3oANO.farmACO 02. Corticoides - Gastal 21.03

Hormônios do Córtex AdrenalHormônios do Córtex Adrenal

Os corticosteróides constituem três grupos Os corticosteróides constituem três grupos ou famílias de hormônios:ou famílias de hormônios:

•• Glicocorticóides:Glicocorticóides: cortisol ou hidrocortisonacortisol ou hidrocortisona

•• Mineralocorticóides:Mineralocorticóides:aldosteronaaldosterona

•• Esteróides Sexuais:Esteróides Sexuais: andrógenos (DHEA) e estrógenosandrógenos (DHEA) e estrógenos

SÍNTESE DOS ESTERÓIDES SÍNTESE DOS ESTERÓIDES SUPRARRENAISSUPRARRENAIS

• Colesterol Colesterol Pregnenolona Pregnenolona Cortisol

Testosterona

Aldosterona

ACTH

Angiotensina II

ESTRUTURA DOS GLICOCORTICÓIDESESTRUTURA DOS GLICOCORTICÓIDES

• Núcleo ciclopentanoperidrofenantreno

• Grupos essenciais a atividade antiinflamatória- grupo cetônico no carbono 3- dupla ligação entre carbonos 4 e 5- hidroxila do carbono11- radical cetônico no carbono 17

ESTRUTURA DOS GLICOCORTICÓIDESESTRUTURA DOS GLICOCORTICÓIDESESTRUTURA DOS GLICOCORTICÓIDESESTRUTURA DOS GLICOCORTICÓIDESCHCH22OHOHCHCH22OHOH21212121

C OC OC O

OOO

OHOHOH

CH2OHCHCH22OHOH

HOHOHO

222

111

333

444555

999

101010

666777

888

191919

FFF

121212111111

141414

131313171717

151515

161616

181818

CH3CHCH33

CH3CHCH33

212121

202020

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

• 1- ações dependentes de modificações do genoma;

• 2- ações não-dependentes de modificações no genoma e que são mediadas por receptores e

• 3- ações não-dependentes de modificações no genoma e que são mediadas de maneira físico-química.

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

MECANISMO DE AÇÃO ESTERÓIDEMECANISMO DE AÇÃO ESTERÓIDEMECANISMO DE AÇÃO ESTERÓIDEMECANISMO DE AÇÃO ESTERÓIDE

S

S R R

S R

S

CromatinaCromatina

Transcrição deTranscrição demRNAmRNA de alto peso de alto peso

molecularmolecular

CitoplasmaCitoplasma

mRNAmRNAmaduromaduro

ProteínaProteína

RespostaRespostaEsteróideEsteróide

S

R

ERGERG

METABOLISMO DO CORTISOLMETABOLISMO DO CORTISOL

• Taxa de secreção diária do cortisol em Taxa de secreção diária do cortisol em adultos normais:adultos normais:

10 10 2,7 mg/24hs (4,5 - 15,5 mg/24hs)2,7 mg/24hs (4,5 - 15,5 mg/24hs)

50505050n = 20 pacientesn = 20 pacientesn = 20 pacientesn = 20 pacientes

RESPOSTA DO CORTISOL AO STRESS CIRÚRGICORESPOSTA DO CORTISOL AO STRESS CIRÚRGICORESPOSTA DO CORTISOL AO STRESS CIRÚRGICORESPOSTA DO CORTISOL AO STRESS CIRÚRGICO

000 222 444 666 888 111 333 555 777

505050

404040

303030

202020

101010

n = 20 pacientesn = 20 pacientesn = 20 pacientes

Pequena cirurgiaPequena cirurgiaPequena cirurgia

Grande cirurgiaGrande cirurgiaGrande cirurgia

HorasHorasHoras DiasDiasDias

Co

rtis

ol p

lasm

átic

o (g

/dl)

Co

rtis

ol p

lasm

átic

oC

ort

iso

l pla

smát

ico

( ( g

/dl)

g/d

l)

BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO

• Hepatócito:– redução da dupla ligação – redução dos grupos cetônicos– conjugação com ácido glicurônico

• Tornam-se inativos e hidrossolúveis sendo eliminados pelos rins.

• Cortisol 17-OH-cetosteróides urináriosCortisol e andrógenos 17 Cetosteróides urinários

Efeitos dos glicocorticóidesno metabolismo dos carboidratos

– Aumento da neoglicogênese

– Reduz utilização periférica de glicose

– Aumenta armazenamento de glicogênio

– Aumenta glicemia

Efeitos dos glicocorticóides no metabolismo das proteínas

• Redução da síntese proteica

• Aumento da degradação proteica

• Resulta em balanço nitrogenado negativo

Efeitos dos glicocorticóidesno metabolismo dos lipídeos:

–Aumenta lipólise• Aumento dos ácidos graxos livres

–Redistribuição da gordura corporal: Obesidade centrípeta

Efeitos dos glicocorticóidesno balanço hidríco e eletrolítico

Aumenta excreção de água livre

Aumenta reabsorção de Na no nefron distal

Aumenta excreção urinária de K e H

• Resulta em:–Expansão do LEC, HAS, Alcalose

hipocalêmica

Efeitos dos glicocorticóides no balanço de cálcio

–Aumenta excreção renal de Ca–Diminui absorção intestinal de Ca–Aumenta secreção de PTH

• Resulta em risco aumentado de osteopenia e osteoporose

GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOSGLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOSDiferenças entre os vários GC sintéticos resultamde alterações estruturais na molécula do esteróide que afetam sua biodisponibilidade, incluindo:

• absorção gastrintestinal ou parenteral• meia-vida plasmática e metabolismo hepático,

adiposo e nos tecidos-alvo• habilidade de interagir com o receptor GC e

modular a transcrição dos genes GC-responsivos

GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOSGLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS

• Certas modificações alteram a reatividade Certas modificações alteram a reatividade cruzada do esteróide com o receptor cruzada do esteróide com o receptor mineralocorticóide, aumentando oumineralocorticóide, aumentando ou reduzindoreduzindo sua atividade mineralocorticóidesua atividade mineralocorticóide

GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOSGLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS• Outras Outras alterações alterações aumentamaumentam ou diminuem ou diminuem

a solubilidade em águaa solubilidade em água, favorecendo sua , favorecendo sua administração parenteral (IV)administração parenteral (IV) ou ampliando ou ampliando sua potência tópica, respectivamentesua potência tópica, respectivamente

• Outras alterações formam Outras alterações formam sais insolúveissais insolúveis, , de absorção lenta dos dépósitos IMde absorção lenta dos dépósitos IM


Transporte e Circulação:Transporte e Circulação:

• maioria liga-se minimamente à maioria liga-se minimamente à Transcortina (ou CBG - corticosteroid-Transcortina (ou CBG - corticosteroid-binding globulina)binding globulina)

• ligam-se preferencialmente à albuminaligam-se preferencialmente à albumina

• circulam principalmente na forma livrecirculam principalmente na forma livre(não ligados) (não ligados)

OO

OO

ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS CORTICOSTERÓIDES CORTICOSTERÓIDES

ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS CORTICOSTERÓIDES CORTICOSTERÓIDES

C OC O

OHOH

CHCH2 2 OHOH

HOHO

CortisolCortisol

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

OO

CortisonaCortisona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

PrednisolonaPrednisolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

PrednisonaPrednisona

OO

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

MetilprednisolonaMetilprednisolona BetametasonaBetametasona

DexametasonaDexametasona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

TriamcinolonaTriamcinolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

FludrocortisonaFludrocortisona

OO

CHCH33

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHOCHCH33

FF

OHOH

FF FF

OO

OOOO

OOOO

CORTICOSTERÓIDESCORTICOSTERÓIDES

Alterações moleculares e Alterações moleculares e Atividade farmacológica dos GCs:Atividade farmacológica dos GCs:

• Compostos ativosCompostos ativos • Compostos Inativos• Compostos Inativos (– OH) em C11(– OH) em C11 (= O) em C11 (= O) em C11 hidrocortisonahidrocortisona cortisonacortisona prednisolona prednisolona prednisonaprednisona

CORTICOTERAPIA SISTÊMICACORTICOTERAPIA SISTÊMICAMetabolismo de FármacosMetabolismo de Fármacos

Meia-Vida Plasmática:Meia-Vida Plasmática:tempo necessário para reduzir em 50% os níveis tempo necessário para reduzir em 50% os níveis plasmáticos iniciais de um fármaco.plasmáticos iniciais de um fármaco.

Meia-Vida Biológica:Meia-Vida Biológica:tempo necessário para um orgão ou tecido eliminar tempo necessário para um orgão ou tecido eliminar 50% de uma substância radioativa administrada. 50% de uma substância radioativa administrada. Corresponde ao tempo de disponibilidade do Corresponde ao tempo de disponibilidade do fármaco ao nível do tecido, e reflete a duração da fármaco ao nível do tecido, e reflete a duração da sua ação ou efeito terapêutico.sua ação ou efeito terapêutico.


Meia-vida biológica caracteriza a duração Meia-vida biológica caracteriza a duração da ação dos GC como:da ação dos GC como:

•• CurtaCurta•• IntermediáriaIntermediária•• ProlongadaProlongada

(efeitos são baseados na duração da supressão(efeitos são baseados na duração da supressãodo ACTH após dose única do composto)do ACTH após dose única do composto)

Perfil Farmacológico dos GlicocorticóidesPerfil Farmacológico dos Glicocorticóides

Meia-vidaMeia-vida Meia-vida Meia-vida Duração DuraçãoFármacoFármaco plasmáticaplasmática biológica biológica da ação da ação

(minutos)(minutos) (horas) terapêutica (horas) terapêutica

* Cortisol (HC)* Cortisol (HC) 90 90 8 - 128 - 12 curta curta CortisonaCortisona 30 30 8 - 128 - 12 curta curta* Prednisona 60 12 - 36 intermediária Prednisolona 200 12 - 36 intermediária Metilprednisolona 180Metilprednisolona 180 12 - 36 12 - 36 intermediáriaintermediária TriamcinolonaTriamcinolona 300 300 12 - 36 12 - 36 intermediária intermediária BetametasonaBetametasona 100 - 300 100 - 300 24 - 72 24 - 72 prolongada prolongada* Dexametasona* Dexametasona 100 - 300 100 - 300 24 - 72 24 - 72 prolongada prolongada

Tabela de EquivalênciaTabela de Equivalência

Fármaco Potência Dose Fármaco Potência Dose AntiinflamatóriaAntiinflamatória Equivalente(mg) Equivalente(mg)

Cortisol (HC) 1 20Cortisol (HC) 1 20 CortisonaCortisona 0,8 25 0,8 25 Prednisona 4 5Prednisona 4 5Prednisolona 4 5Prednisolona 4 5MetilprednisolonaMetilprednisolona 5 4 5 4Triamcinolona 5 4Triamcinolona 5 4Betametasona 20-30 0,75Betametasona 20-30 0,75Dexametasona 20-30 0,75Dexametasona 20-30 0,75

Efeitos do tratamento prolongadoEfeitos do tratamento prolongado

Sistema Endócrino-Metabólico:Sistema Endócrino-Metabólico:

•• Supressão do eixo HHASupressão do eixo HHA

•• Interrupção do crescimento (em crianças)Interrupção do crescimento (em crianças)

•• Intolerância aos carboidratos (resistência Intolerância aos carboidratos (resistência à insulina, hiperinsulinemia, teste de à insulina, hiperinsulinemia, teste de

tolerância à glicose anormal, diabetes tolerância à glicose anormal, diabetes mellitus) mellitus)


Sistema Endócrino-Metabólico:Sistema Endócrino-Metabólico:

•• Estigmas cushingóides (fácies em lua-Estigmas cushingóides (fácies em lua- cheia, pletora facial, obesidade central, cheia, pletora facial, obesidade central, giba, acne, pele fina e frágil, estrias giba, acne, pele fina e frágil, estrias violáceas) violáceas)

