CLASIFICACIÓN DE

ANTIMICROBIANOS

(Continuación III. Citoplasma)

A. INHIBIDORES DE GIRASAS DEL

DNA: FLUOROQUINOLONAS.

B. ANTIMETABOLITOS: TMP+SMX

Dr. Ali M. Ayubi D.

Unv. Javier I. Ferrer M.

Junio 2012

I Generación

Acido Nalidixico

II Generación

CIPROFLOXACINA

Norfloxacina

Ofloxacina

Lomefloxacina

LEVOFLOXACINA

III Generación

GATIFLOXACINA

IV Generación

MOXIFLOXACINA

FLUOROQUINOLONAS

CLASIFICACIÓN

( I-G)

( II-G)

( II-G)

( III-G )

( IV–G )

FLUOROQUINOLONAS

ESPECTRO GENERAL Y MECANISMO DE ACCIÓN

Difusión pasiva facilitada

por pH ALCALINO

Gram +

FLUOROQUINOLONAS MECANISMO DE ACCIÓN:

• Membrana externa (Gram -):

a) QUELACIÓN!! de Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolípidos distorsión de la membrana y penetración al espacio periplásmico.

b) Difusión pasiva a través de porinas.

• Espacio periplásmico: No son inactivadas

• Membrana citoplásmica: difusión pasiva facilitada por pH NEUTRO O ALCALINO.

• Citoplasma: Inhibición de topoisomerasas II (girasas) y IV. Inhibición de la replicación del ADN y de la separación de sus cadenas hijas.

P O O

P P O HN O HN O O

P P O HN O HN

FLUOROQUINOLONAS

MECANISMO DE ACCIÓN

Ca

Mg

Ca

Mg

Difusión pasiva (facilitada

por pH neutro o alcalino)

Proteínas estabilizadoras de la

cadena lineal

Helicasa

Dirección de la

replicación del

ADN

Cadenas en

crecimiento

DNA polimerasa III

DNA polimerasa III

DNA polimerasa III

reconoce el ARN y empieza

la sintesis de DNA

5’

3’

3’

5’

5’

3’

3’

5’

RNA iniciador

Helicasa

Proteínas estabilizadoras de la

cadena lineal

Secuencia

primaria

Secuencia

secundaria

A B

Origen de la

replicación Apertura local de la

helix doble

Tenedor de la

replicación

Continuación de la

replicación Bi-dimensional

Orígenes múltiples de la replicación

FLUOROQUINOLONAS ESPECTRO ANTIMICROBIANO. SELECCIÓN.

GRAM+ AERÓBICOS/FACULTATIVOS

• S. aureus (Met-S). 3a. (FQ)GP

• S. aureus (VISA). (FQ)GP

• S.epidermidis (Met-R). 2a. (FQ)GP

• S. epidermidis (Vanco-R). 2a. (FQ)GP

• Str. pneumoniae (Pen-R). 2a y 3a. (FQ)GP

• E. faecalis (cistitis)

• L. monocitogenes

• B. anthracis: CIPRO O LEVO

• E. rhusiopathiae. 2a.

Stafilococo aureus

GRUPO Recomendada Alternativa También efectivos

1.- Sensible a Meticilina

(MET-S) u (OXA-S)

OXACILINA

(Parenteral)

NAFCILINA

CEF 1-G3

Vanco o Teico

Clindamicina.

BL/IBL o Carbapenémicos

Macrólido4, FQ (GP)5 o

TMP/SMX7, LNZ, Q/D,

Dapto, RIF6, Telitro, Tela

2MET-R

Adquirido en

la comunidad

Infección leve

a moderada.

TMP-SMX (D.C.)7

DOXI o MINO 9 +

RIF6

Clindamicina50,

LNZ8, Dalba

FQ

Infección severa VANCOMICINA

TEICOPLANINA

LNZ8, Q/D,

Dapto

MET-R (Nosocomial) VANCOMICINA Teico,LNZ8, Q/D,

Dapto, Tela

Doxi o Mino9, Tige, Clinda,

TMP-SMX7, RIF6, Novob6

3.- Resistencia Intermedia

a VANCO (VISA)

(CIM: ≤ 16 μg/ml)

TMP-SMX

LINEZOLID8 Q/D

Dapto, Tela,

Rifampicina Doxiciclina o Minociclina9,

AG

Cloranfenicol

Ceftaroline

4.- Alto nivel de Resistencia

a VANCO (HRSA)

