Перспективные направления Перспективные направления консервативной терапии консервативной терапии ишемического инсультаишемического инсульта

УРАМН НИИ КПССЗ СО РАМН Кемеровский кардиологический диспансер ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

А.В. Коваленко

Кемерово 2011

Выживают после острого периода 65,4 % больных

Структура исходов инсульта

Умирают в течение острого периода 34,6% больных

Требуют постоянного

ухода 20%

Полностью восстановлены

8%

Умирают в течение первого года (по окончании острого

периода) 13,4%Ограничено

трудоспособны 56%

Смертность (на 100 тыс. населения) – 175,

в том числе: трудоспособного возраста – 41

Летальность за год – 48 %

Заболеваемость (на 100 тыс. населения) – 349

в том числе: повторным – 68

Инсульт в РоссииИнсульт в России

Л.В. Стаховская Л.В. Стаховская 2010г.2010г.

Основные типы инсультов в Российской Федерации

геморрагический инсульт - 11,5%

ишемический инсульт - 67,8%

недифференцированный инсульт - 17,4%

субарахноидальноекровоизлияние - 3,3%

Современная концепция мозгового инсульта

•неотложное состояние, требующее быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи;

•«терапевтическое окно» при ишемическом инсульте (первые 3-6 часов);

•отсроченность необратимых повреждений мозга от начала острого нарушения мозгового кровообращения;

Основные направления терапии в Основные направления терапии в восстановительном периоде восстановительном периоде инсультаинсульта

Фармакологические воздействия Фармакологические воздействия Нелекарственные методыНелекарственные методыВосстановление Восстановление

самообслуживания, адаптация в самообслуживания, адаптация в бытовых условияхбытовых условиях

Профессиональная реабилитацияПрофессиональная реабилитация

СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТАИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

1. РЕПЕРФУЗИЯ 1. РЕПЕРФУЗИЯ

ГЕМОДИЛЮЦИЯ ГЕМОДИЛЮЦИЯ Низкомолекулярные декстраныНизкомолекулярные декстраны

Макромолекулы гидроксиэтил крахмала Макромолекулы гидроксиэтил крахмала

АНТИКОАГУЛЯНТЫ АНТИКОАГУЛЯНТЫ Низкомолекулярный гепаринНизкомолекулярный гепарин ВарфаринВарфарин

СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯСОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

АНТИАГРЕГАНТЫ АНТИАГРЕГАНТЫ Модификаторы тромбоцитовМодификаторы тромбоцитов

ВАЗОДИЛАТАТОРЫВАЗОДИЛАТАТОРЫ Блокаторы кальциевых каналовБлокаторы кальциевых каналов

ТРОМБОЛИЗИСТРОМБОЛИЗИС rt-PArt-PA СтрептоСтрептокиназакиназа

СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯСОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

2. 2. НЕЙРОПРОТЕКНЕЙРОПРОТЕКЦИЯЦИЯ СтероСтероиидыды БарбитуратыБарбитураты ГипотермияГипотермия АнтагонистыАнтагонисты NMDA NMDA рецепторов рецепторов Акцепторы свободных радикаловАкцепторы свободных радикалов Ноотропы Ноотропы ААльтернативные переносчики льтернативные переносчики

кислородакислорода

ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ТЕРАПИЯ

СтрептокиназаСтрептокиназа –ухудшение прогноза даже –ухудшение прогноза даже при введении в первые 3 часа (при введении в первые 3 часа (N Engl J Med N Engl J Med 335:145-50,1996)335:145-50,1996)

АльтеплазаАльтеплаза – – не уменьшает не уменьшает неврологический дефицит (неврологический дефицит (NINDS,1995)NINDS,1995)

rt-PArt-PA – – в первые 3 часа улучшает исход к в первые 3 часа улучшает исход к 3,6,12 мес. (на 30% 3,6,12 мес. (на 30% > > вероятность не иметь вероятность не иметь или иметь мин. дефицит (или иметь мин. дефицит (Engl J Med Engl J Med 334040:1:1781781--77,199,1999)9)

rt-PArt-PA - в пределах 6 часов не улучшает - в пределах 6 часов не улучшает прогноз (прогноз (ECASS, Lancet 352:1245-51, 1998)ECASS, Lancet 352:1245-51, 1998)

Исход инсульта через 3 месяца(НИИ инсульта РГМУ, 2005 – 2008 гг.)

