药品主控文档程序及原料药、制药品主控文档程序及原料药、制剂生产企业和监管机构的沟通剂生产企业和监管机构的沟通

Jean-Louis ROBERTJean-Louis ROBERT

National Health LaboratoryNational Health Laboratory

L – 1011 LUXEMBOURGL – 1011 LUXEMBOURG

CHMP co-opted memberCHMP co-opted member

Chair CHMP/CVMP QWPChair CHMP/CVMP QWP

Beijing, March 30, 2010Beijing, March 30, 2010

2

提交数据：提交数据： 33 个组件，适应性证书，个组件，适应性证书， ASAS 主主文件文件

33 个组件：个组件： API (AS)API (AS) 中的所有文件全部在申请上中的所有文件全部在申请上市许可的文件中提供了市许可的文件中提供了

欧洲药典证书欧洲药典证书 (CEP):(CEP):

欧洲药典中的欧洲药典中的 ASAS 能运行证明程序来确认得到了能运行证明程序来确认得到了欧洲药典的许可欧洲药典的许可

ASAS 主文件主文件 (ASMF):(ASMF): 由由 ASAS 生产厂家提交受限制部分生产厂家提交受限制部分 由由 ASAS 生产厂家和申请者提交应用部分生产厂家和申请者提交应用部分

无论采用哪种方式提交，符合专著的所有药典物无论采用哪种方式提交，符合专著的所有药典物质都必须进行证明质都必须进行证明

3

主题概述主题概述

参考参考 EU ASMF:EU ASMF: 原理原理 指导原则的内容指导原则的内容 使用方法使用方法 一般的注意事项一般的注意事项 建议建议 结论结论

4

参 考参 考

修订的指导原则修订的指导原则 2001/83 EC2001/83 EC 指导原则指导原则 ::

活性物质主文件程序活性物质主文件程序 (ASMF)(ASMF) 文件中质量部分关于活性物质要求的摘要文件中质量部分关于活性物质要求的摘要 与活性物质有关的不同指导原则与活性物质有关的不同指导原则

活性物质主文件程序活性物质主文件程序 (ASMF)/(ASMF)/ 欧洲药物主文件欧洲药物主文件(EDMF):(EDMF): 同义词同义词

参阅参阅 EMEAEMEA 网站网站 : : www.emea.europa.euwww.emea.europa.eu

5

构成构成 ASMFASMF 组件组件 3.2.S3.2.S S1S1 一般介绍一般介绍 S2S2 制造制造 S3S3 特征说明特征说明 S4S4 药品的控制药品的控制 S5S5 参考材料参考材料 S6S6 容器密闭系统容器密闭系统 S7S7 稳定性稳定性

6

ASMFASMF 指导原则指导原则 -- 构成构成 介绍介绍 活性物质主文件程序的内容 活性物质主文件程序的内容 ASMFASMF 程序的使用 程序的使用 在使用在使用 ASMFASMF 程序时上市许可档案的内容程序时上市许可档案的内容 ASMFASMF 的变化和更新的变化和更新 附件附件 1:1:

EDMFEDMF 内容概述内容概述 附件附件 2:2:

访问信件模板访问信件模板 附件附件 3:3:

附信部分附信部分 附件附件 4:4:

缩写列表缩写列表

7

内部范围内部范围

新活性物质新活性物质 已有的活性物质（药典的或非药典的）已有的活性物质（药典的或非药典的） 本草书本草书

8

外部范围外部范围

生物学活性物质生物学活性物质 包括新辅料在内的辅料包括新辅料在内的辅料 考虑到此活性物质的稳定性如有必要活性物质要考虑到此活性物质的稳定性如有必要活性物质要

和辅料混合，例如硝化甘油和辅料混合，例如硝化甘油 包装材料包装材料

9

EU ASMF:EU ASMF: 原理原理

上市许可持有人上市许可持有人 (MAH)(MAH) : :

对药品和活性物质的质量和质量控制负有全责对药品和活性物质的质量和质量控制负有全责 活性物质生产厂家活性物质生产厂家 (ASM): (ASM):

允许知道怎样保护有价值的机密的知识产权允许知道怎样保护有价值的机密的知识产权 应用部分应用部分 (AP)(AP) 受限制部分受限制部分 (RP)(RP)

10

受限制（机密的）部分受限制（机密的）部分 制造制造

细节阐述细节阐述 材料的控制材料的控制 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 过程验过程验证 制造过程开发制造过程开发

杂质：在最终的活性物质中不需要控制的杂质杂质：在最终的活性物质中不需要控制的杂质和与制造过程的详细描述有关的杂质和与制造过程的详细描述有关的杂质

标准的理由：与制造过程、金属控制和过程验证的详标准的理由：与制造过程、金属控制和过程验证的详细描述有关的信息。细描述有关的信息。

11

受限制（机密的）部分受限制（机密的）部分 (2)(2)

例外情况例外情况 当最终产品（添加当最终产品（添加 GMPGMP 证明）不需进一步消毒的证明）不需进一步消毒的

时，申请者要提供消毒过程的验证数据时，申请者要提供消毒过程的验证数据

12

使用操作使用操作

提交提交 ASMFASMF 时时只能只能与上市许可有关与上市许可有关 也能在也能在 MAH MAH 和 和 ASMASM 之间不存在机密泄露问题之间不存在机密泄露问题

