title1.QXD title1.QXD 31.05.17 15:28 Page 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ......При псориазе...

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

В.C.МОИСЕЕВ профессор, акад. РАН

PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ

Г.П.АРУТЮНОВ профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой внутренних болезней PНИМУим. Н.И.Пирогова, Москва

Дж.ВИДИМСКИ зав. кафедpой каpдиологии инcтитутауcовеpшенcтвования вpачей и фаpмацевтов, Пpага

И.И.ДЕДОВ профессор, акад. РАН, диpектоpэндокpинологичеcкого центpа, Моcква

А.ЗАНКЕТТИ унивеpcитет Милана, Италия

В.Т.ИВАШКИН профессор, акад. РАН, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

А.Я.ИВЛЕВА пpофеccоp, Моcква

P.C.КАРПОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедройфакультетской терапии СибГМУ, Томcк

Ж.Д.КОБАЛАВА профессор, зав. кафедpой внутреннихболезней и клинической фармакологии Pоccийcкогоунивеpcитета дpужбы наpодов, Моcква

В.Г.КУКЕС профессор, акад. РАН, зав. кафедpойпропедевтики и клиничеcкой фаpмакологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

Р.Д.КУРБАНОВ профессор, директорспециализированного центра кардиологии, Ташкент

Н.А.МУХИН профессор, акад. РАН , зав. кафедрой внутренних, профессиональных болезней ипульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

Е.Л.НАСОНОВ профессор, акад. РАН, НИИ ревматологии, зав. кафедрой ревматологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

P.Г.ОГАНОВ профессор, акад. РАН, центp пpофилактичеcкой медицины, Моcква

В.И.ПЕТРОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедpойклинической фармакологии мед. академии, Волгоград

С.В.СИДОРЕНКО профессор, НИИ детских инфекций,Санкт-Петербург

Д.А.СЫЧЕВ профессор, член-корр. РАН, зав. кафедройклинической фармакологии и терапии РМАПО, Москва

В.П.ФИСЕНКО профессор, акад. РАН, зав. кафедройфармакологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

В.В.ФОМИН профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой факультетской терапии №1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

E.И.ЧАЗОВ профессор, акад. РАН, научный руководитель РКНПК, Моcква

А.Г.ЧУЧАЛИН профессор, акад. РАН, диpектоpинcтитута пульмонологии, зав. кафедpой внутpенниxболезней PНИМУ им. Н.И.Пирогова, Моcква

М.В.ШЕСТАКОВА профессор, акад. РАН, диpектоpинcтитута диабета, зав. кафедpой эндокринологии идиабетологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

PЕДАКТОР

C.В.МОИСЕЕВ профессор

АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА

5 Блокада интерлейкина-17 – новые горизонты эффективности и безопасности в лечении псориаза

Л.С. Круглова, С.В. Моисеев

13 Карбапенемы при осложненных интраабдоминальныхинфекциях: что определяет показания и выбор препарата?

А.В. Голуб, С.А. Рачина, А.А. Петров

ЛЕКЦИЯ

20 Что мы еще должны знать о 3D-терапии?

Э.З. Бурневич, Е.Н. Никулкина, А.Л. Филатова, С.Е. Щаницына

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

27 Распространенность и клинические проявления болезни Фабри у диализных пациентов

С.В. Моисеев, Л.С. Намазова-Баранова, К.В. Савостьянов, А.С. Моисеев, В.В. Фомин

34 Боль в спине и остеопороз: возможности симптоматического применения ацеклофенака

О.В. Добровольская, Н.В. Торопцова

39 Цитокиновый профиль у пациентов с гранулематозом с полиангиитом

И.А. Лопатина, С.В. Моисеев, П.И. Новиков, Л.И. Руссу, Е.И. Исаева, М.В. Мезенцева

45 Эффективность и безопасность белимумаба у больных системной красной волчанкой: результаты ретроспективного исследования

П.И. Новиков, Е.С. Виноградова, Н.М. Буланов, А.Д. Мешков, С.В. Моисеев

52 Эффективность лечения больных острым трахеобронхитомвирусной этиологии с использованием фенспирида

В.Р. Межебовский

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ2017, том 26, номеp 2. Издается 4 раза в год с 1992 г. Индекс 71305

title1.QXD_title1.QXD 31.05.17 15:28

56 Клиническое исследование по оценкеэффективности и безопасности инъекцийабоботулотоксина типа А (Диспорт®) при использовании мультифокальной и традиционной техники в области лба

А.Н. Саромыцкая, В.В. Атаманов

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ

62 Одномоментное исследование использования антимикробных препаратов в многопрофильных стационарах Российской Федерации

С.А. Рачина, И.А. Захаренков, Ю.А. Белькова, В.П. Витязева, О.В. Доманская, П.В. Захаренкова, Н.А. Зубарева, Д.А. Попов, У.С. Портнягина, Е.В. Щетинин

70 Безопасность бензодиазепиновыхтранквилизаторов у пациентов с синдромомзависимости от алкоголя в условиях реальнойклинической практики

Д.В. Иващенко, Е.В. Иванова, М.С. Застрожин, А.Д. Агузаров,

В.В. Шипицын, Л.М. Савченко, Е.А. Брюн, Д.А. Сычев

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

77 Анализ исследований EMPA-REG OUTCOME,LEADER и SUSTAIN-6: возможные механизмыснижения сердечно-сосудистого риска поддействием новых сахароснижающих средств

А.А. Мосикян, В. Чжао, Т.Л. Галанкин, А.С. Колбин

83 Дерматомиозит взрослых: новые критерии диагностики и перспективытерапии

А.С. Зыкова, П.И. Новиков, С.В. Моисеев

ФАРМАКОЭКОНОМИКА

93 Клинико-экономическая оценка алемтузумаба при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе

С.К. Зырянов, И.Н. Дьяков

e-mail: [email protected]

СОДЕРЖАНИЕ

1 Гастроэнтерология, гепатологияАнтитромботические средстваРевматология

2 Антимикробная химиотерапияДерматологияПроблемы эндокринологии

3 Кардиология: факторы риска (специальный выпуск)

4 КардиологияРевматологияПроблемы урологии

5 ПульмонолoгияНефрологияНеврология и психиатрия

ИНФОРМАЦИЯ О ПОДПИСКЕ

На журнал можно подписаться в любом отделениисвязи. Индексы 71305 и 47217 (на год).

Желающие могут подписаться непосред ственно вредакции. Для этого необходимо перечислить 400 руб.

ООО “ФАРМАПРЕСС”. ИНН 7717030876, КПП771701001. Расчетный счет 40702810300010188331 в АО ЮниКредит Банк, г. Москва, корр. счет 30101810300000000545, БИК 044525545

В графе назначение платежа указать: за подпискуна журнал Клиническая фармакология и терапия исвой адрес.

Помимо 4 основных номеров журнала подписчики получатодин специальный выпуск журнала (номер 3).

Если Вы не получили выписанный журнал, просьба сооб щитьоб этом в редакцию по электронной почте или по телефону(499) 248 25 44. Соответствующий номер будет Вам выслан.Ориентировочные сроки рассылки 5 номеров журнала - (1)март, (2-3) июнь, (4) август, (5) ноябрь.

КЛИНИЧЕCКАЯФАPМАКОЛОГИЯ И ТЕPАПИЯ

2017, 1-5

ИНДЕКСЫ 71305 и 47217 каталога Роспечати

2 0 1 0 . 3

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ

ФАРМАПРЕСС

ОТ РЕДАКЦИИ



ТОЧКА ЗРЕНИЯ

ЛЕКЦИЯ


КОРОТКИЕ СООБЩЕНИЯ

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПИСЬМА В РЕДАКЦИИЮ

ISSN 0869 5490

title1.QXD_title1.QXD 31.05.17 15:28

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2017, 26 (2) 5


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ

Блокада интерлейкина-17 – новые горизонты эффективности и безопасности в лечении псориаза

Л.С. Круглова1, С.В. Моисеев2

1 Кафедра дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО “Центральная государственная медицинская академия” УД Президента РФ,2 Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)

Фундаментальные исследования этиологии и патогенезапсориаза послужили предпосылками для создания целойгруппы принципиально новых генно-инженерных биологи-ческих препаратов (ГИБП). В клинической практике уженакоплен достаточно обширный опыт био логической тера-пии, который вскрыл определенные “болевые точки”ГИБП, связанные с первичной неэффективностью, “эффек-том ускользания”, безопасностью применения. В статьеобсуждаются результаты клинического применения прин-ципиально нового таргетного препарата – блокатораинтерлейкина (ИЛ) 17А – секукинумаба у больных псориа-зом.

Ключевые слова. Псориаз, псориатический артрит,системное воспаление, биологическая терапия, блока-тор ИЛ-17А, секукинумаб, таргетная терапия, без-опасность.

Клин. фармакол. тер., 2017, 26 (2), 5-12.

Псориаз – это хронический иммунозависимыйдерматоз, распространенность которого в разныхстранах мира составляет 2-4% [1]. На современ-

ном этапе к актуальным вопросам, касающимся псо-риаза, можно отнести следующие [2]: • наличие системного воспаления и связь с другими

заболеваниями;• высокий удельный вес в структуре заболеваемости

псориазом тяжелых и средне-тяжелых форм (около20% больных);

• выраженное отрицательное влияние на качествожизни в результате значительного ограниченияповседневной активности;

• недостаточная эффективность лечения у пациентов спсориазом средне-тяжелого и тяжелого течения;

• возможность применения генно-инженерных биоло-гических препаратов (ГИБП).В последние годы в связи с достижениями медицин-

ской науки в изучении механизмов развития псориазаизменились представления об этом заболевании, кото-рое все чаще рассматривается как системный процесс(псориатическая болезнь) с поражением не толькокожи, но и других тканей, в частности суставов и ног-тей (псориатический артрит и псориатическая ониходи-строфия). Более того, имеющиеся в литературе данныеи собственные наблюдения свидетельствуют о возмож-ном вовлечении в процесс при псориазе различныхвнутренних органов и систем организма, что можетбыть следствием ангиопатии, развивающейся под влия-нием многих причин. Основными механизмами воз-никновения ангиопатии считают наследственныйдефект, повреждение эндотелия, первичное поражениеперицитов, спазм и дилатацию мелких сосудов, наруше-ние межуточного обмена веществ, реакции гиперчув-ствительности с отложением иммунных комплексов встенке сосудов [2]. Безусловно, возможная системностьпсориаза вносит определенные коррективы и в нашепонимание механизмов развития заболевания, долго-срочного прогноза и подходов к лечению.

В свете системности псориаза особое вниманиеуделяется коморбидности этого дерматоза (табл. 1). Подкоморбидностью (лат. со – вместе, morbus – болезнь)подразумевают наличие других хронических заболе -ваний (транснозологическая коморбидность) илисинд ромов (транссиндромальная коморбидность), пато-генетически взаимосвязанных между собой или совпа-дающих по времени развития у одного пациента вне

Адрес: Москва, 121359, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр.1А.

actual2_Layout 1 31.05.17 15:32 Page 5

зависимости от активности каждого из них. В популя-ции частота коморбидных заболеваний существенноповышается с возрастом: с 10% в возрасте до 19 лет до80% в возрасте 80 лет и старше [2]. Основными причи-нами коморбидности могут быть сходные механизмыразвития, хронологическая причинно-следственнаясвязь или возникновение одного заболевания (синдро-ма) как осложнение другого. Коморбидность оказываетвлияние на прогноз для жизни, увеличивает веро-ятность неблагоприятного исхода заболевания,обусловливает более тяжелое течение основной нозоло-гии, определяет характер и тяжесть осложнений, вызы-вает определенные трудности в тактике веденияпациентов [3]. При псориазе чаще всего встречаются“случайные” коморбидности, связь которых с основ-ным заболеванием не доказана, хотя в будущем она,возможно, будет объяснена с научных позиций.

Причинами повышения риска развития коморбидно-сти при псориазе могут быть наруше-ние липидного и углеводного обмена,чрезмерное употребление алкоголя,табакокурение [4]. В то же времядоказано, что псориаз является неза-висимым фактором риска развитиясердечно-сосудистых заболеваний,включая инфаркт миокарда, вероятно,за счет неоваскуляризации сосудистойстенки [5,6].

Эти данные позволяют рассматри-вать патогенез псориаза с позициисистемного воспалительного процес-са, который запускается под действи-ем триггерных факторов при наличииврожденного дефекта иммунитета(генетической составляющей) и принепосредственном или опосредован-ном влиянии коморбидной патоло-гии. В 2009 году Т. Nijsten и соавт.пред ложили модель псориаза, котораядостаточно наглядно показывает воз-можные пути развития системного

воспаления при этом заболевании (рис. 1) [7].Псориатический артрит развивается у 30-40% боль-

ных псориазом с поражением гладкой кожи. Предик -торами возникновения псориатического артритасчитают тяжелые формы псориаза (PASI>10), псориати-ческую ониходистрофию, энтезиты (в аксиальных, пре-имущественно фиброзно-хрящевых, и периферических,преимущественно синовиальных суставах), метаболиче-ский синдром. Таким образом, в свете системности вос-палительного процесса определяющим факторомявляется тяжесть поражения гладкой кожи. Очевидно,что адекватное и своевременно начатое лечение обес-печивает возможность не только купирования симпто-мов кожного поражения, но и подавления системноговоспаления и контроля над коморбидностями и, вконечном итоге, позволяет улучшить качество жизнипациентов и сохранить их трудоспособность [8]. В кли-нических исследованиях конечной точкой эффективно-сти обычно служит PASI 75, т.е. уменьшение индексараспространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Areaand Severity Index) на 75% от исходного. Однако спозиции качества жизни пациентов этого бывает недо-статочно, поэтому эффективность современных препа-ратов следует оценивать с помощью PASI 90 или PASI100, а базисную и биологическую терапию целесообраз-но проводить в соответствии со стратегией “treat to tar-get” (лечение до достижения цели), которая уже нашлаприменение в ревматологии [8]. Применительно к псо-риазу она предполагает длительное использованиелекарственных средств (методов), характеризующихсядоказанными эффективностью и безопасностью и обес-печивающих достижение клинической ремиссии (PASI100) или значительного улучшения (PASI 90) с макси-мально длительным сохранением достигнутого эффек-та. Особую актуальность данная стратегия приобретает


6 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2017, 26 (2)

ТАБЛИЦА 1. Коморбидность псориаза по данным мета-анализа 79 исследованийПризнаки Кол-во

исследо-ваний

Частота,%

95% ДИ

ТревожностьПсориатический артритДепрессияАртериальная гипертонияОжирениеСердечно-сосудистые заболеванияДиабетДислипидемия, гипергликемияБолезнь Крона, язвенный колитЛимфома

1134212091221735

30,224,121,721,211,910,28,57,40,80,2

21,7-38,819,3-29,015,1-28,319,2-23,37,2-16,87,7-12,87,4-9,66,5-8,40,1-1,40,1-0,3

Примечание: Mrowietz U. et al. Стендовый доклад на 68-м еже -годном собрании Американской академии дерматологии, 2010 г.,# P3300. ДИ – доверительный интервал

Рис. 1. Схематичное изображение возможного механизма развития системно-сти процесса при псориазе с учетом коморбидной патологии и наличия пора-жения различных систем организма [7]. ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, АГ –артериальная гипертония, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ПсА – псориатиче-ский артрит, ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких




при тяжелых формах псориаза и преимущественнокасается системной терапии, в первую очередь биологи-ческой.

Иммунопатогенез псориаза и точки приложениягенно-инженерных биологических препаратов

Создание новых эффективных препаратов базируетсяна фундаментальных исследованиях этиологии и пато-генеза псориаза, развитие которого объясняют воздей-ствием факторов окружающей среды и эндогенныхтриггеров на фоне генетических нарушений врожденно-го и адаптивного иммунитета [9]. Установлено, что долягенетического компонента в развитии псориаза состав-ляет 60-70%, а доля факторов окружающей среды – 30-40% [10]. При псориазе нарушено взаимодействиеиммунной системы с кожей, однако остается нерешен-ным вопрос о местонахождении первичного дефекта,когда фенотип может определяться различными гена-ми, в том числе с доказанным эпистазом [11].

Воспаление при псориазе реализуется через доста-точно сложные механизмы взаимодействия кератино-цитов с клетками системы врожденного (миелоидные иплазмоцитарные клетки, дендритные клетки, макрофа-ги, NK- и NK-Т-клетки) и адаптивного иммунитета(Т-лимфоциты). Иммунопатологические процессыхарактеризуются продукцией дендритными клеткамиинтерлейкина (ИЛ)-12 и ИЛ-23, активацией Т-лимфо-цитов с последующей их дифференцировкой в Т-хелпе-ры субпопуляций 1 и 17 (Th1 и Th17) и выделениемцитокинов, которые и приводят к развитию воспали-тельной реакции за счет инфильтрации Т-клетками инейтрофилами, нарушения неоваскуляризации и про-лиферации кератиноцитов [12,13].

Считается, что активация Т-хелперного звена – одиниз важных механизмов развития псориаза, посколькуименно Т-хелперы стимулируют пролиферацию клетокэпидермиса за счет синтеза трансформирующего факто-ра роста [7]. Высыпания на коже сопровождаются при-током в эпидермис Т-хелперов, часть из которыхактивированы, что подтверждается экспрессией антиге-на HLA-DR. Одним из патогенетических звеньев припсориазе является девиация про- и противовоспали-тельных цитокинов преимущественно по пути Th-типа[13]. При этом наблюдаются разнообразные измененияпрофиля цитокинов, которые образуют регуляторнуюсеть и оказывают плейотропное действие [13].

T-лимфоциты Th1/Th17 продуцируют в первую оче-редь такие медиаторы, как интерферон (ИФНγ), интер-лейкины (ИЛ-2, ИЛ-17), фактор некроза опухолей(ФНО-α) [14]. Сравнительно недавно был открыт ИЛ-23 (цитокин дендритных клеток) и доказана его важнаяроль в развитии псориаза. Так, он вызывает дифферен-цировку СD4-лимфоцитов на Th-1 и Th-17 – ключевыеклетки, участвующие в развитии воспаления, особеннопри иммуноассоциированных процессах. Последниевырабатывают провоспалительный цитокин ИЛ-17А,ответственный за пролиферацию кератиноцитов и посовременным данным являющийся одним из основных

эффекторов при псориазе и псориатическом артрите. Всвою очередь, и сами стимулированные кератиноцитысинтезируют большое количество цитокинов, хемоки-нов и других провоспалительных медиаторов, замыкаяпорочный круг воспалительного процесса при псориазе.Помимо субпопуляций Т-лимфоцитов ИЛ-17A синте-зируется различными клетками (макрофаги, тучныеклетки, нейтрофилы), поэтому клетками-мишенямидля ИЛ-17A выступают также макрофаги, дендритныеклетки, фибробласты, остеобласты, остеокласты ихондроциты.

Современные представления об этиологии и имму-нопатогенезе псориаза послужили предпосылками длясоздания целой группы принципиально новых ГИБП,механизм действия которых заключается в блокадеопределенных цитокинов или сигнальных путей.Стратегия антицитокиновой терапии при псориазе под-разумевает следующие направления: элиминацию пато-логических Т-клеток, блокаду активации Т-клеток илимиграции их в ткани, иммунную коррекцию для изме-нения эффектов цитокинов (повышение уровня Th2-цитокинов для нормализации дисбаланса Th1/Th2),связывание воспалительных цитокинов (рис. 2).

Преимущества ГИБП перед другими препаратамииммуносупрессивного действия не вызывают сомнения.Они оказывают быстрое и избирательное действие изачастую дают высокий эффект даже в самых сложныхслучаях. В России для лечения больных среднетяжелы-ми и тяжелыми формами псориаза и активного псориа-тического артрита зарегистрированы ингибиторыФНО-α (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт), инги-битор ИЛ-12/23 (устекинумаб) и ингибитор ИЛ-17A(секукинумаб). ФНО-α является активным провоспали-тельным агентом и ключевым участником цитокиново-го каскада, поэтому блокаторы ФНО-α обладаютдостаточно универсальным механизмом действия: сти-мулируют активацию Т-клеток и индуцируют экспрес-сию ИЛ-2, ИФНγ, провоспалительных цитокинов(ИЛ-1 и ИЛ-12) и провоспалительных хемокинов (ИЛ-8). Однако именно универсальный механизм действияопределяет развитие системной иммуносупрессии иувеличение риска инфекций, в том числе туберкулеза,реактивации хронической HCV- и HBV-инфекции,инфекций бронхолегочной системы и мягких тканей,герпеса, кандидоза и других микозов, неопластическихпроцессов. Помимо этого, к данным препаратам со вре-менем могут вырабатываться антитела, что приводит к“ускользанию эффекта”.

Эволюция биологической терапии в направленииснижения риска прогнозируемых нежелательных явле-ний, повышения и стабилизации эффекта привела ксинтезу нового препарата с отличным от блокаторовФНО-α механизмом действия – секукинумаба. Онпредставляет собой IgG1 антитела, которые селективносвязывают и нейтрализуют провоспалительный цито-кин ИЛ-17A, препятствуя его взаимодействию с рецеп-тором, экспрессируемым разными типами клеток,включая кератиноциты и синовиоциты. Секукинумаб


ингибирует высвобождение провоспалительных цито-кинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей иснижает вклад ИЛ-17A в аутоиммунные и воспалитель-ные процессы, тем самым способствуя купированиювоспаления, уменьшению инфильтрации тканей ней-трофилами, препятствуя деструкции костей и ремоде-лированию тканей, включая ангиогенез и фиброз.Таким образом, таргетное действие блокатора ИЛ-17Aпозволяет, с одной стороны, разорвать порочный кругиммунопатогенеза псориаза, обеспечивая высокуюэффективность лечения, а, с другой стороны, избежатьчрезмерного подавления естественных защитных реак-ций адаптивного иммунитета и повысить безопасностьтерапии.

Иммуногенность биологической терапии

Ключевым свойством новых препаратов иммуносупрес-сивного действия является безопасность, особенно вдолгосрочной перспективе. Какие риски может нестиподобная терапия? Увеличивается ли риск развитиянежелательных явлений, например, инфекционныхосложнений и злокачественных опухолей, при длитель-ном лечении? Кроме того, важное значение имеет про-блема иммуногенности, т.е. формирования антител кпрепарату, которые не только снижают терапевтиче-ский эффект (“эффект ускользания”), но и ассоции-руются с развитием инфузионных и анафилактическихреакций. Иммуногенность ГИБП определяется следую-щими факторами:- структура антител (наибольшей иммуногенностью

обладают препараты, такие как инфликсимаб, соз-данные на основе мышиных антител, наименьшей –на основе человеческих);

- вид вырабатываемых в организме антител (большейиммуногенностью обладают нейтрализующие анти-тела);

- несоблюдение сроков введения препарата (при нере-гулярном введении терапевтическая эффективностьможет существенно снижаться).По данным мета-анализа 68 ис сле дований более чем

у 14000 пациентов с различными аутоиммунными за бо -леваниями, получавших ингибиторы ФНО-α [15], вцелом час тота образования антител к препаратам этойгруппы составила 12,7%, а при лечении инфликсима-бом и адалимумабом достигла 25,3% и 14,1%, соответ-ственно. В клинических ис сле дованиях установлено,что наличие нейтрализующих антител к ингибиторамФНО-α ассоциируется со снижением сыворо- точныхконцентраций и эффективности этих препаратов и уве-личением риска некоторых побочных реакций.Например, D. Pascual-Salcedo и соавт. показали, чтосывороточные концентрации антител к инфликсимабуу пациентов, отмечавших инфузионные реакции привведении этого препарата, были значительно выше, чему больных, которые хорошо переносили лечение инги-битором ФНО-α [16].

При разработке новых ГИБП производители в пер-вую очередь старались избежать использования мыши-ного компонента в структуре моноклональных антителдля минимизации нежелательных эффектов терапии. Кполностью человеческим антителам с минимальнымпотенциальным риском иммуногенности относитсясекукинумаб, что было подтверждено в ходе проведен-ных клинических исследований, когда случаев анафи-лаксии или анафилактических реакций, которые моглибыть предположительно связаны с препаратом, зафик-сировано не было.

Эффективность блокатора ИЛ-17А у пациентов с псориазом и псориатическим артритом

На сегодняшний день опубликованы результаты 11 мас-штабных клинических исследований (4 – II фазы; 7 –



Рис. 2. Точки приложения действия ГИБП


III фазы), в которых изучались эффективность, без-опасность и влияние на качество жизни секукинумаба(Козэнтикс) в дозе 150/300 мг подкожно в целом болеечем у 4500 пациентов с различными клиническимиформами псориаза (бляшечный, ладонно-подошвен-ный, псориаз волосистой части головы, псориатическаяониходистрофия) и псориатическим артритом. Наи бо -лее крупными из них были FIXTURE (n=1306),SCULPTURE (n=965), ERASURE (n=738) и CLEAR(n=669). Различный дизайн, адекватный контроль иисследование всех значимых аспектов примененияГИБП позволяют говорить о высокой эффективности ибезопасности секукинумаба.

При назначении терапии при псориазе одним изважных аспектов является быстрота наступления кли-нически значимого эффекта, которая для ГИБП можетварьироваться в достаточно широких пределах (в рядеслучаев – до 12-24 недель). Во всех исследованиях секу-кинумаба было показано, что при псориазе гладкойкожи снижение среднего показателя PASI на 50% отме-чается уже на 3-4-й неделе, а при псориатическом арт-рите улучшение наступает через 1 неделю.

Как уже обсуждалось выше, в соответствие со страте-гией “treat to target” безусловные преимущества имеютте препараты, которые позволяют достигать PASI 90 и

PASI 100. В исследованиях FIXTURE и CLEAR секуки-нумаб превосходил другие ГИБП (этанерцепт и устеки-нумаб) по частоте достижения не только PASI 90, но иPASI 75 (рис. 3) [17,18]. Обобщая данные основныхисследований, можно констатировать, что при лечениисекукинумабом 8 из 10 пациентов достигают PASI 90,что в перспективе делает целесообразным использова-ние для оценки эффективности терапии не PASI 75, аPASI 90 и 100.

Не менее важное значение имеет устойчивостьдостигнутого клинического эффекта. В исследованииSCULPTURE в течение длительного срока (156 недель,новые данные до 4 лет) оценивали эффективность секу-кинумаба в дозах 300 и 150 мг, который применяли под-кожно непрерывно с фиксированными интерваламиили курсами с возобновлением лечения только в случаерецидива псориаза. Было установлено, что назначениесекукинумаба в дозе 300 мг каждые 4 недели было болеепредпочтительным и не сопровождалось снижениемтерапевтического эффекта. При этом через 52 неделинепрерывного лечения секукинумабом частота ответапо критерию PASI 75 составила 88,9%, через 3 года –78,4% и через 4 года – 88,5% [19].

Учитывая тот факт, что именно у пациентов с тяже-лыми формами псориаза чаще развивается псориатиче-ский артрит, терапия, направленная одновременно накупирование кожного процесса и проявления артрита,наиболее обоснована. Эффективность секукинумаба влечении псориатического артрита установлена в двой-ных слепых, рандомизированных, плацебо-контроли-руемых исследованиях FUTURE 1 и FUTURE 2 [20,21].В первом из них были рандомизированы 606 больныхпсориатическим артритом, которые получали секукину-маб в дозах 150 мг или 75 мг подкожно каждые 4 неде-ли (предварительно выполняли три внутривенныхинфузии препарата) или плацебо. По частоте ответа покритериям Американской коллегии ревматологов (АКР20) через 24 недели секукинумаб в обеих дозах досто-верно превосходил плацебо, а достигнутый эффектсохранялся через 52 недели (рис. 4). У 80% пациентов с



77,1

54,2

24,1

67,0

41,9

14,4

44,0

20,7

4,3

0

20

40

60

80

100

PASI 75 PASI 90 PASI 100

Секукинумаб 300 мг


Этанерцепт

93,1

79,0

44,3

82,7

57,6

28,4

0

20

40

60

80

100

PASI 75 PASI 90 PASI 100


Устекинумаб

Исследование FIXTURE

Исследование CLEAR

Час

тота

чер

ез 1

2 нед

ель,

%Ч

асто

та ч

ерез

16

нед

ель,

%

Рис. 3. Частота ответа на лечение секукинумабом и препа-ратами сравнения по критериям PASI у больных средне-тяжелым и тяжелым псориазом

Про

цен

т пац

иен

тов

Недели

100

80

60

40

20

0012 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52



Плацебо

Рис. 4. Частота ответа по критериям АКР20 при лечениисекукинумабом и плацебо у больных псориатическим арт-ритом


псориатическим артритом на фоне применения секуки-нумаба отсутствовали признаки прогрессированияструктурных изменений суставов в течение какминимум 2 лет, у 80% пациентов отмечено полноеразре шение дактилита и у 70% – энтезитов [22]. Виссле довании FUTURE 2 сравнивали эффективностьподкожного введения секукинумаба в дозах 300, 150 и75 мг каждые 4 недели (без предварительных внутри-венных инфузий) и плацебо у 397 больных псориати -ческим артритом. В этом исследовании былаподтверждена высокая эффективность препарата вдозах 300 и 150 мг.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний деньданные по непрерывному лечению секукинумабом втечение до 4 лет являются весьма обнадеживающими.Они свидетельствуют о том, что применение этого пре-парата позволяет у подавляющего большинства больныхудерживать клинический эффект на уровне не толькоPASI 75, но и PASI 90, а также контролировать псориа-тический артрит, что в полной мере соответствуетсовременной стратегии терапии псориаза [23]. Полноеили почти полное очищение кожного покрова (PASI 90– PASI 100) сопровождается значительным улучшениемкачества жизни больных. Так, по данным ряда авторов,при достижении PASI 90 – PASI 100 Дермато ло ги чес -кий индекс качества жизни (DLQI) улучшается почти вдва раза по сравнению с таковым при достижении PASI75 [24,25], а у 65% пациентов, достигших PASI 75, каче-ство жизни остается сниженным [26]. В исследованияхERASURE и FIXTURE эффективность лечения секу-кинумабом прямо коррелировала с улучшением каче-ства жизни больных [17]. В результате 16-недельнойтерапии секукинумабом у 53,2% пациентов, достигших

ответа по PASI 90, значения индекса DLQI снизилисьдо 0, что свидетельствует о полной нормализации каче-ства жизни у данной категории больных [27].

Особый интерес вызывает эффективность иннова-ционных лекарственных средств у пациентов с плохокурабельными формы псориаза, такими как ладонно-подошвенный псориаз, псориаз ногтей и др. Данныеисследований TRANSFIGURE [28] и GESTURE [29] вкоторых изучалась эффективность секукинумаба припсориазе ногтей и ладонно-подошвенном псориазе,ярко демонстрируют результаты лечения. Пациенты,включенные в эти исследования, десятилетиями страда-ли от псориаза, а диагноз псориаза ногтей и подошвимели более 10 лет. Фото пациентов, представленные встатье, наглядно демонстрируют новые возможноститерапии псориаза ногтей (рис. 5) и ладонно-подошвен-ного псориаза (рис. 6, 7) секукинумабом. Необходимоотметить, что результаты терапии этих форм псориазатакже были зарегистрированы в короткие сроки отначала терапии секукинумабом, т.е. через 4 недели.

Безопасность блокатора ИЛ-17А

Для пациентов и практических врачей большое значе-ние имеет безопасность ГИБП, которые назначают надлительное время, порой пожизненно. К нежелатель-ным явлениям (НЯ), связанным с приемом ГИБП ивызывающим наибольшие опасения, можно отнестиинфекции, туберкулез/реактивацию латентного тубер-кулеза и повышение риска онкологических заболева-ний. Данные НЯ связаны с ролью блокады сигнальныхпутей в нормальном иммунном ответе. ИЛ-17А регули-рует индукцию и экспрессию воспалительных медиато-



Рис. 5. Результаты лечения секукинумабом псориаза ногтей. Слева: исходно (PASI 15.00, NAPSI 38, ppIGA 0), в середине: неде-ля 16 (PASI 15.60, NAPSI 74, ppIGA 4), справа: неделя 80 (PASI 0, NAPSI 4, ppIGA 0)

Рис. 6. Результаты лечения секукинумабом псориаза подошв. Слева: исходно (ppIGA 4), в середине: неделя 16 (ppIGA 2), спра-ва: неделя 80 (ppIGA 3)


ров, в том числе колониестимулирующих факторов(ГМ-КСФ, Г-КСФ), хемокинов (CXCL1, CXCL5, ИЛ-8, CCL2, CCL7), металлопротеиназ, ИЛ-6, антимикроб-ных пептидов (дефензины и S100 протеины), а такжеучаствует в защите кожи и слизистых оболочек от кан-дидозной инфекции, развитие которой можноожидать при применении секукинумаба. Однако в кли-нических исследованиях большинство случаев поверх-ностного кандидоза были легкой или средне-тяжелойстепени, легко купировались наружными средствами ине требовали отмены секукинумаба (табл. 2). Средиинфекционных заболеваний, возникновение которыхбыло возможно связано с приемом секукинумаба, чащевсего встречались инфекции верхних дыхательныхпутей легкой или умеренной степени тяжести, напри-мер, назофарингит, которые не требовали прекращениялечения. В клинические исследования секукинумабавключали пациентов с латентным туберкулезом(4,8-5,6% больных), которые получали специфическоепротивотуберкулезное лечение. В течение периоданаблюдений случаев реактивации латентного туберку-леза не было.

Увеличения риска развития онкологических заболе-ваний при лечении секукинумабом выявлено не было.Общая частота возникновения злокачественных опухо-лей была сопоставима между группами секукинумаба иплацебо. Доклинические исследования свидетельствуюто том, что нейтрализация ИЛ-17A не повышает рискразвития опухолей. Секукинумаб не является мощнымиммунодепрессантом широкого спектра действия,поэтому риск индукции опухолей (например, рака кожии лимфомы) под действием онкогенных вирусов расце-нивается как низкий.

Во всех клинических исследованиях частота серьез-ных НЯ при лечении секукинумабом в дозах 300 мг и

150 мг составила 7,4% и 6,8%, соответственно, а приприеме плацебо – 7,5%. Таким образом, по безопасно-сти секукинумаб фактически был сопоставим с плаце-бо.

Заключение

При рассмотрении псориаза в свете системности воспа-лительного процесса определяющим фактором являетсятяжесть поражения гладкой кожи. Адекватное и свое-временно начатое лечение определяет прогноз в отно-шении не только клинических симптомов кожногопоражения, но и купирования системного воспалитель-ного процесса и контроля над коморбидностями.Конечная цель лечения – улучшение качества жизни исохранение трудоспособности пациентов. Базисную ибиологическую терапию целесообразно проводить всоответствии со стратегией “treat to target” (лечение додостижения цели), которая предполагает длительноеиспользование лекарственных средств, характеризую-щихся высокими эффективностью и безопасно стью иобеспечивающих достижение клинической ремиссии(PASI 100) или значительного улучшения (PASI 90) смаксимально длительным сохранением достигнутогоэффекта.

Достаточно обширный клинический опыт примене-ния секукинумаба подтверждает его эффективность припсориазе, в частности возможность достижения ответапо критериям PASI 90 и PASI 100 у большинства паци-ентов, и сохранение достигнутого эффекта на протяже-нии длительного срока (до 4 лет). Разрешениепсориатических поражений сопровождалось значитель-ным улучшением качества жизни пациентов, а придостижении ответа по критериям PASI 100 индекс каче-ства жизни DLQI снижался до 0, т.е. до нормы.

Псориатический артрит чаще развивается у пациен-



ТАБЛИЦА 2. Частота кандидозных инфекций (количество случаев и частота на 100 пациенто-лет) при приеме секукину-маба

Секукинумаб 300 мгn = 1410

Секукинумаб 150 мгn = 1395

Плацебоn = 793

Этанерцептn = 323

Кандидозные инфекции (95% ДИ)Оральный кандидозВульвовагинальный кандидозКандидозЖелудочный кандидоз

41 (3,55) (2,55, 4,82)22 (1,89)10 (0,85)5 (0,43)3 (0,26)

21 (1,85) (1,15, 2,84)8 (0,70)4 (0,35)4 (0,35)1 (0,09)

2 (1,00) (0,12, 3,61)1 (0,50)1 (0,50)0 (0,00)0 (0,00)

4 (1,37) (0,37, 3,51)0 (0,00)0 (0,00)0 (0,00)0 (0,00)

Рис. 7. Результаты лечения секукинумабом псориаза ладоней. Слева: исходно (ppIGA 4), в середине: неделя 16 (ppIGA 2), спра-ва: неделя 32 (ppIGA 2)


тов с тяжелыми формами псориаза, что обосновываеттерапию, направленную одновременно на купированиекожного процесса и суставных проявлений артрита.Применение секукинумаба позволяет остановить про-грессирование псориатического артрита и способствуетполному разрешению дактилитов и энтезитов у 80%пациентов.

Результаты клинических исследований продемон-стрировали также высокую безопасность секукинумабав отношении как инфекций, в том числе туберкулезной,так и других нежелательных явлений, характерных дляГИБП (иммуногенность, “эффект ускользания”, злока-чественные опухоли). При лечении секукинумабоммогут наблюдаться нетяжелые инфекции, преимуще-ственно верхних дыхательных путей, поверхностныйкандидоз, нейтропения, однако они обычно не требуютотмены препарата и поддаются лечению стандартнымиметодами.

Безусловно, назначение ГИБП, по нашему глубоко-му убеждению, должно быть четко обоснованным. Впервую очередь их следует применять при тяжелом тор-пидном течении псориаза и неэффективности стандарт-ной системной терапии. С другой стороны, необходимоменять имеющееся у части практикующих врачей отно-шение к ГИБП (определенную фобию). В этом планеможет быть весьма полезным понимание этиологии ипатогенеза заболевания и механизмов действия ГИБП.

1. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009;361(12):496-509.2. Потекаев Н.Н., Круглова Л.С. Псориатическая болезнь. Москва, МДВ,

2014:264 с.3. Gottlieb AB, Chao C, Dann F. Psoriasis comorbidities. J Dermatol Treat 2008;

19(1):5-21.4. Christophers E. Comorbidities in psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venerol 2006;

20(2):52-5.5. Kimhi O, Caspi D, Borstein N, et al. Prevalence and risk factors of atherosclero-

sis in patients with psoriatic arthritis. Ann. Rheum Dis 2006;65(Suppl. 11):214. 6. Boehncke WH, Boehncke SG. Cardiovascular morbidity in psoriasis: epidemiolo-

gy, pathomechanisms, and clinical consequences. Ital Dermatol Venereol2008;143(5):307-13.

7. Nijsten T, Wakkee M. Complexity of the association between psoriasis andcomor bidities. J Invest Dermatol 2009;129(7):1601–3.

8. Бакулев А.Л. Стратегия “лечение до достижения цели” при псориазе.Актуальные вопросы устойчивости биологической терапии. Вестник дерма-тологии и венерологии 2016;5:32-8.

9. Sabat R, Philipp S, Höflich C, et al. Immunopathogenesis of psoriasis. Exp Der -matol 2007;16(10):779-98.

10. Piruzian E, Bruskin S, Ishkin A, et al. Integrated network analysis of transcrip-tomic and proteomic data in psoriasis. BMC Syst Biol 2010;4:41.

11. Bowcock AM. Understanding the pathogenesis of psoriasis, psoriatic arthritis, andautoimmunity via a fusion of molecular genetics and immunology. Immunol Res2005;32(1-3):45-56.

12. Wagner EF, Schonthaler HB, Guinea-Viniegra J, Tschachler E. Psoriasis: whatwe have learned from mouse models. Nat Rev Rheumatol 2010;6(12):704-14.

13. Nestle FO. Psoriasis. Curr Dir Autoimmun 2008;10:65-75.14. Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: current

prospects. J Am Acad Dermatol 2007;57(6):1059–68.

15. Thomas SS, Borazan N, Barroso N, Duan L, Taroumian S, Kretzmann B, et al.Comparative immunogenicity of TNF inhibitors: impact on clinical efficacy andtolerability in the management of autoimmune diseases. A systematic review andmeta-analysis. BioDrugs 2015;29(4):241-58.

16. Pascual-Salcedo D, Plasencia C, Ramiro S et al. Influence of immunogenicity onthe efficacy of long-term treatment with infliximab in rheumatoid arthritis.Rheumatology 2011;50:1445-52

17. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, et al. Secukinumab in plaque psoriasis.Results of two phase 3 trials. N Engl J Med 2014;371:326-38.

18. Thaçi D, Blauvelt A, Reich K, et al. Secukinumab is superior to ustekinumab inclearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis: CLEAR, a ran-domized controlled trial. J Am Acad Dermatol 2015;73(3):400-9.

19. Bissonnette R, et al. Secukinumab demonstrates sustained high efficacy and afavorable safety profile in moderate to severe psoriasis patients through 4 years oftreatment. EADV 2016, Oral Presentation.

20. Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, et al; FUTURE 1 Study Group. Secu ki -numab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic rthritis. N Engl JMed 2015;373(14):1329-39.

21. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, et al. Secukinumab, a human anti-inter-leukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2):a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet2015;386:1137-46.

22. Mease P, Kavanaugh A, Reimold A, et al. Secukinumab provides sustainedimpro vements in the signs and symptoms of active psoriatic arthritis through 3years: efficacy and safety results from a phase 3 trial Arthritis Rheumatol 2016;68(Suppl.10), Abstract 961.

23. http://www.prnewswire.com/news-releases/novartis-late-breaking-data-showcosentyx-continues-to-deliver-high-skin-clearance-for-majority-of-psoriasis-patients-at-four-years-300337596.html.

24. Revicki DA, Willian MK, Menter A, et al. Relationship between clinical responseto therapy and health-related quality of life outcomes in patients with moderate tosevere plaque psoriasis. Dermatology 2008;216(3):260-70.

25. Revicki D, et al. Relationship between clinical response and HRQOL in psoriasis.Dermatology 2008;216:260–70.

26. Schafer I, Hacker J, Rustenbach SJ, et al. Concordance of the Psoriasis Area andSeverity Index (PASI) and patient-reported outcomes in psoriasis treatment. Eur JDermatol 2010;20(1):62-7.

27. Armstrong AW, Robertson AD, Wu J, et al. Undertreatment, treatment trends,and treatment dissatisfaction among patients with psoriasis and psoriatic arthritisin the United States: findings from the National Psoriasis Foundation surveys,2003-2011. JAMA Dermatol 2013;149(10):1180-5.

28. Данные предоставлены компанией Новартис. Архив фото пациентов изисследования TRANSFIGURE (CAIN457A2313).

29. Данные предоставлены компанией Новартис. Архив фото пациентов изисследования GESTURE (CAIN457A2312).

Inhibition of interkeukin-17 – new horizons of efficacy and safety in the treatment of psoriasis

L.S. Kruglova, S.V. Moiseev

Advances in our understanding of ethiology and pathogenesisof psoriasis resulted in the development of novel biologicagents. Experience of clinical use of biologic agents showedcertain disadvantages of these medications, i.e. primary inef-ficacy in a proportion of patients, escape phenomen, and safe-ty issues. An article reviews the clinical studies ofsecukinumab, a monoclonal antibody to IL-17A, in patientswith psoriasis and psoriatic arthritis.

Key words. Psoriasis, psoriatic arthritis, systemic inflam-mation, biologic agents, IL-17A antagonist, secukinumab,safety.

Clin. Pharmacol. Ther., 2017, 26 (2), 5-12.




В статье приведены национальные данные по эпидемиоло-гии устойчивости к антибиотикам аэробных грамотрица-тельных возбудителей осложненных интраабдоминальныхинфекций. На основании этих сведений даны рекоменда-ции по выбору антимикробных препаратов с учетом страти-фикации пациентов по факторам риска присутствиярезистентных возбудителей для повышения адекватностистартовой эмпирической антибактериальной терапии.Приведены результаты клинических исследований, демон-стрирующих эффективность дорипенема при осложненныхинтраабдоминальных инфекциях. Обсуждаются вопросыкритического значения качества антибиотиков для терапиитяжелых инфекций.

Ключевые слова. Интраабдоминальные инфекции,перитонит, антибиотикорезистентность, карбапене-мы, дорипенем, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa.


Возбудители осложненных интраабдоминальныхинфекций и их чувствительность к антибиотикам

Устойчивость возбудителей инфекционных заболева-ний к антимикробным препаратам (АМП) часто приво-дит к неэффективности проводимой терапии, что вслучае с осложненными хирургическими инфекциямисопровождается особо высоким риском неблагопри-ятного исхода [1]. На фоне привычных сообщений обустойчивости представителей нозокомиальной флоры, впоследнее время все чаще начала появляться настора-живающая информация о росте резистентности к анти-биотикам и среди внебольничных грамотрицательныхвозбудителей, что послужило стимулом к началу гло-бальной программы ее мониторинга [2]. Сегодня иссле-дование SMART (Study for Monitoring AntimicrobialResistance Trends), в котором к 2012 г. принимали уча-стие около 200 центров по всему миру, дает информа-цию о глобальной эпидемиологии и динамикеустойчивости аэробных грамотрицательных возбудите-лей внебольничных и нозокомиальных интраабдоми-нальных инфекций (ИАИ) [3].

Тем не менее, только локальные данные об эпиде-миологии резистентности в конкретном географиче-ском регионе и даже стационаре имеют ключевоеприкладное значение, позволяющее использовать их вповседневной клинической практике. НИИ антимик-робной химиотерапии Смоленского государственногомедицинского университета и Научно-методическийцентр по мониторингу антибиотикорезистентностиМинздрава России инициировали и провели россий-скую часть исследования SMART в режиме пилотного,а затем и полноценного исследовательского проекта [4,5]. Сутью последнего было проведение проспективногомногоцентрового микробиологического исследованияклинического материала, полученного от пациентов сосложненными внебольничными и нозокомиальнымиИАИ (перитонитом), с выделением и последующейидентификацией возбудителей. Материалом для изуче-ния служили взятые интраоперационно перитонеальнаяжидкость, желчь и биоптаты из брюшной полости иполости таза, а также кровь, т.е. выделенные микро-организмы были гарантированно получены из истин-ных очагов инфекции.

В 2010-2013 гг. от пациентов из стационаров 21 горо-да 6 Федеральных округов России было выделено 1908штаммов грамотрицательных возбудителей, в том числе357 (18,7%) – от пациентов с внебольничными ИАИ и1551 (81,3%) – от пациентов с нозокомиальными ИАИ.Представители энтеробактерий были самыми частымивозбудителями ИАИ (91,3% при внебольничных и54,7% при нозокомиальных ИАИ) (рис. 1,2). Считаемнужным обратить внимание на различную структурувозбудителей инфекций в зависимости от места их раз-вития. Так, в случае внебольничного происхожденияинфекции доля синегнойной палочки составляла менее9%, в то время как при нозокомиальных инфекцияхдоля неферментирующих микроорганизмов (Pseudomo -nas aeruginosa и Acinetobacter baumannii) вплотную при-близилась к половине и достигла 45,3%. Подобныеразличные соотношения возбудителей в этиологиче-ском пейзаже необходимо учитывать для адекватноговыбора стартового режима антибактериальной терапии(АБТ), о чем и пойдет речь в дальнейшем.



Карбапенемы при осложненных интраабдоминальныхинфекциях: что определяет показания и выбор препарата?

А.В. Голуб1, С.А. Рачина2, А.А. Петров2,3

1 Кафедра общей хирургии с курсом хирургии ФДПО ФГБОУ ВО “Смоленский государственный медицинский университет” Минздрава России, Смоленск,

2 Кафедра внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики ФГАОУ ВО “Российский университет дружбы народов”,

3 ГБУЗ “Городская клиническая больница № 64” Департамента здравоохранения г. Москвы

Адрес: г. Смоленск, 214019 ул. Крупской, 28, СГМУ


Продукция бета-лактамаз расширенного спектра(БЛРС) определялась у 45,4% энтеробактерий, боль-шинство из которых (92,6%) было представлено нозо-комиальными штаммами. Таким образом, частотапродукции БЛРС внебольничными и нозокомиальнымиштаммами составила 11,9 и 58,3%, соответственно.Частота продукции БЛРС отдельными видами энтеро-бактерий закономерно зависела от места возникнове-ния инфекции (рис. 3). Для наиболее частыхвозбудителей – Escherichia coli и Klebsiella spp. этотпоказатель для внебольничных/нозокомиальных штам-мов составил 11,4/60,9% и 15,4/64,6%, соответственно.

Неоднородные БЛРС (ТЕМ, SHV, CTX-M) способ-ны разрушать все пенициллины и цефалоспорины(ЦС), а их продукция, как правило, является предикто-ром множественной устойчивости и к другим важней-шим классам АМП – фторхинолонам (ФХ) иаминогликозидам (АГ). Необходимо учитывать и то, что

получившие широкое распространение в составе ком-бинированных АМП ингибиторы бета-лактамаз (клаву-лановая кислота, тазобактам, сульбактам) во многихслучаях оказываются клинически неэффективными вотношении БЛРС. Таким образом, in vitro активностьвсех, за исключением карбапенемов и тигециклина,антибиотиков в отношении внебольничных штаммовэнтеробактерий в значительной степени зависела отпродукции БЛРС (табл. 1).

Чувствительность нозокомиальных изолятов энтеро-бактерий была в целом существенно ниже чувствитель-ности протестированных внебольничных штаммов ковсем АМП, за исключением карбапенемов и тигецикли-на (табл. 2).

Характерной особенностью грамотрицательныхнеферментирующих бактерий (P. aeruginosa и A. bau-mannii) была крайне низкая частота чувствительностико всем классам АМП. Наибольшую активность (до



Рис. 1. Структура аэробных грамотрицательных возбудите-лей внебольничных осложненных ИАИ (n=357)

Рис. 2. Структура грамотрицательных возбудителей нозоко-миальных осложненных ИАИ (n=1551)

69,2 70,5

60,9 64,6

53,1

12,8

37,0

14,3 19,0

11,4 15,4 16,7

0 нп 0 0

20

40

60

80

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

E. coli Klebsiella spp.

M. morganii P. mirabilis Providencia spp.

S. marcescens

Нозокомиальные возбудители (n=821)

Внебольничные возбудители (n=318) 83,3

100

Рис. 3. Частота (%) продукции БЛРС отдельными видами энтеробактерий. нп - не применимо


100%) в отношении внебольничных штаммов сохраняликарбапенемы. Колистин оказался самым активным invitro препаратом в отношении нозокомиальных изоля-тов.

В свете возрастающей проблемы устойчивостинеферментирующих бактерий ко всем классам антибио-тиков и отсутствия гарантированно активных в отноше-нии этих патогенов препаратов, необходимо находитьновые способы повышения активности АМП. Одним изтаких подходов является продленная инфузия карбапе-немов (справедливо для препаратов, стабильных в рас-творе). Так, например, при использовании дорипенемав ранее зарегистрированном режиме (500 мг три раза всутки, инфузия – 1 ч) целевые показатели фармакоки-нетики/фармакодинамики (ФК/ФД) достигаются дляштаммов синегнойной палочки с минимальной подав-ляющей концентрацией (МПК) дорипенема 1 мг/л.При назначении дорипенема в режиме продленнойинфузии (500 мг три раза в сутки, инфузия – 4 ч) дан-ное условие выполняется уже для штаммов с МПК 4мг/л. Увеличение дозы дорипенема в сочетании с про-дленной инфузией (1000 мг три раза в сутки, инфузия– 4 ч) делает возможным воздействие на изоляты сМПК до 8 мг/л [6,7]. В результате, согласно даннымисследования SMART-Россия, доля потенциально чув-ствительных штаммов градиентно возрастает с 15,5 до36,3 и 44,1%, соответственно.

Выбор АМП для стартовой эмпирической терапииосложненных ИАИ

Наряду с хирургическим вмешательством, направлен-ным на радикальное удаление источника инфекции илиего адекватное дренирование, ранняя стартовая эффек-тивная АБТ является неотъемлемым условием успешно-го лечения пациентов с осложненными хирургическимиинфекциями. При этом этиологическая направленностьАБТ остается основополагающим принципом рацио-нального использования АМП. Иными словами, спектрпрепарата (или комбинации препаратов) для стартовой

эмпирической терапии должен включать абсолютноебольшинство типичных возбудителей инфекции в дан-ной анатомической области. Неотъемлемым условиемсегодняшнего дня является и способность АМП к пре-одолению присутствующих механизмов устойчивостивозбудителей.

В 2005 году стали доступны первые результаты гло-бальной программы SMART, свидетельствующие ореальной серьезности проблемы, связанной со способ-ностью к продукции БЛРС энтеробактериями, в томчисле при внебольничных инфекциях. Так, при иссле-довании 3134 штаммов грамотрицательных микроорга-низмов, полученных в 40 центрах 17 стран в 2002 г.(82% которых было представлено энтеробактериями),продукция БЛРС была выявлена у 7% изолятов E. coli,13% – K. pneumoniaе и 18% – Enterobacter spp., чтоделало их устойчивыми не только к ЦС и ингибиторо-защищенным аминопенициллинам (ИЗП), но ассоции-ровано и к ФХ и АГ [2]. При исследовании 4711 и 3030штаммов, собранных в 76 и 43 центрах 13 и 31 страныпо всему миру в 2005 и 2008 гг., соответственно, продукция БЛРС среди E. coli и K. pneumoniaе состави-ла уже около 12 и 18%, соответственно [8,9]. В целом,более поздние сообщения из отдельных регионовподтверждали стойкую тенденцию к росту частоты про-дукции БЛРС энтеробактериями с усугублением нега-тивной ситуации в станах Южно-африканского иАзиатско-тихоокеанского регионов [3,10].