• 62 % больных – полное восстановление

• 22 % больных – умеренная инвалидизация

• 7% больных – тяжелая инвалидизация (полная зависимость)

• 9% больных – смерть

СИСТЕМНЫЙ ТРОМБОЛИЗИС

Увеличивает число полностью восстановившихся больных в 1,5 – 2,8 раза в зависимости от времени начала терапии (степень доказательности 1А)

койко-дня (10,9 rt-PA vs 12,8 плацебо; p = 0,02) затрат на реабилитацию (выписаны домой 48% больных после тромболизиса, 36% - плацебо, p = 0,002)

Л.В. Стаховская 2010г

Результаты Результаты тромболитической тромболитической терапиитерапии

21 пациентов (2,2%)21 пациентов (2,2%) Регресс неврологической Регресс неврологической

симптоматики 7 человек симптоматики 7 человек (33%)(33%)

Уменьшение Уменьшение неврологического неврологического дефицита к дню выписки дефицита к дню выписки 8 человек (38%)8 человек (38%)

Умерло 6 человек (20,8%)Умерло 6 человек (20,8%) Геморрагическая Геморрагическая

трансформация 6 трансформация 6 человек (31%)человек (31%)

Результаты Результаты тромболитической терапиитромболитической терапии

До внедрения алгоритма 7 чел.До внедрения алгоритма 7 чел. Полный регресс Полный регресс

неврологической симптоматики неврологической симптоматики 2 чел 2 чел (28,6%)(28,6%)

Уменьшение Уменьшение неврологического дефицита к неврологического дефицита к дню выпискидню выписки 2 чел2 чел (28,6%) (28,6%)

Умерло 3 челУмерло 3 чел (42,8%) (42,8%) Геморрагическая Геморрагическая

трансформация 3 челтрансформация 3 чел (42,8%) (42,8%) Среднее время «дверь игла»Среднее время «дверь игла» 1ч 1ч

37 мин37 мин Шкала инсульта ср. Шкала инсульта ср. 18 б. 18 б.

После внедрения алгоритма 14 чел.После внедрения алгоритма 14 чел. Полный регресс неврологической Полный регресс неврологической

симптоматики 6 чел симптоматики 6 чел (42,8%)(42,8%) Уменьшение неврологического Уменьшение неврологического

дефицита к дню выпискидефицита к дню выписки 5 чел5 чел (35,7%)(35,7%)

Умерло 3 челУмерло 3 чел (21,5%) (21,5%) Геморрагическая трансформация 3 Геморрагическая трансформация 3

челчел (21,5%) (21,5%) Среднее время «дверь игла»Среднее время «дверь игла» 1ч 9 мин 1ч 9 мин Селективный тромболизис 3 чел Селективный тромболизис 3 чел ( 1-регресс симптоматики, 2 чел без ( 1-регресс симптоматики, 2 чел без

эффекта)эффекта) Шкала инсульта ср. Шкала инсульта ср. 14 б. 14 б.

Результаты тромболитической терапииРезультаты тромболитической терапии

КемеровоКемеровоДо внедрения алгоритмаДо внедрения алгоритма

КемеровоКемеровоПосле внедрения алгоритмаПосле внедрения алгоритма

ИвановоИваново ШахтыШахты

7 чел.7 чел.

Полный регресс симптомов Полный регресс симптомов 2 чел 2 чел (28,6%)(28,6%)

Уменьшение Уменьшение неврологического неврологического дефицита к дню выпискидефицита к дню выписки 2 чел2 чел (28,6%) (28,6%)

Умерло 3 челУмерло 3 чел (42,8%) (42,8%)

Шкала инсульта ср.Шкала инсульта ср.18 б18 б..

14 чел.14 чел.

