46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey.
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46th ICAACSan Francisco
26-30 septembre 2006
46th ICAACSan Francisco
26-30 septembre 2006
David Rey
Sensibilité à l’Enfuvirtide des sous-types non-B
Sensibilité à l’Enfuvirtide des sous-types non-B
• Méthodes– 19 patients naïfs d’ARV, suivis à Madrid– charge virale > 1 000 copies/ml– sensibilité à Enfuvirtide évaluée par Phénoscript
• Résultats– obtenus chez 13 patients
• 6 hommes, 7 femmes, 20-50 ans,• originaires d’Afrique, Brésil, Roumanie, Portugal
– sous-types: A (1), C (4), D (1), F (2), G (1), J (1), CRF02_AG (3)– médiane IC50 = 0.013 µg/ml (0.005 à 0.180)
• Conclusion sous-types non-B de VIH-1 sont sensibles à l’Enfuvirtide, malgré la
variabilité génétique des régions HR1 et HR2 de la gp41 (site des mutations de résistance à l’Enfuvirtide)
A Holguin, H-248
Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et TMC-114 (1)Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et TMC-114 (1)
• Méthodes
- 33 patients pré-traités
- évaluation pharmacocinétique avec les combinaisons ARV suivantes:
A: lopinavir/ritonavir (LPV/r) 400/100 mg x 2/j + traitement optimisé (TO)
B: LPV/r 400/100 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 x 2/j
C: LPV/r 533/133 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 mg x 2/j
D: TO + TMC114/r 600/100 mg x 2/j
la posologie du TMC114 est augmenté en cas d’association avec le LPV, compte-tenu des résultats d’une étude antérieure de phase I montrant une réduction de la PK du TMC114 de 53% en présence de LPV
VJ Sekar, A-367
Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret TMC-114 (2)
Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret TMC-114 (2)
• Conclusion
- malgré une augmentation de la posologie du TMC114 (doublée), sa PK est réduite d’environ 40% par la co-administration du LPV
- cette association n’est pas recommandée
• Résultats
VJ Sekar, A-367
Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (1)
Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (1)
• Patients naïfs d’ARV• Charge virale > 10 000 copies/ml• Quels que soient les lymphocytes CD4
TDF + FTC + EFV
1 prise/jour
AZT/3TC (CBV) 2 prises/j
+ EFV 1 prise/j
Randomisation 1:1
• Génotype + phénotype si charge virale > 400 copies/ml à S 96 ou arrêt précoce
DJ McColl, H-1004
Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir +
Emtricitabine + Efavirenz (2)
Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir +
Emtricitabine + Efavirenz (2)
Proportion de patients avec charge virale < 400 copies/ml (n = 463) supériorité bras TDF + FTC + EFV en ITT
DJ McColl, H-1004
Faible taux de résistance avec l’association
Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (3)
Faible taux de résistance avec l’association
Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (3)
TDF + FTC + EFV
N = 244
N (% total, % génotypés)
CBV + EFV
N = 243
N (% total, % génotypés)
p
Patients avec résistance 14 (6%) 29 (12%) 0.017
Patients avec données génotypiques
14 (6%) 27 (11%) 0.035
Toutes résistances 10 (4%, 71%) 20 (8%, 74%) 0.06
Résistance EFV 10 (4%, 71%) 18 (7%, 67%) 0.12
M184V/I 2 (1%, 14%) 9 (4%, 33%) 0.036
TAM 0 1 (<1%, 4%) 0.50
K65R 0 0
Autres R 1 (<1%, 7%) 1 (<1%, 4%) 1
Conclusion- plus de patients sous CBV/EFV nécessitent un test de résistance- résistance EFV est essentiellement mutation K103N- M184V/I est plus fréquente sous CBV/EFV- pas de K65R dans le bras avec TDF
DJ McColl, H-1004
Hépatotoxicité liée à la névirapine
Hépatotoxicité liée à la névirapine
• Méthodes– étude monocentrique, rétrospective, de tous les patients traités par névirapine
(NVP)– critère principal d’évaluation: toxicité hépatique grade III-IV (ALT > 5 x valeur
normale)• Résultats
