POLICITEMIJA RUBRA VERA

Igor Aurer

DEFINICIJA

Policitemija rubra vera (PRV) je mijeloproliferativna bolest karakterizirana prekomjernim stvaranjem eritrocita.

EPIDEMIOLOGIJA

Učestalost bolesti je 0,5 do 2 slučaja na 100.000 stanovnika. Najčešće se dijagnosticira u šestom i sedmom desetljeću života, nešto češće u muškaraca, nego u žena.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA

U većine bolesnika (65-97%, ovisno o istraživanju) nalazi se mutacija 617. kodona JAK-2 gena koja dovodi do zamjene aminokiseline valina fenilalaninom (V617F). Proizvod JAK-2 gena je citoplazmatska protein-kinaza koju aktivira eritropoetinski receptor nakon što se na njega veže eritropoetin (sl. 1). Aktivirani JAK-2 protein fosforilira ciljne proteine i tako aktivira stanični put koji dovodi do proliferacije i sazrijevanja stanica eritroidne loze i, naposlijetku, stvaranja zrelih eritrocita. Mutacija, koja se nalazi u PRV i nekim drugim mijeloproliferativnim bolestima, dovodi do trajne aktivacije JAK-2 proteina. Moguće je da oni bolesnici s PRV koji nemaju mutiran JAK-2 imaju neke druge stečene genetske promjene koje dovode do trajne aktivacije ovog signalnog puta. Testovi klonalnosti pokazuju da u PRV istom klonu pripadaju stanice eritrocitne, granulocitne i trombocitne loze. T limfociti su redovno, a B limfociti obično poliklonski.

KLINIČKA SLIKA

Smetnje koje PRV uzrokuje su najčešće posljedica povećane viskoznosti krvi i sklonosti tromboembolijama. U oko polovice bolesnika dijagnoza se postavlja nakon što se jave liječniku zbog venske ili arterijske tromboembolije. Pri pregledu, bolesnik je obično pletoričan, zagasito crvene boje kože i vidljivih sluznica. Ova boja je posljedica kombinacije prepunjenosti kapilara eritrocitima i povećane količine (ali normalnog udjela) deoksigeniranog hemoglobina. U pravilu se nalazi arterijska hipertenzija, a nerijetko i splenomegalija.Sedimentacija eritrocita je snižena, koncentracija hemoglobina i hematokrit povišeni. Nerijetko se nalaze trombocitoza i leukocitoza na račun granulocitoze.Venske tromboze se najčešće javljaju na uobičajenim mjestima, donjim udovima, no povremeno mogu biti zahvaćene neobične vene, na primjer portalnog sustava ili mozga što može imati katastrofalne posljedice. Arterijske tromboembolije se najčešće manifestiraju cerebrovaskularnom ili koronarnom simptomatologijom. Bolesnici mogu imati simptome i znakove hipermetabolizma – obilno znojenje, subfebrilitet, svrbež kože, hiperuricemiju. Splenomegalija može dovesti do osjećaja nelagode pod lijevim rebrenim lukom. Smetnje u mikrocirkulaciji i oslobađanje histamina iz povećanog broja trombocita češće dovode do pojave peptičkog vrijeda.

Eritromelalgija je sindrom koji se očituje crvenilom (ponekad mrežastim), toplinom i bolovima, obično u donjim udovima. Smetnje su izrazitije pri naglim promjenama temperature okoline (npr. uranjanju udova u hladnu ili vruću vodu). Ponekad može doći do infarciranja distalnih dijelova prstiju. U trudnica s neliječenom PRV se vrlo često javljaju spontani pobačaji, obično u prvom trimestru trudnoće. Smatra se da je to posljedica stvaranja tromba u malim krvnim žilama posteljice. U oko 10-30% bolesnika se nakon otprilike 10 godina razvija mijelofibroza. Transformacija u akutnu leukemiju je rijetka u bolesnika koji nisu liječeni alkilirajućim citostaticima ili radioaktivnim fosforom, no učestalost ove komplikacije je veća, nego u općoj populaciji.

