2020 大学院生・若手研究者イニシアティブによる シンポジ …...2020年度大学院生・若手研究者イニシアティブによる シンポジウム・ワークショップシリーズ
第48回有機金属若手の会夏の学校(滋賀) 若手講演 久保田
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第48回有機金属若手の会 夏の学校2015年7月13日
北海道大学大学院工学研究院 伊藤肇研究室
博士後期課程2年 久保田 浩司
ボリル銅(I)活性種を用いた求核的 ホウ素化反応の開発
伊藤肇研究室は2つの柱から成り立っています
Ishiyama, Miyaura, Hartwig, et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 390.
J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19997.
ホウ素化合物をつくる
J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10044.
Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12828.
Nature Communications 2013, 4, 2009.
“擦る”と色が変わる金錯体
R B 空のp軌道(ルイス酸性)
C-B結合はイオン性が低い電気陰性度(B:2.0, C:2.5)
塩基
ホウ素(sp3)アート錯体
求核性が上がる
R BB
RB
B
有機ホウ素反応剤の性質
▶他の有機金属試薬に比べて高い安定性 (保存性)をもつ▶適切な条件下、高い反応性と選択性を示す
H. C. BrownNovel Prize (1979)
鈴木章Novel Prize (2010)
Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, 2 nd revised ed.; Hall, D. G., Ed.; Wiley-‐VCH: Weinheim, 2011.
改善の余地: 官能基許容性、位置選択性、触媒的不斉合成
BH
2
+H B(ipc)2 oxidation H OH
99% ee
▶Brownの不斉ヒドロホウ素化: 化学量論量の不斉補助基を必要とする
+O
HBO
[Rh(cod)2]BF4 (1 mol %)(R)-BINAP (1 mol %)
−78 °C, 6 h
B(cat)
91%96% ee
Hayashi, T.; Matsumoto, Y.; Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3426.
▶触媒的不斉ホウ素化: 基質が限定的
▶アルキルホウ素化合物の合成: 官能基許容性が低い、位置選択性に課題
R Li X B orR1
R2 H B
R1
R2
R1
R2+
B
B
銅触媒によるSi-SiおよびB-B結合の活性化
Ito, H.; Ishizuka, T.; Tateiwa, J.; Sonoda, M.; Hosomi, A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11196.
CuX
SiSi
Cu Si
L
L
+
cat. CuX PR3
DMI, rt
H3O+O O
B
B BO
OO
O
OO Cu
X
BB
Cu B
L
L
CuX/PR3 catalyst: Ito, H.; Yamanaka, H.; Tateiwa, J.; Hosomi, A. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6821. CuCl/KOAc catalyst: Takahashi, K.; Ishiyama, T.; Miyaura, N. Chem. Lett. 2000, 982.
Si Ph +
cat. CuOTf PBu3
DMI, rt
H3O+
OSiPh O
SiPh
▶ジシランの系をヒントにジボロン/銅触媒系を初めて見出した▶ホウ素置換基の求核的導入を可能としたホウ素化学分野のブレークスルー
求核的なホウ素化反応… 反応設計の指針
B B
Cu(I) OR BB
Cu
OR− BOR
Cu(I) B
▶ キラル配位子を用いた不斉ホウ素化
銅(I)触媒法の特徴
▶ 有機銅の求核置換との組み合わせ
▶ 電子求引性基による位置選択性の制御
EWG
R
B
R*
Cu
EWG
I
B
R*
EWG
Cu
位置選択性: 有機銅の安定性
EWG = ROCH2
B
R*
CuI
RO B
R*
有機銅のβ脱離
有機銅による置換反応
EWG
RR
B* or
EWG
RH
B*
RXHRO
不活性なアルケンをホウ素化できないか?
▶置換反応と組み合わせることでボリルシクロアルカン類の有用合成法となる▶銅(I)触媒による初めての不活性アルケンのホウ素化
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635.
Br
5 mol %CuCl / XantphosB2(pin)2 (1.2 equiv)
K(O-t-Bu) (1.2 equiv)THF, 30 °C, 4 h
Br(pin)B
Cu
OPh2P PPh2 (pin)B
有用な反応中間体安価で大量入手可
R
Cu BP
P
RCu
B
P P
末端アルケン
99%
合成の難しい小員環骨格を効率よく合成できる
(pin)B
4 h, 86%
(pin)B
4 h, 84%
(pin)B
6 h, 87%d.r. = 1.1:1
5 mol % CuCl5 mol % Xantphos(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)
K(O-t-Bu) (1.2 equiv)THF, 30 °C
nCC
Cu
(pin)B – CuBrC n
n = 1−3 n = 1−3CC
BrBr C
(pin)B
L
(pin)B
4 h, 95%d.r. = 1.4:1
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635.