•• Irregularidade menstrual, impotênciaIrregularidade menstrual, impotência

• • Hipocalemia, alcalose metabólicaHipocalemia, alcalose metabólica


• MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS:MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS:Estrias purpúreas, pletora, hiperpigmentaçãoEstrias purpúreas, pletora, hiperpigmentação,,hirsutismo ou hipertricose, acne, equimoses hirsutismo ou hipertricose, acne, equimoses

• ALTERAÇÕES NEUROPSÍQUICAS:ALTERAÇÕES NEUROPSÍQUICAS:Irritabilidade, euforia (labilidade emocional),Irritabilidade, euforia (labilidade emocional),insônia, psicoses, “dependência aosinsônia, psicoses, “dependência aosglicocorticóides”glicocorticóides”


• DISTRIBUIÇÃO DE GORDURA:DISTRIBUIÇÃO DE GORDURA:Obesidade centrípeta, fácies em “lua-cheia”,Obesidade centrípeta, fácies em “lua-cheia”,giba ou “corcova de búfalo”, deposiçãogiba ou “corcova de búfalo”, deposiçãosupraclavicularsupraclavicular

• METABÓLICOS / CIRCULATÓRIOSMETABÓLICOS / CIRCULATÓRIOS::Hipertensão arterial, alcalose hipocalêmica,Hipertensão arterial, alcalose hipocalêmica,intolerância a carboidratos, diabetes mellitus,intolerância a carboidratos, diabetes mellitus,hiperlipidemia, calculose renalhiperlipidemia, calculose renal


• SISTEMA MÚSCULO-SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO:ESQUELÉTICO:

Osteoporose, fraturas ósseas, fraqueza,Osteoporose, fraturas ósseas, fraqueza,miopatia, atrofia muscular proximalmiopatia, atrofia muscular proximal

• DISFUNÇÃO DISFUNÇÃO HIPOFISÁRIA/GONADAL:HIPOFISÁRIA/GONADAL:

Alterações menstruais, diminuição da libido,Alterações menstruais, diminuição da libido,impotência, hipotiroidismo, interrupção doimpotência, hipotiroidismo, interrupção docrescimento e nanismo (crianças)crescimento e nanismo (crianças)


Sistema Gastrintestinal:Sistema Gastrintestinal:

•• Irritação gástrica, úlcera pépticaIrritação gástrica, úlcera péptica (menor que os AINES) (menor que os AINES)

•• Pancreatite aguda (rara)Pancreatite aguda (rara)

•• Infiltração gordurosa do fígado e Infiltração gordurosa do fígado e hepatomegalia (rara)hepatomegalia (rara)


Sistema Hematopoiético:Sistema Hematopoiético:

•• Leucocitose (com neutrofilia)Leucocitose (com neutrofilia)

•• LinfocitopeniaLinfocitopenia

•• EosinopeniaEosinopenia

•• Monocitopenia Monocitopenia


Sistema Imunológico:Sistema Imunológico:

•• Supressão da hipersensibilidade tardiaSupressão da hipersensibilidade tardia

•• Supressão da resposta antigênica Supressão da resposta antigênica primáriaprimária

•• Supressão da função dos linfócitos TSupressão da função dos linfócitos Thelperhelper 1; predominância dos T 1; predominância dos T helperhelper 2 2


Sistema Músculo-Esquelético:Sistema Músculo-Esquelético:

•• Osteoporose e fraturas espontâneasOsteoporose e fraturas espontâneas

•• Necrose asséptica de cabeça de fêmur Necrose asséptica de cabeça de fêmur e úmeroe úmero

•• MiopatiaMiopatia


Sistema Oftálmico: Sistema Oftálmico:

•• Catarata subcapsular posterior Catarata subcapsular posterior (comum em crianças) (comum em crianças)

•• Aumento da pressão intraocularAumento da pressão intraocular

•• GlaucomaGlaucoma

•• Coroidopatia serosa centralCoroidopatia serosa central


Doenças Neuropsiquiátricas (SNC):Doenças Neuropsiquiátricas (SNC):• Distúrbios do sono e InsôniaDistúrbios do sono e Insônia• Euforia e DepressãoEuforia e Depressão• Mania e PsicoseMania e Psicose• Pseudotumor cerebral (aumento benignoPseudotumor cerebral (aumento benigno

da pressão intracraniana) - ocorre da pressão intracraniana) - ocorre principalmente na retirada do fármacoprincipalmente na retirada do fármaco

• ““Dependência aos GlicocorticóidesDependência aos Glicocorticóides””


Sistema Renal:Sistema Renal:• NefrocalcinoseNefrocalcinose• NefrolitíaseNefrolitíase• UricosúriaUricosúria

Sistema Cardiovascular:Sistema Cardiovascular:• Hipertensão arterialHipertensão arterial• Infarto do miocárdio (raro)Infarto do miocárdio (raro)• Acidente vascular cerebral (raro)Acidente vascular cerebral (raro)

Interação dos GCs com outras Interação dos GCs com outras drogasdrogas

Droga:Droga: Efeito: Efeito:

Anfotericina B HipocalemiaAnfotericina B Hipocalemia

Diuréticos depletores HipocalemiaDiuréticos depletores Hipocalemia

de potássio de potássio

DigitálicosDigitálicos Toxicidade digitálicaToxicidade digitálica

Vacinas com vírus Reações alérgicas graves/ Vacinas com vírus Reações alérgicas graves/ atenuados Infecções generalizadasatenuados Infecções generalizadas

Hormônio de Crescimento Hormônio de Crescimento Inibição do efeitoInibição do efeito

Efeito dos GCs sobre níveis sangüíneosEfeito dos GCs sobre níveis sangüíneosde outras drogasde outras drogas

Níveis estão DiminuídosNíveis estão Diminuídos::

AspirinaAspirina Isoniazida Isoniazida InsulinaInsulina Hipogliceminates oraisHipogliceminates orais

Anticoagulantes cumarínicosAnticoagulantes cumarínicos

Níveis estão Aumentados:Níveis estão Aumentados: CiclosporinaCiclosporina CiclofosfamidaCiclofosfamida

Efeito de outras drogas sobre níveis Efeito de outras drogas sobre níveis sangüíneos de GCssangüíneos de GCs

• Difenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina: – aumentam velocidade de metabolização

podendo ser necessário aumento nas doses dos glicocorticóides

• Estrógenos: – aumentam produção de CBG (transcortina)

Interações com outras drogas

• Progesterona: atividade antiglicocorticóide

• Insulina: efeitos contrários ao dos corticóides

• Cetoconazol: inibe a síntese de GC - tratamento prolongado pode levar à insufic. Suprarrenal

- “pode” ser utilizado no tratamento da Sindrome de Cushing

CORTICOTERAPIA SISTÊMICACORTICOTERAPIA SISTÊMICA

Os Glicocorticóides são utilizados em Os Glicocorticóides são utilizados em

terapêutica por suas açõesterapêutica por suas ações

Anti-inflamatórias, antialérgicas eAnti-inflamatórias, antialérgicas e

imunossupressorasimunossupressoras

CORTICOTERAPIACORTICOTERAPIA

• Sistêmica: oral, parenteral, pulsoterapia

• Tópica: pele, mucosas, inalatória

• Infiltrativa: intraarticular e outras

CORTICOSTERÓIDESCORTICOSTERÓIDES CORTICOTERAPIA SISTÊMICACORTICOTERAPIA SISTÊMICA

Mecanismo da Ação Anti-inflamatória:Mecanismo da Ação Anti-inflamatória:

• Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, edema e perda de funçãoedema e perda de função

• Bloqueio da via de metabolismo do ácido aracdônico, por Bloqueio da via de metabolismo do ácido aracdônico, por inibição da fosfolipase Ainibição da fosfolipase A22 (passo inícial da cadeia): (passo inícial da cadeia):inibição da liberação de alguns mediadores inibição da liberação de alguns mediadores químicos da inflamaçãoquímicos da inflamação

• (AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase (AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase (bloqueio de passos finais da cadeia).(bloqueio de passos finais da cadeia).

Leucotrienos

Lipooxigenase

Prostaglandinas

CiclooxigenaseCOx

Acido araquidônico

Fosfolipase A

Lipídios da m em brananuclear

Inibida porglicocorti-cóides

Inibida pelos AINES

CORTICOSTERÓIDESCORTICOSTERÓIDES CORTICOTERAPIA SISTÊMICACORTICOTERAPIA SISTÊMICA

Mecanismo da Ação Anti-inflamatória:Mecanismo da Ação Anti-inflamatória:Redução da produção de:Redução da produção de:interleucina 1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina 1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4) e a interleucina-6 (IL-6), o interleucina-4 (IL-4) e a interleucina-6 (IL-6), o interferon gama (INF-g) e o fator de necrose interferon gama (INF-g) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a)tumoral alfa (TNF-a)

Mediadores do processo Mediadores do processo inflamatórioinflamatório

• LeucotrienosLeucotrienos::quimiotaxia, quimiotaxia, permeabilidade capilar permeabilidade capilar

• ProstaglandinasProstaglandinas::• febre, vasodilatação, quimiotaxiafebre, vasodilatação, quimiotaxia• ProstaciclinasProstaciclinas::

vasodilatação, agregação plaquetáriavasodilatação, agregação plaquetária• TromboxanosTromboxanos::

vasoconstrição, anti-agregação plaquetáriavasoconstrição, anti-agregação plaquetária


Corticosteróides ligam-se a receptores específicos Corticosteróides ligam-se a receptores específicos glico (GC)glico (GC) ou ou mineralocorticóides (MC).mineralocorticóides (MC).

Ação Ação GCGC ou ou MCMC do corticosteróide depende da do corticosteróide depende da afinidade maior ou menor por estes receptores. afinidade maior ou menor por estes receptores.

Efeito terapêutico Efeito terapêutico idealideal de um corticosteróide: de um corticosteróide:

• • máxima atividade máxima atividade antiinflamatória, antialérgica e antiinflamatória, antialérgica e imunossupressoraimunossupressora

• • mínima atividademínima atividade retentora de sódio e flúidos retentora de sódio e flúidos

Considerações a serem feitasConsiderações a serem feitasantes do início da Corticoterapiaantes do início da Corticoterapia

• Qual a gravidade da doença de base?Qual a gravidade da doença de base?

• Para quanto tempo está previsto o Para quanto tempo está previsto o tratamento?tratamento?

• Qual a preparação do glicocorticóide a Qual a preparação do glicocorticóide a ser empregada?ser empregada?

• Qual a dose terapêutica mínima efetiva?Qual a dose terapêutica mínima efetiva?

Considerações a serem feitasConsiderações a serem feitasantes do início da Corticoterapiaantes do início da Corticoterapia

• Existe predisposição para desenvolver Existe predisposição para desenvolver efeitos colaterais com o produto? efeitos colaterais com o produto?

• Há possibilidade de se associar outras Há possibilidade de se associar outras drogas, visando reduzir a dose do drogas, visando reduzir a dose do glicocorticóide e seus efeitos indesejáveis?glicocorticóide e seus efeitos indesejáveis?

• O esquema terapêutico poderá ser O esquema terapêutico poderá ser empregado em dias alternados?empregado em dias alternados?

Corticoterapia SistêmicaCorticoterapia Sistêmica

O uso terapêutico prolongado de O uso terapêutico prolongado de glicocorticóides resulta em:glicocorticóides resulta em:

• • Efeitos colaterais sistêmicosEfeitos colaterais sistêmicos

• • Supressão do eixo hipotálamo-hipófise- Supressão do eixo hipotálamo-hipófise- adrenal (HHA)adrenal (HHA)

Considerações gerais quanto ao Considerações gerais quanto ao manuseio dos Corticosteróidesmanuseio dos Corticosteróides

Atenção:Atenção:

Pacientes com história e/ou estigmas Pacientes com história e/ou estigmas de uso prolongado de glicocorticóides, de uso prolongado de glicocorticóides, devem ser devem ser suplementadossuplementados quando quando em em situações de situações de stressstress

Considerações gerais quanto ao manuseio Considerações gerais quanto ao manuseio dos Corticosteróidesdos Corticosteróides