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Eritrociti su daleko najbrojniji stanični sastojak krvi i povećanje od samo 20% (tj. porast hematokrita s 50 na 60%) značajno ometa normalan protok krvi. U svakodnevnoj praksi se količina hemoglobina u cirkulaciji procjenjuje na temelju koncentracije hemoglobina (Hb), a ukupni volumen svih eritrocita (volumen mase eritrocita) na temelju hematokrita (Htc). Koncentracija Hb i Htc ne ovise samo o količini Hb i volumenu mase eritrocita, već i o količini plazme. Stanje u kojem je povećana koncentracija Hb, odnosno Htc, posljedica povećane količine Hb, odnosno volumena mase eritrocita, zove se stvarna ili apsolutna eritrocitoza. Stanje u kojem je povećana koncentracija Hb, odnosno Htc, posljedica smanjenja količine plazme zove se lažna ili relativna eritrocitoza. Anglosaksonski autori upotrebljavaju nazive eritrocitoza i policitemija kao sinonime, dok je kod nas uobičajeno policitemijom zvati samo apsolutnu eritrocitozu. Diferencijalna dijagnoza apsolutne eritrocitoze obuhvaća stanja u kojima je ukupan volumen eritrocita povećan zbog fiziološki ili patološki povećanog lučenja eritropoetina (sekundarna policitemija) i mijeloproliferativne bolesti. Češći uzroci sekundarne policitemije su hipoksija i bolest bubrega, a rjeđi tumori ili patološke vrste hemoglobina koje pojačano vežu kisik (tablica 1). Naposlijetku PRV treba razlikovati od drugih mijeloproliferativnih bolesti, prvenstveno kronične mijeloične leukemije (KML).

DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK

Otkriće tipičnog genetskog biljega je značajno promijenilo dijagnostički algoritam za PRV. Sumnja na PRV se postavlja na temelju povišenja koncentracije Hb ili Htc u bolesnika koji nije hipoksičan niti dehidriran. Hipoksiju treba isključiti plinskim analizama arterijske krvi ili mjerenjem saturacije hemoglobina kisikom pulsnim oksimetrom. Nalaz može biti lažno normalan u stanjima koja uzrokuju povremenu hipoksiju kao što je sindrom apneje u snu. Primarna eritrocitoza se od sekundarne i lažne eritrocitoze u bolesnika koji nije hipoksičan može najbrže i najpreciznije razlikovati tako da se RT-PCR-om iz krvi odrediti ima li bolesnik V617F mutaciju JAK-2 gena. Ukoliko ima, radi se o mijeloproliferaciji i daljnji dijagnostički postupak se može ograničiti na obradu koštane srži. Ako se u bolesnika ne nađe mutiran JAK-2 ili se pretraga ne može učiniti, potrebno je prvo razlučiti radi li se o relativnoj ili apsolutnoj eritrocitozi. U muškaraca koji nisu

dehidrirani koncentracija Hb preko 180 g/l, a u žena preko 160 g/l govori za apsolutnu eritrocitozu. U onih s nižim koncentracijama Hb potrebno je radioizotopnom metodom odrediti ukupan volumen eritrocita u cirkulaciji (volumen mase eritrocita) (tablica 1). Povećanje govori za apsolutnu eritrocitozu. Nalaz može biti lažno normalan kod izrazite splenomegalije ili sideropenije. Nakon što je dokazano da se radi o policitemiji, potrebno je razlučiti između primarne i sekundarne. Nalazi koji govore za primarnu su splenomegalija, leukocitoza, trombocitoza i snižena ili nisko-normalna koncentracija eritropoetina u serumu. Bubrežnu funkciju treba procijeniti odgovarajućim laboratorijskim pretragama. UZV trbuha je koristan za procjenu veličine slezene i izgleda bubrega. Ukoliko je uzrok bolesnikove apsolutne eritrocitoze i nakon ovakve obrade nepoznat, potrebno je elektroforezom globinskih lanaca isključiti postojanje patološkog hemoglobina. Da bi se PRV razlikovala od KML potrebno je učiniti citogenetsku, odnosno molekulsku obradu koštane srži. Nalaz t(9;22) (Philadelphia kromosom), odnosno BCR-ABL prijepisa je dijagnostički za KML. Za razlikovanje PRV od rane IM potrebno je učiniti biopsiju i histološki pregled koštane srži. U IM se nalaze atipični megakariociti i fibroza.