Br 5 mol % CuCl / Xantphos(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)
K(O-t-Bu) (1.2 equiv)THF, 30 °C, 4 h
B
90%
O
O
1. NaBO3/4H2O THF/H2O, rt, 1 h
2. Jones Reagent acetone, 0 °C, 1 h 64% (2 steps)
C-O Bond Formation
Condensation
Histamine H3 Receptor Ligand
O
NSO O
HO
O
NSO O
NN
5 mol % CuCl / Xantphos(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)
t-BuOK (1.2 equiv)THF, 30 °C, 4 h, 82%
B(pin)
NS
O O
NS
O O
Br Borylative Cyclization
NHN
HBTU, iPr2NEtDMF, rt, 2 h, 91%
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635.
ボリル環化反応を利用した生理活性化合物の合成
H
BnO BF3K
H
BnO
N
N+Cl
CsOH•H2O (5.0 equiv)
CPME/H2O (0.5 M)105 °C
NH2PdP OTfBu
Pd catalyst(7.5 mol %)
86%, 99% ee (>99% es)
99% ee
(S)(R)
Molander, G. A.; Wisnieski, S. R. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16856.
光学活性α-アルコキシアルキルホウ素化合物
PhB O
OCy
Cy
n-BuLiCH2Cl2
ZnCl2THF
Ph B
Cl
O
OCy
Cy
BnOLi
THF/DMSOPh B
OBn
O
OCy
Cy>99% ee
▶既存の合成法は多段階かつ化学量論量の不斉補助基が必要
理想の合成ルート: ボリル求核剤のカルボニル不斉ホウ素化
Enantioselective borylation
L*M
B C
RH
B OM
Enantioenriched α-alkoxyalkylboronates
O
C
RH
Boryl nucleophile
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 420.
▶炭素-酸素二重結合の求核的不斉ホウ素化は報告例が無い
Ph
O
1. CuCl / L* (5 mol %) K(O-t-Bu) (10 mol %) MeOH (2.0 equiv) THF, 30 °C, 6 h
2. BnMe2SiCl, imidazole CH2Cl2, 3 h
Ph HH
BnMe2SiO B
(S)NMR yield (%)
B BO
O O
O+
1.0 equiv
OO
O
O
O
O
PP
tBuOMe
tButBu
OMetBu
2
2
(R)-DTBM-SEGPHOS72%, 96% ee
O
O
O
O
PP
Me
MeMe
Me
2
2(R)-DM-SEGPHOS
71%, 32% ee(R)-SEGPHOS74%, 24% ee
O
O
O
O
PP
2
2
steric hinderance enantioselectivity
不斉配位子の探索: DTBM-SEGPHOSがベスト
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 420.
R
O
1. 5 mol % CuCl/ (R)-DTBM-SEGPHOS K(O-t-Bu) (10 mol %) MeOH (2.0 equiv) THF, 30 °C, 6 h
2. R3SiCl, imidazole CH2Cl2, 3 h
HB B
O
O O
O+
1.0 equiv
R H
R3SiO B
(S)isolated yield (%)
OO
基質適用範囲
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 420.
B(pin)BnMe2SiO
HN
Boc
81%, 95% ee
Ph
B(pin)BnMe2SiO
H
B(pin)Me3SiO
H
B(pin)Me3SiO
H
B(pin)Me3SiO
H
70%, 96% ee 51%, 96% ee 61%, 95% ee 84%, 95% ee
B(pin)BnMe2SiO
HO
O
66%, 85% ee
B(pin)BnMe2SiO
H
69%, 90% ee
BzO
B(pin)BnMe2SiO
H
69%, 95% ee
BnO
For a review of Matteson homologation chemistry: Matteson, D. S. Tetrahedron 1998, 54, 10555.
Sadhu, K. M.; Matteson, D. S. Organometallics 1985, 4, 1687.
Stereospecific Csp3-Csp3 bond formation; One-carbon homologation
Larouche-‐Gauthier, R.; Elfold, T. G.; Aggarval, V. K. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16794.