Tomando como base a Prednisona:Tomando como base a Prednisona:

• Doses eqüivalentes a Doses eqüivalentes a 40 mg/dia 40 mg/dia (8 vezes (8 vezeso nível fisiológico), por o nível fisiológico), por mais de uma semanamais de uma semana resultam em supressão do eixo HHA; resultam em supressão do eixo HHA;

• Doses Doses < 20 mg/dia< 20 mg/dia promovem supressão do eixo promovem supressão do eixo HHA somente HHA somente após 30 diasapós 30 dias de uso; de uso;


Uso de GCs em Doenças EndócrinasUso de GCs em Doenças Endócrinas1) Reposição Hormonal:1) Reposição Hormonal:

• Insuficiência adrenocortical primária crônica Insuficiência adrenocortical primária crônica (Doença de Addison)(Doença de Addison)

• Pan-hipopituitarismo (Insuficiência adrenal 2ária)Pan-hipopituitarismo (Insuficiência adrenal 2ária)• Hiperplasia adrenal congênita (Def. 21-hidroxilase)Hiperplasia adrenal congênita (Def. 21-hidroxilase)• StatusStatus pós-adrenalectomia bilateral pós-adrenalectomia bilateral


Uso de GCs em Doenças EndócrinasUso de GCs em Doenças Endócrinas2) Doses Farmacológicas / Terapêuticas:2) Doses Farmacológicas / Terapêuticas:

• Insuficiência adrenal aguda (Crise adrenal)Insuficiência adrenal aguda (Crise adrenal)

• Crise tireotóxicaCrise tireotóxica

• Tiroidite subaguda (de Quervain)Tiroidite subaguda (de Quervain)

• Exoftalmo malignoExoftalmo maligno


Indicações terapêuticas em doençasIndicações terapêuticas em doençasnão endócrinas: não endócrinas: Processos alérgicos Processos alérgicos RespiratóriasRespiratóriasGastrintestinaisGastrintestinais Neurológicas Neurológicas AutoimunesAutoimunes ColagenosesColagenosesRenaisRenais HematológicasHematológicasOftalmológicasOftalmológicas InfecçõesInfecçõesOutrasOutras

CORTICOTERAPIA SISTÊMICA CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Indicações terapêuticasIndicações terapêuticas

Reações e processos alérgicos:

• Asma • Dermatite de contato

• Picada de insetos (abelhas) • Rinite alérgica

• Edema angioneurótico • Doença do Soro

• Reação a drogas • Urticária

CORTICOTERAPIA SISTÊMICACORTICOTERAPIA SISTÊMICA Indicações terapêuticasIndicações terapêuticas

Doenças Vasculares e do Colágeno:• Arterite de células gigantes •

• Polimialgia reumática • Polimiosite

• Lúpus eritematoso • Artrite reumatóide

• Doença mista do tecido conectivo


Doenças Oftalmológicas:Doenças Oftalmológicas:

• Uveíte agudaUveíte aguda

• Conjuntivite alérgicaConjuntivite alérgica

• CoroiditeCoroidite

• Neurite óptica / retrobulbarNeurite óptica / retrobulbar


Doenças Pulmonares:

• Asma brônquica• Pneumonia aspirativa

• Prevenção da síndrome do desconforto respiratório da criança

• Sarcoidose


Doenças Dermatológicas:

• Dermatite atópica • Dermatoses

• Dermatite seborrêica • Pênfigo

• Micose fungóide • Xerose

• Líquen simples crônico (neurodermatite localizada)


Doenças Neurológicas:

• Edema cerebral (tumores, TCE, infecções)

• Trauma raquemedular

• Esclerose múltipla


Doenças Renais eDoenças Renais eTransplantes de Orgãos:Transplantes de Orgãos:

• Síndrome nefróticoSíndrome nefrótico

• Prevenção e tratamento da rejeição Prevenção e tratamento da rejeição (imunossupressão)(imunossupressão)


Doenças Infecciosas:• Septicemia por gram-negativos ?

• Meningite tuberculosa e por Hemophilus influenzae

• Ocasionalmente útil na supressão da inflamação excessiva de alguns processos infecciosos: Mononucleose infecciosa severa


Doenças Hematológicas:Doenças Hematológicas:

• Anemia hemolítica adquiridaAnemia hemolítica adquirida• Anemia hemolítica autoimuneAnemia hemolítica autoimune• Púrpura alérgica agudaPúrpura alérgica aguda• Púrpura trombocitopênica idiopáticaPúrpura trombocitopênica idiopática• LeucemiaLeucemia• Mieloma múltiploMieloma múltiplo


Doenças Gastrintestinais:Doenças Gastrintestinais:

• Doença inflamatória do intestinoDoença inflamatória do intestino

• SprueSprue não tropical não tropical

• Necrose hepática subaguda ?Necrose hepática subaguda ?

• Hepatite alcoólicaHepatite alcoólica


Processos Inflamatórios Ósteo-Articulares:• Artrites

• Bursites

• Teno-sinovites


Outras indicações terapêuticas Outras indicações terapêuticas em doenças não endócrinas: em doenças não endócrinas:

• Supressão das reações hospedeiro X enxerto, Supressão das reações hospedeiro X enxerto, nos casos de transplante de orgãos ou tecidosnos casos de transplante de orgãos ou tecidos

• Doenças neoplásicas do sistema linfóide:Doenças neoplásicas do sistema linfóide:linfomas e leucemias (em associação com a linfomas e leucemias (em associação com a quimioterapia apropriada)quimioterapia apropriada)

• HipercalcemiaHipercalcemia


Indicações de administração imediata:Indicações de administração imediata:

• Hipertemia malignaHipertemia maligna

• Prevenção da síndrome do desconforto respiratório Prevenção da síndrome do desconforto respiratório

• Traumatismo crânio-encefálico e raqui-medularTraumatismo crânio-encefálico e raqui-medular

• Tumores cerebrais e após neurocirurgiasTumores cerebrais e após neurocirurgias

• Meningite por M. tuberculosis e H. influenzaeMeningite por M. tuberculosis e H. influenzae