LIJEČENJE

Cilj liječenja je spriječiti pojavu tromboembolijskih komplikacija i smanjiti simptome bolesti (tablica 2). To se može postići smanjenjem broja eritrocita (citoredukcija), antiagregacijskim liječenjem te uklanjanjem kardiovaskularnih čimbenika rizika poput hiperlipidemije, hipertenzije i pušenja .Cilj citoredukcije je smanjenje hematokrita na 40-45%. To se postiže na dva načina. Prvi su venepunkcije, opetovano vađenje 400-500 ml krvi. Venepunkcije se rade jednom do dva puta tjedno do postizanja željenog hematokrita. Nakon toga ih se može prorijediti na jednom svakih 4-8 tjedana, koliko je potrebno da bi se održale postignute vrijednosti crvene krvne slike. U vitalno ugroženih bolesnika, venepunkcije se mogu, uz nadoknadu cirkulirajućeg volumena kristaloidnim otopinama, raditi i svakodnevno. Ovaj oblik liječenja postiže svoj terapijski učinak uzrokujući sideropeniju. Zbog toga je tijekom liječenja venepunkcijama kontraindicirana nadoknada željeza. Venepunkcijama nije moguće smanjiti broj trombocita (što može biti klinički značajno) niti leukocita (što je klinički beznačajno). Drugi način citoredukcije je primjena citostatika. Danas se najčešće koristi hidroksiurea. Ranije upotrebljavani alkilirajući citostatici (npr. busulfan) i radioaktivni fosfor dovode do pojave sekundarnih neoplazmi i ne treba ih koristiti. Početna doza hidroksiuree je 3x500 mg dnevno, dozu treba titrirati prema krvnoj slici. Hidroksiurea ima malo nuspojava, no obzirom da je riječ o citotoksičnom lijeku, kontraindiciran je u trudnoći, a postoji i bojazan da i on uzrokuje sekundarne neoplazme. Velike populacijske studije su pokazale da je učestalost raka u bolesnika liječenih hidroksiureom nešto veća, nego u općoj populaciji. S druge strane, studije bolesnika s PRV nisu pokazale da je učestalost raka veća u bolesnika liječenih hidroksiureom u odnosu na one liječene venepunkcijama, dok je učestalost tromboembolija (uz isti hematokrit) nešto veća u bolesnika liječenih venepunkcijama od onih liječenih hidroksiureom. Zbog toga se čini da je hidroksiureom opravdano liječiti bolesnike starije životne dobi, one s trombocitima preko 1000 x 109/l i one s tromboembolijskim komplikacijama. Antiagregacijsko liječenje provodi se malim dozama (oko 100 mg dnevno) acetilsalicine kiseline. Ovo liječenje smanjuje eritromelalgične simptome i učestalost

tromboembolija. Komplikacije bolesti, hipertenziju, duboku vensku trombozu i peptički vrijed, kao i kardiovaskularne čimbenike rizika, hiperlipidemiju i pušenje, treba liječiti uobičajenim metodama. Porast hematokrita preko 50% bez obzira na uzrok dovodi do hiperviskoznosti krvi i smetnji mikrocirkulacije. Zbog toga je u bolesnika sa sekundarnom policitemijom indicirano venepunkcijama održavati hematokrit na oko 50%.