Полный регресс симптомов 6 Полный регресс симптомов 6 чел чел (42,8%)(42,8%)

Уменьшение Уменьшение неврологического неврологического дефицита к дню выпискидефицита к дню выписки 5 5 челчел (35,7%) (35,7%)

Умерло 3 челУмерло 3 чел (21,5%) (21,5%)

Шкала инсульта ср. Шкала инсульта ср. 14 б14 б..

19 чел. 19 чел. (3,63%)(3,63%)

Полный Полный регресс урегресс у 21%21%

Умер 1 чел. Умер 1 чел.

(5,2%)(5,2%)Шкала Шкала инсульта ср:инсульта ср:

6,5+/-3,56,5+/-3,5

13 чел. (2,7%)13 чел. (2,7%)

Уменьшение Уменьшение неврологического неврологического дефицита к дню дефицита к дню

выпискивыписки 81,8%81,8%

Умерло 2 чел. Умерло 2 чел.

(15,3%)(15,3%)

Шкала инсульта Шкала инсульта

ср: ср: 7,87,8

— — В качестве дополнительного метода В качестве дополнительного метода лечения острой окклюзии СМА в течение лечения острой окклюзии СМА в течение 6-часового терапевтического окна 6-часового терапевтического окна рекомендуется внутриартериальное рекомендуется внутриартериальное лечение (класс II, уровень В).лечение (класс II, уровень В).

— — Внутриартериальный тромболизис Внутриартериальный тромболизис рекомендуется в случае острой рекомендуется в случае острой базилярной окклюзии у избранных базилярной окклюзии у избранных пациентов (класс III, уровень B).пациентов (класс III, уровень B).

Эндоваскулярные Эндоваскулярные вмешательствавмешательства

ВыводыВыводы• ТЛТ является эффективным методом лечения ИИ, что определяет его внедрение в рутинную практику работы сосудистых отделений.

• Успешность применения данного метода связана с жестким соблюдением критериев отбора пациентов и индивидуализированным подходом при выборе способов реканализации.

• Результаты успешной эндоваскулярной реканализации предполагают перспективность развития интервеннзионных технологий острого ИИ и требуют дальнейшего их изучения.

10-20% возвращаются к труду10-20% возвращаются к труду

20-43% нуждаются в посторонней 20-43% нуждаются в посторонней

помощипомощи

33-45% имеют гемипарез33-45% имеют гемипарез

18-27% имеют речевые нарушения18-27% имеют речевые нарушения

18-30% имеют депрессию 18-30% имеют депрессию

30%-47% имеют когнитивные нарушения30%-47% имеют когнитивные нарушения

25% к концу первого года имеют деменцию25% к концу первого года имеют деменцию

55% доживших до конца 3-го года после инсульта не 55% доживших до конца 3-го года после инсульта не

удовлетворены качеством своей жизниудовлетворены качеством своей жизни

Исходы мозгового инсультаИсходы мозгового инсульта

Мищенко Т.С. (2005)

Повышение проницаемости ГЭБа

Дисбаланс нейротрансмиттеров

Избыточный синтез оксида азота

Оксидантный стресс

Активация микроглии

Нарушения микроциркуляции

Трофическая дисфункция

Механизмы гибели нейронов(ишемический каскад)

Каждый этап Каждый этап ишемического каскада -ишемического каскада -

потенциальная мишень потенциальная мишень для терапевтического для терапевтического

воздействиявоздействия

Ноотропы (от греческих слов “ноос” - мышление,

разум и ‘’тропос” - стремление) Термин «ноотропные» впервые был предложен в 1972 г. К.

Жиурджеа для обозначения средств, оказывающих специфическое активирующее влияние на интегративные

функции мозга.

Средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие

устойчивость мозга к неблагоприятным воздействиям.