– 507 patients ayant eu de la NVP (22% de femmes)– moyenne suivi = 21 mois– CD4 > 250/mm3 chez 40% des femmes, et > 400/mm3 chez 27% des hommes GGT (grade III-IV) chez 10.8% des patients– critère principal observé chez 4.4% des patients (hommes: 3.9%, femmes: 6.3%)– par ailleurs: 20.3% d’échecs résistance– arrêt traitement pour rash: 6.7% et pour hépatite: 7.5%– analyse multivariée: facteurs indépendants de risque d’ ALAT (> 5 x N) sont co-
infections VHB ou VHC (OR = 4.3, 95% CI 1.6-11.6), et transaminases augmentées avant NVP
– sexe et CD4 ne sont pas associés à une augmentation du risque• Conclusion:
– dans cette cohorte de 507 patients, le risque de toxicité hépatique de grade III-IV est d’environ 5%, non corrélé au sexe ou à des CD4 élevés
E Wolf, H-1063
Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des patients
en contrôle virologique
Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des patients
en contrôle virologique• Méthodes
– méta-analyse d’études randomisées– patients en charge virale indétectable sous traitement– switch pour 1 combinaison avec NVP, suivi durant au moins 3 mois– CD4 bas/hauts: < 400/> 400 chez les hommes, et < 250/>250 chez les femmes– critère jugement principal: ALAT ou ASAT > 200 si normal à J 0, ou d’au
moins 3 x si élevé à J 0• Résultats
– 4 études, réunissant 410 patients (133 avec CD4 bas, 277 avec CD4 hauts)– hépatotoxicité: 2 et 4% si CD4 bas et hauts, respectivement (OR global = 1.46,
95%CI 0.43-4.98, p = 0.54)– risque d’hépatotoxicité à tout moment est similaire dans les 2 groupes (HR =
0.85, 95%CI 0.3-2.5, p = 0.80)– seule l’ des transaminases à J 0 est associée à un risque accru
d’hépatotoxicité (p = 0.08)• Conclusion:
– la NVP en relais thérapeutique, chez des patients en contrôle virologique, ne semble pas associée à un risque d’hépatotoxicité différent selon le nombre de CD4
E de Lazzari, H-1064
Signification clinique de l’infection VHB occulte chez les patients
infectés par le VIH
Signification clinique de l’infection VHB occulte chez les patients
infectés par le VIH• Définition
– anticorps HBc positif, antigène HBs négatif, ADN VHB détectable signification clinique inconnue
• Méthodes– étude séroprévalence sur sujets pris au hasard parmi cohorte 699 patients
infectés VIH, et Ag HBs - / anti-HBc +– ADN VHB quantifié par HBV TMA assay (seuil de détection = 5 UI/ml)– fibrose hépatique évaluée par score APRI (AST/plaquettes)– recherche relation entre infection occulte et transaminases, ou fibrose
hépatique
ADN VHB + ADN VHB - P
Médiane ALAT25
IQR: 21-34
38.5
IQR: 27-550.01
Médiane ASAT40
IQR: 27-60
32
IQR: 27-0> 0.5
Fibrose (APRI > 1.5) 12% 25% > 0.5
• Résultats - infection B occulte chez 17/179 (10%) patients
• Conclusion
- l’infection B occulte, chez les patients infectés VIH, n’est pas associée à des transaminases élevées, ni à une fibrose significative
- nécessité d’études longitudinales V Lo Re, H-1062
Re-traitement des hépatites C après échec préalable
Re-traitement des hépatites C après échec préalable
• Méthodes– 51 patients, co-infectés VIH-VHC, non répondeurs ou rechuteurs – à 1 traitement sub-optimal (IFN: 27%, IFN + Riba 29% et Peg-IFN + Riba 800 mg
44%)– génotype VHC 1-4: 72%– fibrose F 4 (fibroscan): 53%– charge virale moyenne VHC: 5.9 log– traitement: Peg-IFN 2a 180 µg/sem + riba 1 000 – 1 200 mg/j selon poids
• Résultats
rechute non réponse
génotype 1-4 2-3 1-4 2-3
N 9 4 25 13
réponse S 12 (> 2 log) 93% 98% 52% 75%
réponse S 24 (ARN VHC indétectable) 65% 69% 48% 75%
meilleur facteur prédictif réponse virologique à S 24: dosage plasmatique de riba
seuil de 2.1 µg/ml est prédictif: VPP = 78%, VPN = 71%
Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,
en traitement de maintenance (1)
Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,
en traitement de maintenance (1)• Méthodes
– patients sous traitement ARV stable (> 3 mois)– charge virale plasmatique < 50 copies/ml (> 6 mois)– pas d’antécédent d’échec thérapeutique– pas de limite de CD4– essai de non infériorité, ouvert, multicentrique– randomisation 1:1 entre TDF + EFV et TDF + EFV + 3TC
• Résultats