PROGNOZA

Pravilno liječena PRV je kronična bolest koja donekle skraćuje životni vijek bolesnika. Učestalost tromboembolija je oko 3,5% godišnje. Smrtnost je oko 3% godišnje, podjednako od tumora i tromboembolizama. Prognoza mijelofibroze koja se razvila iz PRV je ista kao u bolesnika s de novo dijagnosticiranom mijelofibrozom. Bolesnici s transformacijom u akutnu leukemiju vrlo loše reagiraju na liječenje i umiru u roku od nekoliko tjedana do mjeseci.

LITERATURA

1.James C, Ugo V, Le Couedic JP i sur. A unique cloncal JAK2 mutation leading to consitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005; 434:1144-8.2.Landolfi R, Marchioli R, Kutti J i sur. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350:114-24.

TABLICA 1 DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA ERITROCITOZE

Stanje Pretraga

RELATIVNA (LAŽNA) ERITROCITOZA Hb < 180 (M)Dehidracija Hb < 160 (Ž)Stres i druga stanja s povišenim tonusom simpatikusa Volumen mase eritrocitaLiječenje diureticima

APSOLUTNA ERITROCITOZA

Primarna policitemija JAK-2, eritropoetinPolicitemija rubra veraKronična mijeloična leukemija Citogenetika,

molekulska genetikaIdiopatska mijelofibroza (rani prefibrotski stadij) Biopsija koštane srži

Sekundarna policitemija EritropoetinHipoksija SaO2

bolest plućabolest srca s desno-lijevim šantomhipoventilacijaotrovanje ugljičnim monoksidomboravak na velikim visinama

Bolest bubrega kreatinin, ionogram,policistična bolest urin, UZVhidronefrozastenoza bubrežne arterijefokalna glomerulosklerozatransplantirani bubregBartterov sindrom

Tumori UZV, klinička slika

bubregajetremozganadbubrežne žlijezdematernice

Lijekovi anamnezaandrogenieritropoetin

Hemoglobin s visokim afinitetom za kisik elektroforeza Hb

TABLICA 2 LIJEČENJE PRV

Citoredukcija cilj: smanjiti Htc na 40-45%

venepunkcije nema opasnosti od sekundarnih neoplazminema leukopenije

hidroksiurea manje tromboembolizamadjeluje i na trombocitozuudobnije za bolesnika i zdravstveno osoblje

Antiagregacija

acetilsalicilna kiselina djeluje na eritromelalgijumanje tromboembolizama

Uklanjanje kardiovaskularnih čimbenika rizika

antihipertenzivihiploipemička dijeta s redukcijom solihipolipemiciprestanak pušenja

LEGENDA UZ SLIKU

Slika 1.Normalni JAK-2 protein vezan uz slobodni eritropoetinski receptor je defosforiliran i inaktivan. Kada se eritropoetin veže na receptor, dolazi do dimerizacije receptora i fosforilacije JAK-2 proteina. Fosforilacija aktivira JAK-2 protein koji onda fosforilira druge proteine. Konačan rezultat tog procesa je stvaranje novih eritrocita. JAK-2 protein s mutacijom 617. kodona, koja dovodi do zamjene aminokiseline valina fenilalaninom (V617F), je fosforiliran i aktivan bez obzira na status eritropoetinskih receptora. Posljedica toga je prekomjerna proliferacija eritroidnih stanica i prekomjerno stvaranje eritrocita.

NATUKNICE ZA INDEKS

Policitemija rubra vera

Policitemija primarnasekundarna

Eritrocitoza apsolutnalažnarelativna

Eritropoetin policitemija

Trombocitoza policitemija

Granulocitoza policitemija

Leukocitoza policitemija

Tromboza policitemija

Cerebrovaskularna bolest policitemija

Koronarna bolest policitemija

Biopsija koštane srži policitemija

Peptički vrijed policitemija

Eritromelalgija policitemija

Acetilsalicilna kiselina policitemija

Hidroksiurea policitemija

Venepunkcije policitemija

JAK-2 gen mutacija