История нейропротективной терапииИстория нейропротективной терапии

1950г. – открыта ГАМК в ЦНС, 1950г. – открыта ГАМК в ЦНС, осуществлен ее синтезосуществлен ее синтез

ГАМК стала основой целого ряда ГАМК стала основой целого ряда современных ноотропных и др. современных ноотропных и др. нейротропных препаратовнейротропных препаратов

Начало 60-х – в Японии синтезирована Начало 60-х – в Японии синтезирована ГАМК и под названием гаммалон ГАМК и под названием гаммалон рекомендована как лекарственное рекомендована как лекарственное средство (плохо проходит ГЭБ)средство (плохо проходит ГЭБ)

1970г.- синтезирован ноотропил1970г.- синтезирован ноотропил

Классификация нейропротекторовКлассификация нейропротекторов1.1. Производные пирролидинаПроизводные пирролидина (рацетамы):Пирацетам / (рацетамы):Пирацетам /ноотропил,ноотропил,

Оксирацетам, Прамирацетам, Дипрацетам и другие.Оксирацетам, Прамирацетам, Дипрацетам и другие.2. 2. Производные и аналоги ГАМКПроизводные и аналоги ГАМК: : гамма-аминомасляная кислота гамма-аминомасляная кислота

(Аминалон/ Гаммалон), никотиноил-ГАМК (Пикамилон), гамма-(Аминалон/ Гаммалон), никотиноил-ГАМК (Пикамилон), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (Фенибут), амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (Фенибут), гопантеновая кислота (гопантеновая кислота (ПантогамПантогам)),, кальция гамма- кальция гамма-гидроксибутират (Нейробутал).гидроксибутират (Нейробутал).

3. 3. Производные диметиламиноэтанолаПроизводные диметиламиноэтанола (предшественники (предшественники ацетилхолина): глиатилин, церепро, деанол ацеглумат ацетилхолина): глиатилин, церепро, деанол ацеглумат (Нооклерин).(Нооклерин).

4. 4. Полипептиды и органические композиты:Полипептиды и органические композиты: Кортексин, Кортексин, Церебролизин, Церебрамин Церебролизин, Церебрамин

5. 5. НейропептидыНейропептиды и их аналоги:и их аналоги: Семакс / Минисем.Семакс / Минисем.6 .6 .Отдельные аминокислоты и их композиты:Отдельные аминокислоты и их композиты: Биотредин,Биотредин,

Глицин, Лецитин, Авитон, Амитон и др.Глицин, Лецитин, Авитон, Амитон и др.7.7. Производные пиридоксина:Производные пиридоксина: Энцефабол / Пиритинол Энцефабол / Пиритинол8. 8. Дериваты из сыворотки телячьей кровиДериваты из сыворотки телячьей крови:: Актовегин Актовегин9. 9. Производные карнитинаПроизводные карнитина:: Элькар, Карницетин Элькар, Карницетин10. 10. Комплексные препаратыКомплексные препараты:: Цитофлавин Цитофлавин11. 11. Антихолинэстеразные препараты:Антихолинэстеразные препараты: Нейромидин, АксамонНейромидин, Аксамон

Церебролизин – активная фракция представлена пептидами с

молекулярной массой не более 10000 ДНейротрофическая активность

аналогично естественным факторамнейронального роста

Функциональная нейромодуляцияповышение синаптической пластичностипроцессы запоминаниявоспроизведение информации

Моделирующее влияние на поведениеулучшение настроенияповышение общей активности

Е.И. Чуканова, 2005, Журнал неврологии и психиатрии, 1, стр. 42-45 ЦЕРЕБРОЛИЗИНЦЕРЕБРОЛИЗИН

Динамика изменения когнитивных функций по шкале MMSE у пациентов в восстановительном периоде инсультаДинамика изменения когнитивных функций по шкале MMSE у пациентов в восстановительном периоде инсульта

Клиническое испытание Клиническое испытание Церебролизина при остром инсульте в Церебролизина при остром инсульте в АзииАзии

52 центра в Азии

Рандомизированное двойное-слепое плацебо-Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание для контролируемое клиническое испытание для оценки безопасности и эффективности оценки безопасности и эффективности ЦеребролизинаЦеребролизина

CASTACASTACCerebrolysinerebrolysin AAcutecute SStroketroke TTrialrial AAsiasia

Дизайн Дизайн CASTACASTA: предпосылки: предпосылки

Цель исследованияЦель исследования::

Цель исследования состояла в оценке безопасности и Цель исследования состояла в оценке безопасности и

клинической эффективности курса из 10 ежедневных клинической эффективности курса из 10 ежедневных

инфузий Церебролизина по сравнению с плацебо.инфузий Церебролизина по сравнению с плацебо.