TDF + 3TC + EFV
(n=72)
TDF + EFV
(n=71)
Total
(n=143)
Médiane CD4/mm3 (extrêmes)
497.5 (78-1775) 410 (104-1332) 473 (78-1775)
Médiane charge virale copies/ml (extrêmes)
50 (20-88) 50 (20-4 700) 50 (20-4 700)
Durée passé thérapeutique en années (médiane)
3.6 (0.5-7.5) 3.7 (1-7.7) 3.7 (0.5-7.7)
PM Girard, H-1383
Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,
en traitement de maintenance (2)
Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,
en traitement de maintenance (2)
0
50
100
ITT ST
TDF + 3TC + EFV TDF + EFV
TDF + 3TC + EFV TDF + EFV
charge virale > 50 copies/ml
N (%) 0 3 (4.2)
mutation de R aux INNTI
0 100%
arrêt traitement 2 (2.7%) 10 (14%)
non liés aux ARV 0 1 (1.4%)
liés aux ARV 0 3 (4.2%)
arrêt traitement, ou demande du patient
2 (2.7%) 6 (8.4%)
Raisons d’échec à S 48% patients avec CV < 50 copies/ml
à S 48
97
82
100
90
PM Girard, H-1383
Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,
en traitement de maintenance (3)
Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,
en traitement de maintenance (3)• Résultats (suite)
- blips (CV > 50 copies/ml puis indétectable):13 patients sous TDF + 3TC + EFV11 patients sous TDF + EFV
- mutations de R chez les 3 patients sous TDF + EFV:Y188L (S 24, CV = 1 490 copies/ml)K101E + K103E + G190A (S 25, CV = 257 720 copies/ml)G190E (S 48, CV = 1 600 copies/ml)
- entre J 0 et S 48: évolution CD4, hémoglobine, lactate, clairance créatinine, et phosphorémie non différente
• Conclusion- succès optimal avec TDF + 3TC + EFV en traitement de maintenance
TDF + EFV: efficacité plus faible par- échecs virologiques (4%)- arrêt de traitement (14%)
PM Girard, H-1383
Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV
Résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (1)
Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV
Résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (1)
S -4 S 4 S 16 S 32S 20
TARV TARV
S 36 S 48
TARV
S 72
TARV TARVTARV
TARV
TARV
Injections S.C. de PEG-interféron 1.5 µg par semaine
Bras 1
Bras 2
Schéma de l’étude F Boué, H-1393
Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV
résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (2)
Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV
résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (2)Bras 1 Bras 2
effectif 85 84
stade A/B/C 64/14/6 59/14/9
nadir CD4/mm3 289 (107-677) 335 (109-880)
CD4 inclusion/mm3
677 (264-1417) 710 (369-1620)
charge virale maximale (copies/ml)
69 945 (908 – 860 900)
71 851 (50 – 3 470 000)
charge virale inclusion (copies/ml)
50 (7 – 29 500) 50 (13 – 2 300)
traitement à l’inclusion
- 2 INTI + 1 IP
- 2 INTI + 1 INNTI
- autre
38
31
16
35
34
15
Bras 1 Bras 2 p
S 0 678 710 NS
S 4 538 579 NS
S 16 682 655 NS
S 20 559 598 NS
S 32 662 672 NS
S 36 593 633 NS
S 48 660 658 NS
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Résultats durant l’ITP
Lym
ph
ocy
tes
CD
4C
har
ge
vira
le
F Boué, H-1393
Bras 1 Bras 2 p
S 0 50 50 1
S 4 56 886 3 715 0.000032
S 16 51.5 50 1
S 20 17 296 884 0.000001
S 32 50 50 0.74
S 36 17 985 839 0.000001
S 48 50 50 0.72
Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV
résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (3)
Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV
résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (3)
• Résultats après arrêt traitement(S 48 à S 72)- bras 1: 38/84- bras 2: 46/84
atteignent le critère principal (CV > 30 000 copies/ml à 2 reprises, et/ou CD4 < 350/mm3 à 2 reprises),
p = 0.16• Risque d’atteindre le critère principal
corrélé à:- nadir CD4 < 323/mm3 et IFN (p = 0.04)- ADN proviral élevé à l’inclusion, et IFN (p = 0.003)
Bras 1 Bras 2
N patients reprenant 1 traitement ARV
17 20
critère virologique 8 8
critère immunologique 2 1
critère immuno + viro 3 6
thrombopénie 0 2
Rhabdomyolyse 0 1
poly-adénopathies 0 1
pas de raison 1 0
demande du patient 3 1
• Conclusions
- durant l’ITP, le rebond virologique est limité par l’interféron (mais pas de changement significatif des CD4)