时使用时使用 MAA: MAA: 应提交应提交 CEP CEP 或 或 ASMASM 有关机构除有关机构除 ASMFASMF 外可能要求申请者提供额外信外可能要求申请者提供额外信

息，例如颗粒大小（当不存在息，例如颗粒大小（当不存在 ASMFASMF 时）时）

13

使用操作使用操作 (2)(2)

ASMFASMF 持有人→申请者或上市许可持有人持有人→申请者或上市许可持有人

最新版本最新版本 APAP 的复制的复制 QOSQOS （最新版本（最新版本 APAP ）的复制）的复制 访问证书访问证书 ::

主管机构主管机构 ASMFASMF 持有人可以接触和特殊应用有关的持有人可以接触和特殊应用有关的ASMFASMF 数据（附件）。数据（附件）。

14

使用操作使用操作 (3)(3)

ASMFASMF 持有人→管理机构持有人→管理机构 ASMFASMF （申请者和受限人群）一次或每次上市许（申请者和受限人群）一次或每次上市许

可申请（取决于国家要求）可申请（取决于国家要求） 访问证书访问证书

在在 ASMsASMs 和合法权限和合法权限 //与 与 ASMF ASMF 有关的有关的EMEAEMEA 之间进行“合理的”讨论是不可以的，然之间进行“合理的”讨论是不可以的，然而而 ……………… ....

15

一般的注意事项一般的注意事项 (1)(1)

ASMFASMF 持有人的责任持有人的责任 :: 在在 EUEU ，相同的，相同的 APIAPI 给予相同版本的给予相同版本的 ASMFASMF （不（不

同成员国有不同的应用）同成员国有不同的应用） AP MPAP MP 文件版本数应该是最新的并且和文件版本数应该是最新的并且和 AP AP

ASMFASMF 版本数相同：申请人的责任版本数相同：申请人的责任 可能有成员国有协调的要求可能有成员国有协调的要求

ASMFASMF 的更新的更新 ASMFASMF 持有人的责任持有人的责任 通知申请者和主管机构通知申请者和主管机构

所有的供应链都在最终的产品文件中有说明所有的供应链都在最终的产品文件中有说明

16

一般的注意事项一般的注意事项 (2)(2)

质量控制方式应该和最新的调控和科学需质量控制方式应该和最新的调控和科学需求保持同步求保持同步

和和 GMPGMP 的适应性的适应性 制造授权持有人（制成品）的责任制造授权持有人（制成品）的责任

MAHMAH 可以应用不同的质量控制方式可以应用不同的质量控制方式 在应用文件中要有所有的描述在应用文件中要有所有的描述

在有多个供应方的时候，每个供应方都应该有单在有多个供应方的时候，每个供应方都应该有单独的编译规范：独的编译规范： MAHMAH 的责任的责任

17

一般的注意事项一般的注意事项 (3)(3)

在市场上上市许可持有人合法地负有在市场上上市许可持有人合法地负有 MPMP 责任责任 MAMA 持有人对活性物质也负有责任持有人对活性物质也负有责任 MAMA 持有人不能向持有人不能向 ASMFASMF 推脱责任推脱责任 MAMA 持有人要保证：任何来源的活性物质的制造和控制持有人要保证：任何来源的活性物质的制造和控制

都要和都要和 MPDMPD 保持一致保持一致 ASMFASMF 的变更只能由的变更只能由 MAMA 持有人合法进行持有人合法进行 如有任何改变如有任何改变 ASMsASMs 都应通知都应通知 MAMA 持有人持有人

EUEU 新变化调整：分类指导原则最终不被新变化调整：分类指导原则最终不被 EUEU 委员会采纳委员会采纳 ASMFASMF 持有人应该清楚地知道他们的持有人应该清楚地知道他们的 ASMFsASMFs 是和是和 MAMA 持有持有

人结合在一起的人结合在一起的 !!

18

对对 APIAPI 企业的建议企业的建议

对所有的对所有的 MAMA 持有人都要保存相同的信息持有人都要保存相同的信息 对对 MAMA 持有人持有人 //与某一与某一 ASMFASMF 连接的国家保持明连接的国家保持明

确的管理确的管理 如有直接变更要通知如有直接变更要通知 MAMA 持有人和机构持有人和机构 ““关于药品，关于药品， EDMFEDMF 持有人应该维持他们的持有人应该维持他们的

EDMFsEDMFs 中关于实际合成中关于实际合成 //制造过程的更新制造过程的更新””

19

与与 ASMFsASMFs 结合构成结合构成 MPDMPD

组件 1

区域参与

组件 2

QOS/ 概述

组件 3

质量

组件 4

非临床

组件 5

临床

3.1

内容表

3.2

数据

3.3

文献来源

3.2.S

有效成分

3.2.P

药品

3.2.A

附录

3.2.R

区域信息

命名 ASMsMA 持有人 规范 , 方式 & 确认MA 持有人批分析，如果有与 ASMF 有关的文献/来自 AP ASMF 的数据

复制 AP ASMFLoA 从 ASMF 持有人到 MA 持有人 来命名产品

MA 文件 CTD

20

结 论结 论

ASMF:ASMF: 提交提交 APIAPI 信息给主管机构是可能的信息给主管机构是可能的

较好的管理当局较好的管理当局 :: CEPs CEPs