A suspensão do tratamento com A suspensão do tratamento com glicocorticóides pode resultar em:glicocorticóides pode resultar em:

•• Quadro de insuficiência Quadro de insuficiência adrenocorticaladrenocortical

•• “Síndrome da retirada ou deprivação“Síndrome da retirada ou deprivação de corticosteróides” de corticosteróides”


Suspensão abrupta de terapia com GC Suspensão abrupta de terapia com GC pode resultar em “crise adrenal aguda”:pode resultar em “crise adrenal aguda”:

•• Hipotensão e choque Hipotensão e choque • Hipertermia• Hipertermia• Desidratação Desidratação • Taquicardia• Taquicardia• Náusea e vômito Náusea e vômito • Anorexia • Anorexia • Fraqueza e apatia Fraqueza e apatia • Hipoglicemia• Hipoglicemia • Confusão mentalConfusão mental Desorientação Desorientação


Fatores que influenciam na supressão Fatores que influenciam na supressão do eixo HHA:do eixo HHA:

•• Dose total do GC a ser usada: Dose total do GC a ser usada: BaixaBaixa xx Alta Alta

•• Tempo de tratamento: Tempo de tratamento: CurtoCurto xx Prolongado Prolongado

•• Fracionamento da dose:Fracionamento da dose:ÚnicaÚnica xx Múltipla Múltipla


Fatores que influenciam na supressão Fatores que influenciam na supressão do eixo HHA:do eixo HHA:

•• Horário da administração:Horário da administração:ManhãManhã xx Noite Noite

•• Freqüencia: Freqüencia: AlternadaAlternada xx Diária Diária

•• Duração da ação:Duração da ação:CurtaCurta xx Intermediária Intermediária xx Longa Longa

Prednisona e Supressão Adrenal:Prednisona e Supressão Adrenal: Relação Dose X Duração da Terapia Relação Dose X Duração da Terapia (Thygeson, 1985)(Thygeson, 1985)

DoseDose Duração Duração(única, matinal)(única, matinal) 1 sem.1 sem. 1 mês 6 meses 1 ano1 mês 6 meses 1 ano

dias alternadosdias alternados – – – – – – – – (qualquer dose)(qualquer dose)< 7,5 mg/dia< 7,5 mg/dia – – – – – – – –

10 mg/dia10 mg/dia – – – – +/–+/– ++ 15 mg/dia15 mg/dia – – +/–+/– ++ ++++

> 30 mg/dia> 30 mg/dia ++ ++++ +++ ++++++ +++

Sinais indicam probabilidade de supressão do eixo HHA: Sinais indicam probabilidade de supressão do eixo HHA: ––: rara; : rara; +/–+/–: alguns; : alguns; ++:muitos; :muitos; ++++: maioria; : maioria; ++++++: todos: todos

Considerações gerais quanto ao manuseio Considerações gerais quanto ao manuseio dos Corticosteróidesdos Corticosteróides

Tomando como base a Prednisona, oTomando como base a Prednisona, o tempo de tempo de recuperação do eixo HHA:recuperação do eixo HHA:

•• pode variar de pode variar de 2 meses a 1 ano2 meses a 1 ano, se usadas , se usadas doses doses 40 mg/dia 40 mg/dia, por períodos , por períodos > 3 meses> 3 meses

•• não está bem estabelecidonão está bem estabelecido, se usadas doses, se usadas doses< 20 mg/dia< 20 mg/dia, por períodos de , por períodos de 2 a 4 semanas2 a 4 semanas


Semelhanças entreSemelhanças entre “Síndrome da Retirada“Síndrome da Retiradaou Deprivação de Corticosteróides” e ou Deprivação de Corticosteróides” e Insuficiência Adrenocortical Secundária:Insuficiência Adrenocortical Secundária:

• Letargia e astenia Letargia e astenia • Anorexia• Anorexia• Emagrecimento Emagrecimento • Náuseas• Náuseas• Descamação de pele Descamação de pele • Hipertermia• Hipertermia• Artralgia e mialgia Artralgia e mialgia • Tonturas• Tonturas• Hipotensão ortostática Hipotensão ortostática • Hipoglicemia• Hipoglicemia


Prevenção dos efeitos colaterais -Prevenção dos efeitos colaterais -Cuidados dietéticos Cuidados dietéticos (respeitar condições(respeitar condiçõesgerais do paciente e a doença de base):gerais do paciente e a doença de base):

• Dieta hipocalórica com redução do conteúdoDieta hipocalórica com redução do conteúdode lípides e carboidratosde lípides e carboidratos

• Aumentar ingesta protéica (suplementação)Aumentar ingesta protéica (suplementação)• Reduzir conteúdo de sal (NaCl)Reduzir conteúdo de sal (NaCl)• Suplementar cálcio e potássioSuplementar cálcio e potássio


Prevenção dos efeitos colaterais -Prevenção dos efeitos colaterais -Cuidados dietéticos Cuidados dietéticos (respeitar condições(respeitar condiçõesgerais do paciente e doença de base):gerais do paciente e doença de base):

• Fisioterapia e atividade física programadaFisioterapia e atividade física programada• Medicamentos: hipoglicemiantes orais ou Medicamentos: hipoglicemiantes orais ou

insulina, anti-hipertensivos, vitamina D, insulina, anti-hipertensivos, vitamina D, alendronatos, anabolizantesalendronatos, anabolizantes

Corticosteróides e OsteoporoseCorticosteróides e Osteoporose

Avaliar a presença de fatores de risco Avaliar a presença de fatores de risco associados:associados:

• • Sexo femininoSexo feminino • Origem caucasiana• Origem caucasiana• • Baixa estaturaBaixa estatura •• MenopausaMenopausa• • TabagismoTabagismo • • SedentarismoSedentarismo

Corticosteróides e OsteoporoseCorticosteróides e Osteoporose

Prevenção e tratamento da osteoporose, Prevenção e tratamento da osteoporose, durante tratamento com glicocorticóides:durante tratamento com glicocorticóides:

• atividade físicaatividade física • Exercícios• Exercícios• ingesta cálcioingesta cálcio •• Vitamina DVitamina D• Estrógenos Estrógenos • Anabolizantes• Anabolizantes• BisfosfonatosBisfosfonatos •• TiazídicosTiazídicos

Corticosteróides e MiopatiaCorticosteróides e Miopatia

Comprometimento maior da musculatura Comprometimento maior da musculatura proximalproximal

Degeneração de fibras musculares do tipo IIDegeneração de fibras musculares do tipo II

Piora do quadro em presença de Piora do quadro em presença de hipocalemiahipocalemia

Prevenção e tratamento: Prevenção e tratamento: FisioterapiaFisioterapia

Corticosteróides e HipertensãoCorticosteróides e Hipertensão

Vasoconstrição e Vasoconstrição e Resistência Vascular Periférica Resistência Vascular Periférica::

substrato e atividade da renina:substrato e atividade da renina: níveis de angiotensina II níveis de angiotensina II

degradação de catecolaminas (COMT):degradação de catecolaminas (COMT): concentração de noradrenalina concentração de noradrenalina

sistemas vasodilatadores:sistemas vasodilatadores: cininas e prostaglandinascininas e prostaglandinas

reatividade vascular aos vasoconstritoresreatividade vascular aos vasoconstritores

Corticosteróides e HipertensãoCorticosteróides e Hipertensão Volume plasmático e Volume plasmático e Débito cardíaco:Débito cardíaco:

fluxo de fluidos do intra para o extravascular:fluxo de fluidos do intra para o extravascular: volume extracelular e plasmático volume extracelular e plasmático

atividade enzimas metabolizadoras (redutase atividade enzimas metabolizadoras (redutase do anel A e 11β-HSD):do anel A e 11β-HSD):

atividade mineralocorticóide atividade mineralocorticóide

atividade da medula adrenal (PNMT):atividade da medula adrenal (PNMT): concentração de adrenalinaconcentração de adrenalina

Planejamento para Suspensão de Terapia Planejamento para Suspensão de Terapia com Corticosteróidescom Corticosteróides

1) Substituir, se for o caso, por GC de ação 1) Substituir, se for o caso, por GC de ação intermediáriaintermediária

2) Concentrar a posologia em dose única2) Concentrar a posologia em dose única matinal matinal

3) Reduzir doses, segundo esquema a ser 3) Reduzir doses, segundo esquema a ser visto adiante visto adiante

4) Passar GC para dias alternados4) Passar GC para dias alternados

Planejamento para Suspensão de Terapia Planejamento para Suspensão de Terapia com Corticosteróidescom Corticosteróides

5) Suspender GC quando cortisol 5) Suspender GC quando cortisol plasmático basal plasmático basal 10 10 g/dlg/dl

6) Repor GC em situações de 6) Repor GC em situações de stressstress, até , até resposta normal do cortisol ao ACTH resposta normal do cortisol ao ACTH (> 20 (> 20 g/dl)g/dl)

Esquema para Retirada deEsquema para Retirada deTerapia com CorticosteróidesTerapia com Corticosteróides

Com base na Prednisona, em uso crônico Com base na Prednisona, em uso crônico (> 2 meses):(> 2 meses):

•• Reduzir a dose, segundo o esquema:Reduzir a dose, segundo o esquema: Dose AltaDose Alta Dose MédiaDose Média Dose BaixaDose Baixa

((40-100 mg/d)40-100 mg/d) (15- 40 mg/d)(15- 40 mg/d) (5- 15 mg/d)(5- 15 mg/d)

1/5 da dose1/5 da dose 1/4 da dose1/4 da dose 1/4 da dose1/4 da dose por 2 semanaspor 2 semanas por 2 semanaspor 2 semanas por 1 semanapor 1 semana

•• Tentar dias alternados após 1 a 2 meses Tentar dias alternados após 1 a 2 meses


Com base na Prednisona, em uso por tempo Com base na Prednisona, em uso por tempo intermediário (2 sem. a 2 meses):intermediário (2 sem. a 2 meses):

•• Reduzir a dose, segundo o esquema:Reduzir a dose, segundo o esquema:Dose AltaDose Alta Dose MédiaDose Média Dose BaixaDose Baixa((40-100 mg/d)40-100 mg/d) (15- 40 mg/d)(15- 40 mg/d) (5- 15 mg/d)(5- 15 mg/d)

1/4 da dose1/4 da dose 1/3 da dose1/3 da dose 1/3 da dose1/3 da dose por 1 semanapor 1 semana por 1 semanapor 1 semana por 3 a 4 diaspor 3 a 4 dias

•• Tentar dias alternados após 1 mês, naquelesTentar dias alternados após 1 mês, naqueles com doses altas com doses altas


Com base na Prednisona, em uso por Com base na Prednisona, em uso por tempo curto (< 2 semanas):tempo curto (< 2 semanas):•• Reduzir a dose, segundo o esquema:Reduzir a dose, segundo o esquema:Dose AltaDose Alta Dose MédiaDose Média Dose BaixaDose Baixa((40-100 mg/d)40-100 mg/d) (15- 40 mg/d)(15- 40 mg/d) (5- 15 mg/d)(5- 15 mg/d)

1/3 da dose1/3 da dose

por 3 a 4 dias por 3 a 4 dias redução gradual não necessáriaredução gradual não necessária

Hipercortisolismo EndógenoHipercortisolismo EndógenoXX

Administração Exógena de GC Administração Exógena de GC

Sinais e sintomas mais freqüentes naSinais e sintomas mais freqüentes na ““Síndrome de Cushing” endógena:Síndrome de Cushing” endógena:

• Hipertensão arterialHipertensão arterial• Acne e HirsutismoAcne e Hirsutismo• Irregularidade menstrualIrregularidade menstrual• EstriasEstrias• Equimoses Equimoses • PletoraPletora



Sinais e sintomas virtualmente exclusivosSinais e sintomas virtualmente exclusivosda administração exógena:da administração exógena:

• Hipertensão intracranianaHipertensão intracraniana• GlaucomaGlaucoma• CatarataCatarata• Necrose asséptica de ossosNecrose asséptica de ossos• PancreatitePancreatite• PaniculitePaniculite