(1069 пациентов)

Церебролизин-Церебролизин-529529 Плацебо-Плацебо-540540 Доза и способ применения Доза и способ применения::

ГруппаГруппа 1: 30 1: 30 мл Церебролизина в/в / 100 мг АСК мл Церебролизина в/в / 100 мг АСК per osper os

ГруппаГруппа 2: 2: Плацебо Плацебо (0.9% NaCl) (0.9% NaCl) в/вв/в / / 100 мг АСК 100 мг АСК per osper os

Критерии включенияКритерии включения Возраст от 18 до 85 лет Очаговый неврологический дефицит Клинический диагноз: острый полушарный ишемический

инсульт Результаты КТ или МРТ, соответствующие диагнозу острого

инфаркта мозга Оценка по NIHSS между 6 и 22 баллами включительно Функциональная независимость до инсульта (оценка по

мШР=0-1) Рандомизация и начало медикаментозного лечения в первые 12

ч от начала заболевания

Информированное согласие, которое дал пациент или его законный представитель

Критерии исключенияКритерии исключения

Данные КТ/МРТ в пользу острого или хронического внутримозгового кровоизлияния, САК, АВМ, мозговой аневризмы или опухоли

Признаки дислокации, повышенного ВЧД или поражения мозга другой природы (по данным КТ)

Значительное снижение уровня сознания и скорости реакций на момент рандомизации (оценка ≥2 баллов в подразделе 1а NIHSS)

Быстрый регресс неврологических нарушений Систолическое АД >220 или диастолическое АД >120 мм рт. ст. Тяжелая застойная сердечная недостаточность или острый инфаркт

миокарда на момент включения в исследование Эпилепсия или эпилептический приступ в начале инсульта Предшествующие расстройства или состояния, которые затрудняют

интерпретацию неврологических нарушений Одновременное лечение другими нейропротекторами или

ноотропными средствами

Критерии эффективностиКритерии эффективности Основные критерии эффективностиОсновные критерии эффективности

Модифицированная шкала РенкинаМодифицированная шкала Ренкина, , индекс Бартел, индекс Бартел, NIHSSNIHSS – – оценка по оценка по

шкалам.шкалам.

Вторая группа основных критериев эффективности Вторая группа основных критериев эффективности

Модифицированная шкала РенкинаМодифицированная шкала Ренкина, , индекс Бартел, индекс Бартел, NIHSSNIHSS - - оценка с оценка с

дихотомическим делением отклика на лечение.дихотомическим делением отклика на лечение.

Дополнительные критерииДополнительные критерии

Отдельные основные критерии эффективности (мШР, ИБ, Отдельные основные критерии эффективности (мШР, ИБ, NIHSSNIHSS) на ) на

уровне анализа отклика на лечение уровне анализа отклика на лечение

Отдельные разделы Отдельные разделы NIHSSNIHSS и ИБ через 90 дней и ИБ через 90 дней

SF-12 SF-12 через 90 днейчерез 90 дней

ЛетальностьЛетальность

Критерии безопасностиКритерии безопасности

Неблагоприятные события, витальные функции, результаты Неблагоприятные события, витальные функции, результаты

лабораторных анализов (клиническая кровь, биохимия, моча)лабораторных анализов (клиническая кровь, биохимия, моча)

Уровень смертельных исходов был на 1,3% ниже в группе приема Церебролизина по сравнению с группой приема плацебо.

1.3%

Sponsor: Study: Workfile:

EVER Neuro Pharma GmbHEBE-CN-050823N-12KPL.SGX

Science Graph Ver. 4.9.3808.11.2010, 14:54:04

TIME TO DEATHData Set: Subpopulation NIH > 12; ITT

Kaplan-Meier Function: Cumulative Percentage with Event

Cerebro Placebo

Cum

ula

tive P

erc

enta

ge w

ith E

vent

Time [Days]

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Уровень смертельных исходов на фоне приема Церебролизина был на 9.7 % ниже по сравнению с

группой приема плацебо (NIHSS > 12)

9.7%

Данные пациентов с исходной NIHSS>12 демонстрируют сильный тренд в сторону положительных эффектов Церебролизина у пациентов с более тяжелым поражением (ОШ = 1,2724; 95 % ДИ 0,9719-1,6657; 125 пациентов из группы Церебролизина и 121 из группы плацебо).