Согласно цитируемым выше данным, основнымивозбудителями осложненных ИАИ в России средиграмотрицательных микроорганизмов являются энтеро-бактерии. Устойчивость внебольничных штаммов к АГ,ФХ и ЦС III-IV составила более 15%, а для ИЗП –более 25%, что не позволяет проводить эмпирическуютерапию указанными классами антибиотиков всемпациентам [11]. Устойчивость нозокомиальных штам-мов энтеробактерий к этим же АМП составила от 49,3%до 62,0%, соответственно, что делает полностью неадек-ватным их эмпирическое использование при развитии



ТАБЛИЦА 1. Чувствительность внебольничных штаммовэнтеробактерий к АМП

АМП Чувствительность, %

Все БЛРС+

АмикацинАмоксициллин/клавуланатАмпициллинЦефепимЦефотаксимЦефтазидимЦипрофлоксацинДорипенемЭртапенемГентамицинИмипенемЛевофлоксацинМеропенемПиперациллин/тазобактамТигециклинКо-тримоксазол

94,771,942,290,383,687,183,610098,181,810081,810087,799,474,8

57,918,42,623,72,67,931,610094,721,110044,710052,697,436,8

ТАБЛИЦА 2. Чувствительность нозокомиальных штаммовэнтеробактерий к АМП

АМП Чувствительность, %

Все БЛРС+ БЛРС-

АмикацинАмоксициллин/клавуланатАмпициллинЦефепимЦефотаксимЦефтазидимЦипрофлоксацинДорипенемЭртапенемГентамицинИмипенемЛевофлоксацинМеропенемПиперациллин/тазобактамТигециклинКо-тримоксазол

72,638,017,846,939,945,150,799,194,047,696,553,610061,189,853,5

53,913,20,410,92,18,123,298,591,219,094,729,810039,986,337,2

98,873,242,697,492,796,889,2100,098,887,797,789,010090,994,677,2


осложненных ИАИ в стационаре.Наиболее активными в отношении всех энтеробакте-

рий антибиотиками (вне зависимости от факта выра-ботки БЛРС и условий развития инфекции) быликарбапенемы, а также тигециклин. Применение эртапе-нема более предпочтительно при внебольничных пери-тонитах в свете меньшей этиологической значимостинеферментирующих бактерий, в то время как карбапе-немы второй группы (дорипенем, имипенем, меропе-нем) следует зарезервировать для нозокомиальных ИАИс высокой вероятностью присутствия в качестве возбу-дителей синегнойной палочки и ацинетобактера.

Поскольку среди нозокомиальных штаммов грамот-рицательных неферментирующих возбудителей быладостаточно широко распространена устойчивость ковсем классам АМП, конкретные рекомендации по тера-пии таких инфекций могут быть предложены только науровне отделения/стационара с учетом локальных дан-ных по чувствительности указанных микроорганизмов.Единственным препаратом с высокой (более 90%)активностью в отношении протестированных штаммовP. aeruginosa и Acinetobacter spp. был полимиксин Е.Однако, несмотря на высокую активность in vitro,широко использовать полимиксин для монотерапииИАИ не представляется возможным ввиду его недоста-точно высокой клинической эффективности и опреде-ленных проблем с профилем безопасности [12].

Стратификация пациентов по факторам риска присутствия резистентных возбудителей как механизм повышения эффективности стартовой эмпирической АБТ

С учетом современных реалий широкого распростране-ния поли- и экстремально резистентных возбудителей сособой остротой встает вопрос выбора адекватнойэмпирической АБТ не только тяжелых жизнеугрожаю-щих инфекций нозокомиального происхождения, но ивнебольничных инфекций. В данном аспекте целесооб-разным представляется стратификация пациентов нагруппы по факторам риска наличия полирезистентныхмикроорганизмов в качестве возбудителей инфекций.Такой подход позволяет более достоверно оценитьриски, связанные с устойчивостью патогенов, и с само-го начала сделать выбор в пользу препаратов, способ-ных преодолеть основные механизмы резистентности,снизив тем самым риск терапевтической неудачи.Ключевыми параметрами стратификации пациентовмогут быть возраст, недавняя АБТ, предшествующий(текущий) контакт с системой здравоохранения (госпи-тализация, дневной стационар и стационар на дому,диализ и т.п.), а также наличие серьезной сопутствую-щей патологии [11].

К пациентам 1-го типа (минимальный риск присут-ствия резистентных возбудителей) можно отнести сле-дующих:• пациенты молодого возраста без серьезных сопут-

ствующих заболеваний;

• отсутствие АБТ в предшествующие 90 дней;• не было предшествующего контакта с системой здра-

воохранения.Ко 2-му типу (с вероятным наличием резистентных

возбудителей – БЛРС-продуцирующих энтеробактерий)можно отнести лиц со следующими характеристиками:• пожилой возраст (старше 65 лет) и сопутствующая (в

том числе множественная) патология;• АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней);• наличие контакта с системой здравоохранения в

анамнезе (госпитализация, дневной стационар и ста-ционар на дому, диализ), но без инвазивных проце-дур.У пациентов 3-го типа чрезвычайно высок риск

выделения резистентных (БЛРС-продуцирующие энте-робактерии) и полирезистентных (P. aeruginosa и A. bau-mannii) возбудителей. К этой группе относятся:• пациенты с тяжелой сопутствующей патологией (в

том числе хроническая обструктивная болезнь лег-ких, сахарный диабет, нейтропения, СПИД и другиеиммунодефициты);

• АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней);• текущая длительная госпитализация и/или инфек-

ция, возникшая после инвазивных процедур в ста-ционаре.Предлагаемый подход к повышению адекватности

эмпирической АБТ является универсальным для любойинфекционной патологии и согласуется с приведенны-ми данными по чувствительности возбудителей ослож-ненных ИАИ в России. Так, для пациентов 1-го типа вряде регионов все еще может быть допустимымназначение ИЗП или классических комбинаций ФХили ЦС III-IV с метронидазолом.

У пациентов 2-го типа существенно возрастает рискналичия БЛРС-продуцирующих энтеробактерий. Втаком случае будет оптимальным выбор карбапенемабез антисинегнойной активности (эртапенема) илитигециклина.

Наибольшую клиническую проблему могут представ-лять пациенты 3-го типа. Под термином “полирези-стентные” возбудители, как правило, подразумевают нетолько БЛРС-продуцирующие энтеробактерии, но инеферментирующие грамотрицательные возбудители,такие как синегнойную палочку и ацинетобактер. Кругантимикробных препаратов, способных преодолеть ужевозникшие механизмы резистентности неферменти -рующих возбудителей, крайне ограничен. Ключ к повы-шению адекватности эмпирической АБТ у такихпациентов лежит в плоскости знания локальных осо-бенностей эпидемиологии устойчивости возбудителей иназначении карбапенемов в качестве монотерапии илив составе комбинированной терапии.

Дорипенем при интраабдоминальных инфекциях

Дорипенем* – это карбапенемный антибиотик, историяклинического использования которого в России при-



*Оригинальный дорипенем зарегистрирован в РоссийскойФедерации под торговым названием Дорипрекс


ближается к своему 10-летнему юбилею. По спектруактивности и показаниям к применению он сходен сдругими карбапенемами 2-й группы (имипенемом имеропенемом). Карбапенемы обладают выраженнойактивностью в отношении большинства возможныхвозбудителей тяжелых ИАИ, что наряду со способ-ностью создавать высокие концентрации в тканях желу-дочно-кишечного тракта и перитонеальной жидкостиопределяет перспективы их применения для леченияинфекций этой локализации. Целесообразностьназначения АМП, обладающих максимальной актив-ностью в отношении всех вероятных возбудителейтяжелых осложненных ИАИ, уже на первом этапе лече-ния определяется тем, что при неадекватной стартовойтерапии летальность среди таких больных увеличивает-ся в несколько раз, а эскалация терапии после выделе-ния возбудителя уже не влияет на прогноз [13]. Поданным мета-анализа клинических исследований,монотерапия карбапенемами у больных с ИАИ поэффективности не уступала комбинированной терапиидругими антибиотиками [14].

В проспективном многоцентровом исследованиисравнивали эффективность дорипенема или меропене-ма у 476 пациентов с осложненными ИАИ. Через 9дней после начала лечения пациентов разрешалосьперевести на последующий пероральный прием амок-сициллина/клавуланата. Частота клинического излече-ния через 21-60 дней после завершения терапиидостоверно не отличалась и составила 85,9 и 85,3% вгруппах дорипенема и меропенема, соответственно.Частота эрадикации основных возбудителей также быласопоставимой в двух группах. Авторы отмечают и сход-ный благоприятный профиль безопасности обоих пре-паратов [15].

В аналогичном исследовании 486 пациентов с ослож-ненными ИАИ были рандомизированы на две группы иполучали дорипенем или меропенем. Как и в предыду-щем исследовании дорипенем был сопоставим с меро-пенемом по клинической и микробиологическойэффективности, которую оценивали через 7-14 и 28-42дня после завершения АБТ. Профиль безопасностиобоих препаратов также был сходным [16].

В недавно завершившихся исследованих эффектив-ность дорипенема была продемонстрирована и в лече-нии инфекций желчевыводящих путей. В первомисследовании эффективность дорипенема изучали у 119больных со среднетяжелым или тяжелым острым холан-гитом и/или холециститом. Частота ответа на лечение вцелом составила 92,4% (95,0, 93,2 и 80,0% у пациентов схолангитом, холециститом и холангитом, осложнив-шимся холециститом, соответственно). Бактериологи -ческая эффективность также была высокой и составила87,0, 100,0 и 85,7%, соответственно [17]. Те же авторыпровели рандомизированное контролируемое исследо-вание с целью сравнения эффективности и безопасно-сти дорипенема и имипенема у 127 пациентов синфекциями желчевыводящих путей, нуждавшихся вдренировании желчного пузыря. Клиническая эффек-

тивность двух препаратов при этом была сравнимовысокой (93,1 и 93,8%, соответственно) [18].

Важной особенностью дорипенема, как представите-ля карбапенемов 2-й группы, является его высокаяактивность против неферментирующих бактерий,являющихся, исходя из вышеприведенных данных,значимыми возбудителями осложненных нозокомиаль-ных ИАИ. По данным некоторых микробиологическихисследований, дорипенем по сравнению с другими кар-бапенемами обладает более высокой активностью вотношении синегнойной палочки – его МПК в 2-4 и4-8 раз ниже таковых меропенема и имипенема, соот-ветственно [19].

P. aeruginosa относится к числу наиболее проблемныхвозбудителей внутрибольничных инфекций и частохарактеризуется резистентностью к различным классамАМП. При этом высокая антисинегнойная активностьдорипенема in vitro позволяет предположить и его высо-кую клиническую эффективность [20, 21]. Мета-анализчетырех рандомизированных контролируемых исследо-ваний с целью изучения клинической и микробиологи-ческой эффективности дорипенема в леченииинфекций, вызванных P. аeruginosa, включал в томчисле и два исследования у пациентов с осложненнымиИАИ. Доля чувствительных к дорипенему штаммов воз-будителя (МПК≤2 мг/л) составила 94,7%, к имипенему(МПК≤4 мг/л) – 74,1%, к меропенему (МПК≤4 мг/л)– 100%, к пиперациллину/тазобактаму (МПК≤64 мг/л)– 65,6%. Клиническая эффективность дорипенема имеропенема у пациентов с осложненными ИАИ быласопоставимой (78,7 и 74,3%, соответственно) [22].

В исследованиях показано, что применение дорипе-нема сопровождалось более низким риском селекциирезистентных к карбапенемам штаммов P. aeruginosa[23]. При селекции же мутантных штаммов под дей-ствием дорипенема МПК возбудителя увеличивалась вменьшей степени, чем под действием других карбапене-мов [24].

Жизнеугрожающие инфекции и проблема качества антибиотиков

При лечении пациентов с любыми, особенно жизнеуг-рожающими инфекциями врач должен быть уверен втом, что ожидаемые фармакодинамические характери-стики антибиотика будут обеспечены надлежащимкачеством препарата, напрямую влияющим и на егофармакокинетику. К сожалению, актуальной пробле-мой сегодняшнего дня является наличие на российскомрынке огромного количества воспроизведенных копийлекарств (генериков), далеко не всегда отвечающихвысоким стандартам качества, присущим оригиналь-ным препаратам.

В России отсутствует аналог североамериканской“Оранжевой книги”, для внесения в которую инфор -мации по эквивалентности оригиналу производительгенериков должен предоставить исчерпывающуюинформацию. В идеале, вновь появившийся на рынкегенерик должен характеризоваться как минимум фар-




мацевтической и биологической эквивалентностью соригинальным препаратом, так как терапевтическуюэквивалентность доказать крайне затруднительно [25].Тем не менее, со времен оглашения сенсационныхрезультатов хрестоматийного сравнительного исследо-вания фармацевтической эквивалентности оригиналь-ного цефтриаксона и его копий, никакихзаконодательных барьеров на пути выхода генериковкустарного производства на российский рынок не воз-двигнуто [26].

В одном из сравнительных исследований фармацев-тического качества АМП, проведенного НИИ антимик-робной химиотерапии Смоленского государственногомедицинского университета, было показано, что времярастворения оригинального меропенема составляетменее 5 мин, а время растворения одного из его“популярных” генериков колебалось от 30 мин до 3часов и более. При этом в образцах генерика былиобнаружены нерастворимые примеси, что особеннонедопустимо для внутривенной формы препарата [27].В другом сравнительном исследовании качества внутри-венного оригинального азитромицина и его генериковбыли продемонстрированы несоответствие генериковтребованиям ряда национальных фармакопей по коли-честву активного вещества и их замедленное растворе-ние [28].

Еще более красноречивыми являются выводы отече-ственных исследователей о том, что повышение общегообъема использования карбапенемов и преобладание ихгенериков коррелировало с достоверным ростом рези-стентности к ним A. baumannii и тенденцией к повыше-нию атрибутивной летальности в ОРИТ ожоговогоцентра [29].

Несомненно, качественные генерики АМП являют-ся благом для институтов общественного здравоохране-ния в условиях ограниченного финансирования.Однако, немаловажным условием их широкого практи-ческого использования, особенно при лечении тяжелыхинфекций, является наличие не только документиро-ванной биоэквивалентности оригинальным препаратам,но и доказательств сопоставимой клинической эффек-тивности и переносимости.


Подводя итог вышесказанному, с учетом национальныхданных по чувствительности грамотрицательных возбу-дителей осложненных ИАИ к АМП, можно сделатьвывод о следовании России в фарватере мировой тен-денции стремительного роста резистентности микро-организмов. В целях снижения темпов ростаустойчивости возбудителей инфекций к антибиотикамглобально и на местах необходимо придерживатьсяпринципов рационального использования этого классалекарственных средств, что является неотъемлемойчастью программ надзора за применением АМП [11].Для решения текущей задачи повышения адекватностиэмпирической терапии пациентов с осложненнымиИАИ следует ориентироваться на локальные (или

национальные) данные о чувствительности возбудите-лей к антибиотикам и широко использовать метод стра-тификации пациентов по факторам риска наличиярезистентных возбудителей.

Следуя данной методологии, карбапенемы 2-й груп-пы в целом и дорипенем в частности следует рекомен-довать для стартовой эмпирической терапии пациентам3-й группы с высоким риском наличия БЛРС-проду-центов и полирезистентных грамотрицательных возбу-дителей осложненных ИАИ. При этом наличиелокальной микробиологической лаборатории и рутин-ная практика мониторинга эпидемиологии резистент-ности возбудителей будет стимулировать более широкоевнедрение в рутинную практику деэскалационной тера-пии. Последняя, как известно, является действеннымспособом снижения селективного давления карбапене-мов на микроорганизмы и сокращения затрат лечебныхучреждений.

При лечении пациентов с тяжелыми, особенно жиз-неугрожающими инфекциями следует помнить оботсутствии фармацевтической и биологической эквива-лентности части генериков оригинальным препаратам,что теоретически может иметь негативные последствиядля пациентов.

1. Carlet J, Bouhaja B, Blériot J, Dazza F. Infections péritonéales postopératoires.In: L'infection en réanimation. Régnier B., Brun-Buisson C. (éds). Masson,Paris, 1988; 126-138.

2. Chow JW, Satishchandran V, Snyder TA, et al. In vitro susceptibilities of aerobicand facultative gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominalinfections worldwide: the 2002 Study for Monitoring Antimicrobial ResistanceTrends (SMART). Surg Infect 2005;6:439-48.

3. Sheng W, Badal RE, Hsueh P, et al. Distribution of extended-spectrum β-lacta-mases, AmpC β-lactamases, and carbapenemases among Enterobacteriaceae iso-lates causing intra-abdominal infections in the Asia-Pacific region: results of theStudy for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). AntimicrobAgents Chemother 2013;57:2981-8.

4. Голуб А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Антибактериальная терапия ослож-ненных интраабдоминальных инфекций: от чего зависит успех? Клин мик-робиол антимикроб химиотер 2011;13:158-63.

5. Козлов Р.С., Голуб А.В., Дехнич А.В. и др. Антибиотикорезистентность гра-мотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфек-ций в России. Клин микробиол антимикроб химиотер 2015;17:227-34.

6. Samtani MN, Flamm R, Kaniga K, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic-model-guided doripenem dosing in critically ill patients. Antimicrob AgentsChemother 2010;54:2360-4.

7. Van Wart SA, Andes DR, Ambrose PG, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynam-ic modeling to support doripenem dose regimen optimization for critically illpatients. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;63:409-14.

8. Hawser S, Hoban D, Bouchillon S, et al. Antimicrobial susceptibility of intra-abdominal gram-negative bacilli from Europe: SMART Europe 2008. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis 2011;30:173-9.

9. Baquero F, Hsueh PR, Paterson DL, et al. In vitro susceptibilities of aerobic andfacultatively anaerobic gram-negative bacilli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide: 2005 results from Study for MonitoringAntimicrobial Resistance Trends (SMART). Surg Infect 2009;10:99-104.

10. Brink AJ, Botha RF, Poswa X, et al, Antimicrobial susceptibility of gram-negativepathogens isolated from patients with complicated intra-abdominal infections inSouth African hospitals (SMART study 2004-2009): impact of the new carbapen-em breakpoints. Surg Infect 2012;13:43-9.

11. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препара-тов как попытка ренессанса антибиотиков. Клин микробиол антимикробхимиотер 2011;13:322-34.

12. Kelesidis T, Falagas ME. The safety of polymyxin antibiotics. Expert Opin DrugSaf 2015;14:1687-701.

13. Montravers P, Gauzit R, Muller C, et al. Emergence of antibiotic-resistant bacte-ria in cases of peritonitis after intra-abdominal surgery affects the efficacy ofempirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1996;23:486-94.

14. Chang DC, Wilson SE. Meta-analysis of the clinical outcome of carbapenemmonotherapy in the adjunctive treatment of intra-abdominal infections. Am J Surg1997;174:284-90.

15. Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, et al. Efficacy and tolerability of IV doripenemversus meropenem in adults with complicated intraabdominal infection: a phaseIII, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study. ClinTher 2008;30:868–83.

16. Malafaia O, Umeh O, Jiang J. Doripenem versus meropenem for the treatment of




complicated intra-abdominal infections [Abstract No. L-1564b plus poster]. 47thInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2006; SanFrancisco, CA, USA; 2006.

17. Tazuma S, Igarashi Y, Inui K, et al. Clinical efficacy of i.v. doripenem, a newclass of carbapenem, in patients with biliary tract infection: A multicenter trial.Hepatol Res 2011;41:340-9.

18. Tazuma S, Igarashi Y, Inui K, et al. Clinical efficacy of intravenous doripenem inpatients with acute biliary tract infection: a multicenter, randomized, controlledtrial with imipenem/cilastatin as comparator. J Gastroenterol 2015;50:221-9.

19. Nordmann P, Picazo JJ, Mutters R, et al. Comparative activity of carbapenemtesting: the COMPACT study. J Antimicrob Chemother 2011;66:1070-8.

20. Fritsche TR, Stilwell MG, Jones RN. Antimicrobial activity of doripenem (S-4661): a global surveillance report (2003). Clin Microbiol Infect 2005;11:974-84.

21. Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem,a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1384-96.

22. Jenkins SG, Fisher AC, Peterson JA, et al. Meta-analysis of doripenem vs com-parators in patients with pseudomonas infections enrolled in four phase III effica-cy and safety clinical trials. Curr Med Res Opin 2009;25:3029-36.

23. Sakyo S, Tomita H, Tanimoto K, et al. Potency of carbapenems for the preven-tion of carbapenem-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa: the high poten-cy of a new carbapenem doripenem. J Antibiot (Tokyo) 2006;59:220-8.

24. Tanimoto K, Tomita H, Fujimoto S, et al. Fluoroquinolone enhances the muta-tion frequency for meropenem-selected carbapenem resistance in Pseudomonasaeruginosa, but use of the high-potency drug doripenem inhibits mutant forma-tion. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:3795-800.

25. Голуб А.В. Особенности фармацевтического рынка генериков в XXI веке:единство непохожих и что мы выбираем? Клин микробиол антимикробхимиотер 2009;11:335-40.

26. Ламберт П.А., Конвей Б.Р. Сравнение фармацевтического качества генери-ческих препаратов цефтриаксона и Роцефина®. Клин микробиол антимик-роб химиотер 2004;6:260-72.

27. Никулин А.А., Цюман Ю.П., Мартинович А.А. и др. Об адекватности заме-ны генериками внутривенных форм оригинальных препаратов: нужны лисравнительные исследования? Клин микробиол антимикроб химиотер2010;12:31-40.

28. Мартинович А.А., Эйдельштейн М.В., Цюман Ю.П. и др. Азитромицин:сравнение качества инъекционных лекарственных форм оригинальногопрепарата и его генериков. Клин микробиол антимикроб химиотер

2011;13:335-45.29. Ортенберг Э.А., Шафеева Ю.Э., Кирушок Г.И. и др. Карбапенемы в много-

профильном стационаре: некоторые клинические и экономические аспек-ты. Клин микробиол антимикроб химиотер 2014;16:33-8.

Carbapenems in patients with complicated intra-abdominal infections: indications and a choice of agent

A.V. Golub, S.A. Rachina, A.A. Petrov

An article presents national data on antimicrobial resistanceof gram-negative aerobic bacteria causing complicated intra-abdominal infections. In order to improve appropriateness ofempiric antibiotic therapy, we need guidelines on the choice ofantimicrobial agents taking into account patient stratificationby risk factors for multidrug resistant pathogens. Results ofclinical trials demonstrating efficacy of carabapenems, includ-ing doripenem, in complicated intra-abdominal infections man-agement are described. A critical role of antibiotic qualityissue in severe bacterial infections is also discussed.

Key words. Intra-abdominal infections, peritonitis, antimi-crobial resistance, carbapenems, doripenem, Enterobacte -ria ceae, P. aeruginosa.






ЛЕКЦИЯ


Что мы еще должны знать о 3D-терапии?

Э.З. Бурневич1,2, Е.Н. Никулкина1, А.Л. Филатова1, С.Е. Щаницына1

1Кафедра внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова(Сеченовский университет), 2ГКБ №24 ДЗ г. Москвы

Применение препаратов прямого противовирусного дей-ствия привело к значительному улучшению результатовлечения хронического гепатита С и позволяет достичь стой-кого вирусологического ответа (СВО) у подавляющегобольшинства пациентов. Одним из вариантов высоко-эффективной и безопасной схемы лечения HCV-инфекцииявляется 3D-терапия (омбитасвир/паритапревир/ритона-вир + дасабувир) ± рибавирин, которая используется длялечения больных, инфицированных HCV 1 генотипа. Вмета-анализе 25 когорт в реальной клинической практикеболее чем у 5000 больных, инфицированных HCV-1 и полу-чавших 3D-терапию, продемонстрирована такая же высо-кая частота СВО12, как в клинических исследованиях, в томчисле у пациентов без цирроза печени и с циррозом печени.Более того, эффективность этой схемы противовируснойтерапии не зависела от исходных мутаций, ассоциирую-щихся с резистентностью вируса. В связи с этим в обычнойклинической практике анализ мутаций перед началом про-тивовирусной терапии не требуется. Длительность 3D-тера-пии составляет 12 недель, однако в исследовании GARNETустановлена высокая эффективность 8-недельного курсатерапии у больных с HCV-1b инфекцией и фиброзом F0-F2стадии (частота СВО

12– 99%). 3D-терапия может приме-

няться как у первичных больных хроническим гепатитом С,так и пациентов, не ответивших на предыдущую терапиюпегили рованным интерфероном-a/рибавирином. Результатыпоследних клинических исследований подтвердили безопас-ность и хорошую переносимость 3D-терапии.

Ключевые слова. Противовирусная терапия, 3D-терапия, рибавирин, хронический гепатит С.


Общее число инфицированных вирусом гепатитаС (HCV) в мире достигает 130-150 миллионов,при этом ежегодно осложнения цирроза печени

(ЦП) или формирование гепатоцеллюлярной карцино-мы (ГЦК) выявляют у 500000 из них [1]. Профилактикаразвития ЦП и ГЦК сегодня является основной цельюпротивовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатитаС (ХГС) [2,3].

В последние несколько лет произошла сменапарадигмы ПВТ: от использования комбинации пеги-лированного интерферона-a/рибавирина через присо-единение к “двойной” ПВТ прямых противовирусныхсредств (боцепревира/телапревира/симепревира илисофосбувира) практическая гепатология перешла наисключительное применение препаратов прямогопротивовирусного действия [4]. Большинство рекомен-дуемых в настоящее время схем являются многокомпо-нентными и представлены препаратами различныхклассов: ингибиторами NS3/4A-протеазы, ингибитора-ми NS5A-репликативного комплекса, нуклеозидными иненуклеозидными ингибиторами NS5B-полимеразы.Одним из вариантов высокоэффективной и безопаснойсхемы лечения ХГС является 3D-терапия (омбита-свир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) ± рибави-рин, которая используется для лечения больных,инфицированных HCV 1 генотипа. При этом необходи-мо подчеркнуть, что HCV-1 является доминирующим

Адрес: Москва, 119435, ул. Россолимо, 11/5, клиниканефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева

lecture2_Layout 1 31.05.17 15:36 Page 20

генотипом вируса как во всем мире, так и в РоссйискойФедерации – на его долю приходится около 60% случа-ев HCV-инфекции [5].

В 2015 г. был представлен подробный обзор литера-туры, посвященный эффективности и безопасности3D-терапии ± рибавирина [6]. В настоящее время про-грамма клинических исследований по изучению эффек-тивности и безопасности 3D-терапии дополненарезультатами исследований MALACHITE-I, MALA-CHITE-II, TURQUOISE-III, TURQUOISE-I (часть 1b,часть 2), TOPAZ-I, TOPAZ-II, TOPAZ-VA, ONYX-I,ONYX-II, GARNET, GEODE-II, RUBY-I, RUBY-2,CORAL-I (часть 2), QUARTZ-1, GIFT‐I, GIFT‐II.Ожидаются данные продолжающихся исследованийC_ASCENT, AGATE-1, QAQISH, GEODE-I и целогоряда других исследований. Также накоплен опыт мас-штабной реальной клинической практики с использо-ванием 3D-терапии во всем мире. Формат даннойстатьи не позволяет осветить все имеющиеся новые све-дения, поэтому авторы сконцентрируются на самыхважных в практическом аспекте данных.

Исследование TURQUOISE-III

TURQUOISE-III – клиническое исследование IIIbфазы по оценке эффективности и безопасности 3D-терапии без рибавирина в течение 12 недель у 60 боль-ных компенсированным ЦП, инфицированныхHCV-1b: мужской пол – 62%, негроидная раса – 12%,средний возраст – 59,5 лет, не-СС-генотип ИЛ28В –83%, средняя стартовая вирусная нагрузка – 6,56 log10,неэффективная предыдущая “двойная” ПВТ – 55%,средний исходный показатель ФиброСкана – 19 кПа[7]. У всех больных отмечено быстрое достижение ави-ремии к 4-й неделе лечения, которая сохранялась доконца терапии. Стойкий вирусологический ответ (СВО)через 4 и 12 недель после завершения ПВТ также былдостигнут у всех пациентов (рис. 1).

Профиль безопасности 3D-терапии у больных ком-пенсированным ЦП был благоприятным. Хотя частота

нежелательных явлений (НЯ) составила 77%, большин-ство из них были легкими или умеренными. С частотой≥10% встречались слабость (22%), диарея (20%), голов-ная боль (18%), артралгии (10%), головокружение(10%), бессонница (10%) и кожный зуд (10%). Важноподчеркнуть, что случаев декомпенсации ЦП не было.Зарегистрировано одно серьезное НЯ (2%): обморок навторой день лечения у больного с артериальной гипер-тонией, получавшего нисолдипин, лизиноприл и мето-пролол (доза нисолдипина перед началом ПВТ былауменьшена вдвое). ПВТ была прервана с 3-го по 8-йдень, нисолдипин отменен. Лабораторные отклоненияво время исследования включали в себя анемию (сни-жение концентрации гемоглобина до 80-100 г/л) у 2%пациентов, гипербилирубинемию (1,5-3 нормы) у 20%,увеличение активности АЛТ более 5 норм у 2%.

Таким образом, исследование TURQUOISE-IIIпоказало нецелесообразность применения рибавиринапри назначении 3D-терапии больным компенсирован-ным ЦП с HCV-1b. В настоящее время эти обновлен-ные данные внесены в российскую инструкцию поприменению данного препарата (см. ниже).

Объединенные данные по эффективности и безопасности 3D-терапии без рибавирина у больных с HCV-1b

Объединенные данные по опыту 3D-терапии без риба-вирина у первичных больных и больных, не ответившихна предыдущую “двойную” терапию (521 пациент безЦП и 60 больных с ЦП), в 5 регистрационных клиниче-ских исследованиях III фазы (PEARL-II, PEARL-III,TOPAZ-II, MALACHITE-I, TURQUOISE-III) свиде-тельствуют о высокой эффективности данной схемыпри HCV-1b инфекции [8]. Так, у больных без ЦПчастота СВО составила 99% (515/521) (рис. 2). Лечениеоказалось неэффективным только у 6 пациентов, в томчисле из-за вирусологической неэффективности вовремя лечения у 2 и рецидива HCV-инфекции у 1.Остальные пациенты отказались от дальнейшего уча-стия в исследовании или выбыли из-под наблюдения. У

ЛЕКЦИЯ


100 100 100 100100

80

60

40

20

0

6060

БВО

6060

6060

6060

nN

% п

ациен

тов

Ответчерез 12 нед

СВО4 СВО12

Рис. 1. Результаты исследования TURQUOISE-III. БВО -быстрый вирусологический ответ (через 4 недели после началалечения), СВО4 и СВО12

- стойкий вирусологический ответ через4 и 12 недель после завершения ПВТ

99 100 100

80

60

40

20

0

515525

Без цирроза

6060

nN

Час

тота

СВ

О12

(%

)

Цирроз

Рис. 2. Эффективность 3D-терапии без рибавирина у боль-ных с HCV-1b (объединенные данные исследований PEARL-II,PEARL-III, TOPAZ-II, MALACHITE-I, TURQUOISE-III)


ЛЕКЦИЯ


больных с ЦП частота СВО составила 100% (рис. 2).Большинство НЯ было легкой или средней степени

тяжести и чаще встречались у больных без ЦП.Серьезные НЯ отмечены у 8 (1,5%) из 521 больного безЦП и у 1 (1,7%) из 60 больных с ЦП, однако связь спроводимым лечением предполагалась только у одногобольного без ЦП (артрит) и у одного больного с ЦП(артериальная гипотензия). Случаев прекращения лече-ния из-за НЯ не было. У одного больного отмеченоснижение уровня гемоглобина 2 степени. Более выра-женные изменения лабораторных показателей встреча-лись редко: у 2 больных наблюдалось обратимоеповышение активности АЛТ 3 степени, у одного – уве-личение содержания билирубина 3 степени. В обоихслучаях лечение было продолжено и позволило достичьСВО.

Таким образом, 3D-терапия без рибавирина у паци-ентов с HCV-1b-инфекцией обеспечивает СВО в99-100% случаев, в том числе на стадии компенсиро-ванного ЦП. Данный вариант лечения характеризуетсяхорошей переносимостью (низкой частотой НЯ и серь-езных НЯ и, следовательно, низкой частотой прежде-временного прекращения лечения).

Отсутствие влияния исходных мутаций, ассоциирующихся с резистентностью, на эффективность 3D-терапии ± рибавирина

Была проведена тщательная оценка значения исходныхмутаций, ассоциирующихся с резистентностью, у боль-ных, инфицированных HCV-1а и получавших 3D-тера-пию + рибавирин в исследованиях SAPPHIRE-II(n=214, неэффективная “двойная” ПВТ, без ЦП) иTURQUOISE-II (n=118, первичные больные и больныес неэффективной “двойной” ПВТ, компенсированныйЦП), и больных, инфицированных HCV-1b и получав-ших 3D-терапию без рибавирина в исследованияхPEARL-II (n=91, неэффективная “двойная” ПВТ, безЦП) и TURQUOISE-III (n=60, первичные больные ибольные с неэффективной “двойной” ПВТ, компенси-рованный ЦП) [9]. Из анализа исключали больных, недостигших СВО из-за невирусологической неэффектив-

ности. Определяли как общие “классовые” мутации вNS3-, NS5- и NS5B-регионах HCV, так и специфиче-ские мутации для омбитасвира, паритапревира и даса-бувира.

Частота мутаций, определяющих резистентностьHCV-1а, составила 13% (рис. 3), однако эффективность3D-терапии с рибавирином не зависела от наличияисходных мутаций в NS3-, NS5A- и NS5B-регионахHCV (рис. 4).

Частота полиморфизма в различных регионах вируса,определяющих резистентность, при инфицированииHCV-1b составила 43% (рис. 5). Поскольку частота СВОпри HCV-1b инфекции в исследованиях PEАRL-II иTURQUOISE-III составила почти 100%, то не былонужды дополнительно доказывать отсутствие влиянияисходного полиморфизма различных регионов HCV наэффективность 3D-терапии.

Таким образом, при применении 3D-терапии у боль-ных с HCV-1 инфекцией частота СВО не зависит отисходного полиморфизма вирусной популяции, а вобычной клинической практике анализ мутаций, ассо-циирующихся с резистентностью вируса, до началаПВТ не требуется.

NS3 +NS5A; 0%

NS5A + NS5B; 0,5% NS3; 0,9%

NS5B; 1%

Нет мутаций; 87%

NS5А; 10%

Рис. 3. Частота исходных мутаций резистентности при HCV-1а (объединенные данные исследований SAPPHIRE-II иTURQUOISE-I)

100 97 96 97 96 97 97 97 88

97

0

20

40

60

80

100

Да Нет

Мутации, специфичныедля паритапревира

Q80K Мутации, специфичныедля омбитасвира

Мутации, специфичныедля дасабувира

“Классовые”мутации

365375

388 410

133 138

369 378

43 45

5759

351361

78

388399

4 4

Да Нет Да Нет Да Нет Да Нет

Час

тота

СВ

О12

Рис. 4. Отсутствие влияния стартовых мутаций резистентности на результаты 3D-терапии в сочетании с рибавирином приHCV-1а (объединенные данные исследований SAPPHIRE-II и TURQUOISE-II)


Исследования TOPAZ-I и TOPAZ-II

Основной целью исследований IIIb фазы TOPAZ-I иTOPAZ-II была оценка влияния СВО12 на долгосрочныеисходы (общая смертность, “печеночная” смертность,частота декомпенсации функции печени, транспланта-ция печени и развитие ГЦК) в течение 5 лет после при-менения 3D-терапии ± рибавирина, вторичной целью –оценка частоты СВО12 и безопасности лечения [10].

В исследование TOPAZ-1 были включены 1650 боль-ных с HCV-1 в 187 центрах 27 стран, в исследованиеTOPAZ-2 – 600 больных в 46 центрах США: 53% –мужчины, 93% – европеоиды, 88% – возраст <65 лет,20% – ИМТ ≥30 кг/м2, 48% – HCV-1b, 16% – ком-пенсированный ЦП, 77% – не-СС генотип ИЛ28В, 45%– опыт неэффективной “двойной” ПВТ, 1% – альбу-мин <35 г/л, 3% – тромбоциты <90 × 109/л.

Общая частота СВО в данных исследованиях оказа-лась такой же высокой, как и в других исследованияхIII фазы и составила 97% (рис. 6). НЯ отмечались у 71%пациентов и в большинстве случаев были легкими илиумеренными. С частотой ≥10% встречались слабость(23%), головная боль (17%), тошнота (13%), кожный зуд(12%), бессонница (11%). Из-за НЯ лечение было пре-кращено досрочно у 12 (0,5%) больных. Серьезные НЯнаблюдались у 63 (3%) больных, однако только у 7пациентов их связывали с проводимым лечением, в томчисле у 4 – с межлекарственными взаимодействиями(нарушение психического статуса у больного, получав-шего триазолам, алпразолам и трамадол, острое почеч-ное повреждение с преренальной азотемией у больного,получавшего эналаприл, ощущение сердцебиения иотеки ног у больного, получавшего лацидипин, гипер-кортицизм с гиперкалиемией и мышечной слабостью убольной, получавшей будесонид). Шестнадцать (0,7%)пациентов погибли, в том числе один – от декомпенса-ции ЦП с полиорганной недостаточностью после аспи-рационной пневмонии и 15 – от причин, не связанныхс патологией печени. Случаев выраженной анемии незарегистрировали. Увеличение уровней билирубина и

аминотрансфераз 4 степени отмечено у 4 (<0,1%) паци-ентов, в том числе у одного больного в рамках деком-пенсации ЦП, у другого больного с ЦП – в рамкахпоздно диагностированного метастатического рака под-желудочной железы.

Долгосрочные исходы анализировали у 2211 боль-ных. Длительность наблюдения после завершения ПВТсоставляла 12 недель у 98% пациентов, 24 недели – у96%, 52 недели – у 78% и 104 недели – у 13%. В целомзарегистрировали 26 (1%) неблагоприятных событий, 16из которых не были связаны с патологией печени (15летальных исходов и один случай острого почечногоповреждения), а 10 (0,6%) – связаны с поражениемпечени: 1 летальный исход (аспирационная пневмонияс последующей полиорганной недостаточностью), 5случаев ГЦК у больных с F3-F4 стадиями фиброза, 4случая декомпенсации функции печени (1% средибольных ЦП).

Лечение было прекращено досрочно у 35 пациентов,в том числе у 12 – из-за одного или нескольких НЯ(периферические отеки, перитонит, кожная сыпь,асцит, эритема, печеночная энцефалопатия, варикозноерасширение вен пищевода, слабость, нарушение само-чувствия, парез кишечника, печеночная недостаточ-ность, гепаторенальный синдром, гиперкортицизм,психомоторные нарушения, гипербилирубинемия, лей-коцитоз, нарушение сна, боль в грудной клетке, тошно-та/рвота, парестезии, пневмония, тахикардия,тахипноэ), у остальных – по другим причинам.

Таким образом, 3D-терапия ± рибавирин характери-зовалась высокой эффективностью (97%), не зависев-шей от стадии фиброза, и хорошей безопасностью.Частота серьезных НЯ составила 0,3% (4 из 7 НЯ былисвязаны с межлекарственными взаимодействиями),декомпенсации ЦП – 1% (среди больных с ЦП), часто-та ГЦК – 0,2%, печеночных исходов – 0,2%, “печеноч-ной смерти” – <0,1%. Следует отметить, что частотадекомпенсации ЦП при естественном течении болезнисоставляет 6% в год.

Крайне интересны данные по динамике фиброза убольных при долгосрочном наблюдении после заверше-

ЛЕКЦИЯ


NS5A+NS5B; 5%

NS5A; 14%

NS5B; 24%

NS5A; 14%

NS5B; 24

Нет мутаций; 57%

Рис. 5. Частота исходных мутаций резистентности при HCV-1b (объединенные данные исследований SAPPHIRE-II иTURQUOISE-I)

92 96 98 99 97

0

20

40

60

80

100

ЦП Без ЦП

Генотип 1а Генотип 1b

914 957

159 163

886 898

21342208

175190

ЦП Без ЦП Все

Час

тота

СВ

О12

(%

)

Рис. 6. Частота стойкого вирусологического ответа через 12недель наблюдения в исследованиях TOPAZ-I и TOPAZ-II.Вирусологическая неэффективность отмечена у 41 больного (1,9%): 1абез ЦП – 27 (2,8%), 1а и ЦП – 7 (3,7%), 1b без ЦП – 5 (0,6%), 1b и ЦП –1 (0,6%)


ния ПВТ. Через 24 недели после лечения эластографияпечени (ФиброСкан) была проведена у 1156 (72%) боль-ных, достигших СВО12, а через 52 недели – у 931 (58%)(рис. 7). У больных с F0-F1 стадией фиброза нараста-ния его выявлено не было, а у пациентов с F2-F4 ста-дией отмечена четкая положительная динамика [11].

Реальная клиническая практика

В настоящее время накоплен большой опыт примене-ния 3D-терапии в обычной клинической практике.Результаты мета-анализа 25 исследований у 5158 боль-ных (ЦП – 63%, предыдущая неэффективная “двой-ная” ПВТ – 12%, хроническая болезнь почек 4 и 5стадии – 1,3%) показали, что эффективность данного

варианта лечения в клинической практике такая жевысокая, как и в клинических исследованиях (табл. 1)[12].

Рекомендации по клиническому применению 3D-терапии

В настоящее время 3D-терапия используется вРоссийской Федерации в соответствии с действующейинструкцией по применению (табл. 2), однако в бли-жайшее время возможно включение в нее 8-недельногокурса 3D-терапии у больных с HCV-1b инфекцией ифиброзом F0-F2 стадии на основании результатов кли-нического исследования GARNET.

Целью этого исследования было изучения эффектив-ности и безопасности 8-недельной 3D-терапии безрибавирина у первичных больных без ЦП: женщины –57%, европеоиды – 96%, средний возраст – 53 года,HCV-1b – 98%, не-СС генотип ИЛ28В – 68%, HCVRNA <6 × 106 МЕ/мл – 93%, F0-F2 стадия фиброза –91%, F3 стадия – 9% [13]. Предпосылкой для проведе-ния этого исследования послужила очень высокаячастота СВО (100%) у больных ХГС, инфицированныхHCV-1b, которая не зависела от наличия ЦП [14,15], атакже результаты одного исследования IIb фазы, вкотором эффективность 8-недельного курса 3D-тера-пии с рибавирином составила 96% [16]. Частота СВО висследовании GARNET оказалась высокой и достигла

ЛЕКЦИЯ


86 72 50 20 90 79 47 21 90 81 55 23 98

10

24

50

78

98

10

18

53

77

99

13

45

75

2 4 4 0 2 2 0 3 0 2 1 10 6 0 2

0

20

40

60

80

100

F0-1 F2 F3 F4 Все F0-1 F2 F3 F4 Все F0-1 F2 F3 F4 Все

Ухудшение

Стабилизация

Улучшение

Через 12 недель после лечения Через 24 недели после лечения Через 52 недели после лечения

Исходная стадия фиброза Исходная стадия фиброза Исходная стадия фиброза

Про

цен

т бо

льны

х

Рис. 7. Динамика показателей ФиброСкана на этапах наблюдения после завершения 3D-терапии ± рибавирин в исследо-ваниях TOPAZ-I и TOPAZ-II

ТАБЛИЦА 1. Частота СВО в разных группах больным поданным мета-анализа результатов применения 3D-тера-пии ± рибавирина в обычной клинической практикеГенотип HCV Частота СВО12 (%) 95% ДИ

Генотип 1Без циррозаЦирроз

1аБез циррозаЦирроз

1bБез циррозаЦирроз

98,097,0

96,593,9

98,998,0

96,6-99,194,7-98,8

91,8-99,589,6-97,3

96,9-10096,4-99,1

ТАБЛИЦА 2. Российская инструкция по применению 3D ± рибавирина

Лекарственные препараты* Продолжительность

HCV-1абез цирроза печеницирроз печени***

HCV-1bбез цирроза печеницирроз печени***

Викейра Пак + рибавирин**Викейра Пак + рибавирин**

Викейра ПакВикейра Пак

12 недель24 недели****

12 недель12 недель

Примечания: *рекомендуется следовать режиму дозирования для HCV-1а у больных с неизвестным подтипом генотипа 1 или генотипом 1смешанного типа; ** рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг в день для пациентов с массой тела <75кг и 1200 мг для пациентов с массой тела >75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой; *** с компенсированным циррозом, класс А поChild-Pugh (применение режима 3D ± рибавирин противопоказано при декомпенсированном циррозе печени; Child-Pugh классы B и C);****схема применения 3D-терапии в комбинации с рибавирином в течение 12 недель может быть рассмотрена для некоторых пациентов наоснове предшествующей терапии


ЛЕКЦИЯ


99% (рис. 8). При анализе прогностических факторовоказалось, что только F3 стадия фиброза ассоциирова-лась с риском рецидива (рис. 9).

НЯ встречались в целом у 67% пациентов, однаколечение было прекращено досрочно через 45 дней толь-ко у 1 (0,6%) больного (повышение уровня билирубина3 степени). С частотой ≥5% наблюдались головная боль(21%), слабость (17%), назофарингит (8%), кожный зуд(8%) и тошнота (6%). Значительное увеличение актив-ности аминотрансфераз выявили у 1 (0,6%) больного,уровня билирубина – у 1 (0,6%). Серьезные НЯ зареги-стрировали у 2 (1%) пациентов.

Таким образом, у больных с HCV-1b и F0-F2 стади-ей фиброза возможно проведение высокоэффективной3D-терапии без рибавирина в течение 8 недель.


Таким образом, по эффективности и безопасности 3D-терапия (12 недель) по-прежнему остается оптимальнойсхемой лечения HCV-1 инфекции как у первичныхбольных хроническим гепатитом С, так и пациентов, неответивших на предыдущую “двойную” ПВТ, в томчисле на стадии компенсированного ЦП. У ранее неполучавших лечение больных с HCV-1b и F0-F2 стади-ей фиброза 3D-терапия без рибавирина в течение 8

недель обеспечивает такие же высокие показателичастоты СВО (99,3%), как и в течение 12 недель. Важноподчеркнуть, что при инфицировании HCV-1b не тре-буется дополнительное назначение рибавирина, в томчисле на стадии компенсированного ЦП. Результаты3D-терапии не зависят от исходного полиморфизмавирусной популяции. Долгосрочное наблюдение забольными, получавшими 3D-терапию, свидетельствуето положительной динамике фиброза печени. В настоя-щее время результаты клинических исследованийдополняются большим опытом применения 3D-тера-пии в реальной клинической практике, который под-тверждает высокую эффективность и безопасность этойсхемы противовирусной терапии.1. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/2. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on

treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;66(1):153-94.3. www.hcvguidelines.org4. Asselah T, Boyer N, Saadoun D, et al. Direct-acting antivirals for the treatment of

hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future per-spectives. Liver Int 2016;36(Suppl. 1):47-57.

5. Чуланов В.П., Пименов Н.Н., Мамонова Н.А. и др. Хронический гепатит Скак проблема здравоохранения России сегодня и завтра. Терапевтическийархив 2015;11:5-10.

6. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницина С.Е. Омбитасвир + паритапре-вир/ритонавир и дасабувир ± рибавирин – оптимальная противовируснаятерапия хронического гепатита С. Клин фармакол тер 2015;2:34-8.

7. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, et al. Sustained virologic response of 100% in HCVgenotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabu-vir for 12weeks. J Hepatol 2016;64(2):301-7.

8. Welzel TM, Isakov V, Trinh R, et al. Efficacy and safety of ombitasvir, paritapre-vir/ritonavir, and dasabuvir without ribavirin in patients with HCV genotype 1bwith or without compensated cirrhosis: pooled analysis across 5 clinical trials.EASL, 2016, April 14-17, Barcelona.

9. Sarrazin C, Sulkowski MS, Krishnan P, et al. Effect of baseline resistance-associ-ated variants on SVR with the 3D regimen plus RBV. EASL, 2016, April 14-17,Barcelona.

10. George J, Dieterich D, Weltman M, et al. Safety, efficacy, and clinical outcomesin hepatitis C virus genotype 1-infected patients receiving ombitasvir/paritapre-vir/ritonavir + dasabuvir ± ribavirin in the TOPAZ-I and TOPAZ-II Trials. 26thConference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, 2017,APASL, Feb 15-19.

11. George J, Dieterich D, Weltman M, et al. Long-term evaluation of liver stiffnessand blood markers in hepatitis C virus genotype 1-infected patients receivingombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ± ribavirin: interim results fromTOPAZ-I and TOPAZ-II – from Jules: TREAT EARLY 26th Conference of theAsian Pacific Association for the Study of the Liver, 2017, APASL, Feb 15-19.

12. Wedemeyer H, Craxi A, Zuckerman E, et al. Meta-analysis of the real-worldeffectiveness of ombitasvir/paritaprevir ritonavir ± dasabuvir ± ribavirin in patientswith HCV genotype 1 or 4 infection. EASL Paris Special Meeting, Roadmap for aCure, Sept 23-24, 2016.

13. Welzel TM, Zeuzem S, Dumas EO, et al. GARNET: high SVR rates following 8-week treatment with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir in patients withHCV genotype 1b infection. EASL Special Conference, 23-24 September, 2016,Paris, France.

14. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir,and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or with-out ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection.Gastroenterology 2014;147(2):359-65.

15. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV

98 98 99

0

20

40

60

80

100

ITT mITT-GT mITT-GR-VF

160 163

160 162

162 166

Час

тота

СВ

О12

(%

)

Рис. 8. Эффективность 3D-терапии без рибавирина в тече-ние 8 недель в исследовании GARNET. ITT – выборка inten-tion-to-treat, mITT-GT – модифицированная выборка ITT сисключением трех больных с генотипом не-1b, mITT-GT-VF –модифицированная выборка ITT с исключением трех больных сгенотипом не-1b (1a, 1d, 6) и одного больного с невирусологиче-ской неэффективностью

98 99 95

99 100 98 98 99 97100

0

20

40

60

80

100

Да Нет

Женский пол ИМТ>30 Возраст>65 лет не-СС ИЛ28ВHCV RNA>800 000

131134

69 70

21 22

139 142

29 29

9395

6768

109112

5151

91 93

Да Нет Да Нет Да Нет Да Нет

99

87

Стадия фиброза

147148

1315

F0-2 F3

99 92

HCV RNA<6 млн

149151

1112

Да Нет

Час

тота

СВ

О12

(%

)

Рис. 9. Влияние прогностических факторов на эффективность 3D-терапии без рибавирина в исследовании GARNET


ЛЕКЦИЯ


genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabu-vir for 12 weeks. J Hepatol 2016;64(2):301-7.

16. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, et al. Phase 2b trial of interferon-free thera-py for hepatitis C virus genotype 1. N Engl J Med 2014;370(3):222-32.

What should we know more about 3D-therapy?

E.Z. Burnevich, E.N. Nikulkina, A.L. Filatova, S.E. Shchanitcyna

Direct acting antivirals improved significantly the efficacy andsafety of treatment for chronic hepatitis C and result in sus-tained virological response in the majority of patients withHCV-infection. 3D-therapy (ombitasvir/paritaprevir/rib-avirin + dasabuvir) is one of the effective antiviral regimensof treatment in patients with HCV genotype 1 infection.According to meta-analysis of 25 studies in real life clinicalpractice, the average rate of sustained virological response in

more than 5000 patients with HCV genotype 1 infection whowere treated with 3D-therapy was comparable to that in theclinical trials. The rate of sustained virological response washigh both in patients with and without cirrhosis. Furthermore,the efficacy of treatment did not depend on the presence ofbaseline resistance mutations. The standard duration of 3D-therapy is 12 weeks. However, the GARNET study showed thehigh efficacy of 8-week treatment in patients with HCV geno-type 1b infection and F0-F2 fibrosis. In this study, sustainedvirological response was achieved in 98% of patients. 3D-therapy can be used both in primary and treatment-experi-enced patients with chronic HCV-infection. The recent trialsalso confirmed a favorable safety profile of 3D-therapy.

Keywords. Antiviral treatment. 3D-therapy, ribavirin,chronic hepatitis C.




Цель. Анализ распространенности и клинических проявле-ний болезни Фабри, диагностированной при скрининге,среди пациентов, получающих почечную заместительнуютерапию.

Материал и методы. Скрининг болезни Фабри вдиализных отделениях проводили путем определенияактивности α-галактозидазы А методом тандемной масс-спектрометрии в высушенных каплях крови. Диагноз под-тверждали с помощью молекулярно-генетическогоисследования.

Результаты. В различных регионах РоссийскойФедерации в диализных отделениях были обследованы5572 взрослых пациента, в том числе 3551 мужчина и 2021женщина. Диагноз болезни Фабри был установлен у 20(0,36%) диализных пациентов, в том числе у 19 мужчин и 1женщины в возрасте от 28 до 58 лет (медиана – 43 года). У6 (30,0%) больных заболевание почек было диагностиро-вано на стадии терминальной хронической почечной недо-статочности, в то время как у остальных пациентов лечениегемодиализом было начато через 3-13 лет после появленияпротеинурии (медиана 4 года). У подавляющего большин-ства пациентов почечная заместительная терапия быланазначена в возрасте от 20 до 49 лет. У 16 (80,0%) из 20пациентов имелись “классические” симптомы болезниФабри, в том числе нейропатическая боль у 16, ангиокера-томы у 7 и гипогидроз/ангидроз у 16, которые отмечалисьс детского возраста. У всех 20 больных при эхокардиогра-фии определялась гипертрофия миокарда, а 8 (40,0%)

пациентов перенесли ишемический инсульт. Один из нихумер от повторного острого нарушения кровообращения.

Заключение. У большинства диализных пациентов сболезнью Фабри, выявленной при скрининге, на протяже-нии многих лет отмечались типичные проявления болезни,поэтому для своевременной диагностики заболевания впервую очередь необходимо повышение информированно-сти о нем нефрологов.

Ключевые слова. Болезнь Фабри, скрининг, гемодиа-лиз, трансплантация почки.


Болезнь Фабри – это редкое наследственное забо-левание, сцепленное с Х-хромосомой, котороехарактеризуется снижением активности лизосо-

мального фермента α-галактозидазы А, нарушениемобмена гликофосфолипидов и их накоплением вразличных органах и тканях [1]. Отложение гликосфин-голипидов в клубочках, мезангиальных и интерстици-альных клетках почечной ткани и подоцитах, а также вканальцах, эндотелии и гладкомышечных клеткахпочечных артериол вызывает развитие гломерулоскле-роза и прогрессирующее ухудшение функции почек [2].Частота и тяжесть нефропатии, как и других висцераль-ных проявлений болезни Фабри, увеличиваются с воз-растом. У детей и подростков могут определятьсямикроальбуминурия или протеинурия, однако скоростьклубочковой фильтрации (СКФ) практически всегданормальная, в то время как после 40 лет частота хрони-ческой болезни почек (ХБП) 3-5 стадии у мужчин иженщин с болезнью Фабри достигает 45% и 20%, соот-ветственно [3].


Распространенность и клинические проявления болезни Фабри у диализных пациентов

С.В. Моисеев1,3, Л.С. Намазова-Баранова2, К.В. Савостьянов2, А.С. Моисеев3, В.В. Фомин1

1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет),2 Национальный научно-практический центр здоровья детей Минздрава Российской Федерации,3 Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва


Адрес: Москва 119435, ул. Россолимо, 11/5, клиника неф-рологии, внутренних и профессиональных болезней им.Е.М. Тареева

papers2_Layout 1 31.05.17 15:40 Page 27

Типичные симптомы болезни Фабри, такие какнейропатическая боль, ангиокератомы, снижение/от -сут ствие потоотделения, желудочно-кишечные рас-стройства, появляются в детском и подростковомвозрасте и предшествуют развитию нефропатии, однаконесмотря на это заболевание долгое время остаетсянераспознанным вследствие низкой осведомленностиврачей о редких болезнях [4]. Поздняя диагностикаможет быть обусловлена и объективными причинами, вчастности отсутствием классических симптомов у паци-ента с “изолированным” поражением почек. Болееширокая диагностика болезни Фабри возможна путемскрининга, который проводится в определенных груп-пах “риска”, в частности у диализных пациентов, боль-ных с нефропатией неясного происхождения,гипертрофической кардиомиопатией или инсультом,развивающимся в молодом возрасте. Для скрининга умужчин с предполагаемым диагнозом болезни Фабриопределяют активность α-галактозидазы А в высущен-ных пятнах крови или лейкоцитах периферическойкрови. В случае ее снижения диагноз подтверждаютпутем молекулярного-генетического исследования. Уженщин с болезнью Фабри активность α-галактозидазыА может оказаться нормальной, поэтому в таких слу-чаях диагноз может быть установлен только на основа-нии наличия мутации гена GLA, кодирующего синтезα-галактозидазы.

В Российской Федерации с 2014 года проводитсяскрининг болезни Фабри в отделениях гемодиализа.Целью исследования был анализ распространенности иклинических проявлений этого заболевания у пациен-тов, получающих почечную заместительную терапию.

Материал и методыСкрининг болезни Фабри проводился путем определенияактивности �-галактозидазы А методом тандемной масс-спектрометрии с ионизацией распылением в высушенныхкаплях крови. Референсное значение составляло >1,89мкмоль/литр/ч.

На молекулярно-генетическую диагностику поступалиобразцы мужчин и женщин со сниженной активностьюα-галактозидазы А. Для проведения секвенирования поСэнгеру вся исходная геномная ДНК подвергалась ампли-фикации на оборудовании ProFlex™ PCR System (ThermoFisher Scientific, США). Продукты амплификации секвени-ровали при помощи набора реактивов BigDye® Terminatorv3.1 Cycle Sequencing Kit производства компании ThermoFisher Scientific (США) в соответствии с протоколами ирекомендациями производителя на оборудовании ABI3500XL (Thermo Fisher Scientific, США). У всех пациентовметодом прямого двунаправленного секвенирования былиисследованы все кодирующие экзоны (1-7) с прилегающи-ми интронными областями гена GLA. Исследованиепроводилось в лаборатории Национального научно-практи-ческого центра здоровья детей Минздрава РФ.

Статистическая гипотеза не тестировалась, поэтому про-водили описательный статистический анализ. Для количе-ственных переменных рассчитывали медиану, длякачественных – частоту и 95% доверительный интервал(ДИ). Медианы количественных показателей сравнивали спомощью U-критерия Манна-Уитни. Анализ проводили спомощью программы IBM SPSS Statistics 22.

Результаты

В различных регионах Российской Федерации в диализ-ных отделениях были обследованы 5572 пациентов, втом числе 3551 мужчина и 2021 женщина. Мутации генаGLA были выявлены у 21 пациентов. У 2 из них диагнозболезни Фабри как причины поражения почек былотвергнут. У одного мужчины отсутствовали типичныеклинические проявления заболевания, а активностьα-галактозидазы А и содержание глоботриазилсфинго-зина (lyso-GL3) в высушенных каплях крови были нор-мальными, в то время как у одной женщины причинойхронической болезни почек были другие заболевания.Патогенная мутация гена GLA была также установленау родного брата диализного пациента. При поступлениив клинику у него была диагностирована терминальнаястадия хронической болезни почек и начато лечениепрограммным гемодиализом. Таким образом, мы ана-лизировали клинические проявления у 20 диализныхпациентов с болезнью Фабри, в том числе 19 мужчин и1 женщины в возрасте от 28 до 58 лет (медиана – 43года) (табл. 1). У всех пациентов, включая женщину,диагноз болезни Фабри подтверждался снижениемактивности α-галактозидазы А, а у части – повышени-ем содержания lyso-GL3 в высушенных каплях крови.

Распространенность болезни Фабри у диализных паци-ентов. Частота болезни Фабри, диагностированной прискрининге в диализных отделениях, составила 0,36%(95% ДИ 0,20; 0,52), в том числе 0,53% (0,29; 0,78) средимужчин и 0,05% (0; 0,16) среди женщин. Среди мужчинсамой высокой распространенность болезни Фабрибыла в возрастной группе 40-49 лет и самой низкой ввозрастных группах 18-29 и 50-59 лет (рис. 1). Средимужчин в возрасте 60 лет и старше случаев болезни



ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографическая характеристикапациентов с болезнью Фабри

№ Пол Возраст,лет*

Мутация Гипо-гидроз

Ангио-керато-мы

Акро-паре-стезии

Ин-сульт

1234567891011121314151617181920

ММММММЖМММММММММММММ

2828313131333740424243454547494954585351

с.818Т>Сc.161T>Cc.644A>Gc.400T>Ac.786delGc.658C>Тc.658C>Tc.1025G>Aс.508G>Tс.1197G>Aс.679С>Т c.612G>Cc.19G>Tс.161Т>С с.161Т>С с.547G>Aс.109G>Tc.166T>Aс.203С>Tc.982G>C

++-+++++++++-+++-++-

---++----+-+--++-+--

++-+++++++++-+++-++-

-----+-+-+++---+++--

Примечание: *на момент скрининга. М – мужчины, Ж – женщи-ны


Фабри не было.Мутации гена GLA. У 20 пациентов были выявлены

18 мутаций гена GLA. Одна и та же мутация (с.161Т>С)определялась только у 3 пациентов, включая двух брать-ев. Чаще всего встречались миссенс мутации (у 12;60,0%), в результате которых измененный кодон начи-нает кодировать другую аминокислоту. Несколько режеопределялись нонсенс-мутации (у 5; 25,0%), приводя-щие к появлению стоп-кодона и преждевременной тер-минации синтеза белка. Пять мутаций не были ранееописаны у пациентов с болезнью Фабри (c.166T>A,c.508G>T, c.818T>C, c.109G>T, c.786delG). Все они былипатогенными по данным компьютерного анализа(Alamut® Visual).

Течение хронической болезни почек. На момент скри-нинга длительность лечения гемодиализом у пациентовс болезнью Фабри составляла от 0 до 13 лет (медиана –4 года). У 13 (65,0%) пациентов длительность лечениягемодиализом составляла 3 года и более (рис. 2). Тремпациентам была выполнена трансплантация почки.

Первые признаки поражения почек были выявлены ввозрасте от 15 до 57 лет (медиана – 33,5 года). У 6(30,0%) из 20 больных заболевание почек было диагно-стировано на стадии терминальной хронической почеч-ной недостаточности, в то время как у остальных

пациентов лечение гемодиализом было начато через 3-13 лет после появления протеинурии (медиана 4 года).Возраст пациентов на момент начала лечения гемодиа-лизом составлял от 15 до 56 лет (медиана – 40 лет). Уподавляющего большинства пациентов почечная заме-стительная терапия была начата в возрасте от 20 до 49лет (в основном от 30 до 39 лет; рис. 3). Медиана воз-раста пациентов к началу почечной заместительнойтерапии была сходной у пациентов с миссенс и нонсенсмутациями (41 и 39 лет, соответственно; рис. 4).Достоверной разницы этого показателя у пациентов, укоторых имелись и отсутствовали ангиокератомы,также не выявили (43 и 34 года, соответственно).

У 7 пациентов данные о величине протеинурии доразвития терминальной хронической почечной недоста-точности отсутствовали. У 13 больных определяласьпротеинурия от 0,4 до 5,0 г/сут (медиана – 2,0 г/сут)при отсутствии гематурии и лейкоцитурии. У 9 (69,2%)из 13 пациентов максимальная протеинурия не превы-шала 2 г/сут. Только у 1 (7,8%) пациента она достигланефротического уровня (5,0 г/сут), хотя признаки неф-ротического синдрома отсутствовали.

Клинические проявления болезни Фабри. У 16 (80,0%)из 20 пациентов имелись “классические” симптомыболезни Фабри, в том числе нейропатическая боль у 16(80,0%), ангиокератомы у 7 (35,0%) и гипогидроз/ангидроз у 16 (80,0%). Все эти симптомы отмечались сдетского возраста. Тем не менее, диагноз болезниФабри до скрининга ни у кого из них не обсуждался.Только у 4 (20,0%) пациентов указанные проявленияотсутствовали, однако диагноз не вызывал сомнения,учитывая результаты молекулярно-генетического иссле-дования и снижение активности α-галактозидазы А, атакже повышение содержания lyso-GL3 и/или наличиезаболевания у родственников.

У всех 20 больных при эхокардиографии опреде -лялась гипертрофия миокарда. У 9 больных былавыполнена магнитно-резонансная томография с конт-растированием гадолинием, подтвердившая увеличениемассы миокарда левого желудочка. Кроме того, у 4(44,4%) из 9 пациентов определялись очаги позднего



0,44

0,99

1,33

0,43

0

1

2

18-29 30-39 40-49 50-59 ≥60

0,00

Час

тота

, %

Возрастные группы мужчин, лет

Рис. 1. Частота болезни Фабри в различных возрастныхгруппах мужчин, получающих лечение гемодиализом

15,0

30,0

20,0

15,0

20,0

0

5

10

15

20

25

30

0-1 2-3 4-5 6-7 8 и более

Длительность диализа, лет

Про

цен

т пац

иен

тов

Рис. 2. Распредение пациентов по длительности лечениягемодиализом к моменту скрининга

5,0

15,0

40,0

25,0

15,0

0

10

20

30

40

50

10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 Возрастные группы, лет

Дол

я пац

иен

тов,

%

Рис. 3. Распределение пациентов по возрасту к началулечения гемодиализом


накопления гадолиния, указывавшие на развитиеинтрамиокардиального фиброза. Восемь (40,0%) из 20больных перенесли ишемический инсульт, в том числеповторный. Один из них умер от повторного острогонарушения кровообращения. При магнитно-резонанс-ной томографии головного мозга у 11 (64,7%) из 17пациентов определялись очаговые изменения в беломвеществе головного мозга. Вортексная кератопатиябыла выявлена у 4 (44,4%) из 9 больных, осмотренныхофтальмологом, а кисты в почках при ультразвуковомисследовании – у 8 (53,3%) из 15 пациентов.

Обсуждение

Распространенность болезни Фабри среди диализныхпациентов составила в среднем 0,36%. Как и следовалоожидать, среди мужчин она была в 10 раз выше, чемсреди женщин (0,53% и 0,05%, соответственно).Похожие результаты были получены в сходных иссле-дованиях, выполненных в других странах. G. Linthorst исоавт. провели мета-анализ 20 скрининговых исследо-ваний, в 10 из которых обследовали как мужчин, так иженщин [5]. У мужчин, получавших лечение диализом,в целом частота болезни Фабри составила 0,33%, а уженщин – 0,10%. Указанные показатели соответствова-ли таковым в нашем исследовании. Хотя распростра-ненность болезни Фабри в диализных отделенияхоказалась относительно невысокой, тем не менее, про-ведение скрининга было оправданным, так как он поз-волил установить диагноз у значительного числародственников диализных пациентов и своевременноназначить им ферментозаместительную терапию (ФЗТ)до развития необратимого поражения внутренних орга-нов. Например, в одной семье было выявлено еще 5случаев болезни Фабри, в том числе у детей.

При планировании семейного скрининга необходи-мо учитывать тип наследования, которое при болезниФабри сцеплено с Х-хромосомой. Мужчина может

получить Х-хромосому с мутантным геном только отсвоей матери и передает ее своим дочерям. Таким обра-зом, у матери и дочерей мужчины с болезнью Фабрифактически всегда можно выявить патогенную мутациюгена GLA (исключая редкие случаи мутаций de novo), вто время как его сыновья, наоборот, всегда здоровы.При этом необходимо обследовать также всех родствен-ников пациента по материнской линии. Указывает лимутация гена GLA у женщины на наличие болезни? Впрошлом тип наследования при болезни Фабри считалиХ-рецессивным, а женщин – носительницами мутант-ного гена, однако сегодня эта точка зрения пересмотре-на. Некоторые женщины с гетерозиготной мутациейгена GLA доживают до старческого возраста и непредъявляют каких-либо жалоб, характерных для болез-ни Фабри (например, мы выявили мутацию гена GLA у80-летней бабушки пациента с классическим вариантомзаболевания), тем не менее, у значительной части такихпациенток наблюдаются типичные клинические симп-томы и поражение внутренних органов, однако ониобычно появляются позднее и менее выражены, чем умужчин [6]. В нашем исследовании болезнь Фабри вотделениях гемодиализа была диагностирована только уодной женщины – 38-летней пациентки, жаловавшейсяна нейропатическую боль и снижение пототделения сдетского возраста и находившейся на лечении гемодиа-лизом в течение 7 лет. Диагноз подтверждался наличи-ем нонсенс мутации гена GLA (c.658C>T), небольшимснижением активности α-галактозидазы А и повышени-ем содержания lyso-GL3 в высушенных каплях крови.Такая же мутация была выявлена у 28-летней сестрыпациентки, у которой отмечались сходные жалобы(нейропатическая боль и гипогидроз), а при обследова-нии определялись воронковидная кератопатия, харак-терная для болезни Фабри, и протеинурия около 3г/сут. Диагноз поражения почек в рамках болезниФабри был установлен при световой и электронноймикроскопии почечного биоптата.

Подавляющее большинство пациентов с болезньюФабри (80,0%) начинали лечение гемодиализом в воз-расте от 20 до 49 лет и лишь в отдельных случаях – ввозрасте от 50 до 59 лет. Сходные данные приводят идругие авторы [7]. Соответственно, скрининг болезниФабри в диализных отделениях целесообразно прово-дить у мужчин молодого и среднего возраста (до 50 лет)[8]. Более чем у 80% диализных пациентов с болезньюФабри, диагностированной в процессе скрининга, име-лись классические проявления болезни, в том численейропатическая боль, ангиокератомы и/или сниже-ние/отсутствие пототделения. Нейропатия характеризу-ется эпизодами жгучей боли в кистях и стопах, котораяможет возникать при лихорадке, физической нагрузке,стрессе и быстрых изменениях температуры окружаю-щей среды. В некоторых случаях нейропатическая больменее выражена, однако сохраняется практическипостоянно, что вынуждает пациентов на протяжениимногих лет регулярно принимать карбамазепин илигабапентин. С возрастом акропарестезии могут умень-



0

10

20

30

40

50

60

Миссенс Нонсенс

Воз

раст

к н

ачал

у ле

чения

диал

изо

м, ле

т

Рис. 4. Возраст к началу лечения гемодиализом у пациен-тов с различными типами мутаций гена GLA. Горизонтальнаялиния - медиана


шиться или полностью проходят, но не всегда.Причиной плохой переносимости жары является нару-шение потоотделения, связанное с накоплением гли-косфинголипидов в потовых железах. Другойклассический симптом – ангиокератомы, которыепредставляют собой поверхностные ангиомы, локали-зующиеся на передней брюшной стенке, в частностивнутри или вокруг пупка, в паховой области, на ягоди-цах, верхних конечностях, губах.

Указанные симптомы появлялись задолго до началалечения гемодиализом. Медиана срока от первых симп-томов до начала почечной заместительной терапиисоставила 23 года, а у некоторых пациентов он превы-шал 40 лет. Тем не менее, ни в одном случае диагнозболезни Фабри не обсуждался ни до, ни после началалечения гемодиализом. Приведенные данные лишнийраз подтверждают, что тщательный сбор анамнеза иосмотр пациента – это основной путь к правильномудиагнозу болезни Фабри, а лабораторные методы чащевсего необходимы лишь для его подтверждения.

Еще один типичный симптом болезни Фабри, имею-щий важное диагностическое значение, – это воронко-видная (или вортексная) кератопатия (cornea verticilata)– коричнево-золотистые отложения в роговице в видеизогнутых линий при отсутствии других причин сход-ных изменений, например, приема амиодарона илигидроксихлорохина [9]. В нашем исследовании онабыла выявлена только у 40% больных. Этот показательявно не соответствует истинной частоте воронковиднойкератопатии при болезни Фабри, которая превышает70% как у мужчин, так и женщин [10]. Низкая частотавыявления поражения роговицы, вероятно, отражалаотсутствие соответствующего опыта у офтальмологов,проводивших исследование по месту жительства паци-ентов.

Можно ли предсказать развитие терминальной ста-дии хронической болезни почек у пациентов сболезнью Фабри? Как указано выше, мутация c.161T>Cгена была выявлена у 3 пациентов, получавших лечениегемодиализом, в том числе 2 братьев в возрасте 47 и 48лет. Их мать и дед по материнской линии также получа-ли лечение гемодиализом и умерли в возрасте 51 и 57лет, соответственно. Таким образом, некоторые мута-ции гена GLA, по-видимому, могут ассоциироваться с“почечным” вариантом болезни Фабри. Однако пред-сказать течение болезни Фабри на основании результа-тов молекулярно-генетического исследования сложно.В нашем исследовании у 17 из 20 пациентов мутациигена GLA не повторялись, а определенная мутация водной семье могла ассоциироваться с различными кли-ническими фенотипами заболевания. Более того, сего-дня известно более 600 мутаций гена GLA, которыемогут привести к развитию болезни Фабри [11], а коли-чество новых мутаций постоянно увеличивается. Мытакже выявили 5 мутаций гена GLA, которые не былиописаны ранее. Их патогенность подтверждаласьрезультатами компьютерного тестирования с помощьюспециальной программы Alamut® Visual. Многие мута-

ции, ассоциировавшиеся с развитием болезни Фабри,были описаны у отдельных пациентов, что не позволяетоценить их связь с определенными проявлениями забо-леваниями. В нашем исследовании у 60,0% пациентовопределялись миссенс мутации, а у 25,0% – нонсенсмутации гена GLA. Возраст пациентов к началу лечениягемодиализом в этих двух группах существенно не отли-чался. Таким образом, тип мутации также не позволялпредсказать более раннее начало почечной заместитель-ной терапии и, соответственно, более тяжелое течениенефропатии.

Симптомом нефропатии у пациентов с болезньюФабри была небольшая протеинурия, которая обычноне достигала нефротического уровня и не сопровожда-лась изменениями мочевого осадка и артериальнойгипертонией. Бессимптомное течение поражения почекпривело к тому, что у трети больных диагноз нефропа-тии был установлен на стадии терминальной хрониче-ской почечной недостаточности. В остальных случаяхлечение гемодиализом было начато в течение в среднем4 лет (от 3 до 13 лет) после выявления протеинурии.Появление протеинурии у пациента с болезнью Фабриимеет неблагоприятное прогностическое значение иассоциируется со значительным увеличением темпаснижения расчетной скорости клубочковой фильтрации(СКФ). R.Schiffmann и соавт. изучали естественноетечение нефропатии у 447 пациентов с болезньюФабри, в том числе 279 мужчин и 168 женщин [12].Средняя скорость снижения расчетной СКФ составила2,93 мл/мин/1,73 м2 в год у мужчин и 1,02 мл/мин/1,73м2 у женщин. У мужчин без протеинурии (<0,1 г/сут)этот показатель равнялся 1,6 мл/мин/1,73 м2 в год, апри наличии протеинурии 0,1-1,0 г/сут и >1,0 г/сут онувеличился в среднем до 3,3 и 6,9 мл/мин/1,73 м2, соот-ветственно. Таким образом, при появлении протеин-урии, особенно более 1,0 г/сут, терминальная стадияхронической болезни почек может быть достигнута втечение нескольких лет, что подтверждают и наши дан-ные. Ускорение темпов прогрессирования хроническойболезни почек отмечается также у пациентов со сни-женной СКФ.

Возраст диализных пациентов с болезнью Фабри,диагностированной при скрининге, составлял от 28 до58 лет. К этому возрасту у большинства пациентовотложение гликосфинголипидов отмечается не только впочках, но и в других органах, прежде всего сердце иголовном мозге. Гипертрофия миокарда, характернаядля болезни Фабри [13], была выявлена у всех обследо-ванных пациентов, а очаговые изменения белого веще-ства головного мозга при МРТ – более чем у 60%.Более того, 40% больных перенесли ишемическийинсульт, а один из них умер от повторного нарушениямозгового кровообращения. При МРТ сердца более чему половины обследованных пациентов определялосьпозднее накопление гадолиния в миокарде, указывав-шее на развитие интрамиокардиального фиброза.

Для лечения болезни Фабри на протяжении более 15лет применяют рекомбинантные препараты α-галакто-




зидазы А – агалсидазу альфа (Реплагал) и агалсидазубета (Фабразим), эффективность которых подтвержденарезультатами двойных слепых, плацебо-контролируе-мых и наблюдательных исследований [14]. У пациентовс терминальной стадией хронической болезни почекФЗТ проводят для уменьшения нейропатической болии/или профилактики прогрессирования поражениясердца и головного мозга. Почечная заместительнаятерапия не может служить основанием для отказа вФЗТ [15] и не является противопоказанием к лечениюрекомбинантными препаратами α-галактозидазы А, таккак их фармакокинетика не меняется у диализныхпациентов [16,17].

Методом выбора почечной заместительной терапии упациентов с болезнью Фабри считают трансплантациюпочек. В США у пациентов с болезнью Фабри, не полу-чавших ФЗТ, 3-летняя выживаемость на диализе быланиже, чем у пациентов с другими недиабетическиминефропатиями (63% и 74%, соответственно; р=0,03)[18], в то время как 5-летняя выживаемость реципиен-тов почечного трансплантата и самого трансплантата(83% и 75%, соответственно) была сходной с таковой вконтрольной группе (82% и 67%) [19]. Более того,эффективность ФЗТ в профилактике сердечно-сосуди-стых исходов может быть выше после трансплантациипочки. В пользу этого свидетельствуют результатыисследования R.Mignani и соавт., которые изучалирезультаты ФЗТ в течение около 4 лет у 34 больных,получавших лечение гемодиализом или перенесшихтрансплантацию почки [20]. Индекс массы миокардалевого желудочка увеличился у диализных пациентов,но оставался стабильным после трансплантации почки.В нашей выборке 3 больных перенесли трансплантациюпочки. Все они получают ФЗТ.

Результаты наблюдения обследованных нами паци-ентов с болезнью Фабри свидетельствуют о достаточновысокой их выживаемости на фоне лечения гемодиали-зом. Только 1 из 20 пациентов умер через 1 год посленачала почечной заместительной терапии. В целоммедиана длительности лечения диализом составила 4года. При этом у двух третей больных длительностьпочечной заместительной терапии на момент скринин-га достигала 3 лет и более, а у трети – 5 лет и более(максимально – 13 лет).

Наше исследование имеет определенные ограниче-ния. Скрининг проводился путем определения активно-сти – α-галактозидазы А, а молекулярно-генетическоеисследование выполняли только при ее снижении. Уженщин с болезнью Фабри активность фермента частоостается нормальной, поэтому частота заболевания удиализных пациенток была заниженной. Более пер-спективным методом скрининга у женщин являетсяопределение уровня lyso-GL3 в высушенных капляхкрови [21]. Основное достоинство нашего исследования– обследование большого числа диализных пациентовво всех регионах России, которое позволяет судить ораспространенности болезни Фабри среди пациентов,получающих лечение гемодиализом.


Скрининг позволяет выявить болезнь Фабри примерноу 1 из 200 мужчин и у 1 из 2000 женщин, получающихлечение гемодиализом, а также своевременно устано-вить диагноз у родственников пациентов. Скринингцелесообразно проводить у людей молодого и среднеговозраста, так как в нашем исследовании возраст всехбольных, у которых была диагностирована болезньФабри, не превышал 60 лет. У большинства диализныхпациентов с болезнью Фабри имелись типичные про-явления заболевания, в том числе нейропатическаяболь, ангиокератомы и снижение/отсутствие потоотде-ления, т.е. диагноз можно было заподозрить клиниче-ски еще до развития терминальной стадии хроническойболезни почек. Важное значение для более раннейдиагностики болезни Фабри имеет анализ семейногоанамнеза. Следует учитывать, что клинический фено-тип заболевания у родственников пробанда может отли-чаться, поэтому необходимо обращать внимание наразличные проявления, которые могут указывать наболезнь Фабри, такие как инсульт или внезапнаясмерть в молодом возрасте, “гипертрофическая кардио-миопатия”, кожная сыпь и т.п. При отсутствии призна-ков тяжелого и необратимого поражения головногомозга и сердца, например, деменции или хроническойсердечной недостаточности IV функционального клас-са, диализным пациентам с болезнью Фабри показанаФЗТ с целью снижения риска сердечно-сосудистыхисходов и уменьшения нейропатической боли.

1. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Моисеев С.В. и др. Диагностика и лечениеболезни Фабри. Клин фармакол тер 2013;22(2):11-20.

2. Моисеев С.В., Фомин В.В., Новиков П.И. и др. Поражение почек приболезни Фабри: проблемы диагностики и показания к ферментозамести-тельной терапии. Клин фармакол тер 2015;25(4):63-69.

3. Ortiz A, Oliveira JP, Waldek S, et al on behalf of the Fabry Registry.Nephropathy in males and females with Fabry disease: cross-sectional descriptionof patients before treatment with enzyme replacement therapy. Nephrol DialTransplant 2008;23:1600–7.

4. Пулин А.А., Фомин В.В., Бровко М.Ю. и др. Трудности диагностики илечения болезни Фабри. Клин фармакол тер 2014;24(2):62-8.

5. Linthorst G, Bouwman M, Wijburg F, et al. Screening for Fabry disease in highrisk populations: a systematic review. J Med Genet 2010;47(4):217-22.

6. Arends M, Wanner C, Hughes D, et al. Characterization of classical and nonclas-sical Fabry disease: A multicenter study. J Am Soc Nephrol. 2016 Dec 15. pii:ASN.2016090964. [Epub ahead of print].

7. Thadhani R, Wolf M, West ML, et al. Patients with Fabry disease on dialysis inthe United States. Kidney Int 2002;61(1):249-55.

8. Terryn W, Cochat P, Froissart R, et al. Fabry nephropathy: indications for screen-ing and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal BestPractice. Nephrol Dial Transplant 2013;28(3):505-17.

9. Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, et al. Recommendations for initiationand cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: theEuropean Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis2015;10:36.

10. Sodi A, Ioannidis AS, Mehta A, et al. Ocular manifestations of Fabry's disease:data from the Fabry Outcome Survey. Br J Ophthalmol 2007;91(2):210-4.

11. van der Tol L, Smid BE, Poorthuis BJ, et al. A systematic review on screening forFabry disease: prevalence of individuals with genetic variants of unknown signifi-cance. J Med Genet 2014;51(1):1-9.

12. Schiffmann R, Warnock DG, Banikazemi M, et al. Fabry disease: progression ofnephropathy, and prevalence of cardiacand cerebrovascular events before enzymereplacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2102–11.

13. Моисеев С.В. Поражение сердца при болезни Фабри: как заподозрить,диагностировать и лечить? Клин фармакол тер 2012;21(3):72-7.

14. Моисеев С.В., Новиков П.И., Фомин В.В. Лечение болезни Фабри. Клинфармакол тер 2016;25(4):65-70.

15. Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, et al. Recommendations for initiationand cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: theEuropean Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis2015;10:36.




16. Pastores GM, Boyd E, Crandall K, et al. Safety and pharmacokinetics of agalsi-dase alfa in patients with Fabry disease and end-stage renal disease. Nephrol DialTransplant 2007;22:1920–25.

17. Kosch M, Koch HG, Oliveira JP, et al. Enzyme replacement therapy adminis-tered during hemodialysis in patients with Fabry disease. Kidney Int2004;66:1279–82.

18. Thadhani R, Wolf M, West ML, et al. Patients with Fabry disease on dialysis inthe United States. Kidney Int 2002;61:249–55.

19. Ojo A, Meier-Kriesche HU, Friedman G, et al. Excellent outcome of renal trans-plantation in patients with Fabry’s disease. Transplantation 2000;69:2337–9.

20. Mignani R, Feriozzi S, Pisani A, et al. Agalsidase therapy in patients with Fabrydisease on renal replacement therapy: a nationwide study in Italy. Nephrol DialTransplant 2008;23(5):1628-35.

21. Maruyama H, Takata T, Tsubata Y, et al. Screening of male dialysis patients forFabry disease by plasma globotriaosylsphingosine. Clin J Am Soc Nephrol2013;8:629–36.

Prevalence and clinical features of Fabry diseasein dialysis patients

S.V. Moiseev, L.S. Namazova-Baranova,K.V. Savostyanov, A.S. Moiseev, V.V. Fomin

Aim. To evaluate prevalence and clinical features of Fabry dis-ease identified via screening in the Russian dialysis patients.

Material and methods. Screening for Fabry disease wasperformed by measuring the α-galactosidase A enzyme activ-ity in the dried blood spots or plasma by tandem mass-spec-trometry in the consecutive patients in dialysis units.

Diagnosis in all patients was confirmed by genetic testing. Results. We screened 5572 dialysis patients (3351 males

and 2021 females) in the different regions of the RussianFederation. Fabry disease was diagnosed in 20 (0.36%)patients, including 19 males and 1 female aged fo 28 to 58years (median age 42 years). In 6 patients (30.0%), the dura-tion of chronic kidney disease prior to initiation of renalreplacement therapy was unknown, while the remainingpatients started dialysis within 3 to 13 years (median of 4years) after proteinuria was first detected. In the majority ofpatients, renal replacement therapy was initiated at the age of20 to 49 years. Sixteen of 20 patients (80.0%) presented withclassic symptoms of Fabry disease from childhood (neuro-pathic pain in 16, angiokeratoma in 7 and hypohidrosis/anhidrosis in 16). All patients had left ventricular hypertrophyon echocardiography, and 8 (40.0%) patients presented witha history of stroke (one of them died from recurrent stroke).

Conclusion. The majority of dialysis patients with Fabrydisease that was detected by screening had early symptomsfrom childhood. A higher awareness of the Fabry diseaseamong nephrologists is essential for timely diagnosis.

Key words. Fabry disease, screening, hemodialysis, kid-ney transplantation.







Боль в спине и остеопороз: возможностисимптоматического применения ацеклофенака

О.В. Добровольская, Н.В. Торопцова

ФГБНУ НИИР имени В.А Насоновой, Москва

Цель. Оценка эффективности и переносимости леченияацеклофенаком по сравнению с мелоксикамом у больных состеопорозом (ОП) и болью в спине.

Материал и методы. В открытое исследование быливключены 40 женщин в возрасте 50-85 лет (средний воз-раст 69±7 лет) с достоверным диагнозом ОП и болью вспине, которые были распределены на две группы и полу-чали ацеклофенак (Аэртал) в виде порошка для приготов-ления суспензии по 100 мг два раза в день или мелоксикамв таблетках по 15 мг один раз в день в течение 14 дней.Эффективность препаратов оценивали на основании дина-мики болевого синдрома, необходимости принятия гори-зонтального положения для уменьшения боли в спине,физической активности и ограничения подвижности по спе-циальной анкете (в баллах), качества жизни и состоянияздоровья по шкале EQ-5D и опроснику Освестри. Через 30дней больные были опрошены по телефону о необходимо-сти дополнительного приема нестероидных противовоспа-лительных препаратов в течение следующих 16 дней.

Результаты. Через 14 дней боль в спине по визуальнойаналоговой шкале достоверно уменьшилась по сравнениюс исходной в обеих группах больных (p<0,001). На фонетерапии пациентки реже были вынуждены ложиться днемдля уменьшения болевого синдрома. Физическая актив-ность и ограничение подвижности значительно улучшилисьу 14 (70%) и 10 (50%) пациенток группы ацеклофенака,соответственно, и у 11 (55%) и 8 (40%) пациенток группымелоксикама. Качество жизни в двух группах улучшилосьпрактически в одинаковой степени, в то время как динами-ка функционального состояния была более выраженнойпри лечении ацеклофенаком. Через 14 дней 13 (65%) жен-щин оценили эффективность ацеклофенака как отличнуюили хорошую. Все пациентки завершили прием ацеклофе-нака, в то время как мелоксикам был отменен из-за неже-лательных явлений у 3 (15%) больных.

Заключение. Показана эффективность и хорошаяпереносимость ацеклофенака, прием которого позволилдостигнуть отличного или хорошего результата лечения по

оценке пациентов у 65% женщин, принимавших данныйпрепарат.

Ключевые слова. Остеопороз, боль в спине, ацекло-фенак.


Более 90% пациентов, приходящих на прием к рев-матологам, предъявляют жалобы на мышечно-скелетные боли, связанные с различными

заболеваниями, но зачастую имеющие сходные меха-низмы [1]. Болезни костно-мышечной системы вРоссии занимают третье место по числу дней времен-ной нетрудоспособности, основными причинами кото-рой являются ограничение движений и болевойсиндром. Среди причин инвалидности ревматическиезаболевания также занимают третье место, причем ихраспространенность имеет отчетливую тенденцию кувеличению, связанную с общим старением населения[2,3]. С возрастом увеличивается и заболеваемостьостеопорозом (ОП), который также может быть однойиз причин болевого синдрома. Как правило, течениеОП характеризуется длительным бессимптомнымпериодом, а первым его проявлением часто становитсяперелом при минимальной силе травматического воз-действия (например, при падении с высоты собственно-го роста, кашле, чихании или спонтанно). Вместе с тем,неспецифическая боль в спине может оказаться именнотой жалобой, которая позволит заподозрить диагнозОП.

Пациенты с ОП могут обратиться к врачу как с ост-рой болью, появившейся вследствие вновь возникшегоперелома позвонка, так и с хронической болью, про-должающейся более 12 недель [4]. Для острого болевогосиндрома, связанного с остеопоротическим переломомпозвонка, характерны иррадиация в грудную клетку,брюшную полость или бедро и резкое ограничениеподвижности и способности к самообслуживанию. Приэтом в отличие от неврологических заболеваний, дляОП нехарактерны симптомы выпадения – двигательныеи чувствительные нарушения у пациентов отсутствуют.Хронический болевой синдром при ОП может бытьвызван так называемым вертебральным коллапсом

Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе д. 34А, НИИревматологии


(постепенным снижением высоты тел позвонков) и свя-занным с ним компенсаторным увеличением пояснич-ного лордоза. Другой причиной хронической боли вспине при ОП является механическое сдавлениемышечно-связочного аппарата, возникшее вследствиеповторных компрессионных переломов позвонков.Выраженная кифотическая деформация позвоночникав грудном отделе, характерная для пациентов с ОП, уве-личивает давление на ребра и межвертебральныесуставные поверхности, что ведет к вторичным дегене-ративным изменениям в позвоночном столбе.Патогенетическая терапия ОП хорошо разработана,однако действие противоостеопоротических препаратовпроявляется не сразу, а уменьшение болевого синдромапроисходит в большей степени за счет предотвращениядальнейших остеопоротических деформаций позвонков.Между тем устранение боли является приоритетнымпри любом страдании, в связи с чем анальгетическаятерапия при ОП так же важна, как и при других ревма-тических и неврологических болезнях. Немаловажно,что болевой синдром, связанный со скелетно-мышеч-ными нарушениями, имеет единый патогенез и, следо-вательно, характеризуется сходными возможностямикупирования боли [5].

Основой развития боли вследствие тканевогоповреждения независимо от его генеза и формированияхронического болевого синдрома является биохимиче-ский каскад, связанный с гиперпродукцией циклоокси-геназы 2 типа (ЦОГ-2), которая в итоге приводит кповышенному синтезу медиатора боли и воспаления –простагландина Е2. Поэтому нестероидные противовос-палительные препараты (НПВП), угнетающие синтезЦОГ-2, прочно занимают основное место в неспецифи-ческой терапии болевого синдрома. Хорошо известныосновные нежелательные явления, связанные с приме-нением НПВП, – это различные симптомы со стороныжелудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественноязвенные поражения слизистой оболочки, и увеличениериска сердечно-сосудистых осложнений. Причем еслиселективность в отношении ЦОГ-2 снижает риск пора-жения ЖКТ, то в отношении сердечно-сосудистогориска такой связи нет, поэтому наиболее востребован-ными становятся препараты, обладающие умереннойселективностью по влиянию на ЦОГ-2. Одним из такихпрепаратов является ацеклофенак, обладающий хоро-шим соотношением между эффективностью и низкимриском развития нежелательных явлений.

Целью исследования была оценка эффективности ипереносимости лечения ацеклофенаком по сравнению смелоксикамом у больных ОП с болью в спине в реаль-ной клинической практике.

Материал и методыВ открытое исследование были включены 40 женщин в воз-расте 50-85 лет (средний возраст 69±7 лет) с достовернымдиагнозом ОП и болью в спине (не менее 40 мм по визу-альной аналоговой шкале). Пациентки были случайнымобразом распределены на две группы. Пациентки первойгруппы получали ацеклофенак (Аэртал, “Гедеон Рихтер”) в

виде порошка для приготовления суспензии по 100 мг двараза в день, второй – мелоксикам в таблетках по 15 мг одинраз в день.

Эффективность препаратов оценивали по следующимпараметрам: динамика болевого синдрома (в мм) по 10-сан-тиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ), необхо-димость принятия горизонтального положения дляуменьшения боли в спине по количеству эпизодов и общейпродолжительности, физическая активность и ограничениеподвижности по специальной анкете (в баллах), качествожизни и состояние здоровья по шкале EQ-5D [13] и опрос-нику Освестри [14]. Все указанные параметры анализирова-ли до начала лечения и через 10 и 14 дней приемапрепарата. Через 30 дней больные были опрошены по теле-фону о необходимости дополнительного приема НПВП втечение следующих 16 дней.

Статистическая обработка проводилась с использовани-ем пакета прикладных программ STATISTICA for Windows(версия 10.0). Анализ включал методы дескриптивной ста-тистики и непараметрические методы сравнения.Количественные показатели в двух группах сравнивали спомощью критерия Манна-Уитни, показатели качестважизни в динамике – с помощью критериев Вилкоксона(для двух временных точек) и Фридмана (для трех и болеевременных точек).

Все женщины до начала терапии подписали информиро-ванное согласие на участие в клиническом исследовании вФГБНУ НИИР имени В.А. Насоновой.


По основным клиническим показателям две группы неотличались (табл. 1). У обследованных пациенток болив поясничном отделе позвоночника встречались чаще,чем боли в грудном отделе (85% и 56% соответственно).Боли в обоих отделах позвоночника отмечались у 53%женщин.

Через 10 дней интенсивность боли в спине по ВАШдостоверно уменьшилась по сравнению с исходной вобеих группах больных (p<0,001). Через 14 дней эта тен-денция сохранилась практически у всех пациенток (рис.1). Только 2 (10%) пациентки, принимавшие ацекло -фенак, и 5 (25%) пациенток группы мелоксикама неотметили дальнейшего уменьшения боли на фоне про-дленного приема препаратов.

На фоне терапии пациентки в обеих группах режебыли вынуждены ложиться днем для уменьшения боле-вого синдрома. Кроме того, было отмечено снижениеобщей длительности пребывания в горизонтальномположении в дневное время.

Физическая активность и ограничение подвижностизначительно улучшились у 14 (70%) и 10 (50%) пациен-ток группы ацеклофенака, соответственно. Несколькоменьший эффект был достигнут в группе мелоксикама.Положительная динамика по этим показателям былаотмечена у 11 (55%) и 8 (40%) пациенток.

В обеих группах наблюдалось значительное улучше-ние качества жизни и состояния здоровья, которые оце-нивали по опросникам EQ-5D и Освестри,соответственно (рис. 2 и 3). Следует отметить, что каче-ство жизни в двух группах улучшилось практически водинаковой степени, в то время как динамика функ-ционального состояния была более выраженной при






лечении ацеклофенаком. Через 10 дней 10 (50%) пациенток оценили эффек-

тивность ацеклофенака как отличную или хорошую, 7(35%) – как удовлетворительную и 3 (15%) – как недо-статочную. Через 14 дней количество женщин, отметив-ших отличную или хорошую эффективность лечения,увеличилось до 13 (65%), в то время как пациенток снедостаточным эффектом не было. В группе мелокси-кама через 10 дней 8 (40%) пациенток оценили эффек-тивность лечения как отличную или хорошую, 7 (35%)– как удовлетворительную и 5 (25%) – как недостаточ-ную. Через 14 дней лечение было недостаточно эффек-тивным у 3 (15%) пациенток, которые в последующемперешли на прием других НПВП.

Переносимость ацеклофенака была хорошей. Отменапрепарата не потребовалась ни в одном случае, в товремя как лечение мелоксикамом пришлось прекратитьу 3 (15%) пациенток, в том числе из-за повышения АД(n=1) и тошноты и болей в эпигастральной области(n=2).

При опросе на 30-й день было показано, что 3 (15%)пациенткам из группы ацеклофенака потребовалосьпродолжить прием препарата в течение более 14 дней (всреднем 17,7±1,5 дней), в то время как терапию мелок-сикамом продолжили 5 (25%) больных (в среднем19,4±2,1 дня), а 3 женщины перешли на прием другихНПВП в связи с недостаточной эффективностью пре-парата. Нежелательных явлений на фоне продленноголечения больных ацеклофенаком зарегистрировано небыло.


Как и диклофенак, ацеклофенак является производнымфенилацетиловой кислоты и относится к неселектив-ным НПВП. Однако небольшое изменение химическойструктуры существенно изменило фармакологическиесвойства ацеклофенака. По ряду фармакокинетическихпоказателей он может считаться более селективным вотношении ЦОГ-2, чем нимесулид и целекоксиб [6].Ацеклофенак обладает высокой биодоступностью ихарактеризуется достаточно быстрым (через 1-3 ч)достижением пиковой концентрации в плазме.Фармакокинетика препарата существенно не меняетсяу пожилых людей [7], что имеет важное значение дляпациентов с болевым синдромом на фоне ОП.

Для оценки эффективности ацеклофенака в реаль-ной клинической практике в четырех европейских стра-нах были опрошены более 23000 пациентов с болевымсиндромом на фоне ревматических заболеваний, травмили после операций. Более половины больных уже при-нимали другие препараты с недостаточным анальгези-рующим эффектом, в связи с чем было начато лечениеацеклофенаком. 85% пациентов оценили терапевтиче-ское действие препарата как “очень хорошее”, а доляпациентов с “сильной” болью снизилось с 41% до 2%[8]. М. Dooley и соавт. провели мета-анализ 13 рандо-

ТАБЛИЦА 1. Общая характеристика пациентов

Ацеклофенак(n=20)

Мелоксикам(n=20)

Возраст (лет)Индекс массы тела (кг/м2)Переломы позвонков в анамнезе, n (%)Боли в грудном отделе, n (%)Боли в поясничном отделе, n (%)Интенсивность боли по ВАШ (мм)Число положений лежа в деньОценка по опроснику Освестри, %Оценка по EQ-5D

69±526 5 (25)13 (65)20 (100)58,6±9,62,042,6±14,90,36±0,3

68±7276 (30)11 (55)16 (80)58,2±11,92,037,5±9,00,39±0,3

Примечание: все различия недостоверные

59

40

31

58

42

35

0

10

20

30

40

50

60

70

Исходный 10 дней 14 дней

ацеклофенак мелоксикам

Рис. 1. Динамика болевого синдрома по ВАШ (мм) врезультате лечения ацеклофенаком и мелоксикамом

0,36

0,58*

0,36

0

0

0,2

0,4

0,6

0,8

До лечения После лечения


0,60*

Рис. 2. Динамика качества жизни (по опроснику EQ-5D). *p<0,05

41

20**

38

28*

0

10

20

30

40

50

до лечения после лечения


Рис. 3. Динамика функционального состояния (по опрос-нику Освестри). *p<0,05; **p<0,001


мизированных клинических исследований с активнымконтролем (в целом 3574 пациента), а также большогочисла наблюдательных, когортных и нерандомизиро-ванных исследований (всего 132 746 больных).Исследования показали высокую анальгетическуюэффективность ацеклофенака, а также его положитель-ное влияние на функциональную активность, в томчисле при неспецифической боли в спине.Ацеклофенак не уступал диклофенаку, кетопрофену,ибупрофену и напроксену по обезболивающему и про-тивовоспалительному эффекту или даже превосходил их[9]. В тех же рандомизированных клинических исследо-ваниях ацеклофенак по переносимости имел преиму-щества перед диклофенаком, индометацином,напроксеном, пироксикамом и теноксикамом [10].

При мета-анализе 28 эпидемиологических исследо-ваний, проводимых на протяжении более 20 лет, оцени-вался относительный риск (ОР) осложнений состороны ЖКТ при лечении различными НПВП.Опасность развития таких нежелательных явлений быламинимальной при применении ацеклофенака и целе-коксиба (ОР 1,43; 95% доверительный интервал [ДИ]0,65-3,15; и ОР 1,45; 95% 1,17-1,81, соответственно).При приеме других НПВП (ибупрофена, диклофенака,мелоксикама, нимесулида, кетопрофена, напроксена ииндометацина) риск развития любых осложнений состороны ЖКТ была выше, а ОР составлял от 1,84 (95%ДИ 1,54-2,20) до 4,14 (95% ДИ 2,19-5,90) [11].

Немаловажен и тот факт, что ацеклофенак (Аэртал)выпускается в виде двух пероральных лекарственныхформ – таблеток и порошка для приготовления суспен-зии. По мнению ряда авторов, суспензия лучше перено-сится вследствие более быстрого всасывания посравнению с таблетками [12].

Результаты сравнительного исследования показали,что ацеклофенак (Аэртал) в виде порошка для приго-товления суспензии по анальгетической эффективностиу женщин с ОП и болью в спине по крайней мере неуступает мелоксикаму. В течение двух недель боль вспине, которую оценивали по ВАШ, достоверно умень-шилась в обеих группах пациентов. Доля женщин,которым потребовалось продолжение приема препара-тов более 14 дней, составила 15% и 25% в группах ацек-лофенака и мелоксикама соответственно. Уменьшениеболевого синдрома сопровождалось увеличением физи-ческой активности и подвижности пациентов. Этотэффект был несколько более выраженным при леченииацеклофенаком, что подтверждалось при оценке дина-мики функционального состояния. Переносимостьацеклофенака была хорошей. Все пациентки завершилиприем этого препарата, в то время как мелоксикам былотменен из-за нежелательных явлений у 3 (15%) боль-ных.

На наш взгляд представляется интересным тот факт,что более продолжительный прием ацеклофенака ока-зался более эффективным и в то же время не привел кувеличению частоты нежелательных явлений. Рекомен -дуемые во многих случаях кратковременные курсы

приема препаратов не всегда дают ожидаемый резуль-тат. При этом во многих случаях страх появления неже-лательных явлений со стороны пациентов являетсячрезмерным. Настроить больного на необходимую дли-тельность лечения, повысить тем самым привержен-ность к проводимой терапии – немаловажный аспектпри общении врача и пациента.


В реальной клинической практике врач, курирующийбольных с ОП, часто сталкивается с проблемой неспе-цифической боли в спине, которая ограничивает функ-циональную активность пациентов и приводит кснижению качества жизни. Противоостеопоротическаятерапия может оказать анальгезирующее действие убольных ОП, но только при длительном приеме препа-ратов. Для быстрого уменьшения выраженности боле-вого синдрома возможно применение НПВП соптимальным соотношением эффективности, относи-тельно низкого риска развития нежелательных явленийи стоимости. К таким препаратам можно отнести ацек-лофенак, который может с успехом применяться в тера-пии боли у пациентов с ОП. 1. Каратеев А.Е. Болезни костно-мышечной системы в практике 2102 врачей

разных специальностей: структура патологии и мнение специалистов обэффективности НПВП (предварительные данные эпидемиологическогоисследования КОРОНА-2). Consilium medicum 2013;(9):95–100.

2. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания вРоссийской Федерации в начале XXI века глазами статистики. Терапев -тический архив 2009;(6):5-10.

3. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболева-ний в России в 2012–2013 гг. Научно-практическая ревматология 2015;53(2):120–4.

4. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство дляврачей. М.: Издатель Мокеев, 2000, 195 с.

5. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. (под ред.) Боль (практическое руководство дляврачей). Москва: Издательство РАМН, 2012, 512 c.

6. Saraf S. Aceclofenac: a potent non-steroidal anti-inflammatory drug in latestreviews. Latest Rev 2006;4(3).

7. Creamer J. A comparison of the pharmakokinetiks of single and repeated doses ofaceclofenac in young and elderly volunteers. Brit J Clin Res 1992;3:99–107.

8. Lemmel E, Leeb B, De Bast J, Aslanidis S. Patient and physician satisfaction withaceclofenac: results of the European Observational Cohort Study (experience withaceclofenac for inflammatory pain in daily practice). Aceclofenac is the treatmentof choice for patients and physicians in the management of inflammatory pain.Curr Med Res Opin 2002;18(3):146–53.

9. Dooley M, Spencer CM, Dunn CJ. Aceclofenac: a reappraisal of its use in themanagement of pain and rheumatic disease. Drugs 2001;61(9):1351–78.

10. Peris F, Bird HA, Serni U, et al. Treatment compliance and safety of aceclofenacversus NSAIDs in patients with common arthritis disorders: a meta–analysis. EurJ Rheum Inflam 1996;16:37–45.

11. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, et al. Individual NSAIDs andupper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis ofobservational studies (the SOS project). Drug Saf 2012;35(12):1127–46.

12. Pareek A, Chandurkar N, Gupta A, at al. Efficacy and safety of aceclofenac-CRand aceclofenac in the treatment of knee osteoarthritis: a 6-week, comparative,randomized, multicentric, double-blind study. J Pain 2011;12(5):546–53.

13. EuroQol – a new facility for the measurement of health related quality of life.HealthPolicy 1990;16(3):199–208.

14. Fairbank JC, Couper J, Davies JB, et al. The Oswestry low back pain disabilityquestionnaire. Physiotherapy 1980;66:271–3.

Acelofenac for the treatment of back painin patients with osteoporosis

O.V. Dobrovolskaya, N.V. Toroptsova

Aim. To compare the efficacy and safety of aceclofenac in thetreatment of back pain in patients with osteoporosis.

Material and methods. In the open-label study, 40 womenwith definite osteoporosis and back pain (age 50 to 85 years,average age of 69±7 years) were randomly distributed into






two groups and treated with aceclofenac suspension (100 mgtwice daily) or meloxicam tablets (15 mg once daily) for 14days. To evaluate the efficacy of treatment, we studiedchanges in the intensity of pain (visual analogue scale), theneed to lie to relieve pain (the number and total duration ofepisodes), health-related quality of life and functional disabili-ty (EQ-5D and the Oswestry questionnaire). At 30 days, wecontacted all patients by phone to evaluate the need in addi-tional intake of non-steroid antiinflammatory drugs within thenext 16 days.

Results. At 14 days, intensity of back pain improved sig-nificantly in both groups of patients (p<0.001). Treatmentwith both medications resulted in reduced need to lie to avoidback pain. Physical activity and immobility improved in 14(70%) and 10 (50%) patients in the aceclofenac group, and 11

(55%) and 8 (40%) patients in meloxicam group, respectively.There was similar improvement in health-related quality of lifein patients treated with aceclofenac and meloxicam. However,changes in functional activity were more prominent aftertreatment with aceclofenac. At 14 days, 13 (65%) femalesassessed the efficacy of aceclofenac as excellent or good. Allpatients completed treatment with aceclofenac while meloxi-cam was discontinued due to adverse events in 3 (15%)patients.

Conclusion. Aceclofenac is effective and well-toleratedmedication in patients with osteoporosis and back pain. Theresults of treatment were excellent or good in 65% of womentreated with aceclofenac.

Key words. Оsteoporsis, back pain, aceclofenac.Clin. Pharmacol. Ther., 2017, 26 (2), 24-38.




Цель. Изучить связь экспрессии генов цитокинов в моно-нуклеарных клетках периферической крови (МПК) и содер-жания цитокинов в крови у больных гранулематозом сполиангиитом (ГПА) с течением и активностью заболева-ния.

Материал и методы. В исследование были включены60 больных ГПА, в том числе 21 мужчина и 39 женщин ввозрасте от 18 до 80 лет (медиана – 50,5 лет). У 22 из нихдиагностирована локальная форма ГПА, у 38 – генерали-зованная. У 32 больных имелось обострение ГПА, у 28 –ремиссия заболевания. Экспрессию мРНК 11 цитокинов:интерферона (ИФН)-α, ИФН-γ, интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, фактора некрозаопухоли (ФНО)-α в МПК определяли методом ОТ-ПЦР у 57больных ГПА и 40 здоровых доноров. У 40 из 60 больныхГПА определяли содержание ИФН-α, ИЛ-1β, ИЛ-8,ИЛ-18, ФНО-α в сыворотке крови методом иммунофер-ментного анализа.

Результаты. У больных ГПА (как с локальной, так и сгенерализованной формами) выявили статистически значи-мую (p<0,05) активацию синтеза мРНК ИФН-α, ИЛ-8 иподавление синтеза на уровне транскрипции ИЛ-12 и ФНО-α по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациен-тов с обострением и ремиссией ГПА выявлены идентичныеизменения экспрессии генов цитокинов в МПК. У больных собострением ГПА определялась активация экспрессии генаИЛ-18 по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Убольных с обострением ГПА концентрация ИЛ-8 в сыворот-ке крови была достоверно выше (p<0,01), чем у пациентовс ремиссией заболевания. У больных с генерализованнойформой заболевания уровень ИЛ-18 был достоверно выше,чем у пациентов с локальной формой заболевания.

Заключение. ИЛ-8, по-видимому, играет роль в разви-тии обострения ГПА, однако определение ИЛ-8 в сыворот-ке больных нельзя использовать для оценки активности,учитывая невысокие чувствительность и специфичностьданного показателя. Продукция ИЛ-18 была повышенапочти у половины обследованных больных и ассоциирова-лась с генерализацией заболевания.

Ключевые слова. Цитокины, экспрессия генов цито-

кинов, иммуноферментный анализ, гранулематоз сполиангиитом (ГПА).


Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) – это систем-ный васкулит, характеризующийся развитием гра-нулематозного воспаления и некротизирующего

васкулита мелких сосудов с преимущественным пора-жением верхних дыхательных путей, легких и почек [1].В сыворотке крови больных обнаруживают антитела кцитоплазме нейтрофилов (АНЦА), реагирующие снесколькими лизосомальными ферментами нейтрофи-лов и лейкоцитов (особенно с протеиназой 3) [2].Выделяют локальный (поражение верхних дыхательныхпутей, органа зрения и слуха) и генерализованный(поражение верхних дыхательных путей, органа зренияи слуха в сочетании с поражением легких и/или почек,а также желудочно-кишечного тракта, нервной систе-мы, кожи) варианты ГПА [3]. В последние годы отмеча-ется тенденция к увеличению числа больных ГПА, чтоможет отражать не только улучшение долгосрочногопрогноза в результате иммуносупрессивной терапии, нои истинный рост заболеваемости [4,5].

В основе развития ГПА лежат разнообразные нару-шения клеточного и гуморального иммунитета [1].Клинические и экспериментальные данные свидетель-ствуют о том, что АНЦА играют важную роль в патоге-незе системных васкулитов. Они связываются сантигенами, экспрессирующимися нейтрофилами (имоноцитами), вызывают их активацию и воспалитель-ный ответ, который в конечном итоге приводит к нек-ротическим изменениям стенки сосудов и окружающихтканей. Определение роли цитокинов в патогенезеиммунопатологического процесса у больных ГПА пред-ставляет особый интерес в связи с возможностью при-менения генно-инженерных биологических препаратовдля индукционной и поддерживающей терапии.

Целью исследования было изучение экспрессиигенов цитокинов в мононуклеарных клетках перифери-ческой крови и содержания цитокинов в крови у боль-ных ГПА и их связи с течением и активностьюзаболевания.

Цитокиновый профиль у пациентов с гранулематозом с полиангиитом

И.А. Лопатина1, С.В. Моисеев1, П.И. Новиков1, Л.И. Руссу2, Е.И. Исаева2, М.В. Мезенцева2

1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), 2 Лаборатория культур тканей Института вирусологии им. Д.И. Ивановского, ФГБУ ФНИЦ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава РФ, Москва

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5


Материал и методы В исследование включали пациентов с ГПА, установлен-ным в соответствии с критериями Американской коллегииревматологов 1990 года и номенклатурой, принятой в 2012году на конференции в Чапел-Хилл (США). Для оценкиактивности использовали шкалу BVAS (Бермингемскийиндекс активности васкулита). Ремиссией заболевания счи-тали наличие 1 и менее баллов по шкале BVAS, обострени-ем ГПА – 2 и более баллов. У всех больных оценивалитяжесть необратимого поражения внутренних органов итканей с помощью индекса VDI (Vasculitis Damage Index).

Экспрессию мРНК цитокинов, в том числе интерферона(ИФН)-α, ИФН-γ, интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-2, ИЛ-4,ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, фактора некроза опу-холи (ФНО)-α, в мононуклеарных клетках периферическойкрови определяли с помощью методов обратной транскрип-ции и полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). РНКвыделяли методом кислой гуанидин тиоцианат-фенол-хло-роформной экстракции [6]. Обратная транскрипция иПЦР-амплификация были выполнены в соответствии сметодикой, предложенной С. Gelder [7]. В качестве поло-жительного контроля использовали β-актин. Регистрациюрезультатов ПЦР осуществляли электрофоретически в 1%агарозном геле, окрашенным бромистым этидием. Дляидентификации нуклеотидных последовательностей

использовали маркер для электрофореза фирмы Promega (G1758) [8].

Содержание цитокинов в крови определяли методомиммуноферментного анализа (ИФА) с использованиемтест-систем ООО “Вектор-Бест Европа”, Москва.

Статистический анализ проводили с использованиемпрограммы Statistica версии 10.0. Учитывая, что результатыисследования с использованием метода ОТ-ПЦР представ-ляют собой качественные показатели, оценку значимостиразличий в группах проводили с использованием непара-метрического критерия Манна-Уитни. Для обработкирезультатов определения цитокинов с помощью ИФА при-меняли непараметрические методы статистического анали-за, а именно критерий Вальда-Вольфовица и критерийКолмогорова-Смирнова. Различия средних величин счита-ли статистически значимыми при р<0,05.


В исследование были включены 60 больных, в томчисле 21 мужчина и 39 женщин в возрасте от 18 до 80лет (медиана – 50,5 лет), с диагнозом ГПА. У 22 из нихдиагностирована локальная форма ГПА, у 38 – генера-лизованная. Индекс VDI составил 11,35±5,06. На осно-вании шкалы BVAS у 32 больных диагностированообострение ГПА, у 28 – ремиссия заболевания. Всепациенты на момент исследования получали иммуносу-прессивную терапию, в том числе глюкокортикостерои-дами – 56 (93,3%), циклофосфамидом – 24 (40,0%),метотрексатом – 11 (18,3%), азатиоприном – 9 (15,0%),микофенолата мофетилом – 1 (1,7%) или ритуксимабом– 3 (5%). Клинико-лабораторная характеристика пред-ставлена в табл. 1.

Исследование нарушений синтеза цитокинов на уровнетранскрипции. Экспрессию мРНК цитокинов в моно-нуклеарных клетках периферической крови определялиметодом ОТ-ПЦР у 57 больных ГПА и 40 здоровыхдоноров. У больных ГПА выявили статистически значи-мую (p<0,05) активацию синтеза мРНК ИФН-α, ИЛ-8и подавление синтеза на уровне транскрипции ИЛ-12 иФНО-α. Статистически значимые изменения экспрес-сии мРНК указанных цитокинов по сравнению с конт-ролем определялись у пациентов как с локальным, таки генерализованным вариантами ГПА, в то время какдостоверная разница цитокинового профиля между



ТАБЛИЦА 1. Клинико-лабораторная характеристика 60больных ГПА Показатели Значение

Биопсия, n (%)АНЦА +, n (%)АНЦА к протеиназе 3, n (%)АНЦА к миелопероксидазе, n (%)Титр АНЦА, ед/л Поражение органа зрения, n (%)Поражение органа слуха, n (%)Поражение носа и придаточных пазух, n (%)Поражение легких, n (%)Поражение почек, n (%)СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, n (%)Протеинурия более 0,5 г/сут, n (%)Сывороточный креатинин, мг/длГематурия, n (%)Протеинурия, n (%)Повышение COЭ, n (%)СОЭ, мм/чПовышение содержания СРБ, n (%)

40 (66,7)46 (76,7)36 (60,0)10 (16,7)9,84±20,1233 (55,0)29 (48,33)57 (95,0)35 (58,3)28 (46,7)25 (41,7)10 (16,7)1,29±1,0614 (23,3)23 (38,3)29 (48,3)18,02±16,8413 (21,7)

Примечание: СКФ – скорость клубочковой фильтрации, СРБ –С-реактивный белок

ТАБЛИЦА 2. Частота выявления мРНК цитокинов у больных с локальным и генерализованным ГПА, а также с обострени-ем и ремиссией ГПА и здоровых добровольцев, n (%)Цитокин Все больные

(n=57)Локальный ГПА(n=22)

ГенерализованныйГПА (n=35)

Обострение ГПА(n=29)

Ремиссия ГПА(n=28)

Контроль (n=40)

ИФН-αИФН-γИЛ-1βИЛ-2ИЛ-4ИЛ-6ИЛ-8ИЛ-10ИЛ-12ИЛ-18ФНО-α

23 (40,35)*10 (17,54)27 (47,36)8 (14,03)3 (5,26)17 (29,82)25 (43,85)*14 (24,56)3 (5,26)**30 (52,63)17 (29,82)**

8 (36,36)*2 (9,09)11 (50,0)2 (9,09)1 (4,54)4 (18,18)11 (50,0)**7 (31,81)2 (9,09)***12 (54,54)5 (22,72)***

15 (42,85)**8 (22,85)16 (45,71)6 (17,14)2 (5,71)13 (37,14)14 (40,0)*7 (20,0)1 (2,85)***18 (51,42)12 (34,28)**

14 (48,27)**5 (17,24)13 (44,82)4 (13,79)1 (3,44)9 (31,03)14 (48,27)**7 (24,13)2 (6,89)***19 (65,51)*10 (34,48)**

9 (32,14)*5 (17,85)14 (50,0)4 (14,28)2 (7,14)8 (28,57)11 (39,28)*7 (25,0)1 (3,57)***11 (39,28)7 (25,0)***

1 (2,5)12 (30,0)14 (35,0)008 (20,0)4 (10,0)8 (20,0)28 (70,0)12 (30,0)30 (75,0)

Примечание: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 по сравнению с контролем (метод Манна-Уитни)


двумя группами больных отсутствовала (табл. 2).У пациентов с обострением и ремиссией ГПА также

выявили активацию экспрессии генов ИФН-α, ИЛ-8 иподавление экспрессии генов ИЛ-12 и ФНО-α посравнению с контролем. У больных с обострением ГПАопределялась статистически значимая активация экс-прессии гена ИЛ-18 по сравнению с таковой у здоровыхдобровольцев. Однако достоверной разницы экспрес-сии генов исследуемых цитокинов между группамипациентов с обострением и ремиссией ГПА не обнару-жили (табл. 2).

Исследование нарушений продукции цитокинов. У 40 из60 больных ГПА определяли содержание 5 цитокинов в

сыворотке крови методом ИФА. Содержание ИЛ-1βбыло повышено у 50% пациентов, ИЛ-18 – у 45%, ИЛ-8 – у 35%, ФНО-α – у 15% и ИФН-α – у 17,5%.Средние концентрации ИФН-α, ИЛ-1β, ИЛ-8 и ИЛ-18в крови пациентов с ГПА превышали референсныезначения указанных цитокинов (табл. 3). У больных собострением ГПА концентрация ИЛ-8 в сывороткекрови была достоверно выше (p<0,01), чем у пациентовс ремиссией заболевания (табл. 4).

Для определения возможности использования ИЛ-8в качестве маркера обострения ГПА, была определенаспецифичность и чувствительность данного цитокина спомощью ROC анализа. При концентрации данногобиомаркера более 6,3 пг/мл оптимальные значения чув-ствительности и специфичности составили 65,2% и64,7%, соответственно, а площадь под ROC-кривой –0,54 (рис. 1).

У больных с генерализованной формой заболеванияуровень ИЛ-18 был достоверно выше, чем у пациентовс локальной формой заболевания (табл. 4). Чувстви -тель ность и специфичность ИЛ-18 как маркера генера-лизации заболевания у больных с ГПА такжеопределяли с помощью ROC-анализа. При концентра-ции данного биомаркера более 258,5 пг/мл оптималь-ные значения чувствительности и специфичностисоставили 60,9% и 82,4%, соответственно, площадь подROC-кривой – 0,627 (рис. 2)


При изучении экспрессии мРНК цитокинов в мононук-леарных клетках периферической крови у больных ГПАвыявили статистически значимые изменения транс-крипции генов ИФН-α, ИЛ-8, ФНО-α и ИЛ-12.Качественное определение мРНК с использованиемОТ-ПЦР представляет собой скрининговый метод,который позволяет изучить изменение транскрипциидостаточно широкого спектра цитокинов, поэтому наследующем этапе определяли содержание в сывороткекрови ИФН-α, ИЛ-8 и ФНО-α методом ИФА.Дополнительно оценивали продукцию ИЛ-1β – главно-го медиатора местной воспалительной реакции и остро-фазового ответа, а также ИЛ-18. D. Novick и соавт.показали, что ИЛ-18 играет важную роль в патогенезеГПА [9]. Этот провоспалительный цитокин, обладаю-щий плейотропными эффектами, участвует в процессеинфильтрации тканей иммунокомпетентными клетка-ми, стимулируя экспрессию молекул адгезии [10-11].



ТАБЛИЦА 3. Количество больных с повышенным содержа-нием цитокинов в сыворотке крови, а также среднеесодержание цитокинов в сыворотке больных ГПАЦитокин Повышение

содержания, n (%)М±SD, пг/мл Референсные

значения

ИФН-αИЛ-1βИЛ-8ИЛ-18ФНО-α

7 (17,5)20 (50,0)14 (35,0)18 (45,0)6 (15,0)

9,59±11,5858,56±89,5814,15±32,23335,7±270,826,86±18,28

≤51-112-1090-2601-6

ТАБЛИЦА 4. Среднее содержанин цитокинов в сыворотке крови у больных с обострением и ремиссей ГПА, а также слокальным и генерализованным ГПА

Цитокины Обострение ГПА (n=23) Ремиссия ГПА (n=17) Локальный ГПА (n=17) Генерализованный ГПА(n=23)

ИФН-αИЛ-1βИЛ-8ИЛ-18ФНО-α

11,03±12,1474,84±104,0118,53±42,2*359,24±293,6611,2±23,5

7,63±10,8436,54±61,538,24±4,22*303,86±241,521,0±0,0

8,08±6,8749,22±77,28,08±3,79237,75±142,75**1,24±0,99

10,7±14,1665,47±98,8518,64±42,20408,09±319,8611,02±23,56

Примечание: *p<0,05 между группами пациентов с обострением и ремиссией ГПА (метод Вальда-Вольфовитца). ** (p<0,05) между груп-пами пациентов с локальным и генерализованным ГПА (метод Колмогорова-Смирнова)

ИЛ-8, пг/мл Чувствительность, % Специфичность, %

>5,7>6,3>9,4>11,3

65,2265,2230,4330,43

41,1864,7164,7176,47

Рис. 1. Чувствительность и специфичность определенияИЛ-8 в сыворотке крови у больных с обострением ГПА


Имеются данные о повышении его концентрации убольных с обострением ГПА [12].

ИФН-α обладает неспецифической противовируснойактивностью [13] и может активировать естественныекиллеры и цитотоксические Т-лимфоциты [14]. Привыраженной стимуляции синтеза ИФН-α отмечаетсяснижение продукции ИЛ-12 и ИФН-γ естественнымикиллерными (NK) клетками [15]. При анализе экспрес-сии генов цитокинов в периферических мононуклеарах,в состав которых входят моноциты и лимфоциты, в томчисле NK-клетки, у больных ГПА было выявлено угне-тение синтеза мРНК ИЛ-12 и ИФН-γ. Это позволялопредположить непосредственное участие перифериче-ских мононуклеаров в патогенезе ГПА за счет развитияцитотоксичности, которая осуществляется как цитоток-сическими Т-лимфоцитами, так и NK-клетками.Цитотоксические Т-лимфоциты специфически распо-знают определенный антиген и могут связываться толь-ко с теми клетками, в которых имеется главныйкомплекс гистосовместимости (MHC). NK-клеткимогут связываться с клеткой даже при отсутствииMHC. Таким образом, эффекты клеток двух типовдополняют друг друга. Однако доля больных ГПА сповышенным содержанием ИФН-α в сыворотке кровибыла невысокой (17,5%), что не подтверждало данныйтип иммунного реагированиия.

В экспериментальном исследовании ФНО-α индуци-ровал экспрессию протеиназы 3 на поверхности поли-морфноядерных лейкоцитов у больных ГПА [16].Однако ингибиторы ФНО оказались неэффективнымив лечении ГПА [17]. В нашем исследовании экспрессиямРНК ФНО-α в периферических мононуклеарах боль-ных ГПА была достоверно снижена по сравнению с

таковой у здоровых добровольцев, а повышение про-дукции этого цитокина определялось только у 6 (15%)больных. Таким образом, роль ФНО-α в патогенезаГПА требует дальнейшего изучения.

ИЛ-8 способен повышать адгезивность нейтрофилови вызывать повышение экспресии молекулы адгезии-1.ИЛ-8 стимулирует транслокацию протеиназы 3 наповерхность нейтрофилов, тем самым обеспечиваябольшую вероятность связывания протеиназы 3 сАНЦА [18,19]. Известно, что АНЦА стимулируют выра-ботку ИЛ-8 как моноцитами, так и нейтрофилами[20,21]. Выявленное нами достоверное повышение экс-прессии гена ИЛ-8 по сравнению с таковой у здоровыхдобровольцев подтверждает, что у больных ГПА стиму-лирована выработка данного цитокина в перифериче-ских мононуклеарах. У 14 (35%) обследованныхбольных определяется повышенная концентрация ИЛ-8в сыворотки крови. В предыдущих исследованиях такжеотмечено повышение уровня хемокинов, вызывающихувеличение относительного содержания нейтрофилов вкрови [22,23], в сыворотке больных ГПА и повышениехемокинового лиганда (CXCL8) в клубочках почекбольных с обострением ГПА [24,20]. КонцентрацияИЛ-8 коррелировала с активностью заболевания [25],хотя данный цитокин обнаруживали в повышенныхконцентрациях у больных как с обострением, так и сремиссией ГПА [26]. У обследованных нами больных собострением ГПА концентрация ИЛ-8 была достоверновыше (p<0,01), чем у пациентов с ремиссией заболева-ния. Можно предположить, что ИЛ-8 является важнымучастником патогенеза ГПА, а также играет роль в раз-витии обострения данного заболевания. Однако ROC-анализ показал невысокие чувствительность испецифичность определения концентрации ИЛ-8 всыворотке крови в качестве маркера обострения ГПА.

ИЛ-1β, выделяющийся моноцитами, макрофагами,дендритными клетками, астроцитами, фибробластами,NK-клетками, кератиноцитами и эндотелиальнымиклетками, является главным медиатором развития мест-ной воспалительной реакции и острофазового ответа[15]. Повышение концентрации этого цитокина у поло-вины пациентов с ГПА может указывать на его участиев патогенезе заболевания. За счет конститутивной экс-прессии своих рецепторов ИЛ-1β очень быстро активи-рует практически все типы клеток, участвующих вформировании локальной воспалительной реакции,включая фибробласты, эндотелиальные клетки, рези-дентные макрофаги и все типы лейкоцитов крови. ИЛ-1β участвует в регуляции функций эндотелия и системысвертывания крови, индуцируя прокоагулянтную актив-ность [15], усиливает функцию нейтрофилов и NK-кле-ток [27]. S. Borgmann и соавт. показали, что у пациентовс АНЦА-ассоциированным васкулитом с поражениемпочек повышен риск развития терминальной хрониче-ской почечной недостаточности при наличии высокойсекреции ИЛ-1β и низкой экспрессии антагонистарецептора ИЛ-1β [28].

ИЛ-18 представляет собой провоспалительный цито-



ИЛ-18, пг/мл Чувствительность, % Специфичность, %

>172,1>258,5>298,8>331,2

60,8760,8743,4843,48

41,1882,3582,3588,24

Рис. 2. Чувствительность и специфичность определенияИЛ-18 в сыворотке крови у больных с генерализованнойформой ГПА


кин, который относится к семейству ИЛ-1. Он обладаетплейотропными эффектами в отношении многих типовклеток и влияет на секрецию различных медиаторов.Имеются данные как о провоспалительной, так и про-тивовоспалительной активности ИЛ-18, который сдви-гает баланс цитокинов в пользу клеточного иммунитета,стимулируя продукцию ИФН-γ, ФНО-α и ИЛ-2 [29].Кроме того, ИЛ-18 индуцирует созревание наивныхCD4+ лимфоцитов в ИЛ-4 продуцирующие клетки invitro [30]. ИЛ-18 вырабатывается макрофагами, поэтомуповышение его содержания может говорить об актива-ции макрофагального звена иммунитета [29]. По мне-нию D. Novick и соавт. повышение уровня ИЛ-18 иИЛ-18 связывающего белка у больных с обострениемГПА может указывать на определенную роль данныхмаркеров в патогенезе ГПА [31]. В нашем исследованииу больных с обострением ГПА экспрессия гена ИЛ-18была достоверно повышена по сравнению с таковой уздоровых добровольцев. Продукция ИЛ-18, которуюопределяли методом ИФА, была повышена у 18 (45%)больных ГПА. У пациентов с генерализованной формуГПА она была достоверно выше, чем у пациентов слокальной формой заболевания. Для оценки возмож -ности использования ИЛ-18 в качестве биомаркерагенерализации ГПА был проведен ROC-анализ.Оптимальные значения чувствительности и специфич-ности метода установлены при концентрации ИЛ-18более 258,5 пг/мл и составили 60,9% и 82,4%, соответ-ственно. Площадь под ROC-кривой равнялась 0,627.Таким образом, повышение концентрации ИЛ-18характеризовалось приемлемой чувствительностью ивысокой специфичностью в оценке генерализацииГПА.

Преимуществом нашего исследования было опреде-ление экспрессии генов и продукции широкого спектрацитокинов у пациентов с локальным и генерализован-ным вариантами ГПА, в том числе с обострением иремиссией заболевания. Однако число обследованныхпациентов было относительно небольшим, поэтому дляподтверждения полученных данных необходимы допол-нительные исследования. Следует учитывать, что всепациенты получали иммуносупрессивную терапию,которая могла отразиться на результатах анализа цито-кинового профиля. Представляет также интерес опреде-ление продукции цитокинов в динамике, например,после индукционной терапии у пациентов с обострени-ем ГПА.


В мононуклеарных клетках периферической кровибольных ГПА по сравнению со здоровыми доброволь-цами активируется экспрессия гена ИЛ-8, ответствен-ного за хемотаксис нейтрофилов, а также ИФН-α,осуществляющего неспецифическую противовируснуюзащиту. При обострении ГПА в мононуклеарных клет-ках происходит активация синтеза мРНК ИЛ-18 –цитокина, обладающего плейотропными эффектами иучаствующего в развитии клеточного, гуморального и

макрофагального звеньев иммунитета. У половиныбольных ГПА была повышена продукция ИЛ-1β, кото-рая отражает развитие местной воспалительной реак-ции и острофазового ответа. Показано, что ИЛ-8является важным участником патогенеза ГПА, а такжеиграет роль в развитии обострения данного заболева-ния. Однако определение ИЛ-8 в сыворотке больныхнельзя использовать для оценки активности ГПА, учи-тывая невысокие чувствительность и специфичностьданного показателя. Продукция ИЛ-18 также былаповышена почти у половины обследованных больных иассоциировалась с генерализацией заболевания.1. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты. Издательский

дом “Русский врач” 2001:48-492. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура

системных васкулитов. Клин фармакол тер 2013;22(1):70-43. Моисеев С.В., Новиков П.И., Мешков А.Д., Иваницкий Л.В. АНЦА-ассо-

циированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики иоценки активности и современные подходы к лечению. Клин фармакол тер2014;(23)1:44-50.

4. Scott DG, Watts RA. Epidemiology and clinical features of systemic vasculitis.Clin Exp Nephrol 2013;17(5):607-10.

5. Herlyn K, Buckert F, Gross WL, Reinold-Keller E. Doubled prevalence rates ofANCA-associated vasculitides and giant cell arteritis between 1994 and 2006 innorthern Germany. Rheumatology (Oxford) 2014;53(5):882-9.

6. Chomczynski P, Cacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guani-dinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Analit Biochem 1987;162:156-9.

7. Gelder C, Thomas P, Yates D, et al. Cytokine expression in normal, atopic, andasthmatic subjects using the combination of sputum induction and the polymerasechain reaction. Thorax 1995;50:1033-7.

8. Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Васильев А.Н. и др. Методические указанияпо проведению доклинических исследований цитокин-индуцирующейактивности антивирусных препаратов. Ведомости научного центра экспер-тизы и государственного контроля лекарственных средств 2002;1(9):2629.

9. Novick D, Elbirt D, Dinarello CA, et al. Interleukin-18 binding protein in thesera of patients with Wegener's granulomatosis. J Clin Immunol 2009;29(1):38-45.

10. Merendino RA, Di Pasquale G, Sturniolo GC, et al. Relationship between IL 18and sICAM 1 serum levels in patients affected by coeliac disease: preliminary con-siderations. Immunol Lett 2003;85:257-60.

11. Morel JC, Park CC, Zhu K, et al. Signal transduction pathways involved inrheumatoid arthritis synovial fibroblast interleukin 18 induced vascular cell adhe-sion molecule 1 expression. J Biol Chem 2002;277:34679-91.

12. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин 18 и егороль в иммунном ответе. Мед иммунология 2005;7(4):355-364.

13. Иммунология. Под редакцией Р.М. Хаитова. ГЭОТАР-Медиа 2009: 320 стр. 14. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до

лекарств). ГЭОТАР-Медиа 2005: 42.15. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. ООО “Издательство Фо -

лиант” 2008: 552 стр.16. Hattar K, Oppermann S, Ankele C, et al. c-ANCA-induced neutrophil-mediated

lung injury: a model of acute Wegener's granulomatosis. Eur Respir J 2010;36(1):187-195.

17. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanerceptplus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med 2005;352(4):351-61.

18. Schmekel B, Karlsson SE, Linden M, et al. Myeloperoxidase in human lunglavage. I. A marker of local neutrophil activity. Inflammation 1990;14:447–54.

19. Kettritz R, Jennette JC, Falk RJ. Crosslinking of ANCA-antigens stimulatessuperoxide release by human neutrophils. J Am Soc Nephrol 1997;8:386–94.

20. Cockwell P, Brooks CJ, Adu D, et al. Interleukin-8: a pathogenetic role in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis. Kidney Int1999;55:852–63.

21. Borregaard N, Cowland JB. Granules of the human neutrophilic polymorphonu-clear leukocyte. Blood 1997;89:3503–21.

22. Torheim EA, Yndestad A, Bjerkeli V, et al. Increased expression of chemokines inpatients with Wegener’s granulomatosis – modulating effects of methylpred-nisolone in vitro. Clin Exp Immunol 2005;140:376–83.

23. Ohta N, Fukase S, Aoyagi M. Serum levels of soluble adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin in patients with Wegener’s granulomatosis. AurisNasus Larynx 2001;28:311–4.

24. Новиков П.И., Кривошеев О.Г., Семенкова Е.Н. Опыт использованиямоноклональных антител к рецепторам CD20 В-лимфоцитов (ритуксимаба)у больных с поражением почек при гранулематозе Вегенера. Тер архив2011;83(11):70-6.

25. Tomasson G, Lavalley M, Tanriverdi K, et al. Wegener’s Granulomatosis Eta ner -cept Trial (WGET) Research Group. Relationship between markers of plateletactivation and inflammation with disease activity in Wegener's granulomatosis. JRheumatol 2011;38(6):1048-54.

26. Richter AG, Perkins GD, Chavda A, et al. Neutrophil chemotaxis in granulo-matosis with polyangiitis (Wegener's) and idiopathic pulmonary fibrosis. EurRespir J 2011;38(5):1081-8.

27. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулов А.В. Иммунология и аллергология.






Цветной атлас. Москва 2006: 52.28. Borgmann S, Endisch G, Hacker UT, et al. Proinflammatory genotype of inter-

leukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist is associated with ESRD in pro-teinase 3-ANCA vasculitis patients. Am J Kidney Dis 2003;41(5):933-42.

29. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин 18 и егороль в иммунном ответе. Медицинская иммунология 2005; 7(4): 355-364.ПОВТОР

30. Hoshino T, Wiltrout RH, Young HA. IL 18 is a potent coinducer of IL 13 in NKand T cells: a new potential role for IL 18 in modulating the immune response. JImmunol 1999;162:5070-7.

31. Novick D, Elbirt D, Dinarello CA, et al. Interleukin-18 binding protein in thesera of patients with Wegener's granulomatosis. J Clin Immunol 2009;29(1):38-45.

Cytokine profile in granulomatosis with polyangiitis

I.A.Lopatina, S.V.Moiseev, P.I. Novikov, L.I. Russu, E.I.Isaeva, M.V.Mezentseva

Objective. To evaluate cytokines genes expression in periph-eral mononuclear blood cells (PBMC) and cytokines blood lev-els in patients with granulomatosis with polyangiitis (GPA).

Material and methods. We enrolled 60 patients with GPAaged from 18 to 80 years (21 male and 39 female). 22 patientshad localized GPA and 38 patients had generalized GPA.There were 32 patients with relapse of GPA and 28 patientswith remission of GPA. Cytokines genes expression was stud-ied in blood by reverse transcription polymerase chain reac-tion (RT-PCR). We evaluated mRNA for the followingcytokines: interferon (IFN)-α, IFN-γ, interleukin (IL)-1β, IL-2,

IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, tumor necrosis factor(TNF)-α production in PBMC in 57 GPA patients. Сontrolgroup consisted of 40 healthy volunteers. Production of IFN-α, IL-1β, IL-8, IL-18 and TNF-α was studied by ELISA in bloodserum in 40 GPA patients.

Results. Patients with both generalized and localized GPAhad statistically significant (p<0,05) activation of IFN-α andIL-8 mRNA and inhibition of IL-12 and TNF-α mRNA as com-pared with controls. Patients with relapse and remission ofGPA had the same changes in cytokines genes expression.There was an activation of IL-18 gene expression in patientswith relapse of GPA as compared with controls. IL-8 concen-tration in patients with relapse of GPA was significantly high-er (p<0,01) than in patients with remission of GPA.Concentration of IL-18 in patients with generalized form wassignificantly higher than in patienths with localized form ofGPA.

Conclusion. IL-8 may play a role in GPA relapse develop-ment. However, it cannot be used to evaluate activity due tolow sensitivity and specificity. IL-18 production was increasedalmost in a half of examined patients and was associated withthe generalization of the disease.

Key words. Cytokines, cytokines genes expression,ELISA, granulomatosis with polyangiitis.



Цель. Ретроспективный анализ эффективности и перено-симости белимумаба в дозе 10 мг/кг внутривенно у боль-ных системной красной волчанкой (СКВ).

Материал и методы. В исследование были включены 24взрослых пациентов (19 женщин и 5 мужчин; медиана воз-раста 34 года) с СКВ, получавших белимумаб в дозе 10мг/кг внутривенно в течение 48 недель. Первичной конеч-ной точкой была частота ответа на лечение (снижениеактивности СКВ по крайней мере на 4 балла по шкалеSELENA–SLEDAI при отсутствии ухудшения по шкаламBILAG и PGA) у всех пациентов, включенных в исследова-ние. Отдельно анализировали пациентов, у которых исход-но имелась средняя и высокая активность СКВ (индексSELENA–SLEDAI ≥6). Оценивали также влияние белиму-маба на иммунологическую активность СКВ и стероидосбе-регающее действие препарата.

Результаты. У 12 больных исходно имелась низкаяактивность СКВ, у 12 – средняя или высокая. Все пациентыполучали сопутствующую терапию пероральными глюко-кортикостероидами, гидроксихлорохином в дозе 200-400мг/сут и/или иммуносупрессивными препаратами. Налечение ответили 12 (50,0%) из 24 пациентов, в том числе11 (91,7%) из 12 больных со средней и высокой актив-ностью СКВ. Средний индекс SELENA-SLEDAI через 48недель снизился с 6,1±4,3 до 1,9±2,1 во всей выборке(p<0,05) и с 9,2±3,6 до 2,6±2,5 у пациентов со средней ивысокой активностью заболевания (p<0,05). Снижениеиммунологической активности заболевания было отмеченоу 12 (63,2%) из 19 пациентов. Во всей выборке медианадозы глюкокортикостероидов была снижена с 11,3 до 7,5мг/сут (p<0,05), а среди пациентов со средней и высокойактивностью СКВ – с 17,5 до 10,0 мг/сут (p<0,05). У 8(33,3%) из 24 пациентов доза глюкокортикостероидовбыла снижена по крайней мере вдвое. У 5 (38,5%) из 13пациентов была прекращена цитостатическая терапия. Вовремя лечения зарегистрировали одно серьезное нежела-

тельное явление (абсцесс), которое не потребовало пре-кращения терапии.

Заключение. Белимумаб в дозе 10 мг/кг внутривенновызывает снижение активности СКВ, оказывает стероидо -сберегающее действие и характеризуется хорошей пере-носимостью.

Ключевые слова. Системная красная волчанка, бели-мумаб, эффективность, безопасность.


Системная красная волчанка (СКВ) – это систем-ное аутоиммунное заболевание, которое характе-ризуется хроническим течением и нередко

приводит к необратимому поражению различных орга-нов и тканей. На протяжении нескольких десятилетийосновой лечения СКВ остаются глюкокортикосте -роиды, которые обычно применяют в сочетании сгидроксихлорохином и/или иммуносупрессивнымипрепаратами, в том числе азатиоприном, циклофосфа-мидом и микофенолатом мофетилом. В 2011 году длялечения СКВ был зарегистрирован белимумаб (Бен -листа) – полностью гуманизированные антитела кВ-лимфоцит-стимулирующему фактору (BLyS).

В-клетки играют ключевую роль в патогенезе СКВ и,соответственно, представляют собой одну из основныхмишеней для разработки новых генно-инженерныхбиологических препаратов (ГИБП) [1]. BlyS (или BAFF– фактор, активирующий В-клетки) взаимодействует сразличными рецепторами на поверхности В-лимфоци-тов, в том числе TACI, антигеном, вызывающим созре-вание В-клеток (BCMA), и рецептором BAFF, ирегулирует созревание, пролиферацию и выживаемостьВ-клеток [2]. Уровни BLyS и экспрессия мРНК этогомедиатора повышены у больных СКВ, коррелируют сактивностью и позволяют предсказать обостренияболезни [3]. Белимумаб взаимодействует с растворимымBLyS, блокирует его взаимодействие с рецепторами иснижает В-клеточную активность, характерную дляСКВ [4,5].

Эффективность и безопасность внутривенного введе-



Эффективность и безопасность белимумаба у больных системной красной волчанкой: результаты ретроспективного исследования

П.И. Новиков1, Е.С. Виноградова2, Н.М. Буланов1, А.Д. Мешков1, С.В. Моисеев1,2

1 Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, Университетская клиническая больница №3, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет),

2 Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5. Клиника нефро-логии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева


ния белимумаба у больных СКВ были установлены вдвух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы – BLISS-52 иBLISS-76, которые проводились в различных странахСеверной и Южной Америки, Азии и Европы [6,7].Показаниями для назначения белимумаба считаютсреднюю/высокую активность СКВ с поражениемсуставов, кожи, слизистых и серозных оболочек, сохра-няющуюся несмотря на стандартную терапию [8]. В тоже время эффективность белимумаба не установлена убольных тяжелым волчаночным нефритом.

Целью исследования был ретроспективный анализэффективности и переносимости белимумаба в дозе 10мг/кг внутривенно у больных СКВ.

Материал и методы

В исследование включали взрослых пациентов (18 лет истарше) с диагнозом СКВ, которые получали белимумаб вдозе 10 мг/кг внутривенно в течение 48 недель в 2014-2017гг. Диагноз СКВ устанавливали на основании критериевSystemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)2012 г. [9]. Белимумаб назначали при наличии активностиСКВ, которую оценивали с помощью индекса SELENA-SLEDAI (≥2) [10]. Критерием низкой активности считализначение индекса SELENA-SLEDAI от 2 до 5, средней – от6 до 10 и высокой – 11 и более.

Противопоказаниями к назначению белимумаба служи-ли злокачественные новообразования в течение последних5 лет, за исключением рака кожи (базальноклеточного илиплоскоклеточного) или карциномы шейки матки in situ;острые или хронические инфекции, требующих терапии;тяжелое волчаночное поражение почек (протеинурия >6г/сут или уровень креатинина в сыворотке >2,5 мг/дл);лечение гемодиализом; тяжелое волчаночное поражениецентральной нервной системы (включая судороги, психоз,острый органический мозговой синдром, острое нарушениемозгового кровообращения, энцефалит или васкулитЦНС), требующее терапевтического вмешательства; уста-новленная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицитачеловека; инфекции, вызванные вирусами гепатита В илиС.

Первую инфузию белимумаба проводили в стационаре,последующие – амбулаторно (в специальном кабинете,организованном в клинике для внутривенных инфузийГИБП). Длительность лечения составила 48 недель.Белимумаб вводили внутривенно капельно в дозе 10 мг/кг втечение 1 ч согласно инструкции фирмы-производителя на0, 14, 28-й день, в дальнейшем каждые 4 недели. Состояниепациентов контролировали каждые 4 недели.

Эффективность белимумаба оценивали через 48 недель.Первичной конечной точкой была частота ответа на лече-ние по критериям SRI (Systemic Lupus ErythematosusResponder Index) [11] у всех пациентов, включенных висследование: снижение активности СКВ по крайней мерена 4 балла по шкале SELENA–SLEDAI при отсутствииухудшения по шкале BILAG (British Isles Lupus AssessmentGroup) и шкале PGA (общая оценка активности врачом).

Вторичными конечными точками были следующие:• частота ответа по критериям SRI у пациентов со средней

и высокой активностью СКВ (индекс SELENA–SLEDAI≥6);

• снижение среднего индекса SELENA–SLEDAI у всехпациентов;

• снижение среднего индекса SELENA–SLEDAI у боль-

ных со средней и высокой активностью СКВ;• доля пациентов, у которых перестал определяться или

снизился по крайней мере на 50% титр антител к натив-ной ДНК;

• частота обострений СКВ, сопровождающихся увеличе-нием индекса SELENA–SLEDAI по крайней мере на 4балла;

• изменение дозы глюкокортикостероидов в пересчете напреднизолон (стероидосберегающее действие) у всехпациентов;

• изменение дозы глюкокортикостероидов в пересчете напреднизолон у пациентов со средней и высокой актив-ностью СКВ;

• отмена иммуносупрессивных препаратов.Кроме того, исходно и через 12 мес определяли индекс

необратимого повреждения внутренних органов SLICC/ACR [12] .

Безопасность лечения оценивали на основании серьез-ных нежелательных явлений, оппортунистических инфек-ций, злокачественных опухолей, серьезных инфузионныхреакций и реакций гиперчувствительности.

Статистическая гипотеза не тестировалась, поэтому про-водили только описательный статистический анализ. Дляколичественных переменных рассчитывали медиану (Ме)[25-й; 75-й перцентили] или среднее значение и стандарт-ное отклонение, для качественных – частоту и 95% довери-тельный интервал (ДИ). Медианы количественныхпоказателей сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Анализ проводили с помощью программы IBMSPSS Statistics 22.



ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографическая характеристикапациентов с СКВ, получавших белимумаб (n=24)Показатели Значение

Женщины, n (%)Средний возраст, лет Средний индекс SELENA-SLEDAI, баллыАктивность СКВ, n (%)

низкаясредняявысокая

Клинические проявления, n (%)артриткожная сыпь

эритемакапилляриты

анемияплеврит, перикардитлейкопениялимфаденопатиямочевой синдромполимиалгиифеномен Рейнопериферическая полинейропатиятромбоцитопенияпневмонитхейлит и язвы ротовой полости антифосфолипидный синдромпанцитопения

Иммунологические показатели, n (%)антинуклеарный фактор (АНФ)антитела к нативной ДНКснижение С3 и/или С4 комплемента

Лечение, n (%)глюкокортикостероидыазатиопринмикофенолата мофетилгидроксихлорохин

Индекс SLICC/ACR ≥1

19 (79,2)37,5±11,86,1±4,2

12 (50)7 (29,2)5 (20,8)

24 (100)22 (91,7)15 (62,5)4 (16,7)15 (62,5)13 (54,2)12 (50)11 (45,8)10 (41,7)10 (41,7)10 (41,7)6 (25)6 (25)4 (16,7)4 (16,7)3 (12,5)1 (4,2)

24 (100)19 (79,2)6 (25)

21 (87,5)7 (29,2)6 (25)19 (79,2)13 (54,2)



Клинико-демографическая характеристика пациентов. Висследование были включены 24 пациента с СКВ (19женщин и 5 мужчин; медиана возраста 34 [30; 48] года)со средней длительностью заболевания 106,0±82,0месяцев (табл. 1). У 12 (50,0%) больных исходно име-лась низкая активность СКВ (индекс SELENA-SLEDAI2-5), у 7 (29,2%) – средняя (индекс SELENA-SLEDAI 6-10), у 5 (20,8%) – высокая (индекс SELENA-SLEDAI≥11). Среднее значение индекса SELENA-SLEDAIсоставило 6,2±4,3 балла.

У большинства пациентов наблюдалось поражениесуставов и кожи, реже встречалось поражение почек,проявлявшееся протеинурией субнефротического уров-ня с сохранной функцией почек, а также пневмонит,поражение периферической нервной системы, синдромРейно и антифосфолипидный синдром. Антинуклеар -ный фактор (АНФ) был выявлен у всех пациентов, аантитела к ДНК в диагностически значимых титрах – у19. Значение индекса SLICC/ACR у 13 больных состав-ляло 1 и более, что указывало на наличие необратимогопоражения различных органов и тканей. Все пациентыполучали сопутствующую базисную терапию перораль-ными глюкокортикостероидами, гидроксихлорохином вдозе 200-400 мг/сут и/или иммуносупрессивными пре-паратами (азатиоприном или мофетилом микофенола-том).

Эффективность 48-недельной терапии белимумабом.На лечение ответили по критериям SRI 12 (50,0%) из24 пациентов, в том числе 11 (91,7%) из 12 больных сосредней и высокой активностью СКВ. Средний индексSELENA-SLEDAI через 48 недель снизился с 6,1±4,3 до1,9±2,1 во всей выборке (p<0,05; рис. 1) и с 9,2±3,6 до2,6±2,5 у пациентов со средней и высокой активностьюзаболевания (p<0,05). Снижение иммунологическойактивности (титра антител к нативной ДНК) заболева-

ния было отмечено у 12 (63,2%) из 19 пациентов. У 5 изних антитела к нативной ДНК перестали определяться.

Во время 48-недельной терапии белимумабом обост-рений СКВ зарегистрировано не было.

Во всей выборке медиана дозы глюкокортикостерои-дов была снижена с 11,3 [6,3; 20,0] до 7,5 [4,4; 10,0]мг/сут (p<0,05), а среди пациентов со средней и высо-кой активностью СКВ – с 17,5 [11,25; 20,0] до 10,0 [5,0;10,0] мг/сут (p<0,05). У 8 (33,3%) из 24 пациентов дозаглюкокортикостероидов была снижена по крайней меревдвое. У 5 (38,5%) из 13 пациентов была прекращенацитостатическая терапия (у 1 – мофетила микофенола-том, у 4 – азатиоприном) в связи с сохранением ремис-сии СКВ. Индекс повреждения SLICC/ACR через 48мес не изменился.

Безопасность белимумаба. Ни у одного из наблюдае-мых пациентов не отмечено реакций гиперчувствитель-ности и серьезных постинфузионных реакций навведение белимумаба. Случаев злокачественных опухо-лей также не было. У одного пациента развился абсцессмягких тканей левой ягодичной области, потребовав-ший хирургического вмешательства и назначения анти-бактериальной терапии. На время оперативноговмешательства было пропущено одно введение белиму-маба, однако в последующем лечение было продолже-но. Переносимость его была хорошей.



6,1

1,9

0

2

4

6

8

10

Исходно 48 недель

Все пациенты (n=24)

p<0,05

9,2

2,6

0

2

4

6

8

10


Пациенты со средней и высокойактивностью СКВ (n=12)

p<0,05

SE

LE

NA

-SLE

DA

I S

ELE

NA

-SLE

DA

I

Рис. 2. Снижение среднего индекса SELENA-SLEDAI вовсей выборке и у пациентов со средней и высокой актив-ностью СКВ

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Исходно 24 недели 48 недель

Рис. 1. Изменения индекса SELENA-SLEDAI у всех пациен-тов, включенных в исследование



Результаты нашего открытого неконтролируемогоисследования, проводившегося в обычной клиническойпрактике, продемонстрировали эффективность и без-опасность белимумаба в дозе 10 мг/кг у пациентов сСКВ средней и высокой степени активности. Лечениеэтим препаратом в течение 48 недель привело к сниже-нию индекса активности SELENA–SLEDAI, титраантител к нативной ДНК, а также позволило снизитьдозу глюкокортикостероидов, а у части пациентов пре-кратить иммуносупрессивную терапию азатиоприномили мофетилом микофенолатом. Для оценки частотыответа на лечение мы использовали индекс SRI, кото-рый применяли в двойных слепых, плацебо-контроли-руемых исследованиях белимумаба. SRI предполагаетопределение степени снижения SELENA–SLEDAI иналичие признаков ухудшения течения СКВ по шкаламBILAG и PGA. У всех обследованных нами пациентовобострений СКВ во время лечения белимумабомотмечено не было, поэтому наличие ответа отражалоснижение индекса SELENA–SLEDAI по крайней мерена 4 балла. Во всей выборке по этому критерию на тера-пию ответили 50% больных. Следует учитывать, что уполовины пациентов, включенных в ретроспективноеисследование, имелась низкая активность СКВ, а бели-

мумаб применяли прежде всего для подавления сохра-няющейся иммунологической активности и для профи-лактики обострений заболевания. У больных со среднейи высокой активностью СКВ частота ответа на лечениепо критерию SRI достигла 91,2%. Нельзя исключить,что эффективность белимумаба могла быть несколькозавышенной за счет дизайна исследования, так как воткрытых неконтролируемых исследованиях, которыепроводятся в обычной клинической практике, частотаответа на лечение нередко оказывается выше, чем вдвойных слепых, плацебо-контролируемых исследова-ниях. Определенное значение могли иметь и особенно-сти течения СКВ, не сопровождающейся тяжелымпоражением почек и других внутренних органов, атакже методология оценки индекса SRI (фактическиснижению индекса SELENA–SLEDAI на 4 балла соот-ветствует купирование артрита). Тем не менее, необхо-димо учитывать, что все пациенты, включенные висследование, получали глюкокортикостероиды и/илигидроксихлорохин, а более половины – иммуносупрес-сивные препараты, которые не позволяли добитьсяполной ремиссии СКВ. Во время лечения белимумабому пациентов со средней и высокой активностью СКВбыло отмечено значительное снижение индекса SELE-NA–SLEDAI и медианы дозы глюкокортикостероидов,а также титра антител к нативной ДНК, что подтвер-ждало эффективность препарата.

Переносимость препарата была хорошей. Мы ненаблюдали реакций гиперчувствительности или серьез-ных постинфузионных реакций после введения белиму-маба. Только у 1 пациента было зарегистрированосерьезное нежелательное явление (абсцесс в ягодичнойобласти), которое могло быть связано с исследуемымпрепаратом. Тем не менее, после дренирования абсцес-са и лечения антибиотиками терапия белимумабомбыла продолжена. Пациент завершил 48-недельныйкурс лечения ГИБП.

В России недавно были опубликованы результатыоткрытого проспективного исследования белимумаба у16 больных СКВ с высокой и средней степенью актив-ности (индекс SLEDAI-2K от 6 до 19 баллов, положи-тельный антинуклеарный фактор, низкий уровенькомплемента и высокий уровень антител к нативнойДНК) [13]. Терапия белимумабом в дозе 10 мг/кг внут-ривенно была эффективной в 62% случаев. АктивностьСКВ по SLEDAI-2К достоверно снизилась через 1 мес с9,31±3,21 до 6,25±2,80 балла (р<0,04). Общая оценкаактивности болезни врачом по визуальной аналоговойшкале также снизилась с 19,25±6,60 до 13,68±3,97 мм(р<0,01) и достигла минимума (8,28±6,87 мм) через 10мес. Достоверное снижение уровня антител к ДНК иповышение уровня С4-компонента комплементаотмечалось, соответственно, через 5 и 3 мес после нача-ла лечения. У 6 из 10 пациентов, получивших полныйкурс терапии белимумабом, через 12 мес была достиг-нута ремиссия СКВ. Переносимость белимумаба былахорошей.

В регистрационные исследования BLISS-52 и BLISS-



0

5

10

15

20

25


Все пациенты (n=24)

Пациенты со средней и высокойактивностью СКВ (n=12)

0

5

10

15

20

25


Доз

а гл

юко

корт

ико

стер

оидо

в, м

г/су

т

Доз

а гл

юко

корт

ико

стер

оидо

в, м

г/су

т

Рис. 3. Снижение медианы суточной дозы глюкокортико-стероидов в пересчете на преднизолон во всей выборке и упациентов со средней и высокой активностью СКВ


76 были включены в целом 1684 пациентов с активнойСКВ (индекс SELENA–SLEDAI ≥6), у которых отсут-вовали признаки волчаночного нефрита и пораженияцентральной нервной системы [6,7]. Больных рандоми-зировали на 3 группы и в течение 48 или 72 недель про-водили лечение белимумабом в дозах 1 или 10 мг/кг илиплацебо. В обоих исследованиях белимумаб в дозе 10мг/кг достоверно превосходил плацебо по частоте отве-та на лечение, который оценивали с помощью индексаSRI, а также вызывал более выраженное и стойкое сни-жение титра антител к двуспиральной ДНК и оказывалстероидосберегающее действие. В исследовании BLISS-52 через 52 недели доля пациентов, ответивших на лече-ние, в группах белимумаба 10 мг/кг и плацебосоставила 58% и 44%, соответственно (р=0,0006), а висследовании BLISS-76 – 43,2% и 33,5% (р=0,017).Предикторами ответа на лечение белимумабом былиболее высокая активность СКВ (SELENA–SLEDAI≥10), низкое содержание комплемента, повышенныеуровни антител к ДНК и лечение глюкокортикостерои-дами [14]. В исследованиях II-III фазы лечение белиму-мабом было безопасным, а частота нежелательныхявлений, в том числе серьезных инфекций, достоверноне отличалась между группами сравнения [15].

После регистрации белимумаба изучение его эффек-тивности и безопасности было продолжено в неконтро-лируемых наблюдательных исследованиях, в частностив исследовании OBSErve (Evaluation Of Use of Belimu -mab in Clinical Practice Settings), которое проводится вразных странах. В США в это исследование быливключены около 500 больных СКВ, получивших покрайней мере 8 инфузий белимумаба [16]. Клиническийответ на лечение оценивали у 277 больных, завершив-ших 2-летнюю терапию белимумабом. В этой выборкечерез 6 мес улучшение по крайней мере на 50% былоотмечено у 48,7% больных. При продолжении леченияотмечалось дальнейшее улучшение состояния пациен-тов. Исходно 77,0% больных получали глюкокортико-стероиды в средней дозе 19,9 мг/сут в пересчете напреднизолон. Через 6 мес доза глюкокортикостероидовбыла снижена до 8,4 мг/сут, а через 24 мес – до 6,1мг/сут. Лечение белимумабом привело также к сниже-нию доли пациентов, у которых определялись антителак ДНК, с 69,1% исходно до 63,0% через 6 мес, 50,9%через 12 мес и 48,6% через 24 мес.

Сходные результаты были получены в исследованииOBSErve, проводившемся в Германии [17]. В исследова-ние были включены 102 больных СКВ средне-тяжелогои тяжелого течения. Через 6 мес после начала лечениябелимумабом уменьшение активности болезни по край-ней мере на 20% (по оценке врачей) было отмечено у78% больных, по крайней мере на 50% – у 42%.Средний индекс SELENA-SLEDAI снизился с 10,6 до5,6. Кроме того, лечение белимумабом позволилоуменьшить дозу пероральных глюкокортикостероидов всреднем с 13,7 до 7,6 мг/сут, в том числе с 17,5 до 8,6мг/сут у больных, у которых исходно она превышала 7,5мг/сут. Терапия белимумабом была прекращено только

у 6 пациентов.Дизайн исследований BLISS-52 and BLISS-76 не

предполагал изучение эффективности и безопасностибелимумаба у пациентов с волчаночным нефритом,поэтому препарат не рекомендуется применять длялечения больных СКВ со среднетяжелым и тяжелымпоражением почек. Тем не менее, опубликованы дан-ные, демонстрирующие возможную эффективностьбелимумаба при волчаночном нефрите. S. Sciascia исоавт. провели систематизированный обзор клиниче-ских исследований белимумаба для оценки результатовего применения у пациентов с поражением почек [18].В целом 234 больных волчаночным нефритом получалибелимумаб. У 129 (55,1%) из них было отмечено улуч-шение показателей функции почек, в частности умень-шение медианы протеинурии на 38%. В настоящеевремя проводится клиническое исследование III фазы сцелью изучения эффективности и безопасности бели-мумаба у больных активным волчаночным нефритом(NCT01639339)

Разработана подкожная форма белимумаба (вРоссийской Федерации она пока не зарегистрирована),применение которой позволит сделать длительнуютерапию более удобной для пациентов. Эффективностьи безопасность новой формой были установлены в 52-недельном рандомизированном, двойном слепом, пла-цебо-контролируемом исследовании, в которое быливключены 836 больных СКВ с высокой и среднейактивностью (индекс SELENA-CLEDAI ≥8) [19].Пациенты были рандомизированы на две группы (2:1) ив течение года получали лечение белимумабом в дозе200 мг подкожно или плацебо каждую неделю на фонестандартной терапии. Доля пациентов, ответивших налечение, в группе белимумаба достоверно превышалатаковую в группе плацебо (61,4% и 48,4%, соответ-ственно; р=0,0006). Кроме того, лечение белимумабомсопровождалось значительным увеличением медианывремени до развития обострения СКВ (171,0 и 118,0дней, соответственно; р=0,0004) и процента пациентов,которым удалось снизить дозу глюкокортикостероидовпо крайней мере на 25% (18,2% и 11,9%, соответствен-но; р=0,0732). Частота серьезных нежелательных явле-ний была сопоставимой в двух группах (10,8% и 15,7%,соответственно). Частота гипогаммаглобулинемии прилечении белимумабом была очень низкой (0,9%) и неотличалась от таковой в группе плацебо (1,4%).

Ограничениями нашего исследования были неболь-шое количество включенных в него пациентов, ретро-спективный дизайн и отсутствие контрольной группы.Однако эффективность и безопасность белимумаба убольных СКВ установлены в крупных двойных слепых,плацебо-контролируемых исследованиях. В связи сэтим целью исследования было обобщить опыт приме-нения препарата в обычной клинической практике.


Результаты ретроспективного исследования, проводив-шегося в обычной клинической практике, показали,






что терапия белимумабом в дозе 10 мг/кг внутривенно втечение 48 недель вызывает снижение активности СКВи оказывает стероидосберегающее действие. Пере но -симость препарата была хорошей. Мы наблюдали толь-ко одно серьезное нежелательное явление (абсцесс вягодичной области, потребовавший дренирования иантибиотикотерапии), после купирования которогопациент продолжил лечение белимумабом. У пациентовс СКВ прогноз часто зависит от поражения почек. Всвязи с этим представляет интерес дальнейшее изуче-ние эффективности белимумаба у пациентов с волча-ночным нефритом, в том числе в комбинации сритуксимабом.1. Mok CC, Lau CS. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol

2003;56:481-90.2. Moore PA, Belvedere O, Orr A, et al. BLyS: member of the tumor necrosis factor

family and B lymphocyte stimulator. Science 1999;285:260-3.3. Petri M, Stohl W, Chatham W, et al. Association of plasma B lymphocyte stimu-

lator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum2008;58:2453-9.

4. Burness CB, McCormack PL. Belimumab: in systemic lupus erythematosus.Drugs 2011;71:2435-44.

5. Castro SG, Isenberg DA. Belimumab in systemic lupus erythematosus (SLE): evi-dence-to-date and clinical usefulness. Ther Adv Musculoskel Dis 2017;9(3):75–85.

6. Furie R, Petri M, Zamani O, et al. A phase III, randomized, placebo-controlledstudy of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimula-tor, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63:3918–30.

7. Navarra S, Guzman R, Gallacher A, et al. Efficacy and safety of belimumab inpatients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-con-trolled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:721–31.

8. Kleinmann JF, Tubach F, Le Guern V, et al. International and multidisciplinaryexpert recommendations for the use of biologics in systemic lupus erythematosus.Autoimmun Rev 2017 Apr 18. pii: S1568-9972(17)30108-8.

9. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al. Derivation and validation of the SystemicLupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupuserythematosus. Arthritis Rheum 2012;64:2677–86.

10. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, et al. Combined oral contraceptives in womenwith systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2005;353:2550–8

11. Furie RA, Petri MA, Wallace DJ, et al. Novel evidence-based systemic lupus ery-thematosus responder index. Arthritis Rheum 2009;61(9):1143-51.

12. Gladman DD, Goldsmith CH, Urowitz MB, et al. The Systemic LupusInternational Collaborating Clinics/American College of Rheumatology(SLICC/ACR) Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus InternationalComparison. J Rheumatol 2000;27(2):373.

13. Асеева Е.А., Соловьев С.К., Меснянкина А.А. и др. Результаты наблюда-тельного проспективного исследования эффективности и безопасностибелимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной кли-нической практике. Научно-практическая ревматология 2016;54(1):31-7.

14. Van Vollenhoven R, Petri M, Cervera R, et al. Belimumab in the treatment ofsystemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. AnnRheum Dis 2012;71:1343–9.

15. Wallace D, Navarra S, Petri M, et al. Safety profile of belimumab: pooled datafrom placebo-controlled phase 2 and 3 studies in patients with systemic lupus ery-thematosus. Lupus 2013;22:144–54.

16. Collins C, Dall’Era M, Kan H, et al. Response to belimumab among patients withsystemic lupus erythematosus in clinical practice settings: 24-month results fromthe OBSErve study in the USA. Lupus Sci Med 2016;3:e000118.2016.

17. Schwarting A, Schroeder JO, Alexander T, et al. First real-world insights into beli-mumab use and outcomes in routine clinical care of systemic lupus erythematosusin Germany: results from the OBSErve Germany Study. Rheumatol Ther2016;3(2):271-90.

18. Sciascia S, Radin M, Yazdany J, et al. Efficacy of belimumab on renal outcomes

in patients with systemic lupus erythematosus: A systematic review. AutoimmunRev 2017;16:287-93.

19. Stohl W, Schwarting A, Okada M, et al. Efficacy and safety of subcutaneous beli-mumab in systemic lupus erythematosus: a fifty-two-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheumatol 2017;69(5):1016-27.

Efficacy and safety of belimumab in patients withsystemic lupus erythematosus: retrospective study

P.I. Novikov, E.S. Vinogradova, N.M. Bulanov, A.D. Meshkov, S.V. Moiseev

Aim. To evaluate the efficacy and safety profile of belimumab10 mg/kg intravenously in patients with systemic lupus ery-thematosus (SLE).

Material and methods. In a retrospective study, 24 adultpatients (19 females and 5 males, median age of 34 years) withSLE were treated with belimumab 10 mg/kg for 48 weeks. Aprimary end-point was response to treatment (a >4-pointreduction in SELENA–SLEDAI score and no deteriorationfrom baseline in BILAG and physician’s global assessmentscales) in the full analysis set population. We also studied theefficacy of belimumab in patients with moderate to high dis-ease activity, its impact on the immunological indices of activ-ity and the steroid-sparing effect.

Results. At baseline, 12 patients had low disease activityand 12 patients presented with moderate to high activity ofSLE. All patients received concomitant treatment with corti-costeroids, hydroxychloroquine 200-400 mg daily and/orimmunosuppressive agents. A response to belimumab treat-ment was achieved in 12 of 24 patients (50.0%) in the fullanalysis set population and 11 of 12 patients (91.7%) withmoderate to high disease activity. Average SELENA-SLEDAIscore in these groups of patients decreased from 6.1±4.3 to1.9±2.1 (p<0.05) and from 9.2±3.6 to 2.6±2.5 (p<0.05),respectively. Immunological activity improved in 12 (63.2%)of 19 patients. In the full analysis set population, median doseof corticosteroids was reduced from 11.3 to 7.5 mg daily(p<0.05), while in patients with moderate to high diseaseactivity, it was reduced from 17.5 to 10.0 mg daily (p<0.05).Immunosuppressive agents were discontinued in 5 (38.5%) of13 patients. One patient developed serious adverse event(abcess) that did not require discontinuation of belimumabtherapy.

Conclusion. Belimumab 10 mg/kg reduced activity of SLEand had steroid-sparing effect and favorable safety profile.

Key words. Systemic lupus erythematosus, belimumab,efficacy, safety.



Цель. Изучение эффективности фенспирида в комплекс-ной терапии острого трахеобронхита вирусной этиологии(ОРВИ).

Материал и методы. В феврале-марте 2017 г. в рандо-мизированное проспективное контролируемое исследова-ние в параллельных группах были включены 30 взрослыхмужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с острым тра-хеобронхитом вирусной этиологии (ОРВИ). Пациентыосновной группы (n=15) получали фенспирид (Эпистат,“Гедеон Рихтер”) в дозе 80 мг 3 раза в сутки в сочетании спротивовирусными и симптоматическими средствами, апациенты группы сравнения (n=15) – только противовирус-ные и симптоматические препараты. Критериями оценкиэффективности лечения были продолжительность и выра-женность кашля, повышения температуры тела, одышки,болей в грудной клетке, хрипов в легких и выделения мок-роты в течение первых 5 дней лечения.

Результаты. Все пациенты завершили исследование. Восновной группе продолжительность кашля и выделениямокроты от начала терапии была меньше, чем в группесравнения (кашель: 3,1±0,4 и 4,5±0,5 дней, выделениемокроты: 2,1±0,5 и 4,1±0,5 дней, соответственно, р<0,05).Различий в выраженности и продолжительности повыше-ния температуры тела, одышки, болей в грудной клетки ихрипов в легких не выявлено.

Заключение. Применение фенспирида в качестве стар-товой терапии у взрослых больных острым трахеобронхи-том позволяет сократить продолжительность кашля ивыделения мокроты.

Ключевые слова. Острый трахеобронхит, лечение,фенспирид, Эпистат.


Внастоящее время продолжается поиск принципи-ально новых подходов к лечению больных остры-ми респираторными вирусными инфекциями

(ОРВИ), что обусловлено недостаточной эффектив-ностью существующих на сегодня методов терапии этойгруппы заболеваний [1,2]. Наиболее частой формойгриппа и ОРВИ является острый трахеобронхит, кото-рый нередко протекает весьма мучительно для пациентаввиду интенсивного, надсадного кашля и нарушениясекреторной функции слизистой оболочки респиратор-

ного тракта, иногда с выраженной интоксикацией,одышкой, болями в грудной клетке и катаральнымиявлениями в легких. Поэтому кроме этиотропной про-тивовирусной терапии, оказались востребованными идругие направления в лечении больных с ОРВИ –симптоматическая и патогенетическая терапия [3].

Фенспирид давно знаком практикующим врачам,поскольку уже более десяти лет используется как вспо-могательное противовоспалительное средство в терапиизаболеваний органов дыхания, особенно у детей.Фенспирид влияет на обмен арахидоновой кислоты,уменьшая синтез ее производных – простагландинов илейкотриенов. Описаны также антагонизм препарата вотношении a1- и Н1-рецепторов, уменьшение высво-бождения цитокинов с одновременной стимуляциейнервных волокон бронхиальной стенки. Этими свой-ствами фенспирида объясняют выраженный противо-воспалительный эффект у больных с воспалениемверхних и нижних дыхательных путей [4].

Фенспирид часто применяют для комплексной тера-пии бронхиальной астмы, хронического бронхита идругих хронических воспалительных заболеванийсис темы дыхания. Настоящее исследование было ори-ентировано на применение фенспирида в период мак-симального разгара острого инфекционного воспалениядыхательных путей в качестве стартовой терапии.

Целью исследования было изучить эффективностьфенспирида в комплексной терапии острого трахео-бронхита вирусной этиологии (ОРВИ).


В рандомизированное проспективное контролируемое7-дневное исследование в параллельных группах быливключены 30 взрослых мужчин и женщин, заболевшихострым трахеобронхитом вирусной этиологии (ОРВИ) вфеврале-марте 2017 г. Заболевание диагностировали и оце-нивали его тяжесть в соответствии с международной шка-лой оценки тяжести симптомов бронхита (Bronchitis SeverityScore, BSS).

Критериями включения были возраст от 20 до 75 лет,наличие признаков острого трахеобронхита вирусной этио-логии (ОРВИ) в течение не более 2-3-х суток, отсутствиедругих заболеваний, сопровождающихся кашлем (хрониче-ской обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы,ишемической болезни сердца, туберкулеза, пневмонии),приема b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ и т.д.



Эффективность лечения больных острым трахеобронхитом вирусной этиологии с использованием фенспирида

В.Р. Межебовский

ФГБОУ ВО “Оренбургский государственный медицинский университет” Минздрава Российской Федерации

Адрес: Оренбург: 460000, Советская ул., 6


Пациенты были распределены методом случайнойвыборки (метод “слепых конвертов”) на основную группу(n=15) и группу сравнения (n=15). Все больные получалипротивовирусную терапию в виде осельтамивира, ингави-рина или индуктора интерферонов кагоцела в сочетании ссимптоматическими средствами (обычно короткодействую-щими симпатомиметиками типа сальбутамола в дозирую-щем аэрозольном ингаляторе) и мукорегуляторами(мукалтином или амброксолом). Больным основной группыбыл дополнительно назначен фенспирид (Эпистат, “ГедеонРихтер”) в таблетках по 80 мг 3 раза в сутки в течение 7дней.

В первый день у пациентов обеих групп оценивали кли-ническое состояние путем изучения анамнеза, клиниче-ского осмотра, флюорографии органов грудной клетки,общих анализов крови, мочи и мокроты, биохимическогоисследования крови. На второй день получали письменноеинформированное согласие на участие в исследовании,оценивали выраженность признаков бронхита по BSS ипроводили рандомизацию (визит 1). Фенспирид назначалина 7 дней в первые 3 дня от начала заболевания. На 3-йдень от начала терапии (3-6-й дни от начала заболевания,визит 2) оценивали динамику частоты и выраженностикашля, выделения мокроты, температуры, одышки, хриповв легких и болей в грудной клетке при кашле. На 7-й деньтерапии (7-10-й день от начала заболевания, визит 3) завер-шали лечение и оценивали его результат.

Результаты клинических наблюдений обрабатывалинепараметрическими методами критерия знаков иВилкоксона-Уайта-Уитни и определяли показатель досто-верности различий по Фишеру-Стъюденту.


Пациенты двух групп существенно не отличались пополу и возрасту (табл. 1). В обеих группах преобладалиженщины (66,6% в основной и 60,0% в группе сравне-

ния) и лица моложе 50 лет (80,0%). Все больные завер-шили исследование.

В начале лечения интенсивный кашель наблюдался увсех больных. У пациентов основной группы кашельпрекратился раньше, чем в группе сравнения (3,1±0,4 и4,5±0,5 дней, соответственно; р<0,05) (рис. 1). Ко вто-рому визиту он сохранялся только у 2 пациентов основ-ной группы и 7 больных группы сравнения. В началелечения мокрота в различном количестве выделялась у14 из 15 больных основной группы и у 13 из 15 больныхконтрольной группы. Выделение мокроты у больныхосновной группы исследования прекратилось быстрее,чем в группе сравнения (2,1±0,5 и 4,1±0,5 дней, соот-ветственно; р<0,05) (рис. 1).

Выраженность и продолжительность сохраненияповышенной температуры тела, одышки, болей в груд-ной клетке при кашле и хрипов в легких у больных двухгрупп не отличались (табл. 2).

Каких-либо нежелательных побочных эффектов вовремя приема фенспирида ни у одного больногоотмечено не было.



ТАБЛИЦА 1. Распределение больных по полу и возрасту,n (%)

Показатели Основная группа(n=15)

Группа сравнения(n=15)

ПолМужчиныЖенщины

Возраст, лет18-2930-4950-75

5 (33,4)10 (66,6)

7 (46,7)6 (40,0)2 (13,3)

6 (40,0)9 (60,0)

5 (33,3)6 (40,0)4 (26,7)

ТАБЛИЦА 2. Результаты лечения в двух группах больных острым трахеобронхитом Симптомы Группы Количество больных с симптомом/

выраженность симптома (баллы по BSS)Продолжительностьсимптома, дни

Исходно 3 дня 7 дней

Кашель

Выделение мокроты

Лихорадка

Одышка

Боли в грудной клетке

Хрипы в легких

Основная группа

Группа сравнения











152,5±0,4 152,5±0,5142,5±0,5 132,4±0,5 21,0±0,921,0±0,9 21,0±0,931,7±1,032,0±1,02 2,0±1,1 2 2,0±1,131,7±1,0

2*1,0±0,87*1,3±0,60041,3±0,80000000000000000

0021,0±0,80021,2±0,90000000000000000

3,1±0,4*

4,5±0,5*

2,1±0,5*

4,1±0,5*

1,5±0,8

2,0±0,9

1,5±0,9

1,0±0,8

2,0±1,0

1,5±1,1

1,0±0,8

1,0±0,8

Примечание: *p<0,05





Результаты представленного исследования подтвер-ждают старую истину о том, что в лечении заболеваний,сопровождающихся нарушением функции различныхсистем (каковыми являются грипп и ОРВИ), следует,кроме этиотропной терапии, использовать средства раз-личного патогенетического действия. С учетом меха-низмов развития респираторных вирусных инфекцийочевидна необходимость дополнительной терапии сцелью уменьшения воспаления, которое всегда присут-ствует в респираторном тракте после вирусной атаки, иназначения средств, обладающих бронходилатирующи-ми свойствами и нормализующих бронхиальную секре-цию. Этими качествами, судя по публикациям многихавторов, в полной мере обладает фенспирид (Эпистат)[5].

При планировании данного исследования расчетстроился на том, что противовоспалительные, бронхо-дилатирующие и уменьшающие дискринию свойствафенспирида в период острого воспаления у больныхгриппом и ОРВИ будут вполне уместны, а использова-ние фенспирида на стартовом этапе комплексной тера-пии позволит улучшить результаты лечения. Этотрасчет оправдался в отношении кашля и дискринии,которые мучительны для больных гриппом и ОРВИ изначительно ухудшают их состояние. Кашель и выделе-ние мокроты прекратились быстрее у пациентов, полу-чавших помимо антивирусной терапии фенспирид.Такие симптомы, как лихорадка, одышка, боли в груд-ной клетке и хрипы в легких, в начале наблюдения убольшинства больных отсутствовали, поэтому различийв динамике этих показателей получено не было.

На следующем этапе исследований представляетсялогичным дальнейшее изучение фенспирида у больныхс тяжелыми формами острого трахеобронхита, а такжена этапе реконвалесценции.


Использование фенспирида (Эпистат, “Гедеон Рихтер”)в комплексной стартовой терапии острого трахеоброн-хита вирусной этиологии сокращает продолжительностькашля и выделения мокроты. В рекомендуемых дозахфенспирид не вызывает побочных нежелательных явле-ний. 1. Давидовская Е.И. Рациональная фармакотерапия респираторных вирусных

инфекций. Мед. новости 2006;12:1-5.2. Исаков В.А. Терапия тяжелого гриппа. Аллергол. иммунол 2002;3(1):385-9. 3. Плуса Т., Навацка Д. Эффективность и переносимость фенспирида у взрос-

лых больных с острыми респираторными заболеваниями. Лечащий врач2000;1:46-8.

4. Герасимова А.С., Митрошина С.Ю., Купрюшина Н.В. и др. Клинико-мор-фологические особенности течения внебольничных пневмоний в эпидемиюгриппа А/H1N1. Пульмонология 2012;4:56-61.

5. Полевщиков А.В. Фенспирид (Эреспал) – рациональные направленияиспользования. Клин фармакол тер 2002;11(5):37-40.

Efficacy of fenspiridе in the treatment of patientsacute viral tracheobronchitis

V.R. Mezhebovsky

Aim. To evaluate the efficacy and safety of fenspiridе inpatients with acute viral tracheobronchitis.

Material and methods. From February to March 2017,thirty adult patients aged of 18 to 70 years with acute viral tra-cheobronchitis were enrolled into the randomized, prospec-tive, parallel, controlled trial and distributed into two groups.Fifteen patients were treated with fenspiridе 80 mg t.i.d. incombination with antiviral and symptomatic medications,while fifteen patients in the control group were treated onlywith antiviral and symptomatic drugs. Criteria of efficacy oftreatment included duration and intensity of cough, sputumexpectoration, fever, dyspnoe and chest pain within the first 5days.

Results. All patients completed the trial. In the studygroup the duration of cough and sputum expectoration wasshorter than in the control group (cough: 3.1±0.4 and 4.5±0.5days, sputum expectoration: 2.1±0.5 and 4.1±0.5 days,respectively, р<0.05). The duration and intenisity of fever,dyspnoe and chest pain were comparable in the two groups.

Conclusion. Treatment with fenspiridе resulted in shorten-ing of cough and sputum expectoration in patients with acuteviral tracheobronchitis.

Key words. Acute tracheobronchitis, treatment, fen-spiridе.


3,1

2,1

4,5 4,1

0

1

2

3

4

5

Кашель Выделение мокроты

Основная группа Группа сравнения

Рис. 1. Средняя продолжительность сохранения кашля ивыделения мокроты (дни) у больных острым трахеоброн-хитом вирусной этиологии в зависимости от терапии




Клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности инъекций абоботулотоксина типа А (Диспорт®) при использовании мультифокальной и традиционной техники в области лба

А.Н. Саромыцкая1, В.В. Атаманов2

1 Центр эстетической медицины “Профессионал”, клиника пластической хирургии “АССОЛЬ”, Волгоград, Университет Максимилиана - Людвига (Мюнхен, Германия), 2 Отделение пластической и реконструктивной хирургии Новосибирского филиала ФГУ “МНТК Микрохирургия глаза”, Новосибирск.

Широкое распространение методик ботулинотерапии вэстетической практике для коррекции мимических морщинтребует разработки новых техник инъекций препаратовботулотоксина типа А (БТА) и усовершенствования тради-ционных подходов.

Цель. Сравнить эффективность и безопасность мульти-фокальной и традиционной техники введения БТА при кор-рекции мимических морщин в области лба.

Материал и методы. В рандомизированном проспек-тивном открытом клиническом исследовании 30 пациентов(в возрасте 28-64 года) с мимическими морщинами различ-ной степени тяжести в области лба, межбровья и наружно-го угла глаза были распределены на две группы (1:1) иполучали инъекции БТА (Диспорт®) с использованиеммультифокальной и традиционной техники введения. Прикоррекции морщин области лба с использованием мульти-фокальной техники доза БТА составляла 1-2 ЕД на точкуинъекции, при применении традиционной техники – 5-10ЕД на точку инъекции, при коррекции морщин области гла-беллы – 2-12 ЕД и 15 ЕД, соответственно, при коррекцииморщин области наружного угла глаза – 2-4 ЕД и 10 ЕД.Локализация точек инъекции определялась индивидуаль-ным клиническим паттерном мимической активности мышцлба, глабеллы и наружного угла глаза. Изменения оценива-ли при помощи шкалы глобального эстетического улучше-ния GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) и4-балльной шкалы для оценки степени тяжести морщинлба, межбровья и наружного угла глаза, а также по шкалеудовлетворенности пациента PSS (Patient’s SatisfactionScore) и врача PhSS (Physician’s Satisfaction Score) и сум-марной градуированной шкале DGS (Definitive GraduatedScore) через 3 недели и 4 месяца после инъекции.

Результаты. Среднее изменение по шкале глобальногоэстетического улучшения GAIS составило 2,5 балла прииспользовании мультифокальной техники и 2,0 балла прииспользовании традиционной техники, по 4-балльнойшкале для оценки степени тяжести лобных морщин – 2,0 и

1,5 балла, соответственно, по 4-балльной шкале для оцен-ки степени тяжести морщин межбровья – 2,5 и 2,0 балла,по 4-балльной шкале для оценки степени выраженностиморщин наружного угла глаза – 2,0 и 1,0 балл. При исполь-зовании мультифокальной техники нежелательных явле-ний отмечено не было, а при применении традиционнойтехники они наблюдались у 3 пациентов. При применениимультифокальной техники средний индекс по суммарнойшкале DGS через 3 недели составил 18,0 баллов, через 4месяца – 17,5 баллов, при традиционной технике – 17,2 и16,5 баллов, соответственно.

Заключение. Мультифокальная техника инъекций пре-парата БТА при коррекции морщин в области лба, глабел-лы и наружного угла глаза характеризуется большимиэффективностью и безопасностью по сравнению с тради-ционной техникой и может быть рекомендована дляиспользования в клинической практике врачей эстетиче-ского профиля.

Ключевые слова. Абоботулотоксин типа А, мульти-фокальная техника инъекций, эффективность, без-опасность.


Широкое распространение методик ботулиноте-рапии в эстетической практике для коррекциимимических морщин требует разработки

новых техник инъекций препаратов ботулотоксина типаА (БТА) и усовершенствования традиционных подходов[1-3]. На смену традиционным подходам с выборомнескольких точек инъекции в наиболее гиперактивныемышечные волокна приходит новая стратегия эстетиче-ского омоложения при помощи препаратов БТА [4-7].БТА блокирует синаптические нервные импульсы кмышечным волокнам, в результате чего происходитлокальное подавление мимической активности.Инъекции в ограниченное количество точек таргетноймышцы не позволяют обеспечить полноценное локаль-ное подавление мимической активности всех мышеч-ных пучков [8-10]. При определении индивидуальногопаттерна активности мышцы у каждого пациента сохра-

Адрес: 400001 Волгоград, ул. Грушевская, 10, Клиникапластической хирургии “Ассоль”


няется вероятность появления компенсаторной гипер-активности мышцы после процедуры, что может сни-зить удовлетворенность пациентов или привести котказу от повторной эстетической коррекции при помо-щи БТА. Кроме того, традиционные методы введенияБТА предполагают использование высоких доз препара-та, что повышает вероятность возникновения нежела-тельных явлений после процедуры [11-13]. Применениемалых доз БТА в сочетании с инновационной мульти-фокальной техникой введения препарата позволяетсохранить индивидуальные естественные пропорциилица и гармонично скорректировать избыточную мими-ческую экспрессию и морщины в области лба [14-17].

Целью клинического исследования была оценкаэффективности, профиля безопасности и степени удов-летворенности пациентов и врача после проведенияинъекционной процедуры с применением мультифо-кальной и традиционной техники введения препаратаБТА при коррекции мимических морщин области лба,межбровья и наружного угла глаза.


Дизайн исследования. Рандомизированное проспективноеоткрытое клиническое исследование было проведено набазе клиники пластической хирургии “АССОЛЬ” с сентяб-ря 2015 г. по июль 2016 г. в соответствии с этическими нор-мами и с соблюдением национального законодательства.

Критерии включения и исключения. Критерии включенияв исследование: возраст старше 18 лет и выраженность мор-щин более 3 баллов по 4-балльной шкале оценки степенитяжести лобных морщин, морщин межбровья и “гусиныхлапок”. Критерии исключения: лечение БТА в последние 4месяца, пластические операции в анамнезе, использованиенеперманентных материалов в области лица в анамнезе,наличие тяжелых соматических заболеваний, гиперчувстви-тельность к компонентам препаратов БТА, резистентностьк БТА.

Рандомизация. Пациентов случайным образом распреде-ляли на две группы в соотношении 1:1 и проводили инъек-ции БТА с использованием традиционной имультифокальной техники введения препарата в областьлба для коррекции мимических морщин. Для рандомиза-ции использовали рандомизационные листы, созданныекомпьютерной программой STATISTICA.

Схемы лечения. Содержимое каждого флакона БТА(Диспорт®) 500 ЕД разводили в 2,5 мл 0,9% раствора NaCl(300 ЕД разводили в 1,8 мл 0,9% раствора NaCl). Прииспользовании традиционной техники введения препаратав области лба количество точек составляло 4-6, в областимежбровья – 3-5, в области наружного угла глаза – 3-4, взависимости от анатомического строения области. При



ТАБЛИЦА 1. Общая шкала эстетического улучшения(Global Aesthetic Improvement Scale - GAIS)

Баллы Оценка Определение

3

2

1

0-1-2

-3

ЗначительноеулучшениеУмеренно выра-женное улучшение

Улучшение

Без измененийУхудшениеУмеренно выра-женное ухудшениеЗначительноеухудшение

Оптимальный эстетический результатЗаметное улучшение внешнего видапо сравнению с исходным, но недо-статочное для пациентаЗаметное улучшение внешнего видапо сравнению с исходнымВнешний вид близок к исходному Внешний вид хуже исходногоЗаметное ухудшение внешнего видапо сравнению с исходным Значительное ухудшение внешнеговида по сравнению с исходным

ТАБЛИЦА 2. Четырехбалльная шкала для оценки степенитяжести морщин

Баллы Степень выраженности морщин

0123

Нет морщинСлабо выраженные морщиныУмеренные морщины Выраженные морщины

ТАБЛИЦА 3. Шкалы удовлетворенности пациента (PSS) иврача (PhSS), баллы

Интерпретация PSS PhSS

Очень плохой результат

Очень хороший результат

12345678910

12345678910

Рис. 1. Фото пациентки до и через 3 недели после инъекции по традиционной технике (сокращение m. fron talis). Здесь и нарис. 2-8 указаны точки введения и дозы БТА




применении мультифокальной техники введения препаратаДиспорт® также учитывали индивидуальный мимическийпаттерн активности мышц лба, глабеллы и наружного углаглаза. При коррекции морщин области лба с использовани-ем мультифокальной техники доза БТА (Диспорт®) состав-ляла 1-2 ЕД на точку инъекции, при применениитрадиционной техники – 5-10 ЕД на точку инъекции, прикоррекции морщин области глабеллы – 2-12 ЕД и 15 ЕД,соответственно, при коррекции морщин области наружногоугла глаза – 2-4 ЕД и 10 ЕД. Инъекции проводились в

область m. frontalis, m. procerus, m. corrugator supercilii и m.orbicularis oculi (рис. 1-8).

Критерии эффективности и безопасности. Измененияоценивали при помощи шкалы глобального эстетическогоулучшения GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) и4-балльной шкалы для оценки степени тяжести морщинлба, межбровья и наружного угла глаза (табл. 1, 2), а такжепо шкале удовлетворенности пациента (PSS) и врача (PhSS)и суммарной градуированной шкале DGS через 3 недели и4 месяца после инъекции. Индекс по шкале DGS представ-

Рис. 3. Фото пациентки до инъекции по мультифокальнойтехнике (сокращение m. frontalis): прямой равномерно-горизонтальный паттерн мимической активности лба

Рис. 4. Фото пациентки до инъекции по мультифокальнойтехнике (сокращение m. frontalis, m. procerus, m. corrugatorsupercilii)

Рис. 5. Фото пациентки до инъекции по мультифокальнойтехнике (состояние при сокращении m. procerus и m. corru-gator supercilii). U-паттерн мимической активности мышц межбровья

Рис. 6. Фото пациентки до инъекции по мультифокальнойтехнике (состояние при сокращении m. procerus и m. corru-gator supercilii)

Рис. 2. Фото пациента до и через 3 недели после инъекции по мультифокальной технике (сокращение m. frontalis)


лял собой сумму баллов по шкалам PSS и PhSS (5-10 –удовлетворительный результат, 11-15 баллов – хороший,16-20 – очень хороший) (табл. 3).

Профиль безопасности оценивали на основании нежела-тельных явлений.

Статистический анализ. Статистический анализ прово-дили у всех рандомизированных пациентов с помощьюпрограммы STATISTICA (Statsoft). Для определения меж-групповой вариабельности исследуемых показателейиспользовали t-тест Стьюдента, для анализа внутригруппо-вой вариабельности – парный t-критерий Стьюдента, длясравнения качественных переменных между группами –точный метод Фишера, для сравнения качественных пере-менных внутри групп – критерий Мак-Немара.


Пациенты. В исследование были включены 30 пациен-тов (26 женщин и 4 мужчины, средний возраст – 41год) с мимическими морщинами в области лба, меж-бровья и наружного угла глаза (2-3 балла по 4-балльнойшкале).

Эффективность. Среднее изменение по шкале гло-бального эстетического улучшения GAIS составило 2,5балла при использовании мультифокальной техники и2,0 балла при использовании традиционной техники, по4-балльной шкале для оценки степени тяжести лобныхморщин – 2,0 и 1,5 балла, соответственно, по 4-балль-ной шкале для оценки степени тяжести морщин меж-бровья – 2,5 и 2,0 балла, по 4-балльной шкале дляоценки степени выраженности морщин наружного углаглаза – 2,0 и 1,0 балл (рис. 9).

При использовании мультифокальной техники вве-дения БТА (Диспорт®) средний индекс удовлетворен-ности пациентов по шкале PSS через 3 недели составил9,1 балла, через 4 месяца – 8,9 балла, при применениитрадиционной техники – 8,8 и 8,3 балла, соответствен-но (рис. 10, 11). При применении мультифокальнойтехники средний индекс удовлетворенности врача пошкале PhSS через 3 недели составил 8,9 балла, через 4

месяца – 8,6 балла, при применении традиционной тех-ники – 8,4 и 8,2 балла, соответственно. По шкале DGSпри применении мультифокальной техники через 3недели средний индекс составил 18,0 баллов, через 4месяца – 17,5 баллов, при использовании традицион-ной техники – 17,2 и 16,5 баллов, соответственно.Результаты, полученные после введения БТА(Диспорт®) с помощью обоих методов, можно расце-нить как очень хорошие.

Профиль безопасности. Исследование завершили все30 пациентов. Серьезных нежелательных явленийотмечено не было. При использовании мультифокаль-ной техники нежелательных явлений зафиксировано небыло. При использовании традиционной техники неже-лательные явления наблюдались у 3 пациентов. Все онибыли обусловлены компенсаторной активностью m.frontalis, которая часто возникает при использованиитрадиционных подходов.



Рис. 7. Фото пациентки до инъекции (сокращение m. orbic-ularis oculi): лучистый центральный паттерн мимическойактивности мышц области наружного угла глаза. Стрелкамиуказаны направления сокращения мышечных волокон m.orbicularisoculi.

Рис. 8. Фото пациентки до инъекции по мультифокальнойтехнике (сокращение m. orbicularis oculi): лучистый спускаю-щийся паттерн мимической активности мышц областинаружного угла глаза (нижний тип). Стрелками указаны направ-ления сокращения мышечных волокон m. orbicularis oculi.

2,5

2,0

2,5

2,0 2,0

1,5

2,0

1,0

0

1

2

3

GAIS Морщинылба

Морщины межбровья

"Гусиные лапки"

Мультифокальная техника Традиционная техника

Рис. 9. Среднее значение улучшения состояния морщинлобной области по шкале GAIS и 4-балльной шкале дляоценки степени выраженности морщин области лба, меж-бровья и наружного угла глаза



Современные тенденции эстетической медицины пред-полагают необходимость получения максимально есте-ственного результата при коррекции мимическихморщин [12,17-21]. Наряду с традиционной техникойвведения препаратов БТА все чаще применяется муль-тифокальная методика. При применении традиционнойтехники введения БТА значительные дозы препаратавводятся в небольшое количество точек. Это не поз -воляет в полной мере учитывать индивидуальныепаттерны мимической активности, что снижает эффек-тивность процедуры коррекции и повышает веро-ятность возникновения нежелательных явлений. Примультифокальной технике малые дозы препаратов БТАвводятся во множество гиперфункциональных точекмимической мышцы. Это способствует более полно-ценному и равномерному блокированию таргетноймышцы.

В настоящее время имеется очень мало зарубежныхпубликаций, посвященных применению мультифокаль-ной техники введения БТА. В данном клиническомисследовании мы сравнивали эффективность, профильбезопасности и уровень удовлетворенности пациентов иврачей после введения БТА с использованием тради-ционной и мультифокальной техники [22-24]. Через 3недели после инъекции БТА были отмечены болеевысокие эффективность, безопасность терапии и уро-вень удовлетворенности пациентов при применениимультифокальной техники введения препаратов БТА.Через 4 месяца после инъекции БТА подобная тенден-ция сохранялась.


Мультифокальная техника введения препаратов БТАпри коррекции морщин в области лба, глабеллы инаружного угла глаза имеет преимущества перед тради-ционной техникой по эффективности, степени удовле-творенности пациентов и врачей и безопасности.

Мультифокальная техника позволяет учитывать инди-видуальные паттерны мимической активности мышцлица и получать естественные результаты эстетическойкоррекции.

Конфликт интересов

Написание данной статьи не спонсировалось и не под-держивалось фармацевтической компанией или какой-либо организацией, поэтому автор не имеет каких-либокоммерческих интересов, связанных с данной работой.

1. Lupo MP. Tox outside the box: off-label aesthetic uses of botulinum toxin. JDrugs Dermatol 2016;15(9):1151-7.

2. Gart MS, Gutowski KA. Overview of botulinum toxins for aesthetic uses. ClinPlast Surg 2016;43(3):459-71.

3. Ibrahim O, Keller EC, Arndt KA. Update on botulinum neurotoxin use in aes-thetic dermatology. Semin Cutan Med Surg 2014;33(4):152-6.

4. Min P, Zhang Z, Grassetti L, et al. Alteration of skin mechanical properties inpatients undergoing botulinum toxin type A injections of forehead rhytides.Aesthetic Plast Surg 2016;40(3):410-20.

5. Matarasso A, Nikfarjam J, Abramowitz L. Incorporating minimally invasive pro-cedures into an aesthetic surgery practice. Clin Plast Surg 2016;43(3):449-57.

6. Manfrédi PR, Hersant B, Bosc R, et al. Techniques to enhance the accuracy andefficiency of injections of the face in aesthetic medicine. Rev Stomatol ChirMaxillofac Chir Orale 2016;117(1):46-50.

7. Redaelli A. Botulinum toxin A in aesthetic medicine. 2nd Edition. OEO Firenze2015.

8. Kreyden OP, Rzany B, Becker-Wegerich P, et al. Der zufriedene Patient in derästhetischen Dermatologie. Konsensusarbeit zur Patientenzufriedenheit in derBehandlung mit Botulinumtoxin A. Swiss Group of Esthetic Dermatology andSkincare (SGEDS). Hautarzt 2015;66:131–6.

9. Cavallini M. Preliminary report on an objective, fast, and reproducible method tomeasure the effectiveness of botulinum toxin type A. Aesthet Surg J2015;35(6):715-20.

10. Guo Y, Lu Y, Liu T, et al. Efficacy and safety of botulinum toxin type A in thetreatment of glabellar lines: A meta-analysis of randomized, placebo-controlled,double-blind trials. Plast Reconstr Surg 2015;136(3):310e-8e.

11. Susmita A. An evaluation of use of botulinum toxin type A in the management ofdynamic forehead wrinkles. A clinical study. J Clin Diagn Res 2016;10(10):ZC127-31.

12. Scherer MA. Specific aspects of a combined approach to male face correction:botulinum toxin A and volumetric fillers. J Cosmet Dermatol 2016 Jul 20.

13. Hartmann D, Ruzicka T, Gauglitz GG. Complications associated with cutaneousaesthetic procedures. J Dtsch Dermatol Ges 2015;13(8):778-86.

14. Sundaram H. Global aesthetics consensus: botulinum toxin type A – evidence-based review, emerging concepts, and consensus recommendations for aestheticuse, including updates on complications. Plast Reconstr Surg 2016;137(3):518e-29e.

15. Langelier N, Beleznay K, Woodward J. Rejuvenation of the upper face and peri-ocular region: combining neuromodulator, facial filler, laser, light, and energy-based therapies for optimal results. Dermatol Surg 2016;42(Suppl 2):S77-82.

16. Chang CS, Kang GC. Achieving ideal lower face aesthetic contours: combinationof tridimensional fat frafting to the chin with masseter botulinum toxin injection.Aesthet Surg J 2016;36(10):1093-100.




9,1 8,9

18,0

8,8 8,4

17,2

0

4

8

12

16

20

PSS PhSS DGS

Рис. 10. Индексы удовлетворенности пациента (PSS) иврача (PhSS) и индекс по суммарной шкале DGS через 3недели после инъекции БТА (Диспорт®)


8,9 8,6

17,5

8,3 8,2

16,5

0

4

8

12

16

20

PSS PhSS DGS

Рис. 11. Индексы удовлетворенности пациента (PSS) иврача (PhSS) и индекс по суммарной шкале DGS через 4мес после инъекции БТА (Диспорт®)




17. Kim BJ, Choi JH, Lee Y. Development of facial rejuvenation procedures: thirtyyears of clinical experience with face lifts. Arch Plast Surg 2015;42(5):521–31.

19. Bass Kaplan J. The dilution confusion: easy dosing for botulinum toxins. PlastSurg Nurs 2016;36(1):24-7.

20. Jia Z, Lu H, Yang X, et al. Adverse events of botulinum toxin type A in facialrejuvenation: A systematic review and meta-analysis. Aesthetic Plast Surg2016;40(5): 769-77.

21. Glogau R, Biesman B, Kane M. Assessment of botulinum toxin aesthetic out-comes: clinical study vs real-world practice. JAMA Dermatol 2015;151(11):1177-8.

22. Guidance for all doctors who offer cosmetic interventions. Br Dent J 2016;220(9):449.

23. Guerrrerosantos J, Carlos Eduardo PG, Mateos Arriola J, et al. Effectiveness ofbotulinum toxin (type-A) administered by the fixed-site dosing approach versusthe muscle area identification. Aesthetic Plast Surg 2015;39(2):243-51.

24. Council ML. Improving patient satisfaction and quality of care during aestheticuse of botulinum toxin. JAMA Dermatol 2015;151(11):1179-80.

25. Fino P, Maruccia M, Ciotti M, et al. Patient satisfaction as an excellent trackrecord in nonsurgical rejuvenation procedures. Eur Rev Med Pharmacol Sci2016;20(10):1911-7.

Efficacy and safety of botulinum toxin type A injections by multifocal and standard techniques in the treatment for facial wrinkles

A.N. Saromytskaya, V.V. Atamanov

Widespread use of botulinum toxin therapy in aesthetic prac-tice for the correction of facial wrinkles requires the develop-ment of new techniques of injections of botulinum toxin typeA (BTA) and to improve traditional approaches.

Aim. To compare efficacy and safety of BTA injections bymultifocal and standard technique in the treatment for fore-head wrinkles.

Material and methods. We conducted a randomized,prospective, open-label clinical trial in 30 patents (aged 28 to

64 years) with forehead wrinkles who were randomly distrib-uted into two groups (1:1) and treated with BTA injections bymultifocal and standard techniques. For multifocal injectionswe used a lower dose of BTA (1 to 12 units) than for standardtechnique (5 to 15 units). The sites for injections were desig-nated individually given the clinical pattern of forehead,glabella and the lateral angles of eyes muscle activity. Theeffect of treatment was evaluated using the Global AestheticImprovement Scale (GAIS), the wrinkle severity rating scale,the Patient’s Satisfaction Score (PSS), the PhysicianSatisfaction Score (PhSS) and the Definitive GraduatedScore (DSS) at 3 weeks and 4 months after injections.

Results. In both groups of patients who were treatedusing multifocal and standard technique, we showed a signifi-cant improvement in the GAIS score (2.5 vs 2.0 points), thewrinkle severity score (2.0 vs 1.5 points for forehead wrinkles,2.5 vs 2.0 points for glabellar lines and 2.0 vs 1.0 points forthe lateral angles of eyes). Multifocal injections were not asso-ciated with any adverse events. However, three patients treat-ed with standard technique developed side effects. At 3weeks and 4 months, the DGS score was 18.0 and 17.0 pointswith multifocal injections and 17.2 and 16.5 points with stan-dard technique, respectively.

Conclusion. Multifocal BTA injections for a managementof forehead wrinkles, glabellar lines and the lateral angle ofeyes lines were more effective and safe compared with thestandard injections.

Key words. Botulinum toxin type A, multifocal injections,efficacy, safety.






Цель. Представлены результаты российского сегментаодномоментного исследования применения антимикроб-ных препаратов (АМП) “The Global Point Prevalence Surveyof Antimicrobial Consumption and Resistance” (GLOBAL-PPS), собранные в 7 многопрофильных стационарах раз-личных городов Российской Федерации за период сфевраля по апрель 2015 г.

Материал и методы. Проводился сбор данных опрактике назначения АМП в лечебно-профилактическихучреждениях (ЛПУ) Москвы, Новокузнецка, Перми, Петро -заводска, Смоленска, Ставрополя и Якутска. Объектомисследования были медицинские карты пациентов, полу-чавших с профилактической или лечебной целью следую-щие системные АМП: все антибактериальные препараты;противогрибковые, противотуберкулезные и противомаля-рийные препараты; антибиотики, используемые для лече-ния инфекций желудочно-кишечного тракта; производныенитроимидазола; противовирусные препараты для лечениягриппа – ингибиторы нейраминидазы. Изучали практикуназначения АМП, а также проводили оценку соответствия

АМТ индикаторам качества, заданным протоколом между-народного исследования GLOBAL-PPS.

Результаты. Выявлены распространенные ошибки,нуждающиеся в первоочередной коррекции: неоправданнодлительная периоперационная антибиотикопрофилактика,широкое использование цефалоспоринов III поколения слечебными и профилактическим целями, отсутствиеобоснования назначения антимикробной терапии (АМТ) исроков ее смены/отмены в медицинской документации,недостаточно высокая частота следования рекомендациями назначения этиотропной терапии.

Заключение. Полученные данные могут стать основойдля разработки мер по оптимизации применения АМП науровне каждого из стационаров, участвовавших в проекте.

Ключевые слова. Антимикробные препараты, фар-макоэпидемиологическое исследование.


АМП относятся к числу широко применяющихсяи высоко затратных групп лекарственных средствв условиях стационара. По данным литературных

источников на долю указанных препаратов приходитсядо 30% всех назначений, а расходы составляют 30-50%

Одномоментное исследование использования антимикробных препаратов в многопрофильных стационарах Российской Федерации

С.А. Рачина1, И.А. Захаренков2,3, Ю.А. Белькова3, А.Г. Виноградова3

В.П. Витязева4, О.В. Доманская5, П.В. Захаренкова3, Н.А. Зубарева6, Д.А. Попов7, У.С. Портнягина8,9, Е.В. Щетинин9,10

1 ФГАОУ ВПО “Российский университет дружбы народов”, г. Москва,2 Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии,3 ФГБОУ ВО “Смоленский государственный медицинский университет” Минздрава РФ, г. Смоленск,4 ГБУЗ “Детская республиканская больница”, г. Петрозаводск, 5 ГБУЗ КО “Городская детская клиническая больница №4”, г. Новокузнецк, 6 ФГБОУ ВО “Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера” Минздрава РФ, г. Пермь, 7 ФГБУ “Национальный научно-практический центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева”г. Москва,8 ГБУ РС(Я) “Республиканская больница №2 – Центр экстренной медицинской помощи”, г. Якутск, 9 ФГАОУ ВО “Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова”, г. Якутск, 10ФГБОУ ВО “Ставропольский государственный медицинский университет” Минздрава РФ, г. Ставрополь

Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

epid2-new_Layout 1 31.05.17 15:50 Page 62

бюджета лечебно-профилактического учреждения(ЛПУ), затрачиваемого на фармакотерапию [1,2].

Высокая частота применения АМП способствуетросту устойчивости к ним микроорганизмов [3,4], чтоможет быть причиной значимого снижения эффектив-ности терапии, роста летальности, удлинения продол-жительности госпитализации, а также возрастанияпотребности в использовании менее безопасных и болеезатратных альтернативных препаратов [5-7]. В связи сэтим оценка распространенности и качества примене-ния АМП в стационаре является неотъемлемым иэффективным компонентом грамотной политикииспользования данной группы лекарственных средств,которая в англоязычной литературе часто обозначаетсятермином “antimicrobial stewardship” [8,9].

В настоящее время в лечебных учреждениях Рос сий -ской Федерации отсутствует единая система сбора дан-ных о практике применения АМП, а проводимыефармакоэпидемиологические исследования носят крат-ковременный и несистематический характер, что вомногом обусловлено низким уровнем компьютеризациии отсутствием электронных баз регистрации информа-ции о пациентах и движении лекарственных средств. Вто же время, доступные результаты исследований сви-детельствуют об относительно высокой частоте и невсегда рациональном применении АМП [10,11].

Одним из способов получения достоверной инфор-мации о практике применения лекарственных средств вЛПУ в глобальном масштабе является проведение одно-моментных исследований. Подобные проекты позво-ляют не только получить срез реальной клиническойпрактики, но и определить круг проблем, разработатьмеры, направленные на их устранение, и проконтроли-ровать эффективность вмешательства. К числу такихпроектов относится одномоментное исследование прак-тики применения АМП “The Global Point PrevalenceSurvey of Antimicrobial Consumption and Resistance”(GLOBAL-PPS), включавшее 335 лечебных учрежденийиз 53 стран мира. В текущей публикации представленырезультаты российского сегмента проекта.

Основной целью исследования была разработка ивнедрение универсального метода сбора данных о прак-тике назначения АМП у госпитализированных больныхв разных странах мира с динамической оценкой каче-ства их применения.

Материал и методыС февраля по апрель 2015 г. проводился сбор данных опрактике назначения АМП в ЛПУ следующих городов:Москва, Новокузнецк, Пермь, Петрозаводск, Смоленск,

Ставрополь, Якутск. С целью соблюдения конфиденциаль-ности информации при представлении результатов стацио-нарам были присвоены номера от 1 до 7 (далее центр 1-7),при этом педиатрические лечебные учреждения получилиномера 1-3, стационары со взрослым или смешанным кон-тингентом пациентов – 4-7.

Исследование охватывало все отделения каждого ста-ционара, при этом сбор данных в одном отделении прово-дился в течение одного дня, а во всем ЛПУ – в течение неболее четырех недель. Объектом исследования были меди-цинские карты пациентов, получавших с профилактиче-ской или лечебной целью следующие системные АМП: всеантибактериальные препараты; противогрибковые, проти-вотуберкулезные и противомалярийные препараты;антибиотики, используемые для лечения инфекций желу-дочно-кишечного тракта; производные нитроимидазола;противовирусные препараты для лечения гриппа – ингиби-торы нейраминидазы.

В рамках работы изучалась практика назначения АМП, атакже проводилась оценка соответствия АМТ индикаторамкачества, заданным протоколом международного исследо-вания GLOBAL-PPS:

1) соответствие выбора АМП национальным и/илилокальным рекомендациям,

2) документирование показаний к проведению АМТ идаты отмены/смены АМП,

3) назначение АМП на основании биомаркеров (C-реак-тивный белок, прокальцитонин),

4) назначение АМП на основании данных бактериологи-ческого исследования (частота этиотропной терапии).

Подробная информация о методологии исследования ирезультатах его международной части представлена на сайтепроекта www.global-pps.com.

Анализ данных российского сегмента проекта проводил-ся на базе НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО“Смоленский государственный медицинский университет”Министерства здравоохранения РФ в программе MS OfficeExcel 2010 для Windows 7 с использованием методов описа-тельной статистики. Количественные признаки описыва-лись в виде минимального, максимального, среднегозначений; качественные признаки представлялись в видедолей (%) и абсолютных чисел.


В ходе исследования была собрана информация о при-менении АМП в 7 многопрофильных ЛПУ. Основныехарактеристики ЛПУ и пациентов, включенных висследование, представлены в табл. 1.

Общая популяция пациентов каждого ЛПУ в днисбора данных составляла от 288 до 515 человек, заисключением центра 6, где количество пациентов быловыше – 1079. При этом доля пациентов, получившихАМП, в различных стационарах значимо различаласькак в целом (от 12,9% в центре 2 до 50,5% в центре 7),так и в стационарах, выделенных с учетом возраста



ТАБЛИЦА 1. Характеристика ЛПУ и пациентов, включенных в исследование

Детские ЛПУ Взрослые ЛПУ

1 2 3 4 5 6 7

Количество отделений в ЛПУОбщая популяция пациентов в дни сбора данных, nДоля пациентов, получающих системные АМП, n (%) Доля лиц мужского пола, %Средний возраст, лет

1033855 (16,3)52,72,9

1135746 (12,9)50,06,4

11353119 (33,7)55,55,9

10453 60 (13,3) 71,156,6

13288128 (44,4)62,529,7

311079217 (20,1)57,152,1

16515260 (50,5)58,147,4


пациентов: от 12,9 до 33,7% в педиатрических стацио-нарах и от 13,3 до 50,5% в стационарах для взрослыхпациентов. Средний возраст больных, включенных висследование, в педиатрических стационарах составлялот 2,9 до 6,4 лет, взрослых пациентов – от 29,7 до 56,6лет. Более половины пациентов, получавших АМП,составили лица мужского пола.

Несмотря на выраженные вариации, можно выде-лить общие тенденции в частоте назначения АМП взависимости от профиля отделений в ЛПУ (табл. 2).Так, в терапевтических отделениях данный показательбыл наиболее низким вне зависимости от возрастапациентов и составлял от 8,2 до 34,9% (8,2-21,7% вовзрослых отделениях, 8,7-34,9% в детских и 14,6-26,9%в отделениях для новорожденных), в хирургическихотделениях – более высоким: 8,9-60,2% (60,2% вовзрослых и 8,9-40,9% в детских отделениях), тогда как вусловиях ОРИТ доля пациентов, получавших АМП,была максимальной, нередко достигая 100% (36,4-100%

во взрослых отделениях, 88,9-100% в детских и 88,2% вотделениях новорожденных).

Структура показаний к назначению системных АМПв ЛПУ представлена на рис. 1, длительность проведенияхирургической профилактики – на рис. 2. Терапев ти -ческое назначение системных АМП превалировало вовсех ЛПУ вне зависимости от возрастного контингентапациентов (от 54,3% в центре 5 до 87,5% в центре 2), надолю нехирургической профилактики приходилось от0% в центрах 4 и 5 до 40,3% в центре 6, хирургическаяпрофилактика проводилась во всех центрах, кроме 2, смаксимальной долей в центре 5 (45,7%). Немаловаж -ным является тот факт, что только в центре 3 хирурги-ческая профилактика проводилась путем введения 1дозы препарата. В центре 2 большинство пациентовпрофилактически получали АМП в течение 1 суток(75%). В стационарах со взрослым и смешанным кон-тингентом пациентов (центры 4-7) в подавляющембольшинстве случаев профилактика в хирургии длиласьболее 1 дня (88,9, 100, 100 и 97,7%, соответственно).

Структура назначений системных АМП по классампредставлена в табл. 3. Абсолютными лидерами почастоте использования в стационарах были бета-лакта-мы, на долю которых приходилось от 48,3% назначенийв центре 2 до 79,5% в центре 7. Из них предпочтениеотдавалось цефалоспоринам III поколения без антиси-негнойной активности, доля которых в общей структуресоставляла от 4,2% (центр 1) до 29,9% (центр 3) в дет-ских стационарах и от 42,0% (центр 6) до 59,4% (центр7) во взрослых стационарах. Единственным исключени-ем был центр 5, в котором данные препараты не приме-нялись совсем, тогда как доля цефалоспоринов IIпоколения достигала 41,4%.

Из стационаров со взрослым или смешанным кон-



ТАБЛИЦА 2. Частота назначения системных АМП в отде-лениях разного профиля

Профиль отделений Детские ЛПУ Взрослые ЛПУ

1 2 3 4 5 6 7

Терапевтические взрослые детские для новорожденных

Хирургические взрослые детские

ОРИТ взрослыедетскиедля новорожденных

-8,726,9

-8,9

-88,988,2

-9,514,6

-15,9

-100-

-34,9-

-29,1

-100-

8,2--

14,0-

36,4--

7,7--

24,640,9

100100-

13,8--

25,315,2

81,8--

21,7--

60,2-

76,7--

0% 20% 40% 60% 80% 100%

1

2

3

4

5

6

7

Терапия

Нехирургическая профилактика

Хирургическая профилактика

Рис. 1. Структура показаний к назначению системных АМПв исследовательских центрах

0% 20% 40% 60% 80% 100%

1

2

3

4

5

6

7

1 доза 1 день Более 1 дня

Рис. 2. Длительность проведения хирургической профилак-тики в исследовательских центрах


тингентом пациентов наиболее высокая частотаназначения цефалоспоринов III-IV с антисинегнойнойактивностью и карбапенемов отмечалась в центре 5(10,0% и 10,7%, соответственно), тогда как в центре 4частота назначения цефалоспоринов III-IV с антисине-гнойной активностью не превышала 1,5%, а назначенийкарбапенемов зафиксировано не было. Относительночасто во взрослых стационарах применяли фторхиноло-ны (от 6,0% в центре 7 до 18,2% в центре 4) и нитро-имидазолы (9,1% в центре 7).

В педиатрических стационарах широко применялипенициллины (от 6,1% в центре 3 до 23,6% в центре 1),цефалоспорины III-IV с антисинегнойной активностью(от 10,7% в центре 2 до 11,1% в центре 1), а также анти-микотики группы триазолов – в центрах 1 (20,8%) и 3(9,8%). В центре 2 была зафиксирована относительновысокая частота использования препаратов группы нит-рофуранов (17,9%), а также нитроимидазолов (8,9%), вцентре 1 – сульфаниламидов (15,3%). Частота назначе-ния карбапенемов во всех детских стационарах остава-лась стабильно невысокой (от 5,4 до 6,1%).

В структуре назначений конкретных АМП в стацио-нарах со взрослым или смешанным контингентомпациентов лидировали цефтриаксон (от 31,8% до 47,7%,центры 4, 6, 7) и цефуроксим (41,4%, центр 5).Относительно высокой была частота использованияцефотаксима (8,7-11,7%, центры 4-7), ципрофлоксаци-на (12,9 и 13,6%, центры 5 и 6), метронидазола (9,1,центры 7), цефазолина (11,0%, центр 6) и амоксицилли-на/клавуланата (7,2 и 9,4%, центры 6 и 7). В центре 5отмечалось более частое по сравнению с другими ЛПУназначение цефоперазона/сульбактама (10,0%), меропе-нема (10,7%) и колистина (5,0%). В педиатрическихстационарах структура назначений была более неодно-родной. Так, лидирующими препаратами в центре 1были флуконазол (20,8%) и ко-тримоксазол (15,3%), вцентре 2 – нитрофурантоин (17,9%), а в центре 3 –цефтриаксон (26,2%) и флуконазол (9,8%) (табл. 4).

Необходимо отметить, что флуконазол в центрах 1-3назначали преимущественно для профилактики раз -вития инфекций у новорожденных с выраженным

дефицитом массы тела и/или у пациентов с иммуносу-прессией, что может объяснить столь высокое егопотребление с учетом наличия в указанных центрахгематологических отделений и отделений для новорож-денных. Нитрофурантоин в центре 2 использовали какдля профилактики при урологических операциях илирецидивирующих инфекциях мочевыводящих путей,так и для лечения инфекций данной локализации, тогдакак ко-тримоксазол в центре 1 в основном применялсяв терапии инфекций желудочно-кишечного тракта.

Распределение пяти лидировавших по частоте при-менения с профилактическими и лечебными целямиАМП в исследовательских центрах представлено втабл. 5 и 6. Помимо описанной выше тенденции кширокому назначению флуконазола, нитрофурантоинаи ко-тримоксазола в педиатрических стационарах обра-щает на себя внимание относительно высокая частотапрофилактического применения цефалоспоринов III,что является нерациональным. Особенно значимо дан-ная тенденция проявилась в центрах 4, 6 и 7, где надолю препаратов этой группы пришлось 55,6, 52,7 и74,1% всех профилактических назначений АМП, соот-ветственно.

Анализ практики назначения АМП в исследователь-ских центрах подтвердил превалирующую долю парен-теральной терапии в условиях стационара (от 47,2% вцентре 2 до 100% в центре 4); частота комбинированнойантибиотикотерапии составляла от 6,1% в центре 1 до20,7% в центре 3 (табл. 7).

В абсолютном большинстве случаев АМТ проводи-лась эмпирически. Самой высокой доля этиотропнойтерапии была в центре 5 (22,0%), тогда как в прочихцентрах данный показатель варьировался от 1,5%(центр 4) до 12,1% (центр 7). Назначение АМТ на осно-ве результатов определения С-реактивного белка и/илипрокальцитонина более широко практиковалось впедиатрических стационарах (от 29,2 до 70,7%), тогдакак во взрослых ЛПУ данные показатели не использо-вались (центры 6 и 7) или использовались значительнореже (центры 4 и 5). При этом в большинстве центроввыбор препарата соответствовал национальным и/или



ТАБЛИЦА 3. Структура групп системных АМП, назначавшихся пациентам в ЛПУ в дни проведения исследования, %

Практика назначения АМП Детские ЛПУ Взрослые ЛПУ

1 2 3 4 5 6 7

ПенициллиныЦефалоспорины (ЦС) I поколенияЦС II поколенияЦС III поколения без антисинегнойной активностиЦС III поколения с антисинегнойной активностью +ЦС IV поколенияКарбапенемыХинолоныАминогликозидыМакролиды и линкозамидыСульфаниламидыТриазолыНитрофураныНитроимидазолыДругие

23,61,44,24,211,1

5,6-6,91,415,320,8--5,6

12,53,61,814,310,7

5,41,85,48,9-1,817,98,97,1

6,13,75,529,911

6,13,73,74,34,99,8-1,89,7

-15,2-57,61,5

-18,2-3,0----4,5

5-41,4-10

10,714,3-4,3----14,3

7,611-426,8

3,817,82,51,70,85-0,424,21,3

11,1--59,47,7

1,360,71,3-1,7-9,11,6


локальным рекомендациям, и только в центре 6 частотанесоответствия достигала 36%.

Показания к назначению АМТ были указаны в меди-цинской документации у 98-100% пациентов в центрах2, 3, 5 и 7, тогда как в центре 6 данный показатель былнеоправданно низким (2,1%). Отмена и/или смена АМТдокументировалась значительно реже: от 0 до 51,8%,кроме центра 5, где данный показатель достигал 82,9%.


Отличительной чертой Российской Федерации являетсявысокая частота использования системных АМП в ста-ционарах. При невысоких цифрах амбулаторногопотребления, по уровню госпитального потребления

данной группы лекарственных средств Россия превос-ходит большинство стран Европы [12]. Этому в немалойстепени способствует сложившаяся в нашей странепрактика лечения инфекционных заболеваний (госпи-тализация пациентов с нетяжелыми инфекциями, дли-тельное пребывание в стационаре и др.), а такжеотсутствие эффективной системы эпидемиологическогонадзора и бесконтрольное назначение АМП.

Нерациональное применение АМП является однойиз основных причин устойчивого роста резистентностивнутрибольничной микрофлоры. Так, по данным мно-гоцентрового российского исследования МАРАФОН,охватывающего 26 стационаров 19 городов РФ, доляпродуцентов бета-лактамаз расширенного спектра(БЛРС) среди нозокомиальных штаммов энтеробакте-рий выросла с 69,3% в 2006-2007 гг. [13] до 79,9% в2011-2012 гг. [14], доля метициллинорезистентныхStaphylococcus aureus (MRSA) – с 54,4% в 2006-2007 гг.до 66,9% в 2011-2012 гг. [15]. При этом каждая восьмаянозокомиальная инфекция была вызвана экстремальнорезистентными грамотрицательными бактериями [16].

В условиях чрезвычайно быстрого роста антибиоти-корезистентности, когда разработка новых препаратовне успевает компенсировать потребности системы здра-воохранения, контроль за использованием АМП и опе-ративная “обратная связь” с врачами приобретаютособую актуальность [17,18]. Протокол данногомеж дународного исследования GLOBAL-PPS был раз-работан на основе опыта трех одномоментных исследо-ваний, выполненных в рамках Европейского проекта понадзору за антимикробными препаратами (ESAC) впериод с 2006 г. по 2009 г. Серия исследований ESACстартовала с 20 ЛПУ в 20 странах Европейского союза ик моменту завершения проекта включала 200 ЛПУ в 25странах [19,20]. В исследование GLOBAL-PPS, начав-шееся в 2014 г., вошли данные 335 ЛПУ из 53 странмира. Проект был спланирован как универсальныйинструмент, позволяющий не только получить инфор-мацию о применении АМП у госпитализированныхпациентов, но и определить круг проблем на уровнекаждого ЛПУ с целью разработки адресных мер поулучшению практики применения данного класса ЛС, атакже контроля эффективности их внедрения.

Хотя GLOBAL-PPS является не первым одномо-ментным исследованием использования АМП в нашейстране [21], его актуальность очевидна. Полученныенами результаты свидетельствуют об относительновысокой частоте применения системных АМП в много-профильных стационарах вне зависимости от возраст-ного контингента пациентов. Предсказуемо, лидерамипо потреблению данных препаратов в стационарах ока-зались отделения реанимации и интенсивной терапии,где АМТ получают до 100% пациентов.

Очевидной тенденцией является высокая частотаиспользования препаратов группы бета-лактамов, впервую очередь цефалоспоринов III поколения безантисинегнойной активности (цефтриаксон, цефотак-сим), доля которых в отдельных стационарах достигала



ТАБЛИЦА 4. Топ-10 назначенных системных АМП в иссле-довательских центрах, %


1

2

3

ФлуконазолКо-тримоксазолАмпициллинКоамоксициллинЦефоперазон/сульбактамЦефепимГентамицинЦефотаксимЦефтриаксонАмикацин

Нитрофурантоин КоамоксициллинМетронидазолЦефтриаксонГентамицин МеропенемЦефепимЦефазолинЦефотаксимЦефтазидим

ЦефтриаксонФлуконазолЦефуроксимЦефоперазон/сульбактамКо-тримоксазолЦефазолин Цефотаксим ЦипрофлоксацинЦефтазидимМеропенем

20,815,38,38,35,6

5,65,62,81,41,4

17,98,98,97,15,45,45,43,63,63,6

26,29,85,54,3

4,93,73,73,73,73,1

4

5

6

7

ЦефтриаксонВанкомицинЛевофлоксацинЦефотаксимЦипрофлоксацин ЦефазолинКларитромицинМоксифлоксацинТигециклинЦефоперазон/сульбактам

ЦефуроксимЦипрофлоксацин МеропенемЦефоперазон/сульбактамКолистинКоамоксициллинМоксифлоксацинАзитромицинВанкомицинПолимиксин В

ЦефтриаксонЦипрофлоксацин ЦефазолинЦефотаксимКоамоксициллинЛевофлоксацинМетронидазолЦефоперазон/сульбактамМеропенемАмикацин

ЦефтриаксонЦефотаксимКоамоксициллинМетронидазолЦипрофлоксацинЦефоперазон/сульбактамМоксифлоксацинЦефепимЦефтазидимМеропенем

45,515,212,19,16,13,03,03,01,51,5

41,412,510,710,0

5,02,11,44,33,62,9

31,813,611,010,27,24,24,23,8

2,52,5

47,711,49,49,13,73,4

2,42,42,01,3


40-60% от всех назначений АМП. Необходимо отме-тить, что столь широкое применение цефалоспоринов,особенно III поколения, несет высокий риск селекциирезистентности как у патогенных бактерий, так и уколонизирующей микрофлоры [22]. Достоверно уста-новлено влияние применения цефалоспоринов навероятность развития инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами энтеробактерий (отноше-ние шансов 6,0 для Escherichia coli и 3,9 для Klebsiellapneumoniae) [23,24] и MRSA (относительный риск 2,2)[25], а также на распространение в стационаре ванко-мицинорезистентных энтерококков [26].

Немаловажным является тот факт, что в некоторыхцентрах цефалоспорины III поколения широко при -меняли не только с лечебными, но и с профилакти -ческими целями. Известно, что использованиецефалоспоринов III поколения в рамках периопера-ционной антибиотикопрофилактики не рекомендуетсяв связи отсутствием значимых преимуществ передцефалоспоринами I-II поколений по эффективности ивысоким риском селекции резистентности [27].

Не соответствовала стандартам и длительностьпериоперационной антибиотикопрофилактики. Прирекомендованном однократном введении АМП (с вве-дением повторной дозы при длительном оперативномвмешательстве) [27] в стационарах со взрослым и сме-шанным контингентом пациентов (центры 4-7) вподавляющем большинстве случаев профилактика вхирургии длилась более 1 суток. Подобная практика нетолько не улучшает эффективность вмешательства, но исопровождается повышенным риском развития нежела-тельных лекарственных реакций и способствует селек-ции антибиотикорезистентности.

Использовавшаяся в рамках проекта GLOBAL-PPSстандартизированная система индикаторов качестваАМТ позволила оценить параметры локальной практи-ки применения указанных препаратов и выявить основ-

ные проблемы, требующие решения. В частности, уста-новленная в центре 6 относительно низкая частотавыполнения рекомендаций (64%) может стать одной изосновных задач программы оптимизации примененияАМП в данном стационаре. При разработке указаннойпрограммы в большинстве исследовательских центров,включая центры 1, 4, 6 и 7, целесообразно также учестьдокументирование сроков отмены/смены АМТ, а вцентре 6 – обоснование назначения АМП. Включениеданной информации в медицинскую документациюпозволит снизить долю необоснованных назначений иобеспечит рациональный подход к применению препа-ратов данной группы. Повышение доли этиотропнойтерапии и использование биомаркеров (C-реактивныйбелок, прокальцитонин) также может быть полезныминструментом оптимизации АМТ во всех исследова-тельских центрах.

Нельзя не отметить, что использованные в рамкахработы индикаторы качества применимы для оценкипрактики применения АМП в рамках одного стациона-ра в динамике в большей степени, чем для сравненияЛПУ между собой, что связано с различным профилемстационаров и контингентом пациентов. Таким обра-зом, результаты проекта служат преимущественно целивнутреннего аудита, выявления локальных проблем сцелью определения потенциальных зон вмешательстваи мер по улучшению практики, что и было заложенометодологией проекта. Сравнение показателей одногостационара в динамике с оценкой эффективности мерпо оптимизации использования АМП диктует необ -ходимость регулярных повторных одномоментныхисследований, а относительно простая и стандартизи-



ТАБЛИЦА 5. Топ-5 АМП, назначенных с профилактиче-ской целью, %


1

2

3

ФлуконазолАмпициллинЦефуроксимГентамицинКо-тримоксазол

НитрофурантоинФлуконазол

ФлуконазолКо-тримоксазолЦефуроксимЦефтриаксон

41,912,99,79,79,7

83,316,7

33,319,413,913,9

4

5

6

7

ЦефтриаксонЦипрофлоксацинЦефазолин

ЦефуроксимКоамоксициллинАмпициллин/сульбактам

ЦефтриаксонЦипрофлоксацинЦефазолинЦефотаксимМетронидазол

ЦефтриаксонМетронидазолКоамоксициллинЦефотаксимЦипрофлоксацин

55,633,311,1

90,64,74,7

44,416,512,48,36,2

67,410,47,46,72,2

ТАБЛИЦА 6. Топ-5 АМП, назначенных с лечебной целью,%


1

2

3

Ко-тримоксазол КоамоксициллинЦефепимИмипенемЦефотаксимЦефоперазон/сульбактам

КоамоксициллинМетронидазолЦефтриаксонЦефепимМеропенем

ЦефтриаксонАмоксициллинЦефотаксимЦипрофлоксацинЦефоперазон/сульбактамЦефтазидим

21,616,28,18,15,45,4

10,210,28,26,16,1

28,15,05,05,05,0

5,0

4

5

6

7

ЦефтриаксонЦефазолинЦефотаксимЛевофлоксацинЦипрофлоксацин

ЦипрофлоксацинЦефоперазон/сульбактамКолистинАзитромицинВанкомицин

ЦефтриаксонЦефотаксимЦипрофлоксацинКоамоксициллинЦефазолин

ЦефтриаксонЦефотаксим КоамоксициллинМетронидазолЦипрофлоксацинЦефоперазон/сульбактам

43,915,814,07,05,3

23,718,4

9,27,96,6

23,011,511,510,110,1

31,316,011,08,04,94,9


рованная методология и использование интерактивныхсистем сбора и анализа данных минимизируют затратына проведение подобных исследований и обеспечиваютпотенциал для роста числа ЛПУ, которые могут при-нять участие в проекте.


Нерациональное применение АМП в условиях стацио-наров приводит к негативным последствиям как дляпациента, так и для общества. В подавляющем боль-шинстве случаев российские врачи не обладают данны-ми о практике применения АМП в их стационаре иотделении, в силу чего не имеют возможности направ-лено корректировать и оптимизировать стратегиюиспользования препаратов данной группы. Получениеподобных данных с последующим предоставлением ихспециалистам является важным шагом на пути совер-шенствования подходов к применению АМП.

К числу аспектов практики применения АМП в рос-сийских стационарах, нуждающихся в первоочереднойкоррекции, следует отнести неоправданно длительнуюпериоперационную профилактику, широкое использо-вание цефалоспоринов III поколения с лечебными ипрофилактическим целями, отсутствие обоснованияназначения АМТ и сроков ее смены/отмены в меди-цинской документации. Оптимизации практики приме-нения АМП в российских стационарах будет такжеспособствовать повышение частоты следования реко-мендациям, а также более широкое использованиеэтиотропной терапии и биомаркеров воспаления.

Необходимо подчеркнуть, что вмешательства пооптимизации целесообразно разрабатывать с учетомлокальных особенностей и потребностей каждого ста-ционара и сопровождать систематическим контролемпутем регулярных повторных исследований с унифици-рованной методологией.

1. Vlahović-Palcevski V, Dumpis U, Mitt P, et al. Benchmarking antimicrobial druguse at university hospitals in five European countries. Clin Microbiol Infect2007;13(3):277-83.

2. Рачина С.А., Фролова А.С. Андреева А.С. Анализ потребления антимикроб-ных препаратов для системного применения в многопрофильном стациона-ре. Клин микробиол антимикроб химиотер 2005; 7(Suppl 1):49.

3. Lieberman JM. Appropriate antibiotic use and why it is important: the challengesof bacterial resistance. Pediatr Infect Dis J 2003;22:1143-51.

4. Paterson DL. The role of antimicrobial management programs in optimizingantibiotic prescribing within hospitals. Clin Infect Dis 2006;42 Suppl 2:S90-5.

5. Shurland S, Zhan M, Bradham DD, et al. Comparison of mortality risk associat-ed with bacteremia due to methicillin-resistant and methicillin-susceptibleStaphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28(3):273-9.

6. Maragakis LL, Perencevich EN, Cosgrove SE. Clinical and economic burden ofantimicrobial resistance. Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6(5):751–63.

7. Cosgrove SE. The relationship between antimicrobial resistance and patient out-comes: mortality, length of hospital stay, and health care costs. Clin Infect Dis2006;42(Suppl 2):S82–9.

8. Fridkin SK, Lawton R, Edwards JR, et al. Monitoring antimicrobial use and resis-tance: comparison with a national benchmark on reducing vancomycin use andvancomycin-resistant enterococci. Emerg Infect Dis 2002;8:702–7.

9. Hanberger H, Arman D, Gill H, et al. Surveillance of microbial resistance inEuropean Intensive Care Units: a first report from the Care-ICU programme forimproved infection control. Intensive Care Med 2009;35:91–100.

10. Белькова Ю.А., Рачина С.А., Козлов Р.С. и др. Потребление и затраты насистемные антимикробные препараты в многопрофильных стационарахРоссийской Федерации и Республики Беларусь: результаты многоцентрово-го фармакоэпидемиологического исследования. Клин микробиол антимик-роб химиотер 2012;14(4):322-41.

11. Белькова Ю.А., Рачина С.А., Козлов Р.С. и др. Потребление и затраты насистемные антимикробные препараты в отделениях хирургического профи-ля многопрофильных стационаров Российской Федерации и РеспубликиБеларусь: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологическогоисследования. Антибиотики и химиотерапия 2016;61(1-2):15-31.

12. ESAC Yearbook 2009. Available from URL: www.esac.ua.ac.be/download.aspx?c=*ESAC2&n=50036&ct=50033&e=50536.

13. Sukhorukova M, Kozyreva V, Ivanchik N, Edelstein M, Kozlov R, on behalf ofthe ROSNET Study Group. Five-year trends in the prevalence and types ofESBLs and antimicrobial susceptibility of ESBL-producing nosocomial strains ofEnterobacteriaceae in Russia. Clin Microbiol Infection 2010;16(Suppl. 2):S179.

14. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и др. Антибиотико -резистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарахРоссии: результаты многоцентрового эпидемиологического исследованияМАРАФОН в 2011–2012 гг. Клин микробиол антимикроб химиотер 2014;16(4):254-65.

15. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и др. Антибиоти -ко резистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стацио-нарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследо-вания МАРАФОН в 2011–2012 гг. Клин микробиол антимикроб химиотер2014;16(4):280-6.

16. Skleenova E, Sukhorukova M, Timokhova A, et al. Sharp increase in carbapen-em-non-susceptibility and carbapenemase production rates in nosocomial gram-negative bacteria in Russia over the last decade. Proceedings of 53rd ICAAC; 2013Sep 10-13; Denver, USA. C2-1092.

17. Dellit TH, Owens RC, McGowan JE, et al. Infectious Diseases Society ofAmerica and the Society for Healthcare Epidemiology of America Guidelines fordeveloping an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. ClinInfect Dis 2007;44:159-77.

18. Willemsen I, Groenhuijzen A, Bogaers D, et al. Appropriateness of antimicrobialtherapy measured by repeated prevalence surveys. Antimicrob Agents Chemother2007;51:864–7.

19. Ansari F, Erntell M, Goossens H, Davey P. The European Surveillance ofAntimicrobial Consumption (ESAC) point prevalence survey of antibacterial usein 20 European hospitals in 2006. Clin Infect Dis 2009,49:1496-504.

20. Seaton RA, Nathwani D, Burton P, et al. Point prevalence survey of antibiotic usein Scottish hospitals utilising the Glasgow Antimicrobial Audit Tool (GAAT). IntJ Antimicrob Agents 2007;29:693-9.

21. Zarb P, Amadeo B, Muller A, et al. Identification of targets for quality improve-ment in antimicrobial prescribing: the web-based ESAC Point Prevalence Survey2009. J Antimicrob Chemother 2011;66(2):443-9.

22. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препара-тов как попытка ренессанса антибиотиков. Клин микробиол антимикробхимиотер 2011;13(4):322-34.

23. Saurina G, Quale JM, Manikal VM, et al. Antimicrobial resistance inEnterobacteriacea in Brooklyn, NY: epidemiology and relation to antibiotic usagepatterns. J Antimicrob Chemother 2000;45:895-8.

24. Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, et al. Extended spectrum beta-lactamase-producing E. coli and K. pneumoniae: risk factors for infection and impact of resis-tance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32:1162-71.

25. Tacconelli E, De Angelis G, Cataldo MA, et al. Does antibiotic exposure increasethe risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolation? A sys-tematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2008;61:26-38.

26. Fridkin SK, Edwards JR, Courval JM, et al. The effect of vancomycin and third-generation cephalosporins on prevalence of vancomycin-resistant enterococci in126 US adult intensive care unit. Ann Intern Med 2001;135:175-83.

27. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей: российские национальныерекомендации. Изд. 2. Под ред. Б.Р. Гельфанда, В.А. Кубышкина, Р.С. Коз - лова, Н.Н. Хачатрян. Москва: МАИ, 2015.



ТАБЛИЦА 7. Локальная практика назначения АМП в исследовательских центрах и ее соответствие индикаторам качества,доля пациентов в %Практика назначения АМП Детские ЛПУ Взрослые ЛПУ

1 2 3 4 5 6 7

Парентеральная АМТКомбинированная АМТЭтиотропная АМТАМТ на основе биомаркеровАМТ, не соответствующая рекомендациямАМТ, обоснованная показаниями в документацииНаличие в документации даты отмены/смены АМП

51,56,19,729,28,376,49,7

47,28,38,933,95,410051,8

87,920,76,770,7010020,7

100 9,1 1,5 27,3 0 84,9 6,1

88,372215010082,9

81,16,52,10362,114

90,810,412,10,341,3980




Point prevalence survey of antimicrobial utilization in Russian multi-field hospitals

S.A. Rachina, I.A. Zakharenkov, Yu.A. Belkova, A.G. Vinogradova, V.P. Vityazeva, O.V. Domanskaya, P.V. Zakharenkova, N.A. Zubareva, D.A. Popov, U.S. Portnyagina, E.V. Shetinin

Aim. We present the results of Global Point PrevalenceSurvey of Antimicrobial Consumption and Resistance (GLO -BAL-PPS) project conducted in 7 multi-field hospitals in dif-ferent cities of Russia from February to April 2015.

Material and methods. We studied the case records ofpatients who received the following antimicrobial agents forthe treatment or prevention of infections: all antibacterialmedications; antifungal, antituberculous and antimalarianagents; antimicrobials agents for the treatment of gastroin-testinal infections; nitroimidazoles; neuraminidase inhibitors.

We evaluated the local practices of antimicrobials administra-tion and quality indicators that were defined in GLOBAL-PPSstudy.

Results. The common mistakes requiring a prompt inter-vention included extended duration of surgical prophylaxis, IIIgeneration cephalosporins overuse for prophylaxis and treat-ment, absence of the indications for antimicrobial therapy andstop/review dates in the medical records, low adherence tolocal guidelines and low frequency of treatment based onmicrobiological data.

Conclusion. Our data provide the basis for the develop-ment of appropriate antimicrobial stewardship programs tai-lored according to local practices for each multi-field hospitalin the project.

Keywords. Antimicrobials, pharmacoepidemiological stu -dy.





Безопасность бензодиазепиновых транквилизаторов у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя в условиях реальной клинической практики

Д.В. Иващенко1,2, Е.В. Иванова3, М.С. Застрожин1,2, А.Д. Агузаров2, В.В. Шипицын2, Л.М. Савченко1, Е.А. Брюн1,2, Д.А. Сычев1

1 ФГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” Минздрава РФ, 2 ГБУЗ “Московский научно-практический центр наркологии” ДЗМ, 3 ФГАОУ ВО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова” Минздрава РФ(Сеченовский университет)

Цель. Установить частоту применения бензодиазепиновыхтранквилизаторов у пациентов с неосложненным синдро-мом отмены алкоголя в условиях наркологического ста-ционара, а также изучить структуру нежелательныхпобочных реакций (НПР) у данной категории больных взависимости от рациональности фармакотерапии.

Материал и методы. В случайном порядке были ото-браны истории болезни пациентов, госпитализированных встационарные наркологические отделения с диагнозом“Синдром отмены алкоголя” (СОА). Оценивали клинико-демографические параметры, применяемые бензодиазепи-новые транквилизаторы, их дозы, сроки применения,сопутствующую психофармакотерапию. Рациональностьприменения бензодиазепинов определяли с помощьюMedical Appropriateness Index (MAI) – Индекса рациональ-ности фармакотерапии, безопасность – с помощью между-народного стандартизированного Метода глобальныхтриггеров Global Trigger Tool (GTT).

Результаты. В результате скрининга была отобрана 231из 700 историй болезней. В 98,7% случаев для леченияпациентов с хроническим алкоголизмом применяли бром-дигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) в течение всреднем 10,42±6,07 дней. Суточная доза препарата ни разуне превышала максимальную допустимую и в среднем рав-нялась 5,82±2,14 мг. При изучении безопасности фармако-терапии по алгоритму GTT были выявлены 55 триггеров; в19 случаях было подтверждено наличие НПР, в том числе“повышение уровня креатинина в сыворотке” (n=13),“повышение активности АЛТ/АСТ более 20% по сравне-нию с исходным” (n=4) и “чрезмерная седация” (n=2).Доза и длительность применения бромдигидрохлорфенил-бензодиазепина, сопутствующая психофармакотерапия, атакже индекс рациональности MAI не оказывали суще-ственного влияния на риск развития НПР или наличие триг-гера.

Заключение. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепинявляется основным бензодиазепином, применяемым длякупировании СОА и лечения постабстинентных рас-

стройств. Клинико-демографические факторы не оказыва-ли существенного влияния на частоту и структуру триггерови НПР. Для выявления факторов, влияющих на риск раз -вития НПР при применении бензодиазепиновых транкви -лизаторов, необходимо изучение межиндивидуальныхразличий пациентов.

Ключевые слова. Бензодиазепины, безопасность,фармакоэпидемиология, синдром отмены алкоголя,бромдигидрохлорфенилбензодиазепин.


Терапевтическое действие транквилизаторов бензо-диазепинового ряда опосредуется стимуляциейтормозной ГАМК-ергической активности в ЦНС.

При связывании бензодиазепинов (БД) с ГАМК-Арецептором учащается открытие каналов для хлоридныхионов и образуются так называемые переходныепостсинаптические ингибирующие токи [1-3]. В резуль-тате БД вызывают конформационные изменения актив-ного центра рецептора, что потенцирует эффект ГАМКв ЦНС [1,2]. Участок связывания расположен междуa- и g-субъединицами ГАМК-А рецептора [4]. В низкихдозах БД обладают противотревожным и противосудо-рожным эффектами, а увеличение дозы приводит кседативному и снотворному действию [2,5,6].

БД широко применяются в психиатрической, нарко-логической, анестезиологической и общей врачебнойпрактике. По данным недавно проведенного исследова-ния в нескольких европейских странах, частота приме-нения данной группы лекарственных средств (ЛС)варьируется от 570 до 1600 на 10000 человеко-лет [7].Частота длительного применения БД в общей популя-ции составляет 3%, причем в 2 раза чаще это пожилыепациенты [8].

Показаниями к назначению препаратов данной груп-пы служат тревожные и панические расстройства, нару-шения сна, реактивные состояния (в том числепсихотические), посттравматические стрессовые рас-стройства, премедикация при общей анестезии, син-дром отмены алкоголя (СОА), необходимость седациипри биполярном расстройстве и шизофрении [7,9-11].Адрес: Москва, 125993, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1


БД чаще всего применяют с целью седации и для купи-рования тревожной симптоматики и бессонницы[7,12,13]. Однако, препараты этой группы с успехомиспользуют для предотвращения и купирования судо-рожных припадков [14,15], в частности у пациентов сСОА [16,17]. Основные фармакологические эффектыБД: анксиолитический, противосудорожный, седатив-ный, снотворный [13,18].

Бензодиазепиновые транквилизаторы являютсянебезопасными препаратами. До 90% пациентов, при-нимающих БД, отмечают нежелательные побочныереакции (НПР) [19]. Наиболее распространенныепобочные эффекты БД включают в себя снижениебыстроты реакций, сонливость, повышенную утомляе-мость, увеличение массы тела, снижение либидо,нервозность, головную боль, головокружение, раздра-жительность, мышечную слабость, тревогу, кошмарныесновидения, раздражительность, приступы ярости, спу-танность сознания, атаксию, антероградную амнезию,формирование зависимости, синдром отмены [2,8,18].Наиболее серьезными считают развитие лекарственнойзависимости (от 20 до 100%), падения (особенно упожилых пациентов), синдром отмены [20].

БД, часто в виде монотерапии, широко применяютдля купирования СОА. У пациентов с алкоголизмомповышен риск развития зависимости от препаратовэтой группы [21]. Кроме того, перекрестная толерант-ность к алкоголю и БД часто приводит к применениюЛС в высоких дозах (примерно у 10-30% пациентовнаблюдается резистентный к лечению СОА), что уве-личивает риск развития НПР [21-23]. Зарубежныеисследования подтверждают, что НПР, такие как голо-вокружение, седация, дневная сонливость, артериаль-ная гипотензия, представляют серьезную проблему приприменении БД для лечения СОА и могут послужитьпричиной отказа от лечения [22,24,25].

В России частота и структура НПР при примененииБД у больных с СОА практически не изучались. В 2013году произошли изменения в регулировании оборотаданной группы ЛС: постановлением Правительства РФот 04.02.2013 № 78 “О внесении изменений в некоторыеакты Правительства Российской Федерации” диазепамбыл внесен в список препаратов строгого учета, чтоограничило его применение [26].

Целью исследования было установить частотуприменения бензодиазепиновых транквилизаторов упациентов с неосложненным СОА в условиях нарколо-гического стационара, а также изучить структуру НПР уданной категории больных в зависимости от рацио-нальности фармакотерапии.

Материал и методыВ случайном порядке были отобраны истории болезнипациентов, госпитализированных в стационарные нарколо-гические отделения ГБУЗ “МНПЦ Наркологии” ДЗМ с01.01.2014 г. по 31.12.2016 г.

Критерии включения:• Диагноз при поступлении “Синдром отмены алкоголя.

F10.3”.

• Отсутствие сопутствующей зависимости от других пси-хоактивных веществ.

• Отсутствие осложнений СОА на момент госпитализа-ции.

• Срок госпитализации – не менее 4 дней.Данные из историй болезни извлекали по специально

разработанному алгоритму, для чего была подготовленарегистрационная карта. Учитывали следующие параметры:срок госпитализации, сопутствующие диагнозы, назначен-ный транквилизатор, суточная доза, длительность примене-ния транквилизатора, парентеральное введение диазепама,суточная доза диазепама, длительность применения диазе-пама, назначение и прием сопутствующей психофармакоте-рапии, психотропные препараты и их суточные дозы.

Метод глобальных триггеров. Для анализа частоты иструктуры НПР у пациентов с СОА был использован методглобальных триггеров – Global Trigger Tool (GTT), которыйпред ставляет собой специально разработанный инструментдля выявления триггеров нежелательных событий, в томчисле НПР, с оценкой характера и тяжести вреда здоровьюпациента. Данная методика направлена преимущественнона выявление событий, вызванных лечебно-диагностиче-скими мероприятиями [27]. В рамках GTT выделено 6групп (или модулей) триггеров: для перинатального отделе-ния, для отделения реанимации и интенсивной терапии,для оказания неотложной помощи, хирургического вмеша-тельства, медикаментозной терапии, ухода и наблюдения запациентом. Стоит отметить, что GTT не применяется впсихиатрических стационарах [27]. В среднем для оценкиодного клинического случая требовалось до 20 минут. Вслучайно отобранных историях болезни оценивали наличиетриггеров нежелательных событий. При обнаружении триг-гера соответствующий раздел истории болезни изучалиболее подробно, чтобы определить, действительно ли воз-никла НПР, и найти документальное подтверждение при-чиненного пациенту вреда [27]. При наличии НПРопределяли ее тип, вероятность предотвратимости события,степень тяжести вреда, причиненного здоровью пациента,вероятную причину. Отобранные для исследования тригге-ры и соответствующие им НПР приведены в табл. 1, ашкалы, использованные для определения предотвратимо-сти НПР, их типов и степени вреда здоровью, – в табл. 2.

Методика MAI. Анализ рациональности применениятранквилизаторов у пациентов с СОА проводили при помо-щи инструмента Medical Appropriateness Index (Индексрациональности терапии), который позволяет выразитьрациональность применения препарата у пациента в бал-лах, что упрощает и формализует последующий анализ.Использование MAI предполагает последовательные ответына вопросы специальной анкеты, где каждому ответу при-своен определенный балл. Итоговый балл анкеты отрица-тельно коррелирует с рациональностью применения ЛС.MAI применяется отдельно к каждому препарату, которыйназначен пациенту [28]. В настоящем исследовании MAIиспользован применительно к бромдигидрохлорфенилбен-зодиазепину (Феназепаму).

Для анализа причинно-следственной связи между прие-мом психотропных препаратов и развитием НПР применя-ли 2 инструмента: шкалу Наранжо [29] и Ливерпульскуюшкалу оценки причины НПР (Liverpool adverse drug reactioncausality assessment tool) [30]. Каждый случай НПР намирассматривался индивидуально и оценивался в соответ-ствии с применяемыми инструментами. Шкала Наранжо наоснове стандартного списка вопросов позволяет отнестинежелательное событие к НПР с разной долей вероятности:“Определенно”, “Сомнительно”, “Маловероятно” [29].Ливерпульская шкала оценки причины нежелательныхсобытий представляет собой логическую схему, следуя






которой, исследователь может отнести событие к одной из4 категорий: “Маловероятно”, “Возможно”, “Вероятно”,“Определенно” [30].

Статистическая обработка данных проводилась припомощи статистического программного пакета IBM SPSSStatistics 21.0. Для сравнения количественных переменныхмежду выделенными группами использовали однофактор-ный дисперсионный анализ. Категориальные переменныесравнивали при помощи метода таблиц сопряженности(критерий c2).


В фармакоэпидемиологическое исследование быливключены 231 из 700 случайно отобранных историйболезни пациентов, госпитализированных в ГБУЗ“МНПЦ Наркологии” ДЗМ с 01.01.2014 по 31.12.2016 г.(табл. 3, 4).

Бензодиазепиновые транквилизаторы. Основнымтран квилизатором из группы БД, применяемым у паци-ентов с СОА, был бромдигидрохлорфенилбензодиазе-пин (Феназепам). Только в 3 (1,3%) случаях СОАкупировали без применения БД. Суточная доза бромди-гидрохлорфенилбензодиазепина ни разу не превышаламаксимально допустимую и равнялась 5,82±2,14 мг.Срок применения бромдигидрохлорфенилбензодиазе-пина составил в среднем 10,42±6,07 суток. Мы учиты-вали максимальную суточную дозу, которую назначали

для купирования СОА (5 суток или менее с моментагоспитализации). Если бромдигидрохлорфенилбензо-диазепин назначали пациенту на срок более 5 суток, тоего суточная доза составляла не более 3 мг.Показаниями к продолжению приема БД в постабсти-нентном периоде служили сохраняющиеся нарушениясна.

Другой бензодиазепиновый транквилизатор – диазе-пам – применяли у 32 (13,9%) пациентов в дозе от 10 до40 мг в течение 1-7 дней. Диазепам ни разу не исполь-зовали в виде монотерапии и всегда сочетали с бромди-гидрохлорфенилбензодиазепином. Показаниями кприему диазепама в 9 случаях служил развившийсяпосле госпитализации алкогольный делирий, в осталь-ных – тяжелое течение СОА, угроза развития психоти-ческой симптоматики или судорожных припадков, чтоне документировалось лечащим врачом в качествеизменения диагноза F10.3 (неосложненный СОА) надругой.

Безопасность бензодиазепиновых транквилизаторов.Анализ историй болезни по алгоритму GTT позволилвыявить 55 триггеров. При наличии триггера историюболезни анализировали более подробно на предметналичия НПР, которые были зафиксированы в 19 исто-рий болезни с триггерами (табл. 5, 6).

Все выявленные НПР по категории вреда, причинен-ного здоровью пациента, были классифицированы как“Е” – временный вред здоровью, потребовавшийдополнительного лечения. Однако, дополнительноелечение пациенты с выявленными НПР, согласномедицинской документации, не получали. Анализ пред-отвратимости НПР по шкале J. Hallas и соавт. (1990)[31] показал, что большинство НПР не были предот -вратимыми, так как возникали при применениистандартных схем лечения. Аналогичные НПР квали-фицировались нами как вероятно предотвратимые, еслипроисходили при повторной госпитализации и ужеотмечались в катамнезе. Предотвратимая НПР, связан-

ТАБЛИЦА 1. Триггеры и НПР, выбранные в рамках метод-ки Global Trigger Tool в настоящем исследованииТриггер НПР

Чрезмерная седация, падениеЧисло лейкоцитов <3 × 109/лБлокаторы H1-рецепторовСыпьВнезапная отмена препаратаУвеличение креатинина посравнению с исходнымУвеличение АЛТ и/или АСТ>20%; АЛТ>150 Ед/л

Чрезмерная седацияНейтропенияАллергические реакции

Различные побочные реакцииУвеличение креатинина посравнению с исходнымУвеличение АЛТ и/или АСТ>20% по сравнению с исходнымуровнем

ТАБЛИЦА 2. Шкалы, использованные для характеристики НПР, выявленных в настоящем исследованииШкала оценки степени тяжести вреда, причиненного здоровью пациента вследствие НПР

EFGHI

Временный вред здоровью, потребовавший дополнительного леченияВременный вред здоровью, потребовавший госпитализации или удлинения срока госпитализацииСтойкий вред здоровьюЖизнеугрожающее состояние, требующее реанимацииСмерть пациента

Шкала предотвратимости НПР по J.Hallas и соавт. (1990) [31]

Определенно предотвратимаВероятно предотвратимаНе предотвратима

Не поддается оценке

Cобытие произошло вследствие лечебной процедуры, несовместимой с современной медицинской практикой илибыло полностью несоответствующим известным обстоятельствамНазначение не было ошибочным, но событие могло быть предотвращено при помощи усилий, не входящих в обя-зательные требованияСобытие не могло быть предотвращено какими-либо рациональными мерами или было непредсказуемым при про-ведении терапии, соответствующей современным подходамДанных для оценки недостаточно или данные противоречивы

Тип НПР

AВ

СD

Предсказуемые, дозозависимые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛСНепредсказуемые, не зависящие от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. Аллергии, идиосинкразии и т.п.Возникают при длительном примеме ЛС. Толерантность, лекарственная зависимость, синдром отмены.Отсроченные эффекты


ная с чрезмерной седацией пациента, могла бытьобусловлена медленным развитием НПР, что отража-лось в дневниках лечащего врача. Однако дозировкабромдигидрохлорфенилбензодиазепина не была свое-временно снижена, что привело к выраженной седации,слабости, падениям пациента.

В качестве наиболее вероятной причины НПР вовсех случаях рассматривали психофармакотерапию.

Выявленные НПР были отнесены к типу А – пред-сказуемые, дозозависимые, частые реакции, связанныес фармакологической активностью ЛС. Один случайчрезмерной седации и падения пациента, отмеченныйна второй день госпитализации, был непредсказуем иотнесен к типу В.

Анализ причинно-следственной связи по шкалеНаранжо показал, что практически все НПР относи-лись к категории “Возможно”. Ливерпульская шкалаоценки причины нежелательных эффектов ЛС, с нашейточки зрения, является более удобным инструментом.Согласно данной методике 8 случаев повышения креа-тинина в сыворотке крови были отнесены к категории“Определенно”. Это позволили сделать данные об ана-логичном НПР во время предыдущих госпитализацияй.

Триггеры “Повышение уровня креатинина в сыво-ротке крови” и “Повышение уровня АЛТ/АСТ в сыво-ротке более 20% от нормы” довольно часто встречалисьу пациентов с СОА. Основной причиной повышенияактивности аминотрансфераз был токсический гепатит.Повторный анализ крови проводился не во всех слу-

чаях, что не позволяло сделать вывод о возможном раз-витии НПР. Пациенты, у которых установлены НПР“Повышение уровня креатинина в сыворотке крови” и“Повышение уровня АЛТ/АСТ в сыворотке более 20%от первоначального значения”, имели как минимум 2биохимических анализа крови за период госпитализа-ции.

Триггер “Чрезмерная седация”, выявленный в 2историях болезни, позволил установить факт развитиясоответствующей НПР. В обоих случаях чрезмернаяседация развивалась на фоне монотерапии БД на 2-3-йдень госпитализации и фиксировалась в истории болез-ни как “сильная слабость, нарушения координации ипадения”.

Триггер “Внезапная отмена БД”, указывающий нариск развития НПР у больного, ни разу не подтвердилналичие таковой. В обоих случаях отмена БД была свя-зана с отсутствием препаратов в отделении и являлосьвынужденной мерой.

Анализ рациональности фармакотерапии у пациентов свыявленными триггерами и НПР. Целью анализа былпоиск взаимосвязей между разными подходами к при-менению БД и риском развития НПР (табл. 7, 8).Наличие триггеров или НПР не было связано с дозами,длительностью применения бромдигидрохлорфенил-бензодиазепина, а также рациональностью фармакоте-рапии согласно индексу MAI. В настоящемисследовании на изменение значения показателя MAIвлияло только дублирование назначений, т.е. одновре-менное назначение нескольких транквилизаторов изгруппы БД. Индекс MAI не превышал 1 балла, так какдругие показатели шкалы MAI были равны нулю: у бен-зодиазепиновых транквилизаторов не обнаружено опас-ных взаимодействий с другими психотропнымипрепаратами, сроки и дозы соответствовали инструкциипрепарата и действующим клиническим рекоменда-циям и стандартам оказания медицинской помощибольным СОА.


В проведенном нами фармакоэпидемиологическомисследовании было установлено, что бромдигидрохлор-фенилбензодиазепин применяется у 99% пациентов сСОА. Кроме того, большинство пациентов получают



ТАБЛИЦА 3. Количественные клинические и демографи-ческие характеристики клинических случаев, изученных внастоящем исследовании

Параметр M±SD Мин. Макс.

Возраст пациентов (лет)Срок госпитализации (дней)Доза Феназепама (мг/сут)Длительность примененияФеназепама (дней)Доза диазепама (мг/сут) (n=32)Длительность применения диазепама (дней) (n=32)

40,6±1015,67±6,895,82±2,1410,42±6,07

19,38±6,692,31±1,42

23400

101

64561026

407

ТАБЛИЦА 4. Частота применения БД и сопутствующейпсихофармакотерапии, сопутствующие заболевания,установленные для клинических случаев, изученных внастоящем исследовании

Параметр n %

Частота применения ФеназепамаЧастота применения диазепамаСопутствующая психофармакотерапияДиагнозы

Алкогольный делирийТоксическая энцефалопатияАлкогольный гепатитЭпиприпадки в СОААртериальная гипертонияАлкогольная кардиомиопатияТоксическая полинейропатияХронический гепатит СШизофрения параноидная

228 32 223

12 224 209707 36 15 35 2

98,713,996,3

5,297,090,530,33,015,66,515,20,9

ТАБЛИЦА 5. Общее количество выявленных триггеров иНПР

Параметр n %

ТриггерыПовышение креатинина в сыворотке кровиПовышение АЛТ/АСТ более 20% от нормыЧрезмерная седацияВнезапная отмена БД

НПРПовышение креатинина в сыворотке кровиПовышение АЛТ/АСТ в сыворотке более 20% от первоначального значенияЧрезмерная седацияНПР при триггере "Внезапная отмена БД"

5514 37 2 2 1913 4

2 0

10025,567,33,63,610068,421

10,50


его также на стадии постабстинентных расстройств сцелью достижения снотворного эффекта. Данныйвывод следует из анализа среднего срока приема бром-дигидрохлорфенилбензодиазепина. БД считают относи-тельно безопасным классом ЛС, хотя они могутвызывать НПР. Наиболее часто встречались изменениялабораторных показателей в динамике (АЛТ, АСТ,креатинин), значимо реже – падения и чрезмернаяседация. Возможно, что падения и выраженная седацияу пациентов редко описывались лечащими врачами,поэтому оценить реальную частоту данных НПР мы несмогли (это недостаток любого ретроспективногоисследования). Как следует из анализа подгрупп паци-ентов с НПР и без таковых, значимых различий паттер-на применения бензодиазепиновых транквилизаторов исреднего значения индекса рациональности фармакоте-рапии MAI между ними не выявлено. В условиях нар-кологического стационара практически все пациентыполучают психотропные препараты помимо БД, осо-бенно на стадии постабстинентных расстройств, однакосопутствующая психофармакотерапия существенно невлияла на число выявленных триггеров и НПР.Суточная доза и срок применения бромдигидрохлорфе-нилбензодиазепина ни разу не превысили рекомендо-ванные инструкцией по применению. Приведенные

данные позволяют сделать вывод, что причина возник-новения НПР при терапии СОА бензодиазепинамикроется в межиндивидуальных различиях пациентов,которые невозможно учесть при фармакоэпидемиоло-гическом анализе. В обсервационных исследованияхчасто обнаруживают значимые различия в переносимо-сти фармакотерапии при анализе относительно одно-родных когорт пациентов [19,20]. Но при этомпредикторы НПР бензодиазепинов в подобных работахостаются неустановленными. Чтобы установить факто-ры риска развития НПР при приеме ЛС данной группы,необходимо проведение проспективных исследований упациентов, принимающих бензодиазепиновые транкви-лизаторы для купирования СОА, с обязательным изуче-нием биомаркеров (генотипических, фенотипических).Проспективное исследование позволит также макси-мально широко охватить НПР, развивающиеся на фонетерапии.


В данной работе впервые проанализировано примене-ние БД при лечении СОА после внесения диазепама всписок III сильнодействующих лекарственных средств,что ограничило его использование в наркологическомстационаре [27]. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин



ТАБЛИЦА 6. Описание выявленных НПР по алгоритму Global Trigger Tool

Повышение уровня креатинина в сывороткекрови

Повышение АЛТ/АСТ в сыворотке более 20% от первоначального

Чрезмерная седация

n % n % n %

Категория НПР - ЕПредотвратимость НПР

непредотвратимавероятно предотвратима

Причина НПРлечение не выявлена

Тип НПРАВ

Причинно-следственная связь по шкале Наранжовозможнасомнительна

Причинно-следственная связь по LADRCATмало вероятнавозможнаопределенная

13

112

130

130

130

078

100

84,615,4

1000

1000

1000

055,946,2

4

04

40

40

40

040

100

0100

1000

1000

1000

01000

2

11

20

11

11

110

100

5050

1000

5050

5050

50500

Примечание: LADRCAT - Ливерпульская шкала оценки причинности нежелательных событий [30]

ТАБЛИЦА 7. Результаты анализа различий применения БД среди клинических случаев с выявленными триггерами и НПР"Повышение уровня креатинина в сыворотке крови" по алгоритму GTTПараметр Триггер “Повышение уровня креатинина

в сыворотке крови”НПР “Повышение уровня креатинина всыворотке крови”

Да (n=14) Нет (n=217) р Да (n=13) Нет (n=217) р

Доза феназепама, мгСрок применения феназепама, дниСрок госпитализации, дниMAI, баллСопутствующая ПФТ, n (%)Применение Феназепама, n (%)

5,64±2,5312,57±7,3618,07±5,030,43±0,5114 (100)13 (93,0)

5,83±2,1210,28±5,9715,51±6,970,25±0,43209 (96,3)215 (94,0)

0,7530,1720,1790,1380,6020,900

5,69±2,6311,92±7,2317,62±4,930,38±0,5113 (100)12 (92,0)

5,83±2,1210,33±615,55±6,980,25±0,44210 (96,3)216 (94,0)

0,8280,3590,2950,2930,5900,850

Примечания: MAI - среднее значение показателя Medical Appropriateness Index; ПФТ - психофармакотерапия




– основной препарат, назначаемый пациентам всостоянии СОА. Не было выявлено факторов, которыевлияли на частоту и структуру триггеров и НПР бром-дигидрохлорфенилбензодиазепина. Для выявления фак-торов, влияющих на риск развития НПР приприменении бензодиазепиновых транквилизаторов упациентов с СОА, необходимо изучение межиндивиду-альных различий пациентов в условиях когортного про-спективного исследования. Наиболее вероятен вкладгенотипических и фенотипических биомаркеров: ихассоциация с профилем безопасности бромдигидро-хлорфенилбензодиазепина ранее не изучалась.1. Olsen RW, Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of

g-Aminobutyric AcidA Receptors: Classification on the Basis of SubunitComposition, Pharmacology, and Function. Update. Pharmacol Rev 2008;60(3):243-60.

2. Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT. Enhancement of GABAergicactivity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use inanesthesiology. Pharmacol Rev 2011;63(1):243-67.

3. Belelli D, Peden DR, Rosahl TW, et al. Extrasynaptic GABAA receptors of thal-amocortical neurons: a molecular target for hypnotics. J. Neuroscience 2005;50(25):11513-20.

4. Ernst M, Brauchart D, Boresch S, Sieghart W. Comparative modeling ofGABA(A) receptors: limits, insights, future developments. Neuroscience 2003;4(119):933-43.

5. Gerak LR. Selective changes in sensitivity to benzodiazepines, and not other pos-itive GABAA modulators, in rats receiving flunitrazepam chronically.Psychopharmacology 2009;204(4):667-77.

6. Hall RI, Schwieger IM, Hug CC. The anesthetic efficacy of midazolam in theenflurane-anesthetized dog. Anesthesiology 1988;68(6):862-6.

7. Huerta C, Abbing-Karahagopian V, Requena G, et al. Exposure to benzodi-azepines (anxiolytics, hypnotics and related drugs) in seven European electronichealthcare databases: a cross-national descriptive study from the PROTECT-EUProject. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:56-65.

8. Kurko TAT, Saastamoinen LK, Tähkäpää S, et al. Long-term use of benzodi-azepines: Definitions, prevalence and usage patterns a systematic review of regis-ter-based studies. Eur Psychiatry 2015;30(8):1037-47.

9. Preskorn SH. A way of conceptualizing benzodiazepines to guide clinical use. JPsych Practice 2015;21(6):436-41.

10. Sim F, Sweetman I, Kapur S, Patel MX. Re-examining the role of benzodi-azepines in the treatment of schizophrenia: A systematic review. J Psycho phar -macol 2015;29(2):212-23.

11. Bienvenu OJ, Neufeld KJ. Post-traumatic stress disorder in medical settings: focuson the critically oll. Curr Psych Rep 2011;13(1):3-9.

12. Demyttenaere K, Bonnewyn A, Bruffaerts R, et al. Clinical factors influencing theprescription of antidepressants and benzodiazepines: Results from the Europeanstudy of the epidemiology of mental disorders (ESEMeD). J Affect Dis 2008;110(1-2):84 93.

13. Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С., Тараканова Е.А. Место бен-зодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор дока-зательных исследований). Современная терапия психических расстройств.2016;1:2-10.

14. Lagae L. Overview of clinical efficacy and risk data of benzodiazepines for pro-longed seizures. Epileptic Dis 2014;16(1):S44-9.

15. Naylor DE. Treating acute seizures with benzodiazepines: does seizure durationmatter? Epileptic Dis 2014;16(1):S69-83.

16. Amato L, Minozzi S, Davoli M. Efficacy and safety of pharmacological interven-tions for the treatment of the Alcohol Withdrawal Syndrome. Cochrane databaseof systematic reviews 2011;6:CD008537.

17. Schaefer TJ, Hafner JW. Are benzodiazepines effective for alcohol withdrawal?Ann Emerg Med 2013;62(1):34-5.

18. Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Бензодиазепиновыеанксиолитики: востребованы ли они сегодня? Современная терапия психи-ческих расстройств 2014;2:20-5

19. Arbanas G, Arbanas D, Dujam K. Adverse effects of benzodiazepines in psychi-atric outpatients. Psychiatria Danubina 2009;1(21):103-7.

20. Uzun S, Kozumplik O, Jakovljević M, Sedić B. Side effects of treatment withbenzodiazepines. Psychiatria Danubina 2010;22(1):90 3.

21. Liang J, Olsen RW. Alcohol use disorders and current pharmacological therapies:the role of GABA(A) receptors. Acta Pharmacol Sin 2014;35(8):981-93.

22. Wong A, Benedict N, Lohr BR, et al. Management of benzodiazepine-resistantalcohol withdrawal across a healthcare system: Benzodiazepine dose-escalationwith or without propofol. Drug Alcohol Depend 2015;154:296-9.

23. Bonnet U, Lensing M, Specka M, Scherbaum N. Comparison of two oral symp-tom-triggered pharmacological inpatient treatments of acute alcohol withdrawal:Clomethiazole vs. Clonazepam. Alcohol Alcoholism 2011;46(1):68-73.

24. Rubio G, López-Muñoz F, Ponce G, et al. Zonisamide versus diazepam in thetreatment of alcohol withdrawal syndrome. Pharmacopsychiatry 2010;43:257-62.

25. Wong N, Abraham G. Managing delirium in the emergency department: tools fortargeting underlying etiology. Emerg Med Pract 2015;17(10):1-21.

26. Порсева Н.Ю., Дворская О.Н., Солонинина А.В. Регламентация обращениялекарственных препаратов, производных бензодиазепина. Современныепроблемы науки и образования. 2013; №3: 357.

27. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Отделенов В.А. и др. Использованиетриггеров нежелательных событий для выявления побочных реакций приприменении лекарственных средств в стационаре. Клин фармакол тер 2015;24(4):55-62

28. Сычев Д.А., Сосновский Е.Е., Отделенов В.А. Индекс рациональности при-менения лекарственного средства как метод борьбы с полипрагмазией.Клин фармакол тер 2016;25(3):79-82

29. Busto U, Naranjo CA, Sellers EM. Comparison of two recently published algo-rithms for assessing the probability of adverse drug reactions Br J Clin Pharmacol.1982;13(2):223-7.

30. Gallagher RM, Kirkham JJ, Mason JR, et al. Development and inter-rater relia-bility of the Liverpool Adverse Drug Reaction Causality Assessment Tool. PLoSONE 2011;12(6):e28096.

31. Hallas J, Harvald B, Gram LF, et al. Drug related hospital admissions: the role ofdefinitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention.Intern Med 1990;228(2):83-90.

The safety of benzodiazepine tranquilizers in patients with alcohol withdrawal syndrome in real clinical practice

D.V. Ivashchenko, E.V. Ivanova, M.S. Zastrozhin, A.D. Aguzarov, V.V. Shypicyn, L.M. Savchenko, E.A. Bryun, D.A. Sychev

Aim. To study the frequency of benzodiazepine tranquilizers'prescription in hospitalized patients with uncomlicated alco-hol withdrawal syndrome and the structure of the adversedrug events (ADE) in those patients in relation to pharma-cotherapy's rationality.

Material and methods. We randomly collected caserecords of patients with diagnosis of Alcohol withdrawal syn-drome (F10.3 by ICD-10) hospitalized to the narcologicaldepartment from 01.01.2014 to 31.12.2016. The followinginformation was extracted: clinical and demographical data,prescribed benzodiazepine tranquilizer and it's dose, durationof administration, concomitant psychopharmacotherapy. The

ТАБЛИЦА 8. Результаты анализа различий применения БД среди клинических случаев с выявленными триггерами и НПР“Повышение уровня АЛТ/АСТ в сыворотке более 20% от первоначального” по алгоритму GTTПараметр Триггер “Повышение уровня АЛТ/АСТ

в сыворотке более 20%”НПР “Повышение уровня АЛТ/АСТ всыворотке более 20% от первоначального”

Да (n=37) Нет (n=194) р Да (n=4) Нет (n=337) р

Доза феназепама, мгСрок применения феназепама, днейСрок госпитализации, днейMAI, баллСопутствующая ПФТ, n (%)Применение Феназепама, n (%)

5,57±2,0811,08±6,5414,81±5,830,35±0,4837 (100)36 (97,3)

5,87±2,1610,29±5,9815,83±7,080,24±0,43188 (95,9)192 (99,0)

0,4390,4710,4110,1670,2090,820

5,25±1,269,5±2,5216,75±5,440,25±0,54 (100)4 (100)

5,83±2,1610,44±6,1115,65±6,920,26±0,44219 (96,5)224 (98,7)

0,5940,7600,7520,9640,5100,740

Примечания: MAI - среднее значение показателя Medical Appropriateness Index; ПФТ - психофармакотерапия




rationality of benzodiazepine's prescription was evaluated byMedical Appropriateness Index (MAI). The safety of medi-cines was studied with the Global Trigger Tool (GTT).

Results. We selected for analysis 231 of 700 case records.Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine was prescribed in98.7% patients with alcohol withdrawal syndrome. Daily dosenever exceeded the maximum recommended dose and aver-aged 5.82±2.14 mg. The mean duration of treatment was10.42±6.07 days. The study of safety with the GTT showed 55triggers. ADE were confirmed in 19 cases and included“Elevated serum creatinine” (n=13), “Elevated serumALT/AST by more than 20% of initial value” (n=4) and“Excessive sedation” (n=2). Bromdihydrochlorphenyl -benzodiazepine's dose, duration of administration, MAI valueand concomitant psychiatric medications had no impact on

ADE's risk or trigger's occurence. Conclusion. Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine was

the most common benzodiazepine prescribed to patients withalcohol dependence syndrome and post-abstinent disorders.Clinical and demographic factors did not influence the fre-quency and structure of trriggers and ADE. In order to revealbenzodiazepine-induced ADE's risk factors it is necessary tostudy interindividual differences between patients. The contri-bution of genotype and phenotype might be significant thoughtheir association with bromdihydrochlorphenylbenzodi-azepine safety profile requires additional studies.

Keywords. Benzodiazepine tranquilizers, safety, phar-macoepidemiology, alcohol dependence syndrome, bromdi-hydrochlorphenylbenzodiazepine.






Анализ исследований EMPA-REG OUTCOME, LEADER и SUSTAIN-6: возможные механизмы снижения сердечно-сосудистого риска под действием новых сахароснижающих средств

А.А. Мосикян1, В. Чжао1, Т.Л. Галанкин1, А.С. Колбин1,2

1 ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург2 ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург

Одним из наиболее значимых критериев, необходимых длярегистрации новых сахароснижающих препаратов, являет-ся их сердечно-сосудистая безопасность, подтвержденнаяв долгосрочных проспективных плацебо-контролируемыхисследованиях. Эмпаглифлозин, ингибитор натрийзависи-мого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT-2), стал первымсахароснижающим средством, имевшим преимуществоперед плацебо по безопасности для сердечно-сосудистойсистемы (исследование EMPA-REG OUTCOME). Кардио -протективный эффект эмпаглифлозина объясняют не толь-ко диуретическим и гипотензивным эффектами, но иположительным влиянием на функцию левого желудочка иэнергетический метаболизм миокарда. Лираглутид (иссле-дование LEADER) и семаглутид (исследование SUSTAIN-6),аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида 1(ГПП-1), также превосходили плацебо по сердечно-сосуди-стой безопасности. В данном случае кардиопротективныйэффект, предположительно, характерен для всего класса,наблюдается у определенных категорий пациентов и отра-жает, прежде всего, снижение массы тела, уменьшениереперфузионного повреждения миокарда при остромкоронарном синдроме, незначительное снижение АД иповышение натрийуреза, а также улучшение эндотелиаль-ной функции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Несмотря на значительные различия механизмов действияингибиторов SGLT2 и аналогов ГПП-1, в основе их кардио-протективного действия, вероятно, лежат сходные меха-

низмы, роль которых требует дальнейшего изучения. Ключевые слова. Эмпаглифлозин, лираглутид, сема-

глутид, сердечно-сосудистый риск.Клин. фармакол. тер., 2017, 26 (2), 77-82.

Оповышенном риске развития сердечно-сосуди-стых заболеваний у пациентов с сахарным диабе-том (СД) достоверно известно с 1979 года, когда

были опубликованы первые результаты Фрамин -гемского исследования [1]. Двадцатилетнее наблюдениеза фрамингемской когортой продемонстрировало2-3-кратное увеличение риска наступления сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД по сравнению стаковым в общей популяции. В наибольшей степениувеличивался риск развития перемежающейся хромотыи застойной сердечной недостаточности и в меньшейстепени – ишемической болезни сердца. После внесе-ния поправки на кофакторы было показано, что СДнивелирует защитный эффект женского пола в отноше-нии сердечно-сосудистой смертности и хроническойсердечной недостаточности (ХСН) [1]. У пациентов сСД, по сравнению с общей популяцией, в 1,7 раза вышесмертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в 1,8раза выше частота госпитализаций по поводу острогокоронарного синдрома (ОКС) и в 1,5 раза выше частотаразвития острого нарушения мозгового кровообраще-ния (ОНМК) [2].

Для оценки влияния проводимого лечения CД наклинические исходы было введено понятие выражен-ных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий,

Адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого,д. 6-8

review2_Layout 1 31.05.17 15:53 Page 77

объединяющих сердечно-сосудистую и общую смерт-ность, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефа-тальное ОНМК, госпитализацию по поводу сердечнойнедостаточности (СН) и нестабильной стенокардии, атакже реваскуляризацию коронарных артерий [3]. Вбольшинстве клинических исследований используетсятрех- или четырехкомпонентная комбинированная пер-вичная конечная точка, включающая в себя (1) сердеч-но-сосудистую смерть, (2) нефатальный ИМ, (3)ОНМК и (4) госпитализацию по поводу СН. Ком би -нированная первичная конечная точка стала обязатель-ной для оценки безопасности всех сахароснижающихлекарственных средств (ЛС) с 2008 года, когда FDA(Администрация США по контролю за пищевыми про-дуктами и лекарствами) ввела требование о проверкенулевой гипотезы о том, что новый препарат по край-ней мере не увеличивает риск сердечно-сосудистыхисходов по сравнению с плацебо (non-inferiority) [4].

В 2015-2016 гг. были опубликованы результатычетырех плацебо-контролируемых клинических иссле-дований 3 фазы по изучению сердечно-сосудистой без-опасности ликсисенатида (ELIXA [5]), лираглутида(LEADER [6]), семаглутида (SUSTAIN6 [7]) и эмпа-глифлозина (EMPA-REG OUTCOME [8]). В трех из нихисследуемые ЛС имели преимущество перед плацебо[6-8]. Во всех вышеперечисленных исследованиях былаиспользована иерархическая методика проверки стати-стических гипотез [9], когда тестирование начинали сnon-inferiority нулевой гипотезы, а в случае ее отклоне-ния проверяли нулевую гипотезу о профилактическомэффекте исследуемых ЛС, т.е. снижении риска комби-нированной первичной конечной точки по сравнению сплацебо (superiority). При подобном тестировании FDAне требует использования поправки на множествен-ность сравнений [10]. После выполнения non-inferiorityи superiority тестов для комбинированной первичнойконечной точки (3 или 4 компонента) обычно проводи-ли анализ post hoc ряда ее отдельных компонентов.

Исследование EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин/плацебо)

Основные результаты. Первым сахароснижающим ЛС,показавшим преимущество по выживаемости пациен-тов по сравнению с плацебо, был эмпаглифлозин –ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы2-го типа (SGLT2). В исследовании принимали участиепациенты с высоким риском развития сердечно-сосуди-стых событий. Медиана длительности лечения состави-ла 2,6 года, а наблюдения – 3,1 года [8]. В конечныйанализ было включено 2333 пациентов, получавшихплацебо, и 4687 пациентов, получавших эмпаглифлозинв дополнение к основной сахароснижающей терапии.Эмпаглифлозин снизил частоту наступления комбини-рованной первичной конечной точки (смерть от сердеч-но-сосудистых заболеваний, нефатальные ИМ иОНМК) на 14% по сравнению с плацебо (р=0,04) [8].Различие между группами было достигнуто за счет сни-жения сердечно-сосудистой смертности на 38%

(р<0,001) и частоты госпитализаций по поводу СН на35% (р=0,002), которое отмечалось уже в первый годлечения [8]. В то же время частота нефатальных ИМ(р=0,22) и ОНМК (р=0,16) не отличалась между груп-пами [8].

За все время наблюдения средний уровень гликиро-ванного гемоглобина под действием эмпаглифлозинаснижался не более чем на 0,60% [8]. Кроме того, лече-ние эмпаглифлозином привело к статистически значи-мому снижению систолического АД в среднем на 3 ммрт. ст., массы тела на 1 кг, окружности талии на 1 см иувеличению концентрации липопротеидов высокойплотности на 0,05 ммоль/л [8]. Наличие столь малыхразличий характерно для исследований с очень боль-шой выборкой, а клиническое их значение следует при-знать сомнительным. Следует отметить, что пациентыв обеих группах принимали антигипертензивные ЛС, всвязи с чем эффект эмпаглифлозина на АД мог бытьзаниженным (см. далее).

Обсуждение результатов EMPA-REG OUTCOME. Ре -зуль таты EMPA-REG OUTCOME не были ожидаемы-ми, поэтому большой интерес вызывает изучениемеханизмов профилактического действия эмпаглифло-зина [11]. Влияние эмпаглифлозина на общеизвестныесердечно-сосудистые факторы риска либо отсутствова-ло (концентрация липопротеидов низкой плотности),либо было незначительным (систолическое АД, массатела, окружность талии, концентрация липопротеидоввысокой плотности), либо недостаточным для объясне-ния степени снижения риска комбинированной пер-вичной конечной точки (гликированный гемоглобин)[12]. Следует отметить, что помимо сахароснижающихЛС значительная часть пациентов принимали антиги-пертензивные ЛС (47,4% в группе плацебо и 40,6% вгруппе эмпаглифлозина), в том числе диуретики (22,7%и 16,2%, соответственно) [8]. Более высокая частота ихприменения в группе плацебо, вероятно, отражаетизменения в тактике ведения пациентов в группе эмпа-глифлозина, который оказывает диуретическое и, какследствие, гипотензивное действие. Таким образом,кардиопротективное действие эмпаглифлозина неможет быть объяснено исключительно снижением АД иповышением диуреза [13].

В исследовании EMPA-REG OUTCOME зафиксиро-вано статистически незначимое увеличение частотыфатальных и нефатальных ОНМК в 1,18 раз (p=0,26)[8], что вызывает некоторую тревогу у врачебногосообщества. Увеличение риска ОНМК на фоне сниже-ния систолического АД кажется противоречивым, таккак оно коррелирует со снижением частоты инсульта[14]. Однако не следует забывать, что систолическое АДпри лечении эмпаглифлозином снизилось в среднемвсего на 3 мм рт. ст., что, вероятно, не могло оказатькакого-либо влияния на риск ОНМК. Некоторые авто-ры связывают возможное повышение риска развитияОНМК с гемоконцентрирующим эффектом эмпаглиф-лозина (снижение объема циркулирующей плазмы,повышение гематокрита) [11].






В мета-анализах прием диуретиков ассоциировалсясо снижением сердечно-сосудистой смертности на 20%и со статистически значимым снижением частотыОНМК [15,16]. В настоящем исследовании частотаОНМК не снизилась, а степень снижения сердечно-сосудистой смертности превосходила 20%, что свиде-тельствует в пользу наличия других механизмовдействия эмпаглифлозина на сердечно-сосудистуюсистему, кроме диуретического [13].

Потенциальные механизмы кардиопротективногодействия эмпаглифлозина

В настоящее время выделяют три механизма, которыемогут объяснить быстрое снижение сердечно-сосуди-стой смертности и частоты госпитализаций по поводусердечной недостаточности при лечении эмпаглифло-зином по сравнению с плацебо при отсутствии разли-чий в частоте нефатальных ИМ и ОНМК [11].Во-первых, увеличение диуреза способствует уменьше-нию объема циркулирующей плазмы (что отражаетповышение гематокрита при приеме ЛС) и, следова-тельно, снижению преднагрузки на левый желудочек.Во-вторых, снижение общего периферического сосуди-стого сопротивления ведет к снижению АД за счетуменьшения посленагрузки на левый желудочек. И,наконец, предполагается улучшение метаболизма мио-карда, однако прямое действие эмпаглифлозина намышцу сердца подвергается сомнению, поскольку вмиокарде находятся преимущественно SGLT1, а неSGLT2 переносчики [11].

Действительно, ингибиторы SGLT2 (эмпаглифлозин,канаглифлозин, дапаглифлозин) индуцируют натрийу-рез, усливают осмотический диурез [17] и способствуютснижению как систолического, так и диастолическогоАД [8]. Диуретический и гипотензивный эффектыингибиторов SGLT2 считаются одними из наиболеезначимых [18] и, предположительно, вносят большойвклад в снижение риска сердечно-сосудистых исходов впервые недели лечения, когда различия систолическогоАД между пациентами, принимающими эмпаглифлозини плацебо, максимальны [19]. Немаловажным являетсямеханизм увеличения диуреза при приеме ингибиторовSGLT2. Эти препараты блокируют повышенную упациентов с СД 2 типа реабсорбцию натрия и глюкозыв почечных канальцах, тем самым повышая доставкуионов натрия к macula densa дистального извитогоканальца нефрона [20]. В результате снижается актив-ность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,происходит расширение приносящей и сужение выно-сящей артериол и нормализуется давление в клубочке.Комбинация вышеописанных эффектов может объ-яснять как снижение сердечно-сосудистого риска, так иренопротективный эффект ЛС [20]. Остается неясным,свойственен ли данный эффект всему классу ингибито-ров SGLT2, учитывая их неодинаковую тропность кSGLT1 и SGLT2 [21].

Другим потенциальным механизмом кардиопротек-тивного действия ингибиторов SGLT2 является улучше-

ние метаболизма миокарда. Известно, что у здоровыхлюдей введение инсулина в физиологических концент-рациях стимулирует захват глюкозы кардиомиоцитамии способствует снижению концентрации свободныхжирных кислот в крови. При этом потребление b-гид-роксибутирата миокардом снижается до нуля [22]. Упациентов с сахарным диабетом нарушена инсулинза-висимая утилизация глюкозы [23], а энергия в большейстепени извлекается за счет окисления свободных жир-ных кислот [24]. Последнее по сравнению с окислениемглюкозы требует на 8% больше кислорода для продук-ции того же количества АТФ [25]. Прием эмпаглифло-зина ведет к увеличению гематокрита посредством нетолько снижения объема циркулирующей плазмы, но истимуляции эритропоэза при усилении почечного кро-вотока [13]. В результате увеличения количества эрит-роцитов происходит повышение доставки кислорода ктканям, в том числе к миокарду [13], который перестаетбыть “двигателем без топлива” в условиях повышеннойутилизации свободных жирных кислот [26].

Кроме того, было показано, что повышение кон-центрации ионов кальция и натрия в цитоплазме и сни-жение концентрации ионов кальция в митохондрияхявляется одним из основных механизмов развития сер-дечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти[27]. Эмпаглифлозин прямо ингибирует Na+/H+-обмен-ник в изолированных кардиомиоцитах кроликов икрыс. Это приводит к снижению цитоплазматическойконцентрации ионов натрия и кальция, а также к уве-личению митохондриальной концентрации ионов каль-ция в кардиомиоцитах [27]. Таким образом, препаратоказывает действие на патогенез сердечной недостаточ-ности. Данный эффект представляется особенно значи-мым в связи с отсутствием изменений частоты ИМ иОНМК при лечении эмпаглифлозином, которое указы-вает на меньшую роль контроля гликемии, массы тела иАД [27].

Менее вероятными, но все же возможными объясне-ниями эффектов эмпаглифлозина признают незначи-тельное подавление симпато-адреналовой системы,уменьшение длительности миокардиальной ишемии,патологической гипертрофии и фиброза кардиомиоци-тов, снижение частоты аритмий, а также более высокуючастоту применения ЛС, ухудшающих сердечно-сосуди-стый прогноз, в группе плацебо [11]. По мнению иссле-довательской группы EMPA-REG OUTCOMEингибиторы SGLT2 могут также модулировать ригид-ность артериальной стенки, альбуминурию и оксида-тивный стресс [28], однако информации о влиянии наних ингибиторов SGLT2 в настоящий момент недоста-точно.

Исследования ELIXA (ликсисенатид/плацебо),LEADER (лираглутид/плацебо) и SUSTAIN-6 (семаглутид/плацебо)

Ликсисенатид (агонист рецепторов глюкагоноподобно-го пептида-1 – ГПП-1), лираглутид (аналог человече-ского ГПП-1) и семаглутид (аналог человеческого


ГПП-1) оказывали сопоставимое действие на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД (табл. 1).Пациенты во всех трех исследованиях были сопостави-мы по исходным характеристикам. Средняя длитель-ность наблюдения составила 25 месяцев дляликсисенатида, 24 месяца для семаглутида и 46 месяцевдля лираглутида.

У пациентов, принимавших ликсисенатид, посравнению с плацебо, не было достоверных различийни в частоте комбинированной первичной конечнойточки (сердечно-сосудистая смертность, нефатальныеИМ и ОНМК, госпитализация по поводу нестабильнойстенокардии), ни в общей смертности, ни в частоте гос-питализаций по поводу СН [5].

В то же время лираглутид превосходил плацебо повлиянию на частоту комбинированной первичнойконечной точки (сердечно-сосудистая смертность,нефатальные ИМ и ОНМК) и сердечно-сосудистуюсмертность. В то же время частота нефатальных ИМ иОНМК и частота госпитализаций по поводу СН неотличались между группами лираглутида и плацебо [6].Указанные преимущества были достигнуты на фонеадекватного медикаментозного лечения и меньшейпотребности в диуретиках, а также в сахароснижающихи гиполипидемических ЛС в группе лираглутида. Болеезначительное снижение риска сердечно-сосудистыхисходов при приеме лираглутида было отмечено у паци-ентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 60мл/мин/1,73 м2, а также с сердечно-сосудистыми забо-леваниями в анамнезе [6]. Абсолютная разница сердеч-но-сосудистой смертности составила 1,3% (4,7% и 6,0%в группах лираглутида и плацебо, соответственно), ачастоты комбинированной первичной конечной точки– 1,9% (13,0% и 14,9%, соответственно).

У пациентов, принимавших семаглутид, также былозафиксировано снижение частоты комбинированнойпервичной конечной точки (сердечно-сосудистаясмертность, нефатальные ИМ и ОНМК) по сравнениюс группой плацебо, преимущественно за счет снижениячастоты нефатальных ИМ и ОНМК при отсутствии раз-личий сердечно-сосудистой смертности [7]. Результатыанализ подгрупп не представлены, однако авторы

исследования обращают внимание на более выражен-ный кардиопротективный эффект семаглутида у паци-ентов с высоким сердечно-сосудистым риском, а такжепредупреждают о невозможности экстраполяциирезультатов на более длительный период лечения [7].Разница частоты комбинированной первичной конеч-ной точки составила 2,3% (6,6% и 8,9% в группах сема-глутида и плацебо, соответственно), а частоты ОНМК –1,1% (1,6% и 2,7%, соответственно) [7].

Результаты LEADER и SUSTAIN-6 поднимаютвопрос о возможном “эффекте класса” аналогов чело-веческого ГПП-1. В настоящее время данный вопросостается открытым, однако существует несколько тео-рий, объясняющих кардиопротективное действие ана-логов человеческого ГПП-1.

Потенциальные механизмы кардиопротективногодействия аналогов ГПП-1

ГПП-1 – инкретин, вырабатываемый L-клетками сли-зистой оболочки подвздошной и толстой кишки.Гиперадренергическое состояние, развивающееся присердечной недостаточности, приводит к повышениюциркуляции свободных жирных кислот (СЖК) и, какследствие, к “переключению” метаболизма миокарда наих утилизацию [29]. Поскольку для производства оди-накового количества АТФ для окисления СЖК требу-ется на 10-15% кислорода больше, чем для окисленияглюкозы, в результате повышения их циркуляции про-исходит снижение выработки АТФ и нарастает инсули-норезистентность [30]. ГПП-1 усиливает секрециюинсулина бета-клетками поджелудочной железы в ответна поступление глюкозы и триглицеридов с пищей иповышает захват глюкозы миокардом посредствомтранслокации транспортеров глюкозы 1 и 4 типов(GLUT1 и GLUT4, соответственно) на мембраны сар-колеммы [30]. Эти данные не являются однозначными:было показано нарушение начальной фазы клиренсаглюкозы через мембраны кардиомиоцитов при введе-нии эксенатида добровольцам с СД 2 типа и ишемиче-ской болезнью сердца. Нарушение суммарного захватаглюкозы миокардом при этом зафиксировано не было[31]. В то же время введение эксенатида способствовало



ТАБЛИЦА 1. Основные результаты исследований ELIXA, LEADER и SUSTAIN-6

Параметры ELIXA (сердечно-сосудистаясмерть, нефатальные ИМ иОНМК, госпитализация по пово-ду нестабильной стенокардии)

LEADER (сердечно-сосудистаясмерть, нефатальные ИМ иОНМК)

LEADER (сердечно-сосудистаясмерть, нефатальные ИМ иОНМК)

Отн. рисков 95% ДИ р Отн. рисков 95% ДИ р Отн. рисков 95% ДИ р

Частота сердечно-сосудистыхисходов (NI/S)Сердечно-сосудистая смертностьНефатальный ИМНефатальное ОНМКГоспитализация по поводунестабильной стенокардииГоспитализация по поводу СН

1,02

0,98 1,031,121,11

0,97

0,89-1,17

0,78-1,220,87-1,220,79-1,580,47-2,62

0,85-1,10

<0,0010,810,850,710,540,81

0,63

0,87

0,780,880,890,98

0,87

0,78-0,97

0,66-0,930,75-1,030,72-1,110,76-1,26

0,73-1,05

<0,0010,010,0070,110,300,87

0,14

0,74

0,980,740,610,82

1,11

0,58-0,95

0,65-1,480,51-1,080,38-0,990,47-1,44

0,77-1,61

<0,0010,020,920,120,040,49

0,57

Примечание: *NI = Non-inferiority (исследуемый ЛС не хуже); S = Superiority (превосходство исследуемого ЛС). ИМ – инфаркт миокарда;ОНМК – острая недостаточность мозгового кровоснабжения; ДИ – доверительный интервал; CH – сердечная недостаточность


повышению коронарного кровотока [31].У мышей, у которых отсутствует ген рецептора

ГПП-1, с возрастом развивается гипертрофия левогожелудочка и, как следствие, нарушение его сократимо-сти и диастолической функции [32]. Метаболит ГПП-1(ГПП-1 [9-36]) повышает сократительную способностьизолированного крысиного сердца в период реперфу-зии [33], а прием лираглутида у мышей как с нормогли-кемией, так и с СД уменьшал площадь ИМ и снижалсмертность в течение 28 дней (20 и 77 % в группах лира-глутида и плацебо, соответственно, р=0,0001) [34]. Упациентов с ИМ введение эксенатида перед коронар-ной ангиопластикой снижало выраженность реперфу-зионного повреждения миокарда [35].

Кроме того, ГПП-1 улучшал эндотелиальную функ-цию у пациентов с СД 2 типа и ишемической болезньюсердца [36], способствовал вазодилатации как напря-мую через активацию рецепторов ГПП-1 [37], так иопосредованно через стимуляцию секреции инсулина[36], а также снижал активность симпатической нерв-ной системы [38]. Длительная инфузия ГПП-1 повыша-ла фракцию выброса левого желудочка [39,40],переносимость физических нагрузок и качество жизниу пациентов как с СД, так и без диабета [41].Ограничением данных исследований является неболь-шое количество пациентов.

Инфузии ГПП-1 способствовали повышению диуре-за и натрийуреза как у здоровых добровольцев, так и упациентов с ожирением и инсулинорезистентностью[42]. У пациентов с ожирением ГПП-1 вызывал сниже-ние секреции протонов почками и снижение клубочко-вой гиперфильтрации и, возможно, оказывалренопротективное действие [42].

Помимо этого, предполагается, что кардиопротек-тивный эффект в значительной мере опосредуетсяшироко известными эффектами инкретинов, такимикак снижение массы тела и АД [43]. Однако следуетиметь в виду, что несмотря на достоверность сниженияАД при назначении аналогов ГПП-1, в среднем оносоставляло всего 5,0 и 2,8 мм рт. ст. для ЛС короткого идлительного действия, соответственно [44].


Результаты EMPA-REG OUTCOME оказались неожи-данными для медицинского сообщества, поэтому внастоящее время невозможно судить о том, является ливыявленный в данном исследовании кардиопротектив-ный эффект эмпаглифлозина характерным для всегокласса ингибиторов SGLT2. При мета-анализе 70 ран-домизированных контролируемых исследований, вкоторых изучались ингибиторы SGLT2, не выявленостатистически значимого снижения смертности посравнению с плацебо при применении дапаглифлозина,канаглифлозина или эмпаглифлозина (без учета EMPA-REG OUTCOME) [45]. После включения EMPA-REGOUTCOME в мета-анализ (79% всех случаев смерти,включенных в анализ), снижение общей смертностидостигло статистической значимоси и составило 33%

(р<0,001) [45]. При мета-анализе подгрупп (с учетомEMPA-REG OUTCOME) статистически значимое сни-жение общей смертности было отмечено у пациентов сконцентрацией HbA1c >10% (на 32%, р<0,001), индек-сом массы тела более 45 кг/м2 (на 32%, р<0,001) и моло-же 80 лет (на 33%, р<0,001). У пациентов сконцентрацией HbA1c <10%, индексом массы теламенее 45 кг/м2, а также у пациентов старше 80 летобщая смертность не снизилась [45]. Требуетсядополнительное изучение потенциального кардиопро-тективного эффекта у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском [46]. Для всего класса ингибиторовSGLT2 также было показано снижение сердечно-сосу-дистой смертности на 57% (р<0,001) и частоты развитияИМ на 23 % (р=0,01) при отсутствии различий частотыОНМК (р=0,50) [45], однако размер эффекта в EMPA-REG OUTCOME значительно превышал таковой в дру-гих исследованиях. Ожидаемые в 2017 году результатыCANVAS (канаглифлозин/плацебо) и в 2019 годурезультаты DECLARE TIMI (дапаглифлозин/плацебо),CREDENCE (канаглифлозин/плацебо) и NCT01986881(эртуглифлозин/плацебо) позволят лучше понятьэффект эмпаглифлозина.

Результаты LEADER и SUSTAIN-6, напротив, былидостаточно ожидаемы в связи с хорошим пониманиемфизиологических механизмов влияния ГПП-1 на сер-дечно-сосудистую систему. В 2018 году ожидаютсярезультаты REWIND (дулаглутид/плацебо), однако вцелом данный класс ЛС уже к настоящему временисчитается как минимум безопасным с точки зрения сер-дечно-сосудистых исходов [46]. Тем не менее, несмотряна значимый кардиопротективный эффект лираглутидав исследовании LEADER во всей популяции данногорандомизированного клинического исследования небыло выявлено сердечно-сосудистых преимуществ приприменении лираглутида у пациентов без нарушенияпочечной функции и сердечно-сосудистых заболеванийв анамнезе [46].

У агонистов и аналогов ГПП и ингибиторов SGLT2предполагается несколько общих механизмов, лежащихв основе улучшения сердечно-сосудистых исходов, аименно усиление натрийуреза и осмотического диуреза,незначительное снижение АД, снижение массы тела иположительное влияние на энергетический метаболизммиокарда. Требуются дальнейшие исследования дляустановления степени вклада выше перечисленныхмеханизмов в кардио- и ренопротективной эффекты. 1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham

study. JAMA 1979;241(19):2035-8.2. American Diabetes Association. Diabetes Statistics. http://www.diabetes.org/dia-

betes-basics/statistics/ (дата доступа 08.02.2017).3. Fonseca VA. Ongoing clinical trials evaluating the cardiovascular safety and effi-

cacy of therapeutic approaches to diabetes mellitus. Am J Cardiol 2011;108(3Suppl):52B-8B.

4. Rotz ME, Ganetsky VS, Sen S, et al. Implications of incretin-based therapy oncardiovascular disease. Int J Clin Pract 2015;69(5):531-49.

5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015;373(23):2247-57.

6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311-22.

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes inpatients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834-44.

8. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes,




and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28.9. Brannath W, Bauer P, Maurer W, et al. Sequential tests for noninferiority and

superiority. Biometrics 2003;59(1):106-14.10. US Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry: Non-

Inferiority Clinical Trials. FDA, Silver Spring, MD, 2010.11. Sattar N, McLaren J, Kristensen SL, et al. SGLT2 Inhibition and cardiovascular

events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mecha-nisms? Diabetologia 2016;59(7):1333-9.

12. Basile JN. The potential of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors toreduce cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes (T2DM). J DiabetComplications 2013;27:280–6.

13. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUT-COME Trial: A "Thrifty Substrate" Hypothesis. Diabetes Care 2016;39(7):1108-14.

14. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes:a systematic review and metaanalysis. JAMA 2015;313:603–15.

15. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with variousantihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis.JAMA 2003;289:2534–44.

16. Olde Engberink RH, Frenkel WJ, van den Bogaard B, et al. Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality: systematicreview and meta-analysis. Hypertension 2015;65:1033–40.

17. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y, et al. Dapagliflozin, a novel, selectiveSGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009;85:513-9.

18. McMurray J. EMPA-REG - the “diuretic hypothesis”. J Diabetes Complications2016;30:3–4.

19. DeFronzo RA. The EMPA-REG study: what has it told us? A diabetologist’s per-spective. J Diabetes Complications 2016;30:1–2.

20. Cherney DZI., Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect ofsodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus.Circulation 2014;129:587–97.

21. Washburn WN, Poucher SM. Differentiating sodiumglucose co-transporter-2inhibitors in development for the treatment of type 2 diabetes mellitus. ExpertOpin Investig Drugs 2013;22:463–86.

22. Ferrannini E, Santoro D, Bonadonna R, et al. Metabolic and hemodynamiceffects of insulin on human hearts. Am J Physiol 1993;264:E308–15.

23. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Shift to fatty substrates utilization inresponse to sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in nondiabetic subjectsand type 2 diabetic patients. Diabetes 2016;65(5):1190-5.

24. Camici P, Ferrannini E, Opie LH. Myocardial metabolism in ischemic heart dis-ease: basic principles and application to imaging by positron emission tomography.Prog Cardiovasc Dis 1989;32:217–38.

25. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CDL, et al. Myocardial fatty acid metabolismin health and disease. Physiol Rev 2010;90:207–58.

26. Neubauer S. The failing heartdan engine out of fuel. N Engl J Med2007;356:1140–51.

27. Baartscheer A, Schumacher CA, Wüst RC, et al. Empagliflozin decreases myocar-dial cytoplasmic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger in ratsand rabbits. Diabetologia 2017;60(3):568-73.

28. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascularrisk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res2015;12:90–100.

29. Ashrafian H, Frenneaux MP, Opie LH. Metabolic mechanisms in heart failure.Circulation 2007;116:434–48.

30. Tamargo J, López-Sendón J. Novel therapeutic targets for the treatment of heartfailure. Nat Rev Drug Discov 2011;10(7):536-55.

31. Gejl M, Søndergaard HM, Stecher C, et al. Exenatide alters myocardial glucosetransport and uptake depending on insulin resistance and increases myocardialblood flow in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab2012;97(7):E1165-9.

32. Gros R, You X, Baggio LL, et al. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor. Endocrinology 2003;144:2242-52.

33. Sonne DP, Engstrom T, Treinman M. Protective effects of GLP-1 analogsexendin-4 and GLP-1 (9-36) amide against ischemia-reperfusion injury in ratheart. Regul Pept 2008;146:243-9.

34. Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K, et al. GLP-1R agonist liraglutide acti-vates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocar-dial infarction in mice. Diabetes 2009;58:975-83.

35. Lønborg J, Vejlstrup N, Kelbæk H, et al. Exenatide reduces reperfusion injury inpatients with ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J2012;33(12):1491-9.

36. Nyström T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 onendothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15.

37. Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J, et al. Cardioprotective and vasodilatoryactions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation

2008;117 (18):2340-50.38. Sivertsen J, Rosenmeier J, Holst JJ, et al. The effect of glucagonlike peptide 1 on

cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol 2012;9:209-22.39. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in

patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction aftersuccessful reperfusion. Circulation 2004;109(8):962–5.

40. Thrainsdottir I, Malmberg K, Olsson A, et al. Initial experience with GLP-1 treat-ment on metabolic control and myocardial function in patients with type 2 dia-betes mellitus and heart failure. Diab Vasc Dis Res 2004;1(1):40–3.

41. Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, et al. Glucagon-like peptide‑1 infusionimproves left ventricular ejection fraction and functional status in patients withchronic heart failure. J Card Fail 2006;12:694–99.

42. Gutzwiller JP, Tschopp S, Bock A, et al. Glucagon-like peptide 1 induces natri-uresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin EndocrinolMetab 2004;89:3055-61.

43. Tate M, Chong A, Robinson E, et al. Selective targeting of glucagon-like peptide-1 signalling as a novel therapeutic approach for cardiovascular disease in diabetes.Br J Pharmacol 2015;172(3):721–36.

44. Abd El Aziz MS, Kahle M, Meier JJ, et al. A meta-analysis comparing clinicaleffects of short- or long-acting GLP-1 receptor agonists versus insulin treatmentfrom head-to-head studies in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab2017;19(2):216-27.

45. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Effects of SGLT-2 inhibitors on mortal-ity and cardiovascular events: a comprehensive meta-analysis of randomized con-trolled trials. Acta Diabetol 2017;54(1):19-36.

46. Singh AK, Singh R. SAVOR-TIMI to SUSTAIN-6: A critical comparison of car-diovascular outcome trials of anti-diabetic drugs. Expert Rev Clin Pharmacol 2017[Epub ahead of print].

Analysis of EMPA-REG OUTCOME, LEADER and SUSTAIN-6 trials: probable cardiovascular risk reduction mechanisms of novel antihyperglycemic drugs

A. Mosikian, W. Zhao, T. Galankin, A. Kolbin

Cardiovascular safety of a novel antihyperglycemic drug ascompared to placebo is one of the key criteria required for itsapproval. Empagliflozin, an inhibitor of the sodium glucoseco-transporter-2 (SGLT-2), is the first but not the only antihy-perglycemic drug that was superior to placebo in terms of car-diovascular safety (EMPA-REG OUTCOME trial). To date,cardioprotective effect of empagliflozin is supposed to bedue both to its diuretic and antihypertensive action and bene-ficial impact on left ventricular function and myocardial energymetabolism. Liraglutide (LEADER trial) and semaglutide(SUSTAIN-6 trial), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptoragonists, have also shown superiority to placebo in terms ofcardiovascular safety. Their cardioprotective effect is sup-posed to be specific to all GLP-1 agonists and is explainedmostly by weight loss, a reduction of reperfusion injury inacute coronary syndrome, a slight decrease of blood pressureand increase of natriuresis, and endothelial function improve-ment. Overall, the probable mechanisms of cardiovascular riskreduction by SGLT-2 inhibitors and GLP-1 agonists are simi-lar, despite the difference in pharmacodynamics.

Key words. Empagliflozin, liraglutide, semglutide, cardio-vascular risk.





Дерматомиозит – это редкое заболевание, которое отно-сится к группе воспалительных миопатий и характеризуетсяпоражением мышц и кожи, а также других органов и тка-ней, прежде всего сердца, легких и верхнего отдела желу-дочно-кишечного тракта. Примерно в трети случаевпричиной развития дерматомиозита являются злокаче-ственные опухоли. Дерматомиозит представляет собойсложную проблему для врача не только в связи с трудно-стями дифференциальной диагностики, но и отсутствиемобщепринятых критериев оценки активности и возмож-ностью рецидивирующего течения. В настоящее время упациентов с воспалительными миопатиями описаныразличные типы аутоантител, определение которыхиспользуется в диагностике этих заболеваний и для про-гнозирования ответа на лечение. Основой лечения дерма-томиозита остаются глюкокортикостероиды в высокойдозе, которые обычно применяют в сочетании с иммуносу-прессивными препаратами, оказывающими стероидосбе-регающее действие. При неэффективности стандартнойтерапии могут быть использованы внутривенный иммуног-лобулин или ритуксимаб. Ингибиторы фактора некрозаопухоли-a могут вызвать ухудшение миопатии, поэтомуприменять их для лечения дерматомиозита не следует.Опыт применения других генно-инженерных препаратовпри воспалительных миопатиях ограничивается отдельны-ми наблюдениями, однако в настоящее время проводитсяряд клинических исследований, в которых изучаютсяэффективность и безопасность белимумаба, тоцилизума-ба, абатацепта и других препаратов.

Ключевые слова. Воспалительные миопатии, дерма-томиозит, диагностика, лечение.


Воспалительные миопатии представляют собойнеоднородную группу заболеваний, встречающих-ся у детей и взрослых. На основании клинических

и гистологических данных их можно разделить на четы-ре группы: дерматомиозит, полимиозит, некротизирую-щий аутоиммунный миозит и миозит с включениями.Общими клиническими признаками воспалительных

миопатий являются слабость проксимальных группмышц и наличие системных проявлений, таких каклихорадка, артралгии, синдром Рейно и поражениевнутренних органов, в частности сердца и легких. Вотличие от других воспалительных миопатий для дерма-томиозита характерно поражение кожи [1-3].

Дерматомиозит был описан в 1883 году немецкимврачом E. Wagner, а в отечественной литературе – в1900 году В.К. Высоковичем и Ф.Г. Яновским. В 1965году в монографии Е.М. Тареева были обобщены 30пациентов с дерматомиозитом [4], а в 1968 годуА.П. Соловьева суммировала 40 собственных наблю -дений этого заболевания.

Согласно современным данным распространенностьдерматомиозита в общей популяции составляет 9,63 на1 000 000 населения [5]. Заболевание чаще развивается ввозрасте от 5 до 15 лет и от 45 до 65 лет, поэтому выде-ляют ювенильную форму и дерматомиозит взрослых[6,7]. Этиология первичного дерматомиозита неизвест-на. Полагают, что в основе развития заболевания лежитпатологическая активация системы комплемента поддействием антигенов (например, инфекционных аген-тов или некоторых лекарственных препаратов) и после-дующее высвобождение провоспалительных цитокинов,увеличивающих синтез молекул адгезии на эндотели-альных клетках и индуцирующих миграцию активиро-ванных лимфоцитов (В-клеток, CD4+-Т-лимфоцитов,плазмоцитов) в перимизий и эндомизий (рис. 1) [8].

Обращает на себя внимание связь дерматомиозитасо злокачественными опухолями. Так, в 1975 году А.П. Со ло вье вой было описано 30 случаев паранеопла-стического дерматомиозита. По данным современныхисследований, у каждого третьего больного дермато-миозит ассоциируется со злокачественными опухолями,поэтому всем больным следует проводить тщательныйонкопоиск [3,9]. Наиболее частыми причинами пара -нео пластического дерматомиозита являются опухолимолочной железы, легких, поджелудочной железы итолстой кишки [10].

Патогенетическая терапия, прежде всего глюкоко-кортикостериодами в высоких дозах, привела к суще-ственному улучшению прогноза пациентов [11], однакодерматомиозит остается сложной проблемой как с



Дерматомиозит взрослых: новые критерии диагностики и перспективы терапии

А.С. Зыкова1, П.И. Новиков2, С.В. Моисеев1,2

1 Факультет фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, 2 Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ№3Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет)

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5


точки зрения диагностики, так и выбора тактики лече-ния.

Клиническая картина

Дерматомиозит характеризуется кожным синдромом ислабостью поперечнополосатых мышц, а также пораже-нием внутренних органов, в том числе желудочно-кишечного тракта, сердца и легких [5].

Поражение кожи и поперечнополосатой мускулатуры.Для дерматомиозита, как и других воспалительных мио-патий, характерна слабость проксимальных группмышц, которая обычно постепенно нарастает. Па ци -ентам становится трудно расчесывать волосы, бриться,вставать со стула, подниматься по лестнице. В то жевремя они могут застегивать пуговицы на одежде илидержать в руке ручку, так как эти функции опосредуют-ся дистальными группами мышц. Прогрес си рующаяслабость в мышцах может привести к полной иммоби-лизации, что отмечалось еще в самых ранних работах[12,13]. В 25% случаев мышечная слабость сочетается смиалгиями [14]. При дерматомиозите, особенно юве-нильном, возможно образование подкожных кальцина-тов, которые могут осложниться изъязвлением и

инфекциями. Лабораторным признаком повреждениямышечной ткани является повышение активности креа-тинфосфокиназы (КФК), а также аспартатаминотран-сферазы, лактатдегидрогеназы и альдолазы, хотяуровень КФК повышен не всегда.

При дерматомиозите отмечаются различные измене-ния кожи, в том числе папулы Готтрона на кистях,“рука механика”, периорбитальный отек, эритема кожилица, зоны декольте, шеи и плеч (табл. 1). Поражениекожи обычно предшествует появлению мышечной сла-бости или развивается одновременно с ней. Кожнаясыпь может усилиться под действием ультрафиолетово-го излучения.

Выделяют атипичные варианты дерматомиозита,когда отсутствуют признаки воспаления мышечнойткани (амиопатический дерматомиозит) или имеютсялабораторные маркеры повреждения мышечной ткани,но без мышечной слабости (гипомиопатический вари-ант). Описаны также случаи “дерматомиозита без дер-матита”, когда кожный синдром отмечается только вначале заболевания или отсутствует [15].

Поражение внутренних органов. Типичные симптомыдерматомиозита – дисфагия и дисфония, которые свя-



Увеличениепросвета

Разрушениекапилляров

ПОВРЕЖДЕННЫЕ ПУЧКИ

ПРОСВЕТСОСУДА

C1

C4C2

МАК

Хемокины

LFA-1

Mac-1

Образование антител(Mi-2, MDA-5, TIF-1, NXP-2)

ФНО

ICAM-1

CD 123+

VCAM-1VLA-4

T КЛЕТКА

МАКРОФАГ

МАКРОФАГ

B КЛЕТКА

T КЛЕТКА

Капилляр

Возможныеантитела к эндо-

телиальным клеткам

Миоцит

Повреждение капилляров

Дегенерация,некроз и атро-фия миоцитов

Перифас-цикулярная

атрофия

β

Цитокины

Цитокины

NO

МАКC3a

C3bNEO

C3b

C3

BC3

D

?

НОРМАЛЬНЫЙ МЫШЕЧНЫЙ ПУЧОК

STAT1MHC класс IХемокиныHSP70, 90TGF-β

NCAMMi-2MxA, ISG15RIG-1

Молекулы, экспрессирующиеся в перифасцикулярной области

ЭНДОТЕЛИЙ

Рис. 1. Схематическое изображение возможного патогенеза дерматомиозита [15]. Активация С3-компонента комплемента,возможно, под действием антител к эндотелиальным клеткам, вызывает образование C3b, C3bNEO и мембраноатакующего ком-плекса, которые откладываются в стенках эндомизиальных капилляров, что приводит к их деструкции, ишемии и микроинфарктам,а также перифасцикулярной атрофии. Выделяющиеся цитокины активируют CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги, В-клетки и CD123+дендритные клетки, усиливают экспрессию молекул адгезии (VCAM и ICAM) на эндотелиальных клетках и миграцию лимфоидныхклеток в эндомизий под действием интегринов, VLA-4 и LFA-1, которые связываются с VCAM-1 и ICAM-1.


заны с поражением поперечно-полосатых мышц глоткии верхней части пищевода. Нарушение глотания можетосложниться аспирационной пневмонией [15].

При дерматомиозите может развиться миокардит,проявляющийся изменениями на ЭКГ, сердечной недо-статочностью, нарушениями ритма и проводимости. Вклинических исследования частота поражения сердцаварьировалась в широких пределах (от 9% до 72%) [16],что отражало выбор методов диагностики и критериевих оценки. Необходимо учитывать, что симптомы пора-жения сердца могут быть связаны с применением глю-кокортикостероидов в высоких дозах (стероиднаямиокардиодистрофия) или коронарным атеросклеро-зом. Воспалительные миопатии, как и другие хрониче-ские воспалительные заболевания, способствуютразвитию атеросклероза [17]. Тяжелое поражения серд-ца при дерматомиозите встречается не так часто, ноявляется одной из возможных причин смерти.Перспективным методом ранней диагностики мио -кардита при воспалительных миопатиях считают маг-нитно-резонансную томографию с контрастированиемгадолинием [18].

Частота интерстициальной болезни легких при дер-матомиозите достигает 65%, при этом клиническиепроявления варьируются от бессимптомного течения доострого респираторного дистресс-синдрома [5]. По дан-ным мета-анализа, факторами риска развития пораже-ния легких при дерматомиозите были старший возрастна момент установления диагноза, артрит/артралгии,лихорадка, наличие анти-Jo-1 и анти-MDA-5 антител,повышение СОЭ и С-реактивного белка, в то время каку пациентов с паранеопластическим дерматомиозитомвероятность развития поражения легких оказалась,наоборот, ниже [19]. Сочетание воспалительной миопа-тии с интерстициальной болез нью легких, артритом,синдромом Рейно, поражением кожи рук (“рука меха-ника”) и анти-Jo-1 антителами называют антисинтетаз-ным синдромом.

Ассоциация с опухолями. По данным различных иссле-дований, в том числе популяционных, при дерматомио-зите часто встречаются злокачественные опухоли,которые нередко оказываются причиной смерти боль-ных [20,21]. В одном из самых крупных исследованийзлокачественные опухоли были выявлены у 198 (32%)из 618 больных дерматомиозитом, причем у 115 из нихрак развился после установления диагноза воспалитель-ной миопатии [9]. Нельзя исключить, что последний

факт отражал позднюю диагностику злокачественныхопухолей. Дерматомиозит ассоциировался с раком яич-ника, легких, поджелудочной железы, желудка, толстойи прямой кишки и нехождкинской лимфомой. В бри-танском популяционном исследовании у 286 пациентовс дерматомиозитом была отмечена высокая частота ракалегких, шейки матки и яичников [22]. Чаще всего зло-качественные опухоли выявляли вскоре после установ-ления диагноза дерматомиозита, однако вероятностьдиагностики опухоли оставалась повышенной в течениепо крайней мере 2 лет. О.А. Антелава с соавт. диагно-стировали злокачественные новообразования у 32 из320 больных с воспалительными миопатиями (26 из нихстрадали дерматомиозитом) [23]. Факторами рискавыявления злокачественной опухоли у пациентов с дер-матомиозитом и другими воспалительными мио -патиями являются старший возраст, мужской пол,дисфагия, формирование язв на коже, артриты, интер-стициальное поражение легких [24]. Приведенные дан-ные свидетельствуют о том, что онкопоиск у пациентовс дерматомизитом следует проводить не только на этапепостановки диагноза воспалительной миопатии, но и впоследующем. В первую очередь паранеопластическийгенез дерматомиозита следует подозревать при недоста-точной эффективности патогенетической терапии.

Иммунологические маркеры

У пациентов с воспалительными миопатиями опре -деляются различные антитела, которые имеют диаг -ностическое, дифференциально-диагностическое ипрогностическое значение (табл. 2) [15,25]. Например,анти-Mi2 антитела (к ядерной ДНК геликазе) наблю-даются у 10-20% пациентов с дерматомиозитом и ассо-циируются с благоприятным течением заболевания[26], а наличие анти-TIFγ и анти-NXP-2 антител указы-вает на повышенную вероятность паранеопластическо-го дерматомиозита [27]. Кроме того, анти-NXP2антитела позволяют предсказать образование кальцина-тов, особенно при ювенильном дерматомиозите [28].Как указано выше, у подавляющего большинства паци-ентов с анти-Jo-1 антителами (к гистидил-тРНК-синте-тазе) развивается интерстициальное поражение легких,которое ассоциируется также с анти-MDA-5 антитела-ми. Анти-cN1A антитела характерны для миозита свключениями, анти-HMGCR и анти-SRP антитела –для некротизирующего аутоиммунного миозита [15].



ТАБЛИЦА 1. Варианты поражения кожи при дерматомиозите

Варианты поражения кожи Описание

Периорбитальный отек (гелиотропная сыпь)Эритематозная фотосенситивная сыпь Папулы Готтрона

“Рука механика”Капилляриты ногтевого ложаПойкилодермия

Фиолетовая или темно-синяя сыпь, локализующая периорбитальноЭритема лица в области коленей, на локтевых сгибах, шее и в области декольтеПлотные эритематозные высыпания, часто локализующиеся над пястно-фаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами, над сгибательными поверхностями локтевых и коленных суставовШелушение, болезненные трещины на коже кистейРасширенные и извитые капилляры ногтевого ложаГиперпигментация и атрофия с наличием телеангиоэктазий, шелушений, что обусловливает пестрый характер пораженного участка кожи


Изучение типов аутоантител у пациентов с дерматомио-зитом и другими воспалительными миопатиями создаетусловия для их классификации в зависимости от имму-нологического профиля [29].

Критерии диагноза

Отличия между воспалительными миопатиями приведе-ны в табл. 3 [15]. Диагноз дерматомиозита установитьнесложно при наличии нарастающей симметричнойслабости в проксимальных мышцах конечностей всочетании с повышением КФК, типичным поражениемкожи и системными проявлениями (лихорадкой, артри-том/артралгиями, повышением СОЭ и С-реактивногобелка). Поражение кожи имеет ключевое значение длядифференциальной диагностики дерматомиозита с дру-гими воспалительными миопатиями. При гистологиче-ском исследовании биоптата мышцы у пациентов сдерматомиозитом выявляют периваскулярное вос па -ление, которое наиболее выражено в области меж -фасциальных септ, некроз мышечных волокон иперифасцикулярную атрофию [15]. Для подтверждениядиагноза миопатии проводят электромиографию (ко -роткие, низкоамплитудные, полифазные потенциалыдвигательных единиц; потенциалы фибрилляции всостоянии мышечного расслабления и высокочастот-ные повторяющиеся разряды) [30], хотя она не позво-

ляет дифференцировать их типы. Для визуализациивоспаления мышечной ткани может быть использованаМРТ в Т2-взвешенном режиме [31].

Одни из первых критериев диагностики дерматомио-зита, которые сохраняют значение и сегодня, были раз-работаны А. Bohan и J. Peter в 1975 году (табл. 4) [1].Диагноз дерматомиозита можно считать достовернымпри наличии поражения кожи и по крайней мере трехиз четырех оставшихся критериев (симметричнаямышечная слабость, гистологические признаки миози-та, повышение активности мышечных ферментов илиЭМГ-признаки миопатии).

Недавно рабочей группой International MyositisClassification Criteria Project под эгидой Американскойколлегии ревматологов (ACR) и Европейской анти -ревматической лиги (EULAR) разработаны новыеклассификационные критерии дерматомиозита и другихвоспалительных миопатий на основании обследовании976 пациентов и 624 пациентов, составших контроль-ную группу [32]. В работе над критериями принималиучастие эксперты из 47 центров в различных странахЕвропы, Северной и Южной Америки и Азии. Эти кри-терии предполагают балльную оценку различных симп-томов миопатий и позволяют рассчитать вероятностьдиагноза той или иной миопатии (табл. 5, рис. 2). Длярассчета следует использовать калькулятор, которыйнаходится на сайте www.imm.ki.se/biostatistics/calcula-



ТАБЛИЦА 2. Аутоантитела, которые могут определяться у пациентов с воспалительными миопатиями

Антитела Название Клиническое значение

Анти-cN1или анти-NT5C1A

Анти-Jo-1

Анти-PL-7, анти-PL-12, анти-EJ,анти-OJ, анти-KS, анти-Zo, анти-YRS

Анти-HMGCR

Анти-MDA-5

Анти-Mi-2

Анти-SRP

Анти-TIF-1γ

Анти-NXP-2

Анти-SAE

Антитела к цитозольной 5’-нуклеотидазе 1А

Антитела к гистидил-тРНК-синтетазе

Другие типы антисинтетазных аутоантител

Антитела к 3-гидрокси-3-метилглюта-рил-коэнзим А редуктазе

Антитела к белку-5, ассоциирующему-ся с дифференцировкой меланомы

Антитела к ядерной ДНК-геликазе

Антитела к сигнал-узнающей частице

Антитела к промежуточному факторутранскрипции 1γ

Антитела к ядерному матриксномубелку

Антитела к ферментам, активирующим малый убиквитин-подобный белок-модификатор

Антитела к ядерному белку сN1A, участвующему в процессинге РНК; ассоциируются с миозитом с включениями

Ассоциируются с антисинтетазным синдромом (миопатия,лихорадка, интерстициальное поражение легких, синдромРейно, артрит и “рука механика”)

Ассоциируются с антисинтетазным синдромом (некоторые в большей степени связаны с интерстициаль-ным поражением легких, другие - с миозитом)

Антитела к ферменту, на который действуют статины.Характерны для некротизирующего аутоиммунного миозита

Антитела к РНК-специфической геликазе. Ассоциируются самиопатическим дерматомиозитом или быстро прогресси-рующим интерстициальным поражением легких

Антитела к ядерной ДНК-геликазе, участвующей в актива-ции транскрипции. Ассоциируются с типичным поражени-ем кожи при дерматомиозите

Антитела к полипептидному комплексу, обеспечивающемутранспорт белков в эндоплазматический ретикулум.Характерны для некротизирующего аутоиммунного миозита.

Аутоантитела участвующие в росте и дифференцировке клеток. Ассоциируются с паранеопластическим дерматомиозитом

Ассоциируются с паранеопластическим дерматомиозитом

SAE – фермент, вызывающий сумоилирование (модификация белков, похожая на убиквитинирование) и образование стабильных конъюгатов белков, включая факторы транскрипции. Антитела к SAE характерны для дерматомиозита


tors/iim. Установлены высокая чувствительность (94%)и специфичность (85%) новых критериев, хотя они тре-буют дополнительной валидации в клинических иссле-дованиях.

Важное значение имеет разработка критериев нетолько диагностики, но и оценки эффективности лече-ния в клинических исследованиях и обычной практике.В 2017 году подобные критерии были предложены меж-дународной группой экспертов (International MyositisAssessment and Clinical Studies Group и PaediatricRheumatology International Trials Organisation). Онипредполагают оценку активности заболевания врачом ипациентом с помощью визуальной аналоговой шкалы,состояния здоровья (Health Assessment Questionnaire),

мышечной силы, системных (внемышечных) проявле-ний и активности мышечных ферментов. В зависимо-сти от степени улучшения соответствующихпоказателей каждому критерию присваивают опреде-ляется определенное количество баллов, а зачем рас-считывают общий индекс улучшения (Total ImprovingScore) как сумму 6 индексов (от 0 до 100). Выделяютминимальное (≥20), умеренное (≥40) и значительноеулучшение (≥60) течения заболевания в ответ на тера-пию (табл. 6) [33].

Лечение

Основные цели лечения дерматомиозита включают всебя подавление активности заболевания, восстановле-



ТАБЛИЦА 3. Воспалительные миопатии [15]

Показатели Дерматомиозит Полимиозит Некротизирующий ауто-иммунный миозит

Миозит с включениями

Характер мышечной слабости

Активность КФК

Биопсия мышц

Аутоантитела

Подострое развитиесимметричной слабостипроксимальных группмышц в любом возрасте всочетании с характернымпоражением кожи

Высокая (до 50 раз посравнению с верхней границей нормы), однакоиногда нормальная

Перифасцикулярная атро-фия мышечного волокна;некроз мышечных воло-кон; периваскулярная,перимизиальная и пери-фасцикулярная инфильт-рация CD4+клетками идендритными клетками;уменьшение числа капил-ляров

Анти-MDA-5, анти-Mi-2;анти-TIF-1 и анти-NXP-2(ассоциируются с пара-неопластическим дерма-томиозитом)

Подострое развитиесимметричной слабостипроксимальных группмышц у взрослых(необходимо исключитьдругие причины пораже-ния мышц*)

Высокая (до 50 раз посравнению с верхней границей нормы)

Инфильтрация CD8+клетками перимизия иэндомизия мышечноговолокна с инвазией вненекротизированноемышечное волокно; повы-шенная экспрессия МНСI класса на поверхностимышечного волокна;отсутствие вакуолей

Антисинтетазные антитела

Острое или подостроеразвитие слабостипроксимальных группмышц (часто тяжелой) у взрослых

Очень высокая (более чемв 50 раз по сравнению сверхней границей нормы)

Выраженный некроз иразрывы мышечных воло-кон с инфильтрациеймакрофагами; отсутствиеCD8+ клеток и вакуолей;депозиты комплемента вкапиллярах

Анти-SRP и анти-HMGCR

Медленное развитие сла-бости проксимальных идистальных групп мышц;атрофия четырехглавыхмышц и мышц предпле-чий; частые падения; легкая слабость в мышцахлица у людей старше 50лет

До 10 раз по сравнению сверхней границей нормы;может быть нормальнойили повышена незначи-тельно

Инфильтрация CD8+клетками неизмененныхмышечных волокон; повышенная экспрессияантигена МНС I класса;окаймленные вакуоли;отложения амилоида

Анти-cN1A

Примечание: *лекарственные миопатии (например, вызванные пеницилламином, статинами или антиретровирусными препаратами), вос-палительные дистрофии, миозит с включениями, некротизирующий аутоиммунный миозит, метаболические миопатии, фибромиалгия

ТАБЛИЦА 4. Диагностические критерии воспалительных миопатий, разработанные Bohan и Peter, 1975

Критерии диагностики Критерии исключения

1. Симметричная мышечная слабость проксимальных групп мышц2. Повышение концентрации мышечных ферментов (КФК, АЛТ,

АСТ, ЛДГ, альдолазы)3. Изменения на ЭМГ: короткие, низкоамплитудные, полифазные

потенциалы двигательных единиц; потенциалы фибрилляции всостоянии мышечного расслабления и высокочастотные повто-ряющиеся разряды

4. Результаты биопсии скелетной мускулатуры: некроз, инфильтра-ция фагоцитами

5. Специфические кожные изменения

1. Установленное неврологические заболевание, проявляющеесямышечной слабостью

2. Миастения3. Мышечные дистрофии4. Гранулематозный миозит (саркоидоз)5. Инфекционный миозит6. Метаболическая миопатия7. Миопатия, вызванная эндокринным заболеванием

Диагноз дерматомиозита: 4 критерия, включая кожный синдром. Диагноз полимиозита: 4 критерия без кожного синдрома


ние мышечной силы и купирование внемышечных про-явлений, а также улучшение качества жизни пациентов.Всем больным рекомендуется использование средствдля кожи с высоким фактором защиты от ультрафиоле-

тового излучения [5]. В небольших исследованияхфизические упражнения и применение креатина улуч-шали мышечную силу и выносливость [34-36], однакопольза аэробных тренировок не была подтверждена всистематизированном обзоре, выполненном эксперта-ми Cochrane Collaboration [37]. Тем не менее, физиче-ские упражения не оказывали отрицательного влиянияна течение заболевания и могут рассматриваться в каче-стве дополнения к патогенетической терапии послеснижения активности заболевания [38].

Глюкокортикостероиды в высоких дозах (до 1 мг/кг)остаются основой терапии дерматомиозита. Прибыстром прогрессировании заболевания лечение можноначать с внутривенного введения метилпреднизолона вдозе 1000 мг в сутки в течение 3-5 дней. Монотерапияглюкококортикостероидами, как правило, достаточноэффективна, однако следует учитывать, что препаратыэтой группы сами по себе могут вызвать миопатию.Глюкокортикостероиды обычно сочетают с иммуносу-прессивными препаратами, которые оказывают стерои-досберегающее действие. Дополнительным доводом впользу комбинированной терапии служит наличиетяжелых проявлений заболевания, в том числе выра-женной мышечной слабости, поражения мышц глоткии дыхательной мускулатуры, легких, сердца [5]. По дан-ным нескольких небольших исследований различныеиммуносупрессивные препараты (азатиоприн, метот-рексат, циклоспорин) существенно не отличались другот друга по эффективности [39]. По мнению некоторыхэкспертов, метотрексат является одним из наиболееизученных препаратов и по эффективности превосхо-дит азатиоприн, однако его применение ограниченопри интерстициальном поражении легких [11].



Наличие признаков воспалительной миопатии по критериям EULAR/ACR/IMCCP

Периорбитальный отек или папулы Готтрона

Ювенильный миозит

Ювенильный дерматомиозит

Периорбитальный отек или папулы Готтрона

Симметричная слабость проксимальных групп мышц верхних конечностей ИЛИ

симметричная слабость проксимальных групп мышц нижних конечностей ИЛИ слабость разгибателей шеи ИЛИ

проксимальные мышц ног слабее дистальных

Клиническая картина* или

биопсия мышцы**

Миозит с включениями

Полимиозит Дерматомиозит Амиопатическийдерматомиозит

нет

нет

нет

нет

нет

да

да

да

да

да

Возраста дебюта заболевания до 18 лет

Рис. 2. Алгоритм дифференциальной диагностики воспалительных миопатий. *наличие в мышечном волокне вакуолей с обод-ком, характерных для миозита с включениями; **снижение силы сгибателей пальцев кисти и отсутствие ответа на иммуносупрессив-ную терапию

ТАБЛИЦА 5. Новые классификационные критерии воспа-лительных миопатий (IMCCP, ACR, EULAR, 2016)

Признак Баллы

Возраст дебюта заболевания от 18 до <40 летВозраст дебюта заболевания ≥40 летПоражение мышц

Слабость проксимальных мышц рук Слабость проксимальных мышц ногСгибатели шеи слабее разгибателей шеиПроксимальные мышцы ног слабее дистальных

Поражение кожиПериорбитальный отекПапулы ГоттронаСимптом Готтрона

Дисфагия или другие признаки нарушения моторикипищеводаЛабораторные признаки

КФКАнти-Jo-1

Сумма баллов*Данные биопсии

Инфильтрация эндомизия мононуклеарами, которые не инфильтрируют мышечное волокноИнфильтрация перимизия или периваскулярной областиПерифасцикулярная атрофия

1,62,3

0,70,61,61,5

3,32,33,40,7

1,24,20,9

1,6

1,1

1,7

Примечание: *Если проведена биопсия, полученную сумму необ -хо димо умножить на 0,9 и сложить с баллами, полученными приописании биопсии. При отсутствии поражения кожи биопсияобязательна. Высокая вероятность воспалительной миопатии, еслиобщий балл составляет >7,5 (>8,7 при отсутствии поражения кожи)Для расчета вероятности воспалительной миопатии используюткалькулятор: www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim


Циклофосфамид назначают при неэффективности дру-гих иммуносупрессивных препаратов или при тяжеломтечении дерматомиозита, в частности поражении лег-ких [40,41]. В сериях наблюдений микофенолат мофе-тил вызывал повышение мышечной силы и снижениелабораторной активности дерматомиозита [42,43].

У больных дерматомиозитом, рефрактерным к глю-кокортикостероидам и/или иммуносупрессивным пре-паратам, может быть использован внутривенныйиммуноглобулин в высокой дозе (2 г/кг за 2-5 дней),эффективность которого установлена в рандомизиро-ванных, плацебо-контролируемых исследованиях [44].В первом из них внутривенное введение иммуноглобу-лина привело к значительному увеличению мышечнойсилы у 63% больных рефрактерным дерматомиозитом, вто время как введение плацебо во всех случаях оказа-лось неэффективным [45]. Во второе плацебо-контро-лируемое исследование включали пациентов состероидозависимым дерматомиозитом/ полимио зитом[46]. Хотя среднее увеличение индекса мышечной силыбыло сопоставимым в группах сравнения, тем не менее,внутривенное введение иммуноглобулина по сравнению

с плацебо привело к более быстрому увеличению этогоиндекса и нормализации КФК. Доля пациентов, у кото-рых индекс мышечной силы значительно увеличился,составила 91,7% в основной группе и 57,1% в группеплацебо (р=0,0809). В нескольких открытых исследова-ниях эффективность внутривенного иммуноглобулина убольных дерматомиозитом/полимиозитом достигала 71-100% [44]. В одном рандомизированном исследовании упожилых больных дерматомиозитом была показана воз-можность применения внутривенного иммуноглобули-на в качестве препарата первой линии в комбинации спероральными глюкокортикостероидами [47]. Недавнобыли опубликованы результаты длительного наблюде-ния больных дерматомиозитом/полимиозитом, у кото-рых внутривенное или подкожное введениеиммуноглобулина привело к недостоверному увеличе-нию выживаемости в отдаленном периоде по сравне-нию с таковой у пациентов, получавших толькоглюкокортикостероиды или глюкокортикостероиды всочетании с иммуносупрессивными препаратами [48].Несмотря на обнадеживающие результаты указанныхвыше исследований, многие аспекты примененияиммуноглобулина остаются спорными, например, опти-мальная длительность терапии, в каких случаях можноожидать ответа на лечение и т.д. В настоящее времяпроводится многоцентровое, рандомизированное, пла-цебо-контролируемое исследование III фазы (Pro -DERM; NCT02728752), в котором планируется изучитьэффективность длительной терапии внутривеннымиммуноглобулином в дозе 2 г/кг каждые 4 недели убольных дерматомиозитом.

Эффективность и безопасность генно-инженерныхбиологических препаратов у больных дерматомиозитомне установлены, поэтому их применение оправданотолько при тяжелом течении заболевании и неэффек-тивности стандартных препаратов. В рандомизирован-ном исследовании у 200 больных рефрактернымдерматомиозитом/полимиозитом сравнивали результа-ты раннего и позднего назначения ритуксимаба. Через 8недель ритуксимаб по эффективности не имел преиму-ществ перед плацебо, однако через 44 недели, когда всепациенты получали ГИБП, улучшение, предусмотрен-ное протоколом, было достигнуто в 83% случаев [49].Предикторами ответа на лечение ритуксимабом былиналичие анти-Jo-1 и анти-Mi2 антител, развитие забо-левания в детском или подростковом возрасте и мень-шая выраженность необратимых изменений [50].Возможная эффективность ритуксимаба в лечении дер-матомиозита подтверждается также результатаминеконтролируемых исследований и серий случаев.S. Fasano и соавт. обобщили опыт применения ритукси-маба у 458 пациентов с воспалительными миопатиями.В целом частота ответа на лечение этим препаратомсоставила 78,3% [51]. Недавно были опубликованырезультаты контролируемого исследования у 120 боль-ных дерматомиозитом взрослых или ювенильным дер-матомиозитом, у которых присоединение ритуксимабак стандартной терапии привело к значительному умень-



ТАБЛИЦА 6. Критерии улучшения у пациентов с дермато-миозитом/полимиозитом в клинических исследованиях

Признак Баллы

Общая оценка активности врачомУхудшение или улучшение менее чем на 5%Улучшение на >5-15%Улучшение на >15-25%Улучшение на >25-40%Улучшение на >40%

Общая оценка активности пациентомУхудшение или улучшение менее чем на 5%Улучшение на >5-15%Улучшение на >15-25%Улучшение на >25-40%Улучшение на >40%

Определение силы мышцУхудшение или улучшение менее чем на 2%Улучшение на >2-10%Улучшение на >10-20%Улучшение на >20-30%Улучшение на >30%

Вопросник HAQУхудшение или улучшение менее чем на 5%Улучшение на >5-15%Улучшение на >15-25%Улучшение на >25-40%Улучшение на >40%

Фермент (измененный в наибольшей степени)Ухудшение или улучшение менее чем на 5%Улучшение на >5-15%Улучшение на >15-25%Улучшение на >25-40%Улучшение на >40%

“Внемышечные” признаки активностиУхудшение или улучшение менее чем на 5%Улучшение на >5-15%Улучшение на >15-25%Улучшение на >25-40%Улучшение на >40%

07,515,017,520,0

02,55,07,510,0

010,020,027,532,5

05,07,57,510,0

02,55,07,57,5

07,512,515,020,0

Примечание: общий индекс улучшения представляет сумму 6индексов. Индекс ≥20 соответствует минимальному улучшению,≥40 - умеренному улучшению и ≥60 - значительному улучшению


шению кожных изменений [52].Результаты применения ингибиторов фактора некро-

за опухоли-a у больных дерматомиозитом оказалисьпротиворечивыми. В небольшом рандомизированном,двойном слепом, плацебо-контролируемом исследова-нии применение этанерцепта в течение 52 недель у 16больных дерматомиозитом привело к увеличениюмедианы длительности ремиссии и оказывало стерои-досберегающее действие [53]. В то же время в сериислучаев лечение этанерцептом, наоборот, вызывалонарастание мышечной слабости и повышение активно-сти мышечных ферментов [54]. Открытое исследованиеинфликсимаба у больных дерматомиозитом/полимио-зитом было прекращено досрочно, в том числе из-завысокой частоты прогрессирования болезни и инфу-зионных реакций [55]. Более того, при примененииингибиторов ФНО-a описаны случаи развития ауто-иммунных заболеваний, включая воспалительные мио-патии [56]. Приведенные данные указывают нанецелесообразность применения ингибиторов ФНО-a убольных дерматомиозитом.

Опыт применения других ГИБП (алемтузумаба, эку-лизумаба, тоцилизумаба) у больных дерматомиозитомограничивается отдельными наблюдениями, которые непозволяют судить об их эффективности и безопасности.В настоящее время проводится ряд клинических иссле-дований II/III фазы различных ГИБП у пациентов своспалительными миопатиями. В частности, изучаютсябелимумаб, ингибирующий фактор активации В-клеток– BAFF (NCT02347891), тоцилизумаб – антагонистрецепторов интерлейкина-6 (NCT02043548), абатацепт– блокатор ко-стимуляции Т-клеток (ARTEMIS;NCT01315938), BAF312 – модулятор рецепторов сфин-гозин 1-фосфата (NCT01801917), IMO-8400 – антаго-нист Toll-подобных рецепторов (NCT02612857),гевокизумаб – антагонист интерлейкина-1b (EudraCT2012-005772-34).

Поражение кожи при дерматомиозите часто оказыва-ется резистентным к проводимой терапии. Описанасерия наблюдений успешного применению гидрокси-хлорохина. Могут быть использованы наружные глюко-кортикостероиды, а также ингибиторы кальциневрина(такролимус 0,1%) [57].

В целом современная патогенетическая терапия при-вела к значительному увеличению выживаемости боль-ных дерматомиозитом и другими воспалительнымимиопатиями. По данным длительного наблюдения 162больных воспалительными миопатиями, опубликован-ным в 2004 году, выживаемость в течение 1, 5 и 10 летсоставила 95%, 92% и 89%, соответственно, и суще-ственно не отличалась у больных дерматомиозитом иполимиозитом [58]. Прогноз был самым неблагопри-ятным у пациентов с паранеопластическим дермато-миозитом, а основными причинами смерти –респираторные и сердечно-сосудистые осложнения. Вдругом исследовании, проводившемся в одном центре,изучали выживаемость у 97 больных дерматомиози-том/полимиозитом [59]. Медиана длительности наблю-дения составила 9 лет, а выживаемость через 5, 10, 15 и20 лет – 94,6%, 82,2%, 72,1% и 66,1%, соответственно.Около трети умерших пациентов погибли от инфекций.S. Murray и соавт. проанализировали более 15000 случа-ев госпитализации пациентов с дерматомиозитом/поли-миозитом [60]. Госпитальная смертность составила4,5% (700 случаев). По данным логистического регрес-сионного анализа самым сильным предиктором смерт-ности во время госпитализации были инфекции(отношение шансов 3,4), в том числе бактериальные(отношение шансов 3,5) и оппортунистические грибко-вые инфекции (отношение шансов 2,5). Высокая доляинфекций в структуре смертности больных дермато-миозитом может отражать увеличение их риска на фонедлительной иммуносупрессивной терапии.


Дерматомиозит – это редкое заболевание, которое от -но сится к группе воспалительных миопатий. Примерноу трети пациентов причиной развития дерматомиозитаявляются злокачественные опухоли. Иногда их обнару-живают спустя несколько лет после установления диаг-ноза, что, вероятно, отражает трудности своевременнойдиагностики небольших опухолей некоторых локализа-ций. Диагноз дерматомиозита несложен при наличиитипичного поражения кожи и признаков миозита (про-грессирующая симметричная слабость в проксимальныхгруппах мышц в сочетании с повышением активности



ТАБЛИЦА 7. Схема лечения дерматомиозита

Сценарий Препараты

Активный дерматомиозит

Стероидосберегающие препараты

Интерстициальное поражение легких

Неполный ответ на лечение глюкокортикостероидами

Недостаточная эффективность глюкокортикостероидов и внутривен-ного иммуноглобулина

Преднизолон в высокой дозе (1 мг/кг; до 100 мг/сут) в течение 4-6 недель, затем постепенноеснижение дозы; в тяжелых случаях - внутривенное введение глюкокортикостероидов (1000мг/сут) в течение 3-5 дней

Азатиоприн в дозе до 2-3 мг/кг, метотрексат в дозе до 20 мг/нед, микофенолат мофетил в дозе2000-3000 мг/сут, циклоспорин в дозе до 300 мг/сут. Все эти препараты не изучались в адекват-ных контролируемых исследованиях.

Циклофосфамид внутривенно в дозе до 0,8-1 г/м2

Внутривенный иммуноглобулин в дозе 2 мг/кг (в течение 2-5 дней). Оптимальная длительностьтерапии не установлена

Пересмотреть диагноз. Если он не вызывает сомнения, возможно лечение ритуксимабом.Опубликованы сообщения об эффективности экулизумаба, алемтузумаба, тоцилизумаба, однакоих эффективность не доказана. Ингибиторы ФНО применять не рекомендуется, учитывая возможность ухудшения течения заболевания


КФК), хотя круг дифференциальной диагностикиширок. Важное значение в диагностике и дифференци-альной диагностике воспалительных миопатий имеютэлектронейромиография и биопсия мышц, а такжеМРТ. Воспалительные миопатии ассоциируются споявлением различных антител, спектр которых быстрорасширяется. Изучение иммунологического профиляможет не только найти применение в дифференциаль-ной диагностике воспалительных миопатией, но ипозволяет предсказать их течение (например, антисин-тетазные антитела обычно сочетаются с развитиеминтерстициальной болезни легких) или ответ на лече-ние. Основой лечения дерматомиозита остаются глюко-кортикостероиды в высоких дозах в сочетании симмуносупрессивными препаратами (табл. 7). При ихнеэффективности могут быть использованы внутривен-ный иммуноглобулин в высокой дозе или ритуксимаб,хотя эффективность и схемы применения обоих препа-ратов нуждаются в дополнительном изучении.

1. Bohan A, Peter J. Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1975;292(8):403-407.

2. Антелава ОА. Полимиозит/дерматомиозит: дифференциальная диагности-ка. Научно-практическая ревматология 2016;54(2):191-198.

3. Соловьёва А.П. Дерматомиозит. М.: Медицина. 1980; 184 с. 4. Тареев Е.М. Коллагенозы. М.: Медицина. 1965; 380 с.5. Callen J, Wortmann R. Dermatomyositis. Clin Dermatol 2006;24(5):363-73.6. McCann L, Juggins A, Maillard S et al. The Juvenile Dermatomyositis National

Registry and Repository (UK and Ireland) - clinical characteristics of childrenrecruited within the first 5 yr. Rheumatology (Oxford) 2006;45(10):1255-60.

7. Bendewald M, Wetter D, Li X et al. Incidence of dermatomyositis and clinicallyamyopathic dermatomyositis: a population-based study in Olmsted County,Minnesota. Arch Dermatol 2010;146(1):26-30.

8. Miller F, Cooper R, Vencovsky J et al. Genome-wide association study of der-matomyositis reveals genetic overlap with other autoimmune disorders. ArthritisRheum 2013;65(12):3239-47.

9. Hill C, Zhang Y, Sigurgeirsson B et al. Frequency of specific cancer types in der-matomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001; 357(9250):96-100.

10. Milone M. Diagnosis and management of immune-mediated myopathy. MayoClin Proc 2017;92(5):826-837

11. Choy E, Isenberg D. Treatment of dermatomyositis and polymyositis. Rheuma -tology (Oxford) 2002;41(1):7-13.

12. Wolf A, Wilens S. Dermatomyositis: A report of two cases with complete autopsy.Am J Pathol 1936;12(2):235-248.

13. Cullinan E. Dermatomyositis. Proc R Soc Med 1932;25(10):1522-8.14. Dalakas M, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003;362:

971-982.15. Dalakas M. Inflammatory Muscle Diseases. N Engl J Med 2015;372(18):1734-47.16. Zhang L, Wang G, Ma L, et al. Cardiac involvement in adult polymyositis or der-

matomyositis: a systematic review. Clin Cardiol 2012;35(11):686-91.17. Ungprasert P, Suksaranjit P, Spanuchart I et al. Risk of coronary artery disease in

patients with idiopathic inflammatory myopathies: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Semin Arthritis Rheum 2014;44(1):63-7

18. Mavrogeni S, Sfikakis P, Dimitroulas T et al. Cardiac and muscular involvementin idiopathic inflammatory myopathies: noninvasive diagnostic assessment and therole of cardiovascular and skeletal magnetic resonance imaging. Inflamm AllergyDrug Targets 2014;13(3):206-16.

19. Zhang L, Wu G, Gao D, et al. Factors associated with interstitial lung disease inpatients with polymyositis and dermatomyositis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016;11(5):e0155381.

20. Antiochos B, Brown L, Li Z et al. Malignancy is associated with dermatomyositisbut not polymyositis in Northern New England, USA. J Rheumatol 2009;36(12):2704-10.

21. Sigurgeirsson B, Lindelof B, Edhag O et al. Risk of cancer in patients with der-matomyositis or polymyositis. A population-based study. N Eng J Med 1992;326(6):363-7.

22. Stockton D, Doherty V, Brewster D. Risk of cancer in patients with dermato-myositis or polymyositis, and follow-up implications: a Scottish population-basedcohort study. Br J Cancer 2001;85(1):41-5.

23. Антелава О.А., Хелковская-Сергеева А.Н., Чичасова Н.В. и др. Миозит,ассоциированный со злокачественными опухолями. Научно-практическаяревматология 2016;54(3):289-298.

24. Wang J, Guo G, Chen G et al. Meta-analysis of the association of dermatomyosi-tis and polymyositis with cancer. Br J Dermatol 2013;169(4):838-47.

25. Suzuki S, Uruha A, Suzuki N et al. Integrated Diagnosis Project for InflammatoryMyopathies: An association between autoantibodies and muscle pathology.Autoimmun Rev 2017 S1568-9972(17)30123-4.

26. Selva-O'Callaghan A, Labrador-Horrillo M, Solans-Laque R et al. Myositis-spe-

cific and myositis-associated antibodies in a series of eighty-eight Mediterraneanpatients with idiopathic inflammatory myopathy. Arthritis Rheum 2006;55(5):791-8.

27. Trallero-Araguas E, Rodrigo-Pendas J, Selva-O'Callaghan A et al. Usefulness ofanti-p155 autoantibody for diagnosing cancer-associated dermatomyositis: a sys-tematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2012;64(2):523-32.

28. Gunawardena H, Wedderburn L, Chinoy H et al. Juvenile DermatomyositisResearch Group, UK and Ireland. Autoantibodies to a 140-kd protein in juveniledermatomyositis are associated with calcinosis. Arthritis Rheum 2009;60(6):1807-14.

29. Satoh M, Tanaka S, Ceribelli A et al. A Comprehensive overview on myositis-spe-cific antibodies: new and old biomarkers in idiopathic inflammatory myopathy.Clin Rev Allergy Immunol 2017;52(1):1-19.

30. Антелава О.А., Раденска-Лоповок С.Г, Насонов Е.Л. Диагностические кри-терии идиопатических воспалительных миопатий. Проблемы их оптимиза-ции. Современная ревматология 2014;(3):56-65.

31. Iaccarino L, Ghirardello A, Bettio S et al. The clinical features, diagnosis andclas sification of dermatomyositis. J Autoimmun 2014;48-49:122-7.

32. Pilkington C, Tjärnlund A, Bottai M, Werth V, et al. Progress report on develop-ment of classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatorymyopathies. Pediatr Rheumatol Online J 2014; 12 (Suppl 1): P94.

33. Aggarwal R, Rider L, Ruperto N, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria for minimal, moderate, and majorclinical response in adult dermatomyositis and polymyositis: An InternationalMyositis Assessment and Clinical Studies Group/Paediatric RheumatologyInternational Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2017;76(5):792-801.

34. Wiesinger G, Quittan M, Aringer M, et al. Improvement of physical fitness andmuscle strength in polymyositis/dermatomyositis patients by a training pro-gramme. Br J Rheumatol 1998;37(2):196-200.

35. Alexanderson H, Dastmalchi M, Esbjornsson-Liljedahl M, et al. Benefits of inten-sive resistance training in patients with chronic polymyositis or dermatomyositis.Arthritis Rheum 2007;57(5):768-77.

36. Chung Y, Alexanderson H, Pipitone N et al. Creatine supplements in patientswith idiopathic inflammatory myopathies who are clinically weak after conven-tional pharmacologic treatment: Six-month, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2007;57(4):694-702.

37. Voet N, van der Kooi E, Riphagen I et al. Strength training and aerobic exercisetraining for muscle disease. Cochrane Database Syst Rev 2013(7):Cd003907.

38. Enders F, Bader-Meunier B, Baildam E, et al. Consensus-based recommenda-tions for the management of juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2017;76(2): 329-40.

39. Gordon P, Winer J, Hoogendijk J, et al. Immunosuppressant and immunomodu-latory treatment for dermatomyositis and polymyositis. Cochrane Database SystRev 2012(8):Cd003643.

40. Schnabel A, Hellmich B, Gross W. Interstitial lung disease in polymyositis anddermatomyositis. Curr Rheumatol Rep 2005;7(2):99-105.

41. De Vita S, Fossaluzza V. Treatment of idiopathic inflammatory myopathies withcyclophosphamide pulses: clinical experience and a review of the literature. ActaNeurol Belg 1992;92(4):215-27.

42. Majithia V, Harisdangkul V. Mycophenolate mofetil (CellCept): an alternativetherapy for autoimmune inflammatory myopathy. Rheumatology (Oxford)2005;44(3):386-389.

43. Chaudhry V, Cornblath D, Griffin J, et al. Mycophenolate mofetil: a safe andpromi sing immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology 2001;56(1):94-96.

44. Anh-Tu Hoa S, Hudson M. Critical review of the role of intravenous immu no -globulins in idiopathic inflammatory myopathies. Semin Arthritis Rheum 2017;46(4):488-508

45. Dalakas M, Illa I, Dambrosia J, et al. A controlled trial of high-dose intravenousimmune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993;329(27):1993-2000.

46. Miyasaka N, Hara M, Koike T, et al. Effects of intravenous immunoglobulin ther-apy in Japanese patients with polymyositis and dermatomyositis resistant to corti-costeroids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mod Rheumatol2012; 22(3):382-93

47. Tian J, Gao J, Chen J et al. Efficacy and safety of the combined treatment withintravenous immunoglobulin and oral glucocorticoid in the elderly with dermato-myositis. Chin J Geriatr 2008;27:588-90.

48. Danieli M, Gambini S, Pettinari L et al. Impact of treatment on survival inpolymyositis and dermatomyositis. A single-centre long-term follow-up study.Autoimmun Rev 2014; 13(10): 1048-54.

49. Oddis C, Reed A, Aggarwal R, et al. Rituximab in the treatment of refractoryadult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis: a randomized, place-bo-phase trial. Arthritis Rheum 2013;65(2):314-24.

50. Aggarwal R, Bandos A, Reed A, et al. Predictors of clinical improvement in ritux-imab-treated refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis.Arthritis Rheumatol 2014;66(3):740-9

51. Fasano S, Gordon P, Hajji R, et al. Rituximab in the treatment of inflammatorymyopathies: a review. Rheumatology (Oxford) 2017;56(1):26-36

52. Aggarwal R, Loganathan P, Koontz D, et al. Cutaneous improvement in refracto-ry adult and juvenile dermatomyositis after treatment with rituximab.Rheumatology (Oxford) 2017;56(2):247-54.

53. Muscle Study Group A randomized, pilot trial of etanercept in dermatomyositis.Ann Neurol 2011;70(3):427-36.

54. Iannone F, Scioscia C, Falappone P, et al. Use of etanercept in the treatment ofdermatomyositis: a case series. J Rheumatol 2006;33(9):1802–1804

55. Hengstman G, De Bleecker J, Feist E. Open-label trial of anti-TNF-alpha in der-mato- and polymyositis treated concomitantly with methotrexate. Eur Neurol2008;59(3–4):159-63.

56. Moghadam-Kia S, Oddis C, Aggarwal R. Modern therapies for idiopathic inflam-




matory myopathies (IIMs): role of biologics. Clin Rev Allergy Immunol 2017;52(1):81-7.

57. Hollar C, Jorizzo J. Topical tacrolimus 0.1% ointment for refractory skin diseasein dermatomyositis: a pilot study. Journal Dermatolog Treat 2004;15(1):35-9.

58. Danko K, Ponyi A, Constantin T et al. Long-term survival of patients with idio-pathic inflammatory myopathies according to clinical features: a longitudinalstudy of 162 cases. Medicine (Baltimore) 2004;83(1):35-42.

59. Amaral Silva M, Cogollo E, Isenberg D. Why do patients with myositis die? A ret-rospective analysis of a single-centre cohort. Clin Exp Rheumatol 2016;34(5):820-6.

60. Murray S, Schmajuk G, Trupin L, et al. A population-based study of infection-related hospital mortality in patients with dermatomyositis/polymyositis. ArthritisCare Res (Hoboken) 2015;67(5):673-80.

Adult dermatomyositis: new classification criteria and modern treatment

A.S. Zykova, P.I. Novikov, S.V. Moiseev

Dermatomyositis is a rare inflammatory myopathy thatinvolves muscles, skin and other tissues, including heart, lungs

and upper gastrointestinal tract. Dermatomyositis may be achallenge for a physician due to diagnostic difficulties, theabsence of well-accepted criteria of disease activity andrecurrent course in a proportion of patients. Autoantibodytesting has become an important tool for diagnosis of inflam-matory myopathies and also to identify subgroups of patientswith different clinical phenotypes and prognosis. Patientswith dermatomyositis require treatment with high-dose corti-costeroids usually in combination with immunosuppressiveagents that have steroid-sparing effect. High-dose intra-venous immunoglobulin and rituximab may be used in patientswho do not respond to standard therapy. Tumour necrosisfactor a inhibitors can deteriorate myopathy, while the experi-ence of treatment with other biologic agents is limited.

Key words. Inflammatory myopathies, dermatomyositis,diagnosis, treatment.








Клинико-экономическая оценка алемтузумаба при рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе

С.К. Зырянов1, И.Н. Дьяков2

1ФГАУ ВО “Российский Университет дружбы народов”, Москва2АНО “Научно-практический центр исследования проблем рациональной фармакотерапии и фармакоэкономики”, Москва

Цель. Определить экономическую целесообразностьвключения алемтузумаба в Государственную программувозмещения высокозатратных заболеваний (т.н. “7 нозоло-гий”) при высокоактивном рецидивирующем-ремиттирую-щем рассеянном склерозе.

Материал и методы. Ретроспективный сравнительныйанализ опубликованных данных. Использованы общепри-нятые в фармакоэкономике методы – анализ затрат, ана-лиз “влияния на бюджет”, анализ “затраты-полезность”.

Результаты. Среднегодовая стоимость терапии алемту-зумабом за 6 лет ниже таковой натализумаба на 34,3%,или 0,44 млн руб. Замена натализумаба на алемтузумаб врамках программы “7 нозологий” позволит снизить нагруз-ку на бюджет программы, начиная с четвертого года тера-пии. За 6 лет экономия средств для целевой группыпациентов составит 2,05 мрд руб, а суммарное снижениенагрузки на бюджет программы – 34,4%. При этом числопациентов, обеспечиваемых терапией, можно будет увели-чить на 63,6%. Снижение средних затрат на годовой курстерапии 1 пациента в этом случае составит 38,9%, или 0,78млн. Наибольшей фармакоэкономической эффективностипрепарат достигает через 6 лет терапии. По показателю“затраты-полезность” затраты на 1 QALY при примененииалемтузумаба на 44,9% ниже таковых при использованиинатализумаба. Полученные результаты устойчивы к коле-баниям цены на препарат алемтузумаб до 50%.

Заключение. В соответствии с результатами проведен-ного анализа включение препарата алемтузумаб в програм-му “7 нозологий” является фармакоэкономическицелесообразным. Алемтузумаб является предпочтитель-ным препаратом по сравнению с натализумабом при обес-печении терапии высокоактивного рецидивирующего-

ремитти рую щего рассеянного склероза за счет средствгосударственной программы “7 нозологий”.

Ключевые слова. Клинико-экономический анализ,рассеянный склероз, алемтузумаб, натализумаб.


Рассеянный склероз (РС) служит причиной инва-лидизации и снижения качества жизни людеймолодого и среднего возраста. Женщины болеют

РС в 1,5–2 раза чаще мужчин. Почти половина больныхв среднем через 15 лет от начала заболевания имеютпроблемы с ходьбой, причем 20% из них нуждаются втрости, костылях или сопровождающих. Еще третьбольных не могут передвигаться самостоятельно,вынуждены пользоваться инвалидной коляской илистановятся прикованными к постели [1]. Заболе -ваемость РС в России составляет от 30 до 70 случаев на100 тыс. населения (более 150 тысяч больных). По дан-ным Общероссийской общественной организациибольных рассеянным склерозом (ОООИБРС) вФедеральном регистре зарегистрировано только около85 тыс. пациентов с РС. С учетом объема закупленныхпрепаратов, изменяющих течение рассеянного склеро-за, за счет государственной программы “7 нозологий” в2016 г. адекватную терапию получали всего 31 866 паци-ентов [2]. Вместе с тем, с учетом частоты высокоактив-ного рецидивирующего-ремиттирующего рассеянногосклероза (РРСС), составляющей 5,5% [3], эффективнуютерапию должны получать гораздо больше больных.

В настоящее время в “Перечень лекарственных пре-паратов, предназначенных для обеспечения лиц, боль-ных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарнымнанизмом, болезнью Гоше, злокачественными ново-образованиями лимфоидной, кроветворной и родствен-ной им тканей, рассеянным склерозом, лиц после

Адрес: Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, 6. Кафедраобщей и клинической фармакологии

econom2_Layout 1 31.05.17 15:53 Page 93

трансплантации органов и (или) тканей” (условно назо-вем ее Федеральной программой “7 нозологий”) [4] длятерапии пациентов с высокоактивным РРРС включенпрепарат натализумаб [5,6]. Однако при его примене-нии существенно повышается риск прогрессирующеймультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Посостоянию на 01 ноября 2016 года заболеваемость ПМЛпри лечении натализумабом составила 4,18 на 1000пациентов (95% доверительный интервал от 3,88 до4,51), причем 23% больных умерли от ПМЛ, а осталь-ные стали инвалидами [7,8]. Риск развития ПМЛ суще-ственно увеличивается (1:1000), если индекс титраантител к JCV-вирусу составляет ≥1,5. Использованиенатализумаба у таких пациентов допускается, еслипредполагаемая польза превышает риск. Антитела кJCV-вирусу не определяются у 41% пациентов с РС, неполучавших прежде натализумаб. Однако у 43-66%больных индекс титра антител к этому вирусу превыша-ет 1,5 [3, 9-10]. Таким образом, эффективное и безопас-ное лечение высокоактивного РРРС в рамкахпрограммы “7 нозологий” фактически невозможнопримерно у половины пациентов.

Альтернативой натализумабу является алемтузумаб,который применяют по тем же показаниям. Лечениеалемтузумабом возможно независимо от титра антителк JCV-вирусу. Соответственно, алемтузумаб обеспечи-вает единственный шанс эффективного и безопасноголечения у пациентов с высокоактивным РРРС и титромантител к JCV-вирусу выше 1,5. Поэтому с клиниче-ской точки зрения включение его в Программу “7 нозо-логий” и Перечень жизненно необходимых иважнейших лекарственных препаратов представляетсявесьма актуальным. Тем не менее, для этого необходи-мо подтвердить соответствие фармакоэкономическихпараметров требованиям, предъявляемым при форми-ровании таких перечней.

Целью исследования была оценка фармакоэкономи-ческой целесообразности включения препарата алемту-зумаб в Федеральную программу “7 нозологий” дляпациентов с высокоактивным РРРС.

Материал и методыДля оценки была определена целевая группа нуждающихсяв алемтузумабе – пациенты с высокоактивным РРРС, кото-рым требуется назначение препарата второй линии (внастоящий момент – натализумаба). В клинических иссле-дованиях установлена высокая эффективность алемтузума-ба в течение 6-летнего периода. В связи с этим временнойгоризонт анализа выбран на уровне 6 лет (два периода 3-летнего планирования бюджета Программы “7 нозологий”).

Согласно опубликованным данным затраты, связанные сприменением алемтузумаба, начиная с третьего года тера-пии, снижаются за счет его высокой эффективности и, сле-довательно, уменьшения/варьирования дозировок. Длянатализумаба объем терапии и, соответственно, прямыелекарственные затраты по годам не различаются.Поскольку Программа “7 нозологий” подразумевает возме-щение затрат только на лекарственные средства, при оцен-ке влияния включения алемтузумаба на бюджет программыучитывали только затраты на его применение, как и ната-лизумаба. Прямые сравнительные клинические исследова-

ния двух препаратов не проводились, однако по даннымсетевых мета-анализов и систематизированных обзоровалемтузумаб обладает большей эффективностью [9,11-12].

За базовый сценарий анализа мы приняли, что все паци-енты, которые в России в настоящее время получают ната-лизумаб, будут в дальнейшем переведены на приемалемтузумаба (рис. 1). При назначении алемтузумабанеобходимо обязательно провести два курса терапии. Впервый год всем пациентам следует выполнить 5 инфузийпо 12 мг препарата в течение 5 дней подряд. Повторныйкурс проводится через 12 месяцев после первого и предпо-лагает 3 инфузии препарата в течение 3 дней. Начиная стретьего года, препарат вводят только при возникновениитяжелых обострений, но не раньше, чем через 12 месяцевпосле последнего введения. Согласно резолюцииЭкспертного совета от 15-16 октября 2016 года, дополни-тельные курсы введения алемтузумаба на 3-6-й годы потре-буются малому числу больных в случае обострения состаточным неврологическим дефицитом (рис. 1) [13].

Натализумаб назначают всем пациентам по 300 мг каж-дые 4 недели. Данные об эффективности и безопасностипрепарата за период более 2 лет отсутствуют, однако приме-нение препарата в течение более длительного периода воз-можно по решению врача после оценки риска ПМЛ.

Стоимость препарата Лемтрада (МНН: алемтузумаб;Джензайм Европа) с НДС за один флакон 12 мг составила591 162 руб. (данные АО “Санофи Россия”), стоимость пре-парата Тизабри (МНН: натализумаб; Биоген – ВеттерФарма – Фармстандарт УфаВИТА) за один флакон 300 мг– 98 780 руб. [14].

Анализ чувствительности проводился для проверкиустойчивости полученных результатов основного сценарияк изменениям цены на алемтузумаб.

Для оценки упущенных возможностей была использова-на Марковская модель (рис. 2). В соответствии с ней приснижении затрат на алемтузумаб с третьего года терапиисъэкономленные средства могут быть направлены на возме-щение дополнительных затрат за первый и второй годытерапии. Далее высвобождающиеся средства могут бытьпотрачены на закупку алемтузумаба для дополнительногочисла пациентов.

В качестве основного критерия эффективности исполь-зовали количество добавленных лет жизни с поправкой накачество (QALY) [15]. По данным оценки методов лечения,изменяющих течение РРРС [16], при использовании



Рис. 1. Схема применения сравниваемых препаратов дляанализа




алемтузумаба QALY составляет 12,46 за 23,38 года, а ната-лизумаба – 10,17 за 22,78 года. Для анализа “затраты-эффективность” использовали метод “затраты-полезность”(CUA — Cost-Utulity Analysis), считающийся частным слу-чаем оценки затратной эффективности. Показатель “затра-ты-полезность” CUR (Cost-Utulity Ratio) рассчитывали поформуле: CUR=DC/Ut, где DC – прямые затраты, Ut –значение показателя полезности.


Затраты на лечение алемтузумабом по горизонту анали-за распределяются неравномерно и благодаря его высо-кой эффективности с третьего года препарат назначаютнебольшому числу пациентов. Затраты же на терапиюнатализумабом по годам не различаются. Результатыприведены в табл. 1 и отражают тот факт, что примене-ние алемтузумаба вместо натализумаба позволит сни-зить среднегодовые затраты на терапию на 34,3%. Впересчете на одного человека экономия составит всреднем 0,44 млн руб. в год.

Для проверки экономической целесообразности пол-ной замены алемтузумабом натализумаба размер целе-вой группы для анализа “влияния на бюджет”соответствовал числу обеспечиваемых натализумабом. В2017-2019 гг. за счет бюджета планируется приобрете-ние натализумаба на сумму 2,986 млрд. руб. Если счи-тать, что препарат закупается по зарегистрированнойцене с 10% НДС (98 780 руб.), то на эти средства обес-печиваются 775 пациентов.

Начиная с четвертого года терапии суммарные затра-ты на лечение алемтузумабом становятся меньше, чемна натализумаб (табл. 2). Снижение нагрузки на бюджет

программы “7 нозологий” и высвобождение средствпозволяет предложить финансирование для дополни-тельного числа больных. В первые 2 года применениеалемтузумаба требует увеличения расходов. Это возрас-тание нагрузки не увеличивает требуемого бюджета длявысокоактивного РРРС вследствие снижения затрат надругие препараты. В частности, согласно данным потендерам в 2016 г. [2] сумма контракта на приобретениеглатирамера ацетата, также используемого для лечениявысокоактивного РРРС, снизилась на 38,3% (на 2,6млрд. руб.). Таким образом, снижение затрат позволяетполностью обеспечить терапию алемтузумабом в пер-вые годы замены. С четвертого года его применениеснижает суммарную нагрузку на бюджет, а за 6 лет эко-номия составит 34,4% (табл. 2). При этом расчетноеколичество больных, которых можно дополнительнопролечить алемтузумабом, составило 493 чел., а суммар-но за 6 лет можно эффективно пролечить 1 268 больныхвместо 775 (в четвертый год – дополнительно 57 чел., впятый год – 277 чел., в шестой год – 159 чел.). Другимисловами, в рамках одного и того же бюджета соотноше-ние пациентов, обеспечиваемых терапией натализума-бом и алемтузумабом, составит 1:1,64 соответственно.

Анализ чувствительности полученных результатовпоказал их устойчивость к изменению входного пара-метра – цены на алемтузумаб, что свидетельствует обустойчивости полученных результатов к повышениюцены на алемтузумаб до 50%.

Анализ "затраты-эффект" показал, что расходы,необходимые для достижения одного QALY, при лече-нии алемтузумабом ниже, чем при применении натали-

Рис. 2. Схема назначения сравниваемых препаратов пациентам при оценке упущенных возможностей.

ТАБЛИЦА 1. Среднегодовые затраты при применении алемтузумаба и натализумабаПериод расчетов Алемтузумаб Натализумаб

Число пациентов, получающих терапию

Затраты, млн руб. Число пациентов, получающих терапию

Затраты, млн руб.

Год 1Год 2Год 3Год 4Год 5Год 6Суммарные затраты за 6 лет на 1000 человекСредние затраты за 1 год на 1 пациента

1000100030785622-

-

2955,81 1773,49 53,20 138,33 99,32 39,02 5059,16

0,84

100010001000100010001000-

-

1284,141284,141284,141284,141284,141284,147704,84

1,28


зумаба, на 1,29 млн руб., или на 44,9% (табл. 3), чтоподтверждает большую клинико-экономическуюэффективность алемтузумаба по сравнению с натализу-мабом.

Выводы

1. На основании анализа алемтузумаб можно считатьэкономически эффективной альтернативой натализума-бу при высокоактивном РРРС с повышенным индексомтитра антител к JCV-вирусу. Среднегодовая стоимостьтерапии алемтузумабом ниже таковой натализумаба на34,3%, или 0,44 млн руб. на 1 больного.

2. Замена натализумаба на алемтузумаб в Программе“7 нозологий” позволит снизить нагрузку на бюджет. За6 лет экономия средств составит 2,05 мрд руб. на 775человек. При этом суммарное снижение нагрузкидостигнет 34,4%, что позволит увеличить число пациен-тов, обеспечиваемых эффективной фармакотерапией на63,6% — с 755 до 1268 человек.

3. Алемтузумаб по показателю “затраты-полезность”экономичнее натализумаба, поскольку расходы на одинQALY при его применении на 44,9% ниже таковых прииспользовании натализумаба.1. Рассеянный склероз: руководство для врачей. Ред. Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно.

5-е изд. М. : МЕДпресс-информ, 2016, 272 с. 2. Официальный сайт единой информационной системы в сфере закупок.

http://www.zakupki.gov.ru/, обращение к ресурсу 12.12.20163. Raffel J, Gafson AR, Malik O, Nicholas R. Anti-JC virus antibody titres increase

over time with natalizumab treatment. Mult Scler 2015;21(14):1833-8.4. Распоряжения Правительства Российской Федерации №2724-р от

26.12.2015 и №2885-р от 28.12.2016.5. Бойко А.Н., Бойко О.В., Гусев Е.И. Выбор оптимального препарата для

патогенетического лечения рассеянного склероза: современное состояниепроблемы (обзор литературы). Журнал неврологии и психиатрии им.C.C.Корсакова 2014;10-12:77-91.

6. Инструкция по медицинскому применения препарата Тизабриhttp://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=92ceb5bd-2962-4ee3-9501-4e4c5e9a1084&t обращение к ресурсу 12.12.2016.

7. EMA confirms recommendations to minimise risk of brain infection PML withTysabri. 25 February 2016. http://www.ema.europa.eu/ema.

8. https://medinfo.biogen.com/medinfo/pdf/secure/pi/TYSABRI-pi.pdf.9. McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al. Stratification and monitoring of nata -

lizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: recommen-dations from an expert group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87(2):117-25.

10. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody levels inserum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifo-cal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2014;76(6):802-12.

11. Tran K, Milev S. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health(CADTH), Ottawa, Ontario. October 2013.

12. Tramacere I, Del Giovane C, Salanti G, et al. Immunomodulators and immuno-suppressants for relapsingremitting multiple sclerosis: a network meta-analysis.Cochrane Database Syst Rev 2015;(9):CD011381.

13. CARE MS II; NCT0054840514. http://grls.rosminzdrav.ru обращение к ресурсу 10 января 2017 г.15. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых

решений. Ред. В.Б.Герасимов, А.Л.Хохлов, О.И.Карпов. М.:Медицина,2005, 352 с.

16. Tice JA, Chapman R, Kumar V, et al. Disease-modifying therapies for relapsing-remit ting and primary-progressive multiple sclerosis: Effectiveness and Value.Institute for clinical and economic review. California. NMA: Mar 6, 2017, 217 р.

A clinical-economic evaluation of alemtuzumab in relapsing-remitting multiple sclerosis

S.K. Ziryanov, Y.N. Dyakov

Aim. Evaluation of economic appropriateness of alemtuzum-ab inclusion into the Governmental high cost drugs’ reim-bursement program (“7 Nosologies”) in highly activerelapsing-remitting multiple sclerosis.

Material and methods. We conducted a retrospectivecomparative analysis of published data using widely acceptedpharmacoeconomics methods, i.e. cost-effective analysis,budget impact analysis, and cost-utility analysis.

Results. An average cost for alemtuzumab treatmentwithin 6-years horizon is less compared with natalizumab by34,3% (440 thousands RUR). Natalizumab substitution foralemtuzumab within the frame of the “7 Nosologies” programcan decrease budget expenditures from the 4th year of thera-py. At 6 years, total cost savings can reach at least 2.05 blnRUR for the target group of patients (34.4%) while the totalquantity of treated patients can increase by 63.6%. Averagedecrease in annual cost per patient would be 38.9%, or 780thousands RUR. Maximal economic efficacy with alemtuzum-ab is expected after 6 years of therapy. Cost-utility analysishas shown that the cost per one QALY gained for alemtuzum-ab was less by 44.9% compared with natalizumab. Sensitivityanalysis has demonstrated the stability of results with costvolatility for alemtuzumab up to 50%.

Conclusion. Alemtuzumab inclusion into “7 Nosologies”reimbursement program is justified from pharmacoeconomicpoint of view.

Key words. Clinical-economic analysis, multiple sclerosis,alemtuzumab, natalizumab.




ТАБЛИЦА 2. Влияние полной постепенной замены натализумаба алемтузумабом на бюджет Программы “7 нозологий” Период Затраты на натализу-

маб, млн. руб.Затраты на алемтузу-маб, млн. руб.

Разница затрат погодам, млн руб.

Суммарная разницазатрат, млн руб.

Влияние на бюджет,%

Год 1Год 2Год 3Год 4Год 5Год 6

995,2995,2995,2995,2995,2995,2

2290,81374,540,8106,476,330,1

1295,6379,3-954,4-888,8-918,9-965,1

1295,61674,9720,5-168,3-1087,2-2052,3

+130,2+84,1+24,1-4,2-21,8-34,4

ТАБЛИЦА 3. Показатель отношения “затраты-полезность” для анализируемых препаратов

Препарат Период жизни, для кото-рого рассчитан QALY, лет

Значение QALY, лет Затраты на весь периодвыживания, млн руб.

CUR на 1 QALY, млн руб.

АлемтузумабНатализумаб

23,3822,78

12,4610,17

19,7129,25

1,582,88


title1.QXD title1.QXD 31.05.17 15:28 Page 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ......При псориазе...

Documents

Transcript of title1.QXD title1.QXD 31.05.17 15:28 Page 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ......При псориазе...