5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
-
Upload
anda-madalina-zaharia -
Category
Documents
-
view
219 -
download
0
Transcript of 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 1/47
Calea Plevnei nr. 136, sector 1, Bucureşti – 010242
Tel/Fax 021 316 2339; E-mail: [email protected]
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 2/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 3/47
Noţiuni generale- virusuri hepatitice
Algoritm diagnostic clinic, paraclinic
Modalităţi terapeutice actuale
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 4/47
Sindrom clinico-paraclinic de etiologie variată Necroinflamaţie + grad variabil de fibroza
Evolutie cronica minim 6 luni de la detectia initiala a
afectiunii
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 5/47
Desemnarea etiologică este obligatorie Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii
Stadializarea fibrozei
Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unorafecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect
subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)
Sunt acceptaţi termeni convenţionali (ex. boală Wilson,
ciroză biliară primitivă), consacraţi prin larga utilizarepractică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului
etipatogenic)
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 6/47
- Boala Wilson
-- Deficit de a1 antitripsină
-- Hemocromatoza ereditară
- Hepatita autoimună
- Hepatita cronică VHB
- Hepatita cronică VHD - Hepatita cronică VHC
- Hepatita cronică de etiologie virală mixtă/autoimună
- Hepatită cronică medicamentos indusă
- Ciroza biliară primitivă - Colangita sclerozantă primitivă
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 7/47
VHB – 1966 Dr. Baruch Blumberg – Premiul Nobel 1976 – Ag HBs
350 milioane persoane purtatoare AgHBs
Aproximativ 1 milion decese anual ca urmare a infectiei
VHB
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 8/47
Prevalenţa Ag HBs (%)
8: ridicată
2-7: intermediară
<2: scăzută
WHO - CDC
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 9/47
Familia Hepadnaviridae
◦ Virus ADN partial dublu catenar
◦ Virionul (particula Dane)
sfera de 42-nm care contine
nucleocapsida inconjurata de
anvelopa virală
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 10/47
Genomul viral are o organizarecompacta constand in 4 ORF/gene
cu functii specifice:
◦ gena S (surface): contine regiunile
preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs si
proteinele de suprafata ale invelisuluiviral
◦ gena P (polymerase): codifica
polimeraza virala, ARNaza si revers
transcriptaza
◦ gena C (core): codifica AgHBc al
nucleocapsidei virale
◦ gena precore: codifica AgHBe
◦ gena X: codifica activatorul
transcriptional necesar pentru infectia
VHB in vivo
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 11/47
Tropism hepatocelular / monocite Replicare in hepatocite – Ag HBs – partial virus nou –
markeri serologici
Leziuni hepatice produse prin raspuns imun mediat
celular
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 12/47
Produse contaminate de sange
◦ transfuzii sange sau produse derivate de sange – screening Ag HBs si Ac
anti HCV
Percutan
◦ tatuaje, acupunctura, administrare iv de droguri
Instrumentar medical contaminat Cale sexuala
◦ comportament sexual cu risc
Materno-fetal
◦ vaccinarea nou nascutilor
Transplant organe, tesuturi, produse biologice
Alte modalitati
◦ insecte hematofage, saliva, nerespectarea regulilor de igienă elementare
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 13/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 14/47
Clinic Biochimic
Serologic
Histopatologic
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 15/47
Fara elemente semnificative
Astenie, fatigabilitate, scaderea capacitatii de efort
Durere hipocondrul drept
Subicter/icter in stadii avansate de boala
Hepato-splenomegalie
Anamneza poate decela momentul inocularii
Manifestarile clinice si evolutia depind de:
◦ Varsta la momentul infectiei
◦ Gradul de replicare virala
◦ Capacitatea de aparare imuna a gazdei
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 16/47
Manifestari extrahepatice – 10-20%
Mediate de complexe autoimune
◦ Poliarterita nodoasa
◦
Glomerulonefrita◦ Crioglobulinemie mixta esentiala
◦ Anemie aplastica
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 17/47
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 18/47
Sindrom hepatocitolitic: ALAT, ASAT peste 2xN
Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică
(albumina, testele de coagulare, bilirubina), scăderea
leucocitelor, trombocitelor, creşterea AFP – markeazăevoluţia către ciroză
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 19/47
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 20/47
Markeri serologici
◦ Markeri directi
Ag HBs
Ag HBe