(CIM : ≥ 64 μg/ml)

LNZEZOLID8

Q/D

Daptomicina,

Telavancina, RIF,

TMP-SMX

Streptococo pneumoniae

Enfermedad, Grupo Recomendada Alternativa También

efectivos Neumonía Otitis Media Sinusitis Artritis

Pen G-S (CIM< 0.1μg/ml) Pen G-RI (CIM ≥ 0.1-- < 1.0)

PENICILINA G

AMOXICILINA

AMPICILINA

Macrolido4

Clindamicina

Doxi9

2G-3G

Pen G-R (CIM ≥ 1.0 μg/ml)

CEFOTAXIMA CEFTRIAXONA VANCOMICINA

AMP (altas dosis), LNZ

FQ (GP)5

Carba, Doxi9, Telitro, Clinda, Q/D, Tela, Teicoplanina

Meningitis Endocarditis Otras Infecciones Severas

Pen G-S

PENICILINA G

CTX o CFT

Vancomicina

FQ (GP)5

Pen G-RI

Pen-G (altas dosis)

CTX o CFT

VANCO

FQ, Meropenem, Dapto, Tela

Cloranfenicol

TMP-SMX

Pen G-R

CTX o CFT

+ VANCO + RIF6

FQ, Meropenem, Dapto, Tela

Cloranfenicol

TMP-SMX

Enterococcus18 E. faecalis E. faecium

1. Sensible a Pen

G y Gentamicina

PEN G o AMP +

GENTA.

VANCO +

Gentamicina

2. Resistente a Pen

G (P.asa+) sensible

a Gentamicina

AM/SB +

GENTAMICINA19

AM/SB + VANCO

3. R. intrínseca a

Pen G

Sens a Genta

VANCO +

GENTAMICINA19

4. Sens. a Pen G

Resistente a

Gentamicina

PENICILINA G

AMPICILINA

Nitrofurantoina o

Fosfomicina20 (ITU)

Ampicilina +

VANCO

Imipenem +

VANCO

10 a 25 % de E.

faecalis y 50% de

E.faecium son

Resistentes a altos

niveles de

Gentamicina.

Pueden ser Sens a

Estreptomicina.

5. Resistente a

Vanco Pen G y

Gentamicina21.

Ningún tx

confiable22. Intentar

LINEZOLID; Q/D23.

TEICO: activa

contra el fenotipo

Van-B24.

Daptomicina

Tigeciclina

RIF ó DOXI

BL+FQ,

CLOR

FLUOROQUINOLONAS ESPECTRO ANTIMICROBIANO. SELECCIÓN.

GRAM- AERÓBICOS/FACULTATIVOS

FAMILIA NEISSERIACEAE

• N. gonorrhoae: CIPRO O LEVO (resistencia)

• N. meningitidis: Profilaxis. 3a. CIPRO

• M. catarrhalis: 3a. FLUOROQUINOLONA

• Acinetobacter: FLUOROQUINOLONA + CTZ

FLUOROQUINOLONA +AMK

FLUOROQUINOLONAS

Espectro Antimicrobiano. Selección ENTEROBACTERIACEAS

• E. coli

• P. mirabilis

• Klebsiella (S. a Cef.)

• Enterobacter

• Citrobacter

• Serratia, P. vulgaris, M. morganii

• Providencia stuatii, rettgeri

• Salmonella, Shigella, Y.enterocolitica

• Y. pestis (Cipro NO)

• C freundii (2da)

FLUOROQUINOLONAS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO. SELECCION

OTROS BACILOS GRAM -, CHLAMYDIAS, ETC

-Ps. Aeruginosa (CIPROFLOXACINA)

-H. influenzae. 2a. (FQ), Legionella pneumophila (FQ) -

C. jejuni (FQ), V. cholerae (FQ)

-Brucellas (FQ + RIF), F. tularensis (CIPRO)

-H. ducreyii (CIPRO), Gardnerella vaginalis (MOXI)

-Ch. trachomatis (LEVO-OFL 3ra), Ch.Pneumoniae (FQ)

-Mycoplasma pneumoniae (FQ)

-Rickettsias (FQ)

-Mycobacterium: avium, tbc y leprae (CIP-OFL-MOX)

