12/7/2014

1

Perhitungan deskriptor

1. Proyeksi struktur 3D (Gauss view software)

2. Optimasi geometri (Gaussian & Hyperchem software; metode semi empirical dan Ab initio)

3. Penghitungan harga prediktor (MOE software)

4. Analisis statistik

5. Validasi (Leave One Out Method) persamaan QSAR

Hubungan struktur dan aktivitas dilakukan terhadap suatu seri senyawa kimia yang memiliki kemiripan struktur, karena struktur yang hampir sama akan melibatkan interaksi yang spesifik dengan reseptor yang sama.

Parameter fisikomia dari suatu struktur berhubungan secara kuantitatif dengan aktivitas biologi dari senyawa tersebut dan menentukan interaksi antara reseptor dengan obat, transpor dan distribusi molekul obat.

Sifat hidrofobik, elektronik, dan sterik merupakan sifat yang paling penting

Sifat hidrofobik obat adalah parameter penting yang menentukan apakah suatu molekul obat dapat dengan mudah melewati membran sel dan mempengaruhi interaksi obat dengan reseptor. Perubahan subtituen pada molekul obat dapat menimbulkan efek signifikan

Efek hidrofobik obat ditunjukkan oleh koefisien partisi (P). Senyawa hidrofobik memiliki nilai P yang tinggi, sedangkan senyawa hidrofilik akan memiliki nilai P yang rendah.

Nilai P dapat diukur melalui pengujian distribusi relatif suatu obat dalam campuran oktanol dan air. Molekul hidrofob akan terlarut dalam lapisan oktanol, sedangkan molekul hidrofil akan terlarut dalam lapisan air.

Efek hidrofobik obat ditunjukkan oleh koefisien partisi (P). Senyawa hidrofobik memiliki nilai P yang tinggi, sedangkan senyawa hidrofilik akan memiliki nilai P yang rendah.

Nilai P dapat diukur melalui pengujian distribusi relatif suatu obat dalam campuran oktanol dan air. Molekul hidrofob akan terlarut dalam lapisan oktanol, sedangkan molekul hidrofil akan terlarut dalam lapisan air.

12/7/2014

2

Perubahan subtituen dari senyawa induk akan menghasilkan sejumlah senyawa analog dengan nilai-nilai P tertentu. Koefisien partisi suatu analog dipengaruhi oleh kontribusi rantai samping.

Kontribusi konstituen terhadap konstanta hidrofobik senyawa ditunjukkan oleh , konstanta hidrofobik subtituen yang didefinisikan sebagai ukuran seberapa hidrofob subtituen, dibandingkan relatif terhadap hidrogen.

Nilai positif subtituen lebih hidrofobik dibandingkan hidrogen, dan nilai negatif menunjukkan subtituen kurang hidrofobik dibandingkan hidrogen (Patrik, 1995)

Selain koefisien partisi (logP, logP2, dan 2), beberapa sifat fisikokimia yang termasuk dalam kelompok efek hidrofobik adalah kelarutan (S,log S), tetapan nilai RM dalam kromatografi cair (log P = log Rm + log C), waktu elusi dalam kromatografi cair tekanan tinggi atau HPLC (log P = log k1 + log C), tetapan fragmentase Rekker-Mannhold (f), dan tetapan fragmentasi Hansch-Leo (f) (Wolff, M.E., 1994).

Sifat elektronik berbagai subtituen akan mempengaruhi ionisasi atau polaritas senyawa, yang akan menentukan kemudahan suatu obat melewati membran sel atau kekuatan ikatan obat dengan reseptor (Patrick, 1995). Ukuran pengaruh efek elektronik dari subtituen pada cincin aromatik ditunjukkan oleh nilai konstanta subtitusi Hammet ().

Pengukuran yang merupakan parameter kekuatan tarikan elektron atau sumbangan elektron subtituen ditentukan melalui uji disosiasi seri senyawa benzoat tersubtitusi dibandingkan dengan disosiasi asam benzoat.

Konstanta subtitusi Hammet () untuk hidrogen adalah 0. Subtituen penarik elektron seperti Cl, NO2, atau CF3 memiliki nilai positif, sedangkan subtituen pendorong elektron seperti Me, Et, dan But memiliki nilai negatif. Konstanta Hammet dipengaruhi oleh efek resonansi dan induktif. Sehingga nilai dari subtituen tertentu akan mempengaruhi posisi subtituen tersebut (posisi meta atau para).

Untuk studi HKSA yang memiliki lebih dari 1 substituen, nilai merupakan penjumlahan

Ukuran, bentuk dan keruahan (bulky) molekul dapat mempengaruhi interaksi obat dengan reseptor atau enzim. Sebagai contoh, subtituen yang meruah dapat bekerja seperti perisai dan penghalang pada interaksi obat dan reseptor. Selain itu, subtituen yang meruah dapat membantu orientasi obat untuk berikatan maksimum dengan reseptor dan meningkatkan aktivitasnya.

Pengaruh keruahan, ukuran dan bentuk molekul terhadap interaksi obat-reseptor disebut efek sterik. Kuantifikasi sifat-sifat sterik lebih sulit daripada kuantifikasi efek hidrofobik dan efek elektronik (Patrick, 1995).

12/7/2014

3

Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas antara lain tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der waals, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik di atas tidak tersedia untuk banyak tipe subtituen, parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan strukturaktivitas. Parameter sterik tersebut antara lain adalah berat molekul (BM), refraksi molar dan paraklor (Siswandono dan Soekardjo, 1995).

Pratekkan perhitungan deskriptor dengan software MOE