◦ Markeri indirecti
Ac anti HBs
Ac anti HBc
Ac anti HBc IgM
Ac anti HBe
Markeri moleculari
◦ HBV DNA
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 21/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 22/47
Ag HBs
◦ Marker pentru infectie cronica
◦ Persista > 6 luni = infectie cronica
Ac anti HBs
◦ imunizare prin infectie sau vaccinare
Ag HBs + Ac anti HBs = infectie cronica
Fereastra imunologica
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 23/47
Ag HBc
◦ Ag intracelular
Ac anti HBc – tip IgM
◦ Apar in infectia acuta
◦ Singurul marker in fereastra imunologica
◦ Conversie in Ac anti HBc tip IgG
Ag HBe
◦ Codificat in regiunea precore
◦ Se asociaza cu ADN VHB si AND polimeraza – replicare◦ Seroconversia Ag HBe – Ac anti HBe = stop replicare
Ac anti HBe
◦ eradicarea infectiei + imunitate
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 24/47
Limita de detecţie
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 25/47
Ag HBs infectie cronica
Ac anti HBs imunitate de durata
Ac anti HBc IgM Infectie acuta – titru mare
Infectie cronica – titru mic persistentAc anti HBc IgG + Ac anti HBs vindecare
Ac anti HBc IgG + Ag HBs infectie cronica
Ag Hbe replicare activa
Ac anti HBe + ADN VHB infectie cronica cu mutant precore
Ac anti HBe + Ac anti HBs vindecare
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 26/47
Stadiul infecţiei
VHB Ag HBsAc anti
HBs
IgM anti
HBc
IgG anti
HBc Ag HBeAc anti
HBe
ADN
VHB
Infecţie acută VHB
precoce + – + + + – +
recuperare – – + + – + +/ –
recuperat – + – + – + –
Infecţie cronică VHB
replicativ (AgHBe+) + – +/ – + + – mare
replicativ (Ag HBe –) + – – + – +mare,
fluctuant
purtător inactiv + – – + – + mic
Reactivare + – +/ – + +/ – – mare
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 27/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 28/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 29/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 30/47
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 31/47
Punctie biopsie hepatica
◦ staging (fibroza)
◦ grading (necroinflamatie)
Sisteme multiple de scorizare: Knodell, Ischak, Metavir
Infiltrat inflamator cronic portal si periportal
Infiltrat inflamator + fibroza in punti
Hepatocite in “sticla mata”
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 32/47
Masuri generale: interzis consumul de alcool, se evita
efortul fizic intens sustinut
Dieta: regim de protectie hepatica – se va recomanda
evitarea hepatotoxicelor
Medicatie hepatoprotectoare: silimarina, liv 52, arginina – nu au efect antiviral – nu modifica evolutia bolii
Profilaxie – vaccinare anti hepatita B – toti copii la
nastere, personele cu risc, anturajul bolnavilor cuhepatita B (membri familiei)
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 33/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 34/47
Ag Hbe + Ag Hbe –
- Disparitia AgHBe/ seroconversia AgHBe
- Scaderea nivelului seric/ negativarea
ADN VHB
- Normalizarea ALT
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice
(cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa
de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs
(seroconversia AgHBs) (obiectivul
serologic final)
- Scaderea nivelului seric / negativarea
ADN VHB
- Normalizarea transaminazelor
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice
(cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa
de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs
(seroconversia AgHBs) (obiectivul
serologic final)
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 35/47
Răspuns biochimic Scaderea nivelului seric al ALT in plaja valorilor normale
Răspuns virusologic Scaderea ADN VHB la un nivel nedetectabil (PCR)
Disparitia AgHBe la pacientii initial pozitivi
Lipsa primară de răspuns Scaderea ADN VHB cu < 2 log10 UI/ml dupa 24 de sapt de
terapie
Recăderea virală Cresterea ADN VHB cu ≥ 1 log10 UI/ml dupa intreruperea
terapiei la cel putin 2 determinari succesive la 4 sapt interval
Răspuns histologic Scaderea HAI cu ≥ 2 si lipsa de progresie a fibrozei
Răspuns complet Toate criteriile
AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology 2007
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 36/47
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 37/47
Grupuri de pacienti care necesita monitorizare si nu au
indicatie de tratament imediat
ALAT/ASAT normale
Histologic < A2F2 AND VHB < 2x103 copii/ml
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 38/47
Interferona
◦ Standard (Roferon/Intron A)
◦ PegInterferon a 2a/2b (Pegasys/Pegintron)
Analogi nucleotidici
◦ Adefovir
◦ Tenofovir
Analogi nucleosidici
◦ Lamivudina
◦ Entecavir
◦ Telbivudina
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 39/47
Avantaje Dezavantaje
IFN Durata fixa de tratament
Nu dezvolta rezistenta
Seroconversie HBe de durata
Administrare sc.