Это указывает на возможность «эффекта потолка» при легком инсульте.

Интерпретация предварительных Интерпретация предварительных результатоврезультатов

Обсуждение:Обсуждение: основные положения основные положения

В целом, у пациентов были довольно В целом, у пациентов были довольно легкие легкие инсультыинсульты, поэтому общее лечение инсульта , поэтому общее лечение инсульта привело к улучшению их состояния до того привело к улучшению их состояния до того уровня, когда увидеть дополнительные эффекты уровня, когда увидеть дополнительные эффекты Церебролизина стало невозможно.Церебролизина стало невозможно.

В пользу этого говорит и тренд к В пользу этого говорит и тренд к положительным эффектам Церебролизина, положительным эффектам Церебролизина, выявленный при более выявленный при более тяжелых инсультахтяжелых инсультах. .

При более тяжелом заболевании было выявлено При более тяжелом заболевании было выявлено почти почти значимое превосходствозначимое превосходство Церебролизина в Церебролизина в отношении отношении NIHSS NIHSS и мШР (несмотря на меньшее и мШР (несмотря на меньшее количество пациентов).количество пациентов).

Интерпретация предварительных Интерпретация предварительных результатоврезультатов

Это хорошо известный факт, что Это хорошо известный факт, что пациенты с легким инсультом могут пациенты с легким инсультом могут восстановиться, получая лишь восстановиться, получая лишь стандартное лечениестандартное лечение. .

Соответственно, в популяции с легким Соответственно, в популяции с легким инсультом наблюдается «эффект потолка», инсультом наблюдается «эффект потолка», когда невозможно продемонстрировать когда невозможно продемонстрировать значительного улучшения при лечении значительного улучшения при лечении ЦеребролизиномЦеребролизином..

Заключение: Заключение: эффективностьэффективность

Основная конечная точка не Основная конечная точка не подтвердила наличия статистически подтвердила наличия статистически значимых преимуществ лечения значимых преимуществ лечения Церебролизином в данной популяции Церебролизином в данной популяции больных.больных.

У многих испытуемых были легкие У многих испытуемых были легкие инсульты – возник «эффект потолка».инсульты – возник «эффект потолка».

Стратификация по тяжести инсульта Стратификация по тяжести инсульта продемонстрировала сильный тренд к продемонстрировала сильный тренд к позитивному влиянию лечения позитивному влиянию лечения Церебролизином на Церебролизином на NIHSS NIHSS и мШР.и мШР.

Сравнение летальности в различных исследованиях

Данные о безопасностиДанные о безопасности

5.3 %6.5 %

Прекращение лечения из-за НС

Плацебо ЦеребролизинЧи

сло

бол

ьны

х, п

рек

ра

тивш

их

ле

чени

е

Заключение: Заключение: безопасностьбезопасность

Очень низкая летальность Очень низкая летальность (5(5,,4%)4%)

У пациентов, получавших У пациентов, получавших Церебролизин, тенденция к Церебролизин, тенденция к более низкой летальностиболее низкой летальности. .

Церебролизин безопасен и Церебролизин безопасен и хорошо переноситсяхорошо переносится

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯНЕЙРОПРОТЕКЦИЯ

Нужна ли нейропротекция при инсульте?Нужна ли нейропротекция при инсульте? – Да!– Да!

Когда начинать? –Когда начинать? – с острого перида!?с острого перида!? В восстановительном периде необходимо!В восстановительном периде необходимо!

В какой дозе? -В какой дозе? - рекомендуемые дозы, с учетом рекомендуемые дозы, с учетом возможного «истощающего» действия!возможного «истощающего» действия!

Как длительно продолжать? –Как длительно продолжать? – на протяжении на протяжении курса реабилитации!курса реабилитации!

Спасибо за внимание!