- IFN durant ITP: pas de bénéfice virologique ou immunologique à long terme
F Boué, H-1393
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,
avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (1)
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,
avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (1)
• Méthodes
106 patients naïfs d’ARV
- charge virale > 1 000 copies/ml
- pas de limite de CD4
- randomisation 1:1, suivi 48 semaines
FPV 1 400 mg x 1 +
RTV 100 mg x 1 +
TDF/FTC 1 cp x 1
ATV 300 mg x 1 +
RTV 100 mg x 1 +
TDF/FTC 1 cp x 1
FPV ATV Total
Stade C 9 (17%) 11 (21%) 20 (19%)
Médiane CD4 161 188 172
CD4< 50/mm3 14 (26%) 9 (17%) 23 (22%)
Médiane CV 4.88 4.88 4.88
CV < 5 log 37 (70%) 36 (68%) 73 (69%)
CV > 5 log 16 (30%) 17 (32%) 33 (31%)
K Smith, H-1670a
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,
avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (2)
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,
avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (2)
% p
ati
en
ts a
ve
c C
V <
40
0 c
op
ies
/ml
% p
ati
en
ts a
ve
c C
V <
50
co
pie
s/m
l
Réponse virologique
K Smith, H-1670a
0 4 8 12 16 20 24
0
20
40
80
100
60
4 8 12 16 20 240
20
40
60
80
100
0
semaines de suivi semaines de suivi
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,
avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (3)
Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,
avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (3)
100
150
200
250
300
350
400
S 0 S 12 S 24
FPV/r ATV/r
Réponse immunitaireEffets secondaires grade II-IV
FPV/r
N = 53
ATV/r
N = 53
total 6 (11%) 28 (53%)
bilirubine 0 22 (41%)
diarrhée 3 (6%) 1 (2%)
nausée 2 (4%) 1 (2%)
ictère conjonctival
0 2 (4%)
Tolérance
• 1 arrêt FPV/r pour éruption cutanée
• 1 arrêt ATV/r pour Kaposi
• 2 arrêts TDF/FTC pour diminution fonction rénaleConclusions
- efficacité immuno-virologique à S 24 comparable entre FPV/r et ATV/r
- changements lipidiques comparables
- moins d’effets II avec FPV/rK Smith, H-1670a
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (1)
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (1)• Rationnel
– nouveau mécanisme d’action– puissante activité in vitro(souches mulirésistantes, souches CCR5 et CXCR4)– synergie avec tous les ARV– activité clinique en association d’ARV
• Méthodes– étude randomisée, double aveugle– patients en échec de traitement
• 200 mg, 400 mg, 600 mg x 2/j, ou placebo• avec traitement optimisé
200 mg 400 mg 600 mg Placebo
N 43 45 45 45
Médiane CD4/mm3 245 221 230 274
Médiane CV copies/ml 4.6 4.8 4.7 4.7
Médiane années de traitement ARV
9 10 9 9
B Grinsztejn, H-1670b
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (2)
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (2)
0
20
40
60
80
100
J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24
200 mg 400 mg 600 mg placebo
0
20
40
60
80
100
J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24
200 mg 400 mg 600 mg placebo
% p
atie
nts
ave
c C
V <
400
co
pie
s/m
l
% p
atie
nts
ave
c C
V <
50
cop
ies/
ml
B Grinsztejn, H-1670b
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (3)
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (3)
0
50
100
150
J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24
200 mg 400 mg 600 mg placebo
gai
n C
D4/
mm
3
B Grinsztejn, H-1670b
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (4)
Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :
MK 0518 (4)• Tolérance
– Total = 178 patients– 4 arrêts pour effet indésirable clinique ou biologique– 4 effets indésirables sévères
• 1 pancréatite• 1 AVC (placebo)• 1 lipoatrophie• 1 acidose métabolique décès
200 mg
N = 43
400 mg
N = 45
600 mg
N = 45
Placebo
N = 45
Diarrhée 4 (9%) 1 (2%) 0 7 (16%)
Asthénie 4 (9%) 0 2 (4%) 1 (2%)
nausée 3 (7%) 2 (4%) 5 (11%) 5 (11%)
céphalée 4 (9%) 0 2 (4%) 3 (7%)
prurit 1 (2%) 2 (4%) 3 (7%) 0
B Grinsztejn, H-1670b