Reactii adverse
Complianta scazuta
NUC Administrare po.
Complianta buna
Rezistenta uneori incrucisata
Toxicitate renala
Rata redusa SVR
Tratament de lunga durata
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 40/47
a interferon
HC Ag HBe+ - 9-10 MUx3/sapt sau 4,5-5 MU/zi
4-6 luni
HC Ag HBe- - 4,5 MUx3/sapt 12-36 luni
Interferon pegylat
Peginterferona2a 180/saptamana
Rata de raspuns 30-40% la 16 saptamani
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 41/47
Factori predictivi pentru raspunsul terapeutic
ALAT crescut
ADN VHB scazut
Ag HBe+ Sex feminin
Varsta adulta in momentul infectarii
Fara coinfectie VHD si HIV
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 42/47
Reactii adverse◦ Flu-like: febra, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenta
◦ astenie, fatigabilitate
◦ inapetenta, anorexie, scadere ponderala
◦ mielosupresie
◦ RA dermatologice: eruptii, caderea parului
◦ RA locale
◦ RA gastrointestinale
◦ RA neuro-psihice
◦ RA autoimune
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 43/47
Agentul terapeutic cel mai potent cu cea mai mare
bariera la rezistenta
◦ Entecavir / Tenofovir
Tratament inca 6 sau de preferat 12 luni dupa
seroconversia HBe
Tratament de lunga durata :
◦ Pacienti la care nu se produce seroconversia HBe
◦ Pacienti Ag HBe negativ
◦ Se urmareste mentinerea ADN VHB nedetectabil
◦ Nu sunt date pentru asociere de novo de NUC la pacienti cu
entecavir/tenofovir
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 44/47
Non responder
◦ Frecvent la Adevovir Tenofovir/Entecavir
◦ Rar Lamivudina, Tenofovir, Entecavir rezistenta (mutatii)
medicament mai potent activ pe mutatia obtinuta
Raspuns virusologic partial◦ Lamivudina, Adefovir, Telbivudina sapt 24
Se schimba cu Tenofovir/Entecavir
Se asociaza al 2-lea medicament fara rezistenta incrucisata
◦ Tenofovir/Entecavir sapt 48 Asociere cu inca un medicament pentru prevenirea rezistentei pe
termen lung
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 45/47
Recadere
◦ la pacienti care dezvolta rezistenta
Rezistenta
◦ Se adauga al-2 lea antiviral mai potent fara rezistenta incrucisata
◦ Nu se cunoaste siguranta pe termen lung la unele combinatii
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 46/47
Rezistenţa la lamivudină Se asociază tenofovir
Rezistenţa la adefovir Se înlocuieşte cu tenofovir şi se adaugă încă un medicament
- dacă N236T, asociaţi lamivudină, entecavir sau telbivudină sau
înlocuiţi cu truvada
- dacă A181V/T, asociaţi entecavir sau înlocuiţi cu truvada
Rezistenţa la telbivudină Adăugaţi tenofovir
Rezistenţa la entecavir Adăugaţi tenofovir
Rezistenţa la tenofovir Se face genotipare şi fenotipare pentru a determina profilul
rezistenţelor încrucişate
Se asociază entecavir, telbivudină sau lamivudină sau se
înlocuieşte cu truvada
EASL CPGs: Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009; 50 227-42
7/30/2019 5. Hepatitele Cronice Virale - VHB
http://slidepdf.com/reader/full/5-hepatitele-cronice-virale-vhb 47/47
La 5% din purtatorii infectiei cronice cu VHB (prezenta
VHB este necesara replicarii VHD)
Co-infectie/supra-infectie
Tratament a interferon 10MUx3/sapt