専門医のためのアレルギー学講座 XIV．アレルギー基礎研究の最近の進歩

3．ケモカインとアレルギー

近畿大学医学部細菌学

義江 修

Key words: CCR3 ―― CCR4 ―― CCR8 ―― chemokines

はじめに

ケモカインは細胞遊走をおもな作用とするサイトカインの一群である 1）2）．ヒトでは 50 種近くのリガンドと 18 種のシグナル伝達型レセプターが知られ，さらに 5種のスカベンジャー�デコイ型レセプターも存在する（表 1）．ケモカインにはよく保存された 4つのシステイン残基が存在し，N端側の 2つのシステイン残基が形成するモチーフにより，CXC，CC，CX3C，XCの 4つのサブファミリーに分類される．またケモカインは機能的に大きく炎症性ケモカインと免疫系ケモカインに分けられる（後者は国際的には恒常性ケモカインや両機能性ケモカインなどと呼ばれているが，個人的には単純に免疫系ケモカインが適当と思う）．炎症性ケモカインは炎症性サイトカインやその他の炎症性刺激で誘導され，おもに好中球，好酸球，単球などを遊走することによって細菌感染，寄生虫感染などで重要な役割をはたす．これらのケモカインは哺乳類の進化の過程で度重なる遺伝子重複によって急速に数を増やしてきたグループであり，遺伝子はヒトでは染色体の 4q13.3（CXCケモ

カイン）あるいは 17q12（CCケモカイン）にクラスターを形成して存在する．また高度に重複し，交雑したリガンド・レセプター関係を示すのが特徴である（表 1）．それは細菌感染や寄生虫感染のような緊急事態で急速に白血球を集めるのに有利なためと考えられる．一方，免疫系ケモカインはおもにリンパ球や樹状細胞を遊走し，免疫組織の形成・維持や免疫反応，慢性炎症に関わる．遺伝子もそれぞれ異なる染色体に単独あるいはミニクラスターを形成して存在する．また炎症性ケモカインと比較するとリガンドとレセプターの関係はより特異的である（表 1）．さらに免疫系ケモカインは種間でもよく保存されている 1）2）．アレルギーに密接に関係するケモカイン系とし

ては好酸球を遊走するCCR3 系，Th2 細胞を遊走するCCR4 系，皮膚免疫と関係するCCR8 系があげられる．そこで本稿ではこれらのケモカイン系のアレルギー疾患における役割について概説したい．ただし，ケモカイン系は種差が大きく，そのためマウスでのデータは必ずしもヒトに当てはまらない．そこで本稿ではヒトのデータを中心に解説する．

CHEMOKINES AND ALLERGYOsamu YoshieDepartment of Microbiology, Kinki University Faculty of MedicineAbbreviations: AD“atopic dermatitis”，ATL“adult T-cell leukemia�lymphoma”，BALF“bronchoalveolar lavage fluid”，CLA“cutaneous lymphocyte antigen”，EE“eosinophilic esophagitis”，ELISA“enzyme-linked immunosorbent assay”，FOXP3“forkhead box P3”，GPCR“G protein-coupled receptor”，IBD“inflammatory bowel diseases”，MCP-2“mono-cyte chemotactic protein-2”，MDC“macrophage-derived chemokine”，PBMC“peripheral blood mononuclear cells”，SNP“single nucleotide polymorphism”，TARC“thymus and activation-regulated chemokine”，Treg“regulatory T cells”義江 修：近畿大学医学部細菌学教室〔〒589―8511 大阪府大阪狭山市大野東 377―2〕E-mail: o.yoshie@med.kindai.ac.jp

アレルギー 62（8），911―923， 2013（平25）

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表 1　ケモカインレセプター

レセプター ケモカインリガンド 種類 おもな発現細胞CXCRサブファミリーCXCR1 CXCL6，CXCL7，CXCL8 炎症 好中球，単球，CD16＋NK，肥満細胞，

好塩基球，DC，CD8＋TCXCR2 CXCL1，CXCL2，CXCL3 炎症 好中球，単球，CD16＋NK，肥満細胞，

好塩基球，DC，CD8＋TCXCL5，CXCL6，CXCL7，CXCL8

CXCR3 CXCL9，CXCL10，CXCL11 免疫 Th1，CD8＋T，上皮間T，CD56＋NKCXCR4 CXCL12 免疫 B細胞，T，単球，血小板CXCR5 CXCL13 免疫 B細胞，TfhCXCR6 CXCL16 免疫 Th1，γδT，CD56＋NK，NKT

CCRサブファミリーCCR1 CCL3，CCL3L1，CCL5，CCL7 炎症 単球，メモリーT，好塩基球，DC

CCL8，CCL13，CCL14，CCL15CCL16，CCL23

CCR2 CCL2，CCL7，CCL8，CCL13，CCL16

炎症 単球，メモリーT，好塩基球，NK細胞，未熟DC

CCR3 CCL3L1，CCL5，CCL7，CCL11 炎症 好酸球，好塩基球，肥満細胞，未熟DC，過分極Th2

CCL13，CCL14，CCL15，CCL24CCL26，CCL28

CCR4 CCL17，CCL22 免疫 Th2，皮膚指向性T，Treg，血小板CCR5 CCL3，CCL3L1，CCL4，CCL4L1 炎症 Th1，CD8＋T単球，未熟DC，CD56＋NK

CCL5，CCL8，CCL11，CCL16CCR6 CCL20 免疫 B細胞，腸管指向性T，Th17，未熟DCCCR7 CCL19，CCL21 免疫 ナイーブT，Tcm，B細胞，成熟DC，

CD56＋NKCCR8 CCL1，CCL8（マウスのみ） 免疫 単球，皮膚常在T，過分極Th2，好酸球CCR9 CCL25 免疫 腸管指向性T，上皮間T，IgA産生 BCCR10 CCL27，CCL28 免疫 皮膚指向性T，IgA産生 B，プラズマ細胞

XCRサブファミリーXCR1 XCL1，XCL2 免疫 CD141＋DC（ヒト），CD8＋DC（マウス）

CX3CRサブファミリーCX3CR1 CX3CL1，CCL26（ヒトのみ） 免疫 単球，CD16＋NK，CD8＋T，上皮間T，

血小板デコイ型（シグナル非伝達型）CXCR7 CXCL11，CXCL12CCBP2/D6 CCL2，CCL3，CCL3L1，CCL4 リンパ管内皮細胞

CCL4L1，CCL5，CCL7，CCL8CCL11，CCL12，CCL13，CCL14CCL17，CCL22，CCL23，CCL24

CCRL1 CCL19，CCL21，CCL25，CXCL13CCRL2 CCL19DARC CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL7 赤血球，HEV

CXCL8，CCL2，CCL5，CCL11CCL13，CCL14，CCL17

NK：natural killer cells, Tfh：follicular helper T cells, NKT：natural killer T cells, DC：dendritic cells, Treg：regulatory T cells, Tcm：central memory T cells.

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図 1.　アレルギーに密接に関与するケモカイン系とそのおもな標的細胞．（a）CCR3 系．Eotaxin-3/CCL26 は血管内皮細胞を含めて多くの組織細胞から IL-4/IL-13 の作用により強力に産生誘導され，CCR3 と CX3CR1 を介して好酸球やキラーT細胞などを遊走する．（b）CCR4 系．TARC/CCL17 とMDC/CCL22 はおもにTh2 サイトカインにより産生誘導され，CCR4 を介してTh2 細胞や CLA陽性皮膚指向性T細胞などを遊走する．（c）CCR8 系．I-309/CCL1 は皮膚の微小血管や樹状細胞で産生され，CCR8 を介しておもに皮膚に常在するT細胞の恒常性維持や活性化に関わる．マウスではMCP-2/CCL8 も CCR8 のリガンドである．

好酸球好塩基球

CD8＋T 細胞NK細胞

Eotaxin-3/CCL26

Th2 細胞CLA＋皮膚指向性 T細胞

制御性 T細胞

TARC/CCL17, MDC/CCL22

皮膚常在 T細胞Th2 細胞

I-309/CCL1, MCP-2/CCL8（マウス）

(a) (b) (c)

CCR3 CX3CR1 CCR4 CCR8

CCR3 系

Williams のグループはモルモットの喘息モデルで肺胞洗浄液（BALF）中に存在する好酸球遊走因子を精製し，eotaxin と命名して報告した（系統名はCCL11）3）．その後，幾つかのグループによってモルモット，マウス，ヒトのCCL11 が次々とクローニングされ，さらにそのレセプターCCR3も同定された．我々もヒトのCCL11 をクローニングし，また好酸球に発現するオーファンレセプターCC-CKR3 がそのレセプターであることを初めて報告した 4）．CCR3 はおもに好酸球や好塩基球に発現し，そのためアレルギー性疾患での役割が当初より注目された（図 1）．また多くのCCケモカインがCCR3 のリガンドであることも明らかにされ，CCR3 は最もリガンドの多いケモカインレセプターのひとつである（表 1）．それは進化的にCCR3 系が生体防御，特に寄生虫感染においてきわめて重要な役割をはたしてきたためと考えられる．

CCR3 に作用する多数のケモカインの中でもCCR3 に特異的なグループとして eotaxin familyが最も注目されている．eoxtin-2 は当初，活性化単球からクローニングされ，好酸球に対する作用とともに骨髄系前駆細胞のコロニー形成を抑制することからMPIF-2（myeloid progenitor inhibitoryfactor-2）と命名されたが 5），その後，第 2の CCR3特異的なリガンドであることが明らかにされ，eotaxin-2 と呼ばれるようになった（系統名はCCL24）．我々はCCL24 の遺伝子をヒトの染色体7q11.23 にマップし，さらにその近傍に第 3のCCR3 特異的リガンドを発見し，eotaxin-3�CCL26と命名して報告した 6）．一方，Shinkai らは IL-4で刺激した血管内皮細胞から同一分子を発見し，同じくCCR3 に特異的リガンドであることからeotaxin-3 と命名して報告した 7）． しかしながら，eotaxin family の相互のアミノ酸配列相同性は決して高くなく，CCL11 と CCL24 で 39％，CCL11と CCL26 で 37％，CCL24 と CCL26 で 33％に過ぎない．さらにマウスのCCL26 は偽遺伝子であ

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る．結論的に言うと，CCL11 はおもに腸管で構成的に発現され，好酸球の恒常的な腸管ホーミングに重要と考えられる 8）．また，CCL24 はおもに単球�マクロファージ系の細胞で産生され，やはり恒常的な好酸球の組織分布に関与すると考えられるが，その生理作用や病的役割についてはいまだ十分明らかでない．一方，CCL26 は細胞種を問わずIL-4�IL-13 で強力に誘導され，そのため喘息やアトピー性皮膚炎（AD）の病態形成に最も関係深いと考えられる．以下，おもな研究報告を紹介したい．喘息患者に気道から抗原刺激をしたとき，肺組

織でのCCL11 の発現は一過性であり，一方，好酸球の浸潤や肺胞洗浄液（BALF）中での増加はCCL11 の発現が低下したのちも持続していた 9）．さらに喘息患者の肺組織でアレルゲン刺激の24 時間後に発現が上昇していたのはCCL11 やCCL24 ではなく，CCL26 であった 10）．ADでも，健常人や乾癬の患者と比べて血清中で上昇していたのはCCL11 や CCL24 でなく，CCL26 であった 11）．ま たADの 病 変 部 皮 膚 で もCCL11 やCCL24 ではなく，CCL26 の発現が優位に上昇していた 12）．CCL26 は炎症性腸疾患（IBD）との関係も報告されている．潰瘍性大腸炎の病変部ではCCL26 の発現上昇がみられ，そのおもな産生細胞は筋線維芽細胞であった 13）．さらに，IBDの患者の粘膜組織では好酸球が神経に接して存在し，神経細胞はCCL26 を発現していた 14）．CCL26 は好酸球の関与する他の疾患でも重要

性が示されている．若年者にみられる好酸球性食道炎（EE）は胸焼けやつかえ感を主訴とし，類似した症状の逆流性食道炎との鑑別が必要とされる．マイクロアレイによる食道組織の遺伝子発現解析から，EEでは CCL26 が強く発現しており，CCL26 の SNPは EE感受性と関係することが報告されている 15）．また，Churg-Strauss 症候群（アレルギー性血管炎）は血液や組織での好酸球増加と全身の肉芽腫性血管炎を特徴とするが，CCL11，CCL24，CCL26 のうち CCL26 のみが血清中で上昇し，疾患活動性，末梢血中の好酸球数，IgE値などの疾患パラメタ―とよく相関することが報告さ

れている 16）．さらに，CCL26 の作用は CCR3 に限定されな

い．CCL26 は CCR2 にはアンタゴニストとして作用し，単球に対して逆走化（repellent）作用を示すと報告されている 17）．また CCR1 と CCR5 に対してもアンタゴニストであると報告されている 18）．一方，我々はCCL26 が CX3CR1 に対してはアゴニストとして作用することを報告した 19）．CX3CR1 は単球，樹状細胞，NK細胞，キラーCD8＋T細胞などに発現している 20）21）．リガンドのfractalkine�CX3CL1 は血管内皮細胞をTNF-αやIFN-γで刺激すると発現が誘導される膜結合型ケモカインであり，膜結合型は細胞接着因子として，また限定分解により可溶化されるとケモカインとして働く 20）．一方，CCL26 は血管内皮細胞や上皮細胞を IL-4�IL-13 で刺激すると発現が誘導され，ムコ多糖を介して細胞表面に保持され，CCR3 発現細胞の組織内への遊走を誘導することが示されている 22）．我々の研究から，CCL26 は Th2 環境下で CX3CR1 発現細胞の遊走も誘導すると考えられる（図 1）．事実，ADの病変部ではCX3CL1のメッセージが検出されない場合でもCCL26 のメッセージとともにCX3CR1 のメッセージが検出される 19）．またアレルギー性の慢性副鼻腔炎の組織へのNK細胞の浸潤でもCX3CL1 とともにCCL26 の関与が示唆されている 23）．

CCR4 系

我々はEBウイルスシャトルベクターを用いた独自のシグナル配列トラップ法を開発し，それを用いてマイトジェン刺激ヒト末梢血単核球（PBMC）由来の cDNAライブラリーから新規のCCケモカインを発見した．そして，正常胸腺での強い発現，マイトジェン刺激 PBMCでの発現誘導，末梢血T細胞への高親和性結合，T細胞株に対する遊走活性，などを明らかにし，thymus andactivation-regulated chemokine（TARC）と命名して報告した（系統名はCCL17）24）．さらにTARC�CCL17 のレセプターとしてCCR4 を同定した 25）．一方，macrophage-derived chemokine（MDC）（系統名はCCL22）はヒトのマクロファージ由来

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cDNAライブラリーの網羅的配列解析から見いだされた新規CCケモカインで，やはり正常胸腺での強い発現とこちらは樹状細胞や IL-2 活性化NK細胞に対する遊走活性が報告された 26）．そして我々はMDC�CCL22 のレセプターもCCR4 であることを明らかにした 27）．また我々はCCL17と CCL22 の遺伝子がともにヒトの染色体 16q13に極めて近接して存在することも明らかにした．CCL17 と CCL22 はアミノ酸レベルでの相同性は37％に過ぎないが，ケモカインファミリーの中では最も相同性が高く，さらにCCR4 を共有すること，遺伝子が染色体上に近接して存在すること，などから，これらは共通祖先遺伝子の重複によって形成されたと考えられる．ただし興味深いことに，染色体上のCCL17 と CCL22 の遺伝子の間にはさらに fractalkine�CX3CL1 の遺伝子が存在する．CX3CL1 と CCL17�CCL22 の間には系統樹上では密接な関係はないため，CX3CL1 の遺伝子はCCL17 と CCL22 の遺伝子の間に後から入り込んだものと考えられる．いずれにしても，CCL17�CCL22 と CCR4 の発見は，CCケモカインはおもに単球を遊走し，また遺伝子は 17 番染色体にクラスターを形成して存在する，という従来のケモカインパラダイムを大きく変える発見となった 1）2）．末梢のナイーブT細胞は抗原刺激によってメ

モリー�エフェクターT細胞に分化するが，組織局所の樹状細胞やサイトカインの影響を受けて様々な機能的サブセットに分化する．我々はCCR4 が Th2 に極めて選択的に発現することを報告した 28）．すなわち，ヒト末梢血ではCCR4はメモリー�エフェクターT細胞の一部に発現しており，さらにCCR4 発現細胞は IL-4 や IL-5 を産生するが，IFNγはほとんど産生しない（逆もまた真である）．またナイーブT細胞をインビトロでTh1 と Th2 に分化させた場合も，CCR4 はTh2 に分化させたT細胞でより強く発現する 28）．CCR4 の Th2 選択的発現は他のグループによってもほぼ同時期に示された．さらに，CCR4 はCLA＋皮 膚 指 向 性T細 胞 や 制 御 性T細 胞（Treg）でも発現することが次々と報告された（図1）．なお，Th2 についてはCCR4 に先駆けCCR3

が選択的に発現すると報告されていたが，末梢血中ではCCR3＋T細胞は健常人はもとより，アレルギー疾患の患者でもほとんど検出されないのが事実である 29）．CCR4 が Th2 に選択的に発現することから，

CCR4 系のアレルギー性疾患での重要性が予想された．そこで我々はAD患者の血中CCL17 とCCL22 を eotaxin-1�CCL11 とともに ELISAで定量した 30）31）．その結果，CCL17 と CCL22 は患者血中で著明に上昇しており，さらに病勢や治療効果とよく相関することが分かった．一方，CCL11の値は健常人との間で差がなかった．ただし，ここでちょっと一捻りがあった．すなわちCCL17の値は採血後，経時的にどんどん上昇するのである．これは血小板にもCCL17 が存在し，血清を形成する過程で放出されるためであった 30）．そのため，血漿と血清ではCCL17 の値は大きく変わってしまう．特に，ADの患者でこれが著明であった．一方，CCL22 の値にはそのようなことはなく，血漿でも血清でも同じであった．このことから，我々は血中のCCL17 値を求めるには正確には血漿を使うべきであろうと結論した．AD患者の血中でのCCL17，CCL22 の上昇はこ

れまで内外の数多くのグループによって報告されている．ただし，他のグループは血漿と血清の違いを気にせず，多くが血清を使っている．そして確かにCCL17 の場合，血清の方が正常人とAD患者で違いが増幅され，返って都合がよいとも考えられる．また血液検査としては血清を使う方が便利である．そこで，血清CCL17 値の測定はADの治療や病勢のモニターに極めて有効ということで診断キット（アラポートTARCTM）が 2008 年 2月に保険認可された．ところで血小板になぜCCL17 が存在するのか，

その理由はいまだ明らかでないが，骨髄中の巨核細胞がTh2 サイトカインの影響でCCL17 を産生し，それが血小板に取り込まれるのではないかと推測される．そもそも血小板は幾つかのケモカインをその分泌顆粒中に大量に保持しており，活性化にともなって放出する．platelet factor 4（PF4）�CXCL4，stromal cell-derived factor 1（SDF-1）�

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CXCL12，regulated upon activation, normal T-cellexpressed and secreted（RANTES）�CCL5 などのケモカインである．CCL17 もそれに加わるということであろう．ただし，他のケモカインと比べると量的にはわずかである．さらに血小板はCCR4も発現している．そのため，CCL17 と CCL22 はCCR4 を介して血小板の凝集やメディエーター放出を促進する 32）．日本人コホートの研究から，CCL22 の遺伝子亜

型のひとつは有意なAD発症リスクである 33）．また，ADにはメジャーな高 IgE型（外因型）とマイナーな低 IgE型（内因型）があるが，それぞれfilaggrin 遺伝子変異の頻度が異なり（外因型：44.4％，内因型：10.5％，正常：3.7％），内因型では末梢血中のTh1 頻度が高く，血清CCL17 値は低いことが示された 34）．さらに，血清CCL17 の軽度上昇は正常人の乾燥肌とも有意に相関する 35）．血清 CCL17，CCL22 の値は小児のADでも上昇しているが，小児では正常値も比較的高値である 36）．また小児のAD，喘息，蕁麻疹で比較したところ，ADのみで血清CCL17 の有意な上昇がみられた 37）．さらに臍帯血でのCCL17，CCL22 の高値は小児期のADや喘息の発症リスクである 38）．AD患者の皮膚の免疫染色からは表皮細胞での

CCL17，CCL22 の産生，血管内皮細胞でのCCL17の産生，真皮の樹状細胞でのCCL22 の産生が示されている 31）．培養皮膚角化細胞でのCCL17 とCCL22 の産生は意外なことに IL-4 ではなく，TNFα＋IFN-γで誘導され，IL-4 や IL-13 を加えるとむしろ抑制される 31）39）．一方，皮膚線維芽細胞でのCCL17 産生はTNFα＋IL-4�IL-13 で誘導され，IFNγを加えるとさらに増強される 39）．またAD患者の皮膚では Langerhans 細胞も CCL17 とCCL22 を産生している 40）．このようにCCL17 とCCL22 は皮膚の様々な細胞から産生されるが，その誘導機構は単純にTh2 サイトカインによるという訳ではなさそうである．喘息でもCCL17 と CCL22 の関与が検討されて

いる．喘息患者の気管支上皮細胞ではCCL17 の発現が検出され，また培養気管支上皮細胞でのCCL17 の発現はTNF-α＋IL-4 で誘導され，IFN-

γで増強される 41）．喘息患者で抗原刺激の 24 時間後の気道粘膜ではCCL17 と CCL22 の上皮細胞での産生とCCR4＋T細胞の浸潤が確認された 42）．また喘息患者の誘発痰や血清ではCCL17 の値が有意に上昇している 43）．小児喘息でも血漿でのCCL17 値の上昇が報告されている 44）．さらに喘息患者の肺のセグメント別刺激で，抗原刺激セグメントではBALF中の CCL17 と CCL22 の値が有意に上昇していた 45）．さらにスギ花粉症でも血漿CCL17 値の上昇が報告されている 46）．CCL17 と CCL22 はその他の好酸球が増加する

疾患とも関係が深い．喫煙誘発性の急性好酸球性肺炎で，マクロファージや樹状細胞でのCCL17の産生が認められている 47）．原発性好酸球性肺炎でもBALF中の CCL17 と CCL22 の値が上昇しており，肺胞マクロファージがCCL22 を産生する 48）．さらに血清CCL17 の値は急性好酸球性肺炎と他の肺疾患との鑑別に役立つ 49）．Churg-Strauss症候群は好酸球増多をともなう全身性血管炎であるが，血清CCL17 値の上昇は，病勢，好酸球数，IgEレベルと相関する 50）．好酸球そのものもTNF-α＋IL-4 で刺激するとCCL17 と CCL22 を産生する 51）．CCL17 と CCL22 は CCR4 を介してTh2 細胞を動員することによって間接的に IL-4�IL-13 で誘導されるCCL26 の産生を促進し，それがCCR3 を介して好酸球を動員すると考えられる．

CCR8 系

I-309�CCL1 は活性化 PBMCライブラリーからみいだされた新規CCケモカインで，活性化T細胞やマスト細胞での産生と単球に対する遊走活性が報告された 52）53）．また糖質ステロイドで誘導される胸腺細胞のアポトーシスを抑制する因子としても同定された 54）．その後，CCL1 のレセプターが幾つかのグループによって同定され，CCR8 と命名された．CCR8 は単球や胸腺で発現する．興味深いことに，CCL1 はその遺伝子が染色体 17 番に存在するCCケモカインのメジャークラスターにマップされるにも関わらず，リガンドとレセプター関係は極めて特異的である（表 1）．

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その後，CCR8 は T細胞ではCCR4 とともにTh2 や Treg に選択的に発現することが報告された．しかしながら，CCR8 の Th2 や Treg での発現頻度はCCR4 ほど高くない．例えば，喘息患者に抗原を暴露して 24 時間後の気道に浸潤するT細胞はほとんどTh2 細胞で CCR4 を発現していたが，CCR8 の発現はその一部に過ぎず，さらにCCR3 の発現は好酸球のみであった 42）．またアレルギーの小児から得た扁桃細胞をアレルゲンで刺激すると，CD4＋T細胞のほとんどが IL-4 を産生するとともにCCR4 を高頻度で発現していたが，CCR3 発現細胞はその一部であり，CCR8 発現細胞もごくわずかであった 55）．さらに，ナイーブT細胞を試験管内でTh1 と Th2 に分化させると，CCR4 の発現はまず活性化の段階でいったん上昇し，Th2 分化ではさらに上昇するが，Th1 分化では低下した．一方，CCR8 は Th2 分化で CCR4の発現に遅れて発現した 56）．ただし，最近の報告にはCCR8 の Th2 や Treg での発現についてより肯定的なものもある．例えば，ヒトの末梢血CD4＋T細胞の 15％は CCR8 を発現し，その 40％は IL-4�IL-13 を産生（Th2），13％は IFNγを産生（Th1），66％は CLAを発現，25％は CD25 を発現，20％は FOXP3 を発現（Treg），と報告されている 57）．また，ヒトの好酸球もCCR8 を低レベルで発現し，CCL1 に対して遊走することが報告されている 58）．さらに，血管の内皮細胞や平滑筋細胞もCCR8 を発現し，CCL1 に対して遊走する 59）60）．そのため，CCR8 系の血管新生への関与が示唆される．CCR8 系の喘息での役割についてはマウスでの

研究も含めて否定的なデータが多い．例えば，喘息患者肺のセグメント別刺激で，抗原刺激の 20時間後のBALFでは CCL17，CCL22 の上昇がみられたが，CCL1 の値は BALF中も血清中もほとんど検出されなかった 45）．霊長類の喘息モデルを用いた治療実験でも低分子CCR8 阻害薬はアレルゲンで誘導されるBALF中の好酸球の増加，Th2 サイトカイン産生，粘液産生を抑制せず，気道の過敏性にも影響しなかった 61）．一方，肯定的な報告もある．例えば，喘息患者の気道に浸潤す

るT細胞の 70％は CCR8 を発現し，CCR8 発現細胞は喘息患者の気道では健常人の 3倍増加していた 62）．また喘息患者と健常人の比較で，血中のT細胞でCCR8 を発現するのは 4.7％対 3.0％，BALF中では 8.6％対 3.9％，また気管支生検組織で喘息患者はCCR8＋細胞が 3倍増加し，BALF中の CCL1 値も 35pg 対 12.9pg であった 63）．CCR8 系については皮膚免疫との密接に関係が

最近明らかになってきた．その嚆矢となったのはMoser らの研究である．すなわち，ヒトの正常皮膚にはCCR8＋T細胞が高頻度で常在しているという発見である（図 1）．しかもその産生するサイトカインはTNF-αや IFN-γであり，IL-4，IL-10，TGF-βの産生はほとんどみられなかった．すなわち，皮膚のCCR8＋T細胞はTh2 や Treg とは考えられないということである．一方，リガンドのCCL1 は皮膚の微小血管内皮細胞やDCで検出された 64）．また，皮膚の γδT細胞や CD56＋NK細胞も CLAとともにCCR8 を発現し，TNF-α，IFN-γを産生するとともに細胞傷害活性を示す 65）．さらに，ヒトの正常皮膚には全体で 200 億個と推定されるT細胞が存在し，それらはCLA，CCR4，CCR6 を高レベルで発現するが，さらにその一部はCCR8 や CXCR6 を発現し，また皮膚のT細胞は機能的にはほとんどがTh1 である 66）．また，ヒトの皮膚角化細胞からは活性化ナイーブT細胞でのCCR8 発現を誘導する因子が産生され，この因子はビタミンA（CCR9 を誘導する）やビタミンD（CCR10 を誘導する）ではないことが報告されている 67）．すなわち，T細胞でのCCR8 の発現は皮膚局所でも誘導されるということになる．CCR8 系については遊走とともに生存促進作用の可能性も考慮すべきであろう 54）．CCR8 系のADとの関係も報告されている．す

なわち，ADの皮膚ではCCL1 の発現が上昇しており，血清のCCL1 値も上昇している．皮膚のDC，マスト細胞，血管内皮細胞でCCL1 の発現が検出される．またマスト細胞の IgEレセプターをクロスリンクするとCCL1 が産生される 68）．さらに血液中のT細胞でのCCR8 発現はわずかであるが，T細胞を活性化するとCCR8 が細胞内ソー

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スから細胞膜に発現してくることも示されている 68）．また最近，マウスでも思わぬ形でCCR8系の皮膚での重要性が示された．すなわち，マウス の 皮 膚 で はmonocyte chemotactic protein-2（MCP-2）�CCL8 が構成的に強く発現しており，しかもマウスのCCL8 はMCPファミリーの共有レセプターであるCCR2 には作用せず，なんとCCR8 に作用すると言うのである（表 1）．そしてマウスのADモデルでも，CCL8 あるいはCCR8欠損マウスは野生型マウスと比べて好酸球の浸潤が著明に低下していた 69）．ただし，ヒトのMCP-2�CCL8 は CCR2 のリガンドであり，CCR8 には作用しない．実際，ヒトとマウスのCCL8 は系統樹でも離れて存在し，正しいカウンターパートではないと考えられる．いずれにしても，CCR8 系が皮膚の炎症性疾患で重要な役割を担っていることがマウスのCCL8 の研究からも裏付けられたと言える（図 1）．

おわりに

ケモカイン系は白血球やリンパ球の遊走と組織浸潤を誘導し，それによって様々な炎症性疾患の病態形成に関与している．その中でもCCR3 系は好酸球，CCR4 系はTh2 細胞，CCR8 系は皮膚常在T細胞をおもな標的細胞とし，アレルギー性疾患の病態形成と関係深い．また他のサイトカイン系と大きく異なるケモカイン系の特徴として，ケモカインレセプターはすべて細胞膜を 7回貫通する3量体 Gタンパク共役型レセプター（GPCR）に属する．GPCR系はこれまでに開発された多くの薬剤の代表的な作用標的分子であり，そのため創薬開発のためには理想的な標的のひとつである．そこで当初はケモカイン系に対する薬剤開発は急速に進むと期待されたが，実際にはそれとは程遠いのが現状である．そのひとつの理由にヒトとマウスの間ですらみられる大きな種差がある．そのためマウスで得られた実験結果は必ずしもヒトに当てはまらない．そのため個々のケモカイン系の適応疾患も今ひとつはっきりしない．またヒトのレセプターに対する特異的阻害薬を開発してもマウスのレセプターにはしばしば作用しない．そのた

めマウスなどの小動物を用いた前臨床試験が困難となる．さらにケモカイン系の高度な機能的重複性と相互補完性も阻害薬開発には大きな障害となる．つまり，ひとつのレセプターを阻害しても他のレセプターで補われてしまうと考えられる．そこで最近はひとつのレセプターに対する特異的阻害薬を開発するのではなく，むしろ幾つかのレセプターを同時に阻害するような薬剤の開発が提唱されている．このような状況の中で，CCR4 系だけはわが国でリガンドとレセプターがともに検査薬あるいは治療薬としての開発に成功した希有な例である．すなわち，血清CCL17 値の測定がADの治療モニターや数値的な治療目標の設定に極めて有用なことからELISA測定キット（アラポートTARCTM）が 2008 年に保険適応を認可された．また我々は成人T細胞白血病（ATL）での CCR4高頻度発現を発見し，ATLの細胞起源を示唆するとともに皮膚指向性を説明した 70）．そして，ヒト化脱フコシル化抗CCR4 抗体（KW-0761）が開発され，これを用いたATLに対する臨床治験の予想以上の有効性を受けて 71），KW-0761 は 2012 年2 月にATLの治療薬として承認された（一般名モガムリズマブ，販売名ポテリジオ）．モガムリズマブはATLだけでなく，CCR4 を発現するその他の末梢性T細胞腫瘍にも適応拡大が期待されている．今後は，抗CCR4 抗体あるいは低分子CCR4阻害薬がADや喘息などのアレルギー性疾患の治療にも応用されることが期待される．また，CCR3 や CCR8 も含めた他のケモカイン系についても，やがて様々な形で臨床応用の道が開かれるものと考えられる．追記：春季カタル（vernal keratoconjunctivitis）

の患者の涙液中では eotaxin-1�CCL11，eotaxin-2�CCL24，eotaxin-3�CCL26 のうち CCL24 の値が著明に上昇しており，好酸球の活動性の指標であるECP（eosinophil cationic protein）値とよく相関し，また上皮細胞により産生されることが報告されている 72）．

利益相反（conflict of interest）に関する開示：著者は本論文の研究内容について他者との利害関係を有しません．

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�2013 Japanese Society of Allergology Journal Web Site：http:��jja.jsaweb.jp�

ケモカインとアレルギーに関する問題

3-1．Th2 細胞で発現するおもなケモカインレセプターはどれかa CCR2b CCR3c CCR4d CCR6e CCR8

3-2．アトピー性皮膚炎の血清で上昇がみられないのはどれかa I-309�CCL1b Eotaxin-1�CCL11c TARC�CCL17d MDC�CCL22e Eotaxin-3�CCL26

3-3．アトピー性皮膚炎の病勢モニターのために血清診断キットが認可されているケモカインはどれかa I-309�CCL1b Eotaxin-1�CCL11c TARC�CCL17d MDC�CCL22e Eotaxin-3�CCL26

専門医のためのアレルギー学講座問題の解答第 14 回 アレルギー基礎研究の最近の進歩「3．ケモカインとアレルギー」：義江 修3―1．正解 c3―2．正解 b3―3．正解 c