P. Multocida (FQ 2da)

Gram + CIPRO

S. aureus (Met-S) +

S. aureus (Met-R) O

Str. A,B,C,G, viridans. +/-

Str. pneumoniae +/-

E. faecalis ITU

E. faecium O

C. jeikeium O

L. monocitogenes +

GRAM -

Neisserias y Moraxella +(*)

ENTEROBACTERIACEAS +

Ps. aeruginosa +

B. cepacia O

S. maltophilia O

Acinetobacter +/-

H. influenzae +

ANAEROBIOS +/-

B. Fragilis O

Gram + CIPRO LEVO

S. aureus (Met-S) + +

S. aureus (Met-R) O +/-

Str. A,B,C,G, viridans. +/- +

Str. pneumoniae +/- +

E. faecalis ITU +

E. faecium O O

C. jeikeium O O

L. monocitogenes + +

GRAM -

Neisserias y Moraxella + (*) +(*)

ENTEROBACTERIACEAS + +

Ps. aeruginosa + +/-

B. cepacia O O

S. maltophilia O +

Acinetobacter +/- +/-

H. influenzae + +

ANAEROBIOS +/- +

B. Fragilis O O

Gram + CIPRO LEVO GATI

S. aureus (Met-S) + + +

S. aureus (Met-R) O +/- +/-

Str. A,B,C,G, viridans. +/- + +

Str. pneumoniae +/- + +

E. faecalis ITU + +

E. faecium O O +/-

C. jeikeium O O O

L. monocitogenes + + +

GRAM -

Neisserias y Moraxella +(*) +(*) +

ENTEROBACTERIACEAS + + +

Ps. aeruginosa + +/- +/-

B. cepacia O O O

S. maltophilia O + +

Acinetobacter +/- +/- +/-

H. influenzae + + +

ANAEROBIOS +/- + +

B. Fragilis O O +/-

Gram + CIPRO LEVO GATI MOXI

S. aureus (Met-S) + + + +

S. aureus (Met-R) O +/- +/- +/-

Str. A,B,C,G, viridans. +/- + + +

Str. pneumoniae +/- + + +

E. faecalis ITU + + +

E. faecium O O +/- +/-

C. jeikeium O O O O

L. monocitogenes + + + +

GRAM -

Neisserias y Moraxella +(*) +(*) + +

ENTEROBACTERIACEAS + + + +

Ps. aeruginosa + +/- +/- +/-

B. cepacia O O O O

S. maltophilia O + + +

Acinetobacter +/- +/- +/- +/-

H. influenzae + + + +

ANAEROBIOS +/- + + +

B. Fragilis O O +/- +/-

FLUOROQUINOLONAS

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

1.- VIA ORAL:

• a) Absorbidas en alto porcentaje por vía oral, con excepción de Norfloxacina (30 a 50% biodisponibilidad), lo cual la hace muy útil en infecciones intestinales por microorganismos sensibles

• b) No administrarlas conjuntamente con productos que contengan Ca, Mg, Al, Bi, Fe, Zn o Sucralfato, interfieren con la absorción.

• c) La ingestión de comidas retrasa en 1 hora el tiempo para alcanzar la concentración pico.

FLUOROQUINOLONAS

2.- VIA ENDOVENOSA:

• a) Sólo se justifica cuando está

contraindicada la vía oral, ya que tienen alta

absorción gastrointestinal.

• b) No deben administrarse rápidamente en

forma de bolo, ni en venoclisis de larga

duración. Las preparaciones deben ser

diluidas en un volumen apropiado y

administradas en una hora.

CLASIFICACIÓN V de Adm Biod(%) T1/2

(hs.)

(%)

Exc.Renal

L.C.R./

Sangre

(%)

Interv.Adm.

I Generación

Acido Nalidixico -------------- ----------- --------- ------------- ------------ -------------

II Generación

CIPROFLOXACINA Oral -I.V.-T 70-80 3.3 29 26 c/12 hs.

Norfloxacina Oral-T 30-50 3.3 27 “

Ofloxacina Oral - I.V.-T >95 5.0 73 “

Lomefloxacina Oral-T 80 7.8 66 c/24 hs.