Sinais e sintomas comuns a ambasSinais e sintomas comuns a ambasas situações:as situações:

• ObesidadeObesidade• OsteoporoseOsteoporose• MiopatiaMiopatia• Intolerância aos carboidratosIntolerância aos carboidratos• Manifestações psiquiátricas Manifestações psiquiátricas • Cicatrização difícilCicatrização difícil



Estados de Hipercortisolismo não Estados de Hipercortisolismo não associados a nenhuma das condições associados a nenhuma das condições (Pseudo Cushing):(Pseudo Cushing):StressStress prolongado prolongado • Gravidez• Gravidez

• Etilismo ativoEtilismo ativo • Depressão• Depressão

• Obesidade severa Obesidade severa • Anorexia nervosa • Anorexia nervosa

• Resistência a glicocorticóidesResistência a glicocorticóides

Prednisona e Supressão Adrenal:Prednisona e Supressão Adrenal: Relação Dose X Duração da Terapia Relação Dose X Duração da Terapia (Thygeson, 1985)(Thygeson, 1985)

DoseDose Duração Duração(única, matinal)(única, matinal) 1 sem.1 sem. 1 mês 6 meses 1 ano1 mês 6 meses 1 ano

dias alternadosdias alternados – – – – – – – – (qualquer dose)(qualquer dose)< 7,5 mg/dia< 7,5 mg/dia – – – – – – – –

10 mg/dia10 mg/dia – – – – +/–+/– ++ 15 mg/dia15 mg/dia – – +/–+/– ++ ++++

> 30 mg/dia> 30 mg/dia ++ ++++ +++ ++++++ +++

Sinais indicam probabilidade de supressão do eixo HHA: Sinais indicam probabilidade de supressão do eixo HHA: ––: rara; : rara; +/–+/–: alguns; : alguns; ++:muitos; :muitos; ++++: maioria; : maioria; ++++++: todos: todos


DoseDose Cortisol Cortisol Prednisona Prednisona BetametasonaBetametasona

(mg/dia)(mg/dia) (HC) (HC) Prednisolona Prednisolona DexametasonaDexametasona

ReposiçãoReposição 12 - 20 12 - 20 4 - 6 4 - 6 0,5 - 0,7 0,5 - 0,7

BaixaBaixa 20 - 70 20 - 70 5 - 15 5 - 15 0,6 - 2 0,6 - 2

MédiaMédia 70 - 200 15 - 40 70 - 200 15 - 40 2 - 6 2 - 6

AltaAlta 200 - 500 40 - 100200 - 500 40 - 100 6 - 16 6 - 16

Corticoterapia EmergencialCorticoterapia Emergencial

DoseDose Cortisol Cortisol Metil- Metil- BetametasonaBetametasona

(mg/IV) (HC) Prednisolona Dexametasona(mg/IV) (HC) Prednisolona Dexametasona

Maciça Maciça 400 - 2.000 80 - 400 400 - 2.000 80 - 400 20 - 100 20 - 100

Indicações: Indicações: Processos inflamatórios e alérgicos agudos graves,Processos inflamatórios e alérgicos agudos graves,com risco de vida; insuficiência adrenal aguda (crisecom risco de vida; insuficiência adrenal aguda (criseadrenal); edema cerebral e compressão medular; adrenal); edema cerebral e compressão medular; quimioterapia para câncer.quimioterapia para câncer.

DoseDose ALTA ALTA de Prednisona de Prednisona 40-100 40-100 mg/diamg/dia

USO CURTO: USO CURTO: Proc. inflamatórios e alérgicos agudos Proc. inflamatórios e alérgicos agudos graves; imunossupressão; dose de ataque em graves; imunossupressão; dose de ataque em transplantes; analgesia e quimioterapia em câncertransplantes; analgesia e quimioterapia em câncer

USO INTERMEDIÁRIO:USO INTERMEDIÁRIO: Recidiva de processos Recidiva de processos inflamatórios graves ou degenerativos; imunos-inflamatórios graves ou degenerativos; imunos-supressão; iminência de rejeição de transplantessupressão; iminência de rejeição de transplantes

USO PROLONGADOUSO PROLONGADO (raramente utilizado):(raramente utilizado): Proc. inflamatórios graves, rebeldes ou resistentesProc. inflamatórios graves, rebeldes ou resistentes

Corticoterapia sistêmicaCorticoterapia sistêmica

DoseDose MÉDIA MÉDIA de Prednisona 15 - 40mg/diade Prednisona 15 - 40mg/dia

USO CURTO: USO CURTO: Processos inflamatórios e alérgicos agudos Processos inflamatórios e alérgicos agudos leves e moderadosleves e moderados

USO INTERMEDIÁRIO:USO INTERMEDIÁRIO: Exacerbação de processos Exacerbação de processos inflamatórios e alérgicos; períodos de inflamatórios e alérgicos; períodos de stressstress em em reposição hormonalreposição hormonal

USO PROLONGADO: USO PROLONGADO: Manutenção de processos crônicos Manutenção de processos crônicos inflamatórios ou degenerativos; controle de inflamatórios ou degenerativos; controle de imunossupressão de transplantes imunossupressão de transplantes

Corticoterapia sistêmicaCorticoterapia sistêmica

USO CURTO: USO CURTO: Adjuvante no tratamento de processos Adjuvante no tratamento de processos

infecciosos e inflamatórios agudos levesinfecciosos e inflamatórios agudos leves

USO INTERMEDIÁRIO:USO INTERMEDIÁRIO: Adjuvante no tratamento de Adjuvante no tratamento de processos infecciosos e inflamatórios crônicos levesprocessos infecciosos e inflamatórios crônicos leves

USO PROLONGADO: USO PROLONGADO: Reposição hormonal; controle e Reposição hormonal; controle e manutenção de processos crônicos e quiescentesmanutenção de processos crônicos e quiescentes

Corticoterapia SistêmicaCorticoterapia Sistêmica DoseDose BAIXA BAIXA de Prednisona de Prednisona 5 - 15 5 - 15 mg/diamg/dia

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