Ph H
B(pin)BnMe2SiO
96% ee
ClCH2Br n-BuLi
THF−78 °C→rt3 h
Ph H
BnMe2SiO B(pin)
92%, 96% ee
H2O2NaOH Ph H
HO OH
77%, 96% ee
chiral 1,2-diol
chiral 1,2-haloalcohol
Ph H
R3SiO Br
80%, 96% ee3,5-(CF3)2C6H3Lithen NBS, −78 °C
ホモロゲーションによる官能基化
有用な光学活性 β-アルコキシホウ素
coordinationσ-bond metathesis
protonation
isomerization (racemization?)
Cu B(pin)P
P
CuB(pin)
PP
O CHR
O CCu
R
B(pin)
H
PP
O CH
R
B(pin)
H
Cu ORP
P
O C(pin)B Cu
PP
R = OMe or O-t-Bu
O CHR
(pin)B−B(pin)
MeOH
(pin)B−OR
A
B
C
D
E RH
P
P= (R)-DTBM-SEGPHOS
推定反応メカニズム
Mechanistic study based on DFT calculation: Kubota, K.; Jin, M.; Ito, H. submitted.
▶M2 ミングくん (韓国出身) と共同でDFT計算
M2 ミングくん
1,2-addition
▶前田理 准教授 (北大)とのディスカッション 「反応経路自動探索法の開発」前田理 准教授
2013年 日本化学会進歩賞
物理オリンピック 参加経験アリ
Cu
B
P PO
HHH
Cu
B
P PO
H
HH
Ar Ar
Ar Ar
Ar
Ar Ar
Ar
Si-face TS (favored) Re-face TS (disfavored)
0 kcal/mol +1.97 kcal/mol
<observed result
96% ee
Relative G value (kcal mol-1) at 298K, 1.0 atm, gas phase. B3PW91/cc-PVDZ
エナンチオ選択性: t-Bu基が大事
「使えるホウ素化」を目指して
▶反応性は低いが入手容易な芳香族化合物を使いたい▶【求核的不斉ホウ素化】を用いてアルカロイド類を効率良く不斉合成したい
有用な合成法はほとんど無い
NH
BR
NH
R1
B
*LCu B
N
R3
R1
R2
NR1
R2
安定な芳香族化合物から 不斉合成できないか?
NH
F
O
OO
(− )-paroxetineN
N N
N
N
OPh
NH2
O ibrutinib
WAY-163909
N
NH
N
OH
(− )-preclamol
NN
Me
HMe
Me
OHN
OMe
(−)-Physostigmine
PP
MeMe
MeMe
Me
Me
Me
Me
L* = (R,R)-xyl-BDPP
10 mol % Cu(O-t-Bu) / L*Na(O-t-Bu) (0.1 equiv)
t-BuOH (2.0 equiv)THF, 30 °C
N
O
OMeCbz
N
O
OMeCbz
B
+OB
OB
O
O
2.0 equiv
OO
98% yield, d.r. 97:393% ee
世界初の方法: 脱芳香族不斉C-B結合形成反応
▶M1 羽山くんと共同研究 (詳細はポスター発表で)
▶電子求引性基であるエステル基が脱芳香族プロセスを促進
Kubota, K.; Hayama, K.; Iwamoto, H.; Ito, H. Angew. Chem., Int. Ed. Early View
M1 羽山くん
推定反応メカニズム
Kubota, K.; Hayama, K.; Iwamoto, H.; Ito, H. Angew. Chem., Int. Ed. Early View
Cu BP
P
P
P= (R,R)-xyl-BDPP
(pin)B−(O-t-Bu)
NCbz
OOMe
Cu BPP
NCbz
O
OMeBPP
NCbz
O
OMeB
HO
HO
Cu(O-t-Bu)P
P
HON
BOMe
OCbz(S,R)-3a
H
Cu
CuP
P
A
BC
D
E
substrate
diboron
coordinationσ-bond
metathesis
protonation
3,4-addition and toutomerization
steric repulsion
謝辞伊藤肇 教授石山竜生 准教授関朋宏 助教授山本靖典 特任准教授前田理 准教授 (DFT計算)
D2 たけさん M2 ぐっち M1 とこだい M1 ししどん
M1 いけだ M1 あぐり
D1 こじま
その他すべてのラボメンバー
伊藤研 若手の会参加メンバー
M2 ミング
M2 ガンツ M1 はやま