LEVOFLOXACINA Oral -I.V. >99 8-24 80 30-50 “

III Generación

GATIFLOXACINA Oral -I.V. 96 7.8 72 36 “

IV Generación

MOXIFLOXACINA Oral -I.V. 92 10-14 20 “

FLUOROQUINOLONAS

CINÉTICA

FLUOROQUINOLONAS

METABOLISMO Y EXCRECIÓN

• Las de menor porcentaje de excreción renal, son

parcialmente inactivadas a nivel hepático o

eliminadas parcialmente no metabolizadas por

bilis, pudiendo ocurrir un ciclo enterohepático

Ciprofloxacina y Norfloxacina. Alto riesgo de

interacciones metabólicas

• Para la eliminación por el riñon, operan

mecanismos tanto de filtración glomerular como

de secreción tubular. Se recomienda ajustar la

dosis en casos de insuficiencia renal.

FLUOROQUINOLONAS METABOLISMO Y EXCRECIÓN

• Gatifloxacina: Excreción renal: 72%. Fracción restante metabolizada (conjugación con ácido glucurónico) .

• Moxifloxacina: metabolizada aprox. 50% (conjugación con ácido glucurónico o sulfatos). 25% se excreta inalterada en las heces. 20% en la orina.

• Debido a la falta de biotransformación por enzimas de Fase 1, se consideran a GATI y MOXI, relativamente libre de interacciones metabólicas importantes descritas para otras FQs.

FLUOROQUINOLONAS

EFECTOS ADVERSOS

Generalmente bien toleradas. Efectos adversos

más comunes:

• Tracto gastrointestinal: 3% a 17%. Náuseas

moderadas, vómitos o malestar abdominal.

• Reacciones locales por VIA EV: flebitis y

tromboflebitis, cuando se administran por venas

pequeñas. Se recomienda utilizar siempre venas

de mayor diámetro.

FLUOROQUINOLONAS EFECTOS ADVERSOS

• Erosión permanente del cartílago de crecimiento. Observada en animales inmaduros. Contraindicado su uso en niños, adolescentes y madres en período de lactación; sin embargo, han sido administradas a niños con fibrosis quistica, o infecciones urinarias complicadas y resistentes a multiples antimicrobianos. Monitoreo permanente.

FLUOROQUINOLONAS EFECTOS ADVERSOS

• Abortos y teratogénesis ocurren en varias especies animales.

• Se contraindica su uso en el embarazo.

FLUOROQUINOLONAS EFECTOS ADVERSOS

• Hiper o hipoglicemia, por mecanismos desconocidos. De gran importancia en diabéticos que reciben insulina. Se suma a las interacciones metabólicas que pueden ocurrir con hipoglicemiantes orales.

• Alargamiento del intervalo QTc puede ocurrir con cualquier FQ. Incidencia menor con Ciprofloxacina. Se recomienda evitar uso conjunto de FQs con drogas que pueden producir este mismo efecto.

• Artritis y tendonitis reversibles, en mayores de 65 años:

inflamación y ruptura del tendón de Aquiles.

FLUOROQUINOLONAS EFECTOS ADVERSOS

• SNC: 0,9% a 11%. Cefalea y mareos moderados. Alucinaciones, delirio y convulsiones descritos en sujetos que han recibido concomitantemente teofilina o fenbuprofeno.

• Rash, prurito o reacciones de fotosensibilidad: 0,5 a 2%.

FLUOROQUINOLONAS INTERACCIONES

• Metabólicas. Pueden inhibir el

metabolismo de:

Teofilina, Warfarina, Digoxina,

Midazolam, y Gliburide.

FLUOROQUINOLONAS INTERACCIONES

• Con drogas que pueden producir alargamiento del QTc arritmias graves: “torcedura de la punta” y fibrilación ventricular. Riesgo mayor en hipokalemia, hipomagnesemia, o bradicardia:

-Antiarrítmicos: Amiodarona, Disopiramida, Flecainida, Procainamida, Quinidina, Sotalol.

-Antimicrobianos: Eritromicina, Claritromicina, Foscarnet, Mefloquina, Pentamidina. -Antihipertensivos: Bepridil, Isradipina, Nicardipina.

-Psicofármacos: Fluoxetina, Sertralina, Triciclicos, Venlafaxina, Haloperidol, Droperidol, Fenotiazinas, Pimozida, Quetiapina, Ziprasidona.

-Otros: Salmeterol, Sumatriptan, Fosfenitoína, Indapamida, Tamoxifeno.

FLUOROQUINOLONAS INTERACCIONES

• -Laboratorio:

Falsos positivos para opioides

en orina