28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)
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TRH ( terapia TRH ( terapia de reemplazo de reemplazo
hormonal) hormonal) Trincado Maria MilagrosTrincado Maria Milagros
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ESTROGENOSESTROGENOS• Estrógenos naturales son el 17 B estradiol, la
estrona y el estriol, son esteroides derivados del colesterol.
• Premenopáusica: 95% del estradiol circulante es producido por el ovario ( cel de la teca y la granulosa).Ambas tipos de cel sintetizan andrógenos-estrógenos.
• Postmenopáusia: estradiol < 20 pg/ml, gran parte es formado a nivel extragonadal ( aromatización) de testosterona y androstenediona.Esto se incrementa en función de la edad y el peso corporal.
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• ESTRONA!!!: proviene de la conversión periférica de androstenediona y estradiol. Una cantidad pequeña es de origen ovárico y suprarrenal
• Metabolismo: estradiol se convierte en estrona por acción de la 17B deshidrogenasa en el higado y otros tejidos.
• Receptores: subtipo a y B.
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• EEC: mezcla de sust esteroideas con acciones estrogénicas, progestacionales y androgénicas.
• Adm por VO: algunos son absorbidos como sulfatos, otros son hidrolizados en estómago. ENC se unen a SHBG y los estrógenos sulfatados se unen a la albúmina.
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• ETINILESTRADIOL: Es sintético , forma parte de los ACO disponibles.
• Metabolismo en la mucosa gástrica y el higado.
• Biodisponibilidad 30%• No se une a las SHBG sino a la
albúmina.• Se almacena en miometrio y tejidos
grasos
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• 17 B ESTRADIOL: estrógeno natural, más potente.
• VO pobre absorción y rápida transformación metabólica, por eso los preparados requieren ser micronizados o esterificados.
• ***valereato de estradiol• ***estradiol micronizado
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• FITOESTRÓGENOS: Son sustancias estrogénicas no esteroideas débiles, presentes en fuentes vegetales.
• Flavonas, lignanos, isoflavonas• Sofocos climatéricos.
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Criterios para elección de Criterios para elección de terapia estrogénicaterapia estrogénica
• Elevada biodisponibilidad• Vías metabólicas tisulares y
hepáticas conocidas• Efecto biológico oredecible a partir
de la selectividad por el recptor• Evidencias clinica• Natural
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• > biodisponibilidad: estradiol micronizado
• Vía metabólica hepática y tisular conocida: 17B est, estradiol, estrona.
• Efecto biológico predecible: 17 B est, estradiol, estrona.
• Evidencias clínicas: 17 B est, EEC,• Natural: 17 B est, EEC, estrona
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• Estradiol no incrementa los niveles de angiotensinógeno. Los EEC incremetan un 40 %
• Dosis: EEC 0.625 mg Estradiol micronizado 1 mg valereato de estradiol 1 mg
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PROGESTÁGENOSPROGESTÁGENOS• Posee afinidad por receptores de progesterona y
tiene la capacidad de transformar el endometrio previamente expuesto a estradiol de proliferativo a secretorio.
• Naturales: progesterona micronizada.• Sintéticos: derivados de progesterona ( acetato
de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, ciproterona, trimegestona)
Derivados de testosterona ( acetato noretisterona, levonorgestrel, desogestrel, gestodeno, norgestimato)
Derivados de espironolactona ( dorspirenona)
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• Mecanismo acción: genómico, se unen a receptores de progesterona a y B. La sintesis de receptores esta bajo control dual de estradiol y la progesterona. El estradiol incrementa los R de P y la progesterona disminuye los niveles de los mismos
no genómico: intercambio iónico transmembrana
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• Drospirenona tiene efectos progestacionales, antimineralocorticoides y actividad antiandrógenica. Tiene efectos positivos sobre los sintomas asociados a retención hídrica, tensión mamaria, ganancia de peso y hipertensión.
• Potencia progestacional: GESTODENO• Potencia androgénica: LEVONORGESTREL• Potencia estrogénica: NORESTISTERONA.
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• Protección del endometrio. Actúa como antagonista del estradiol, sólo si la cel endometrial fue estimulada por los estrógenos.
• Las cel endometriales detienen su crecimiento, las gl se diferencian y se hacen secretorias.
• Inhibe los R nucleares de estrógenos• Estimulan a enzimas para la conversión de
estradiol a metabolitos menos activos.• Crecimiento y desarrollo de nuevos vasos
sanguineos ( angiogénesis) : sangrado irregular• Efecto sobre la mama es controversial.
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• Menor acción sobre la mama: Drospirenona, prog micrinizada.
• HTA: Drospirenona• DBT, trast metabólicos: Prog micronizada,
ciproterona, drospirenona• Riesgo cardiovasc: prog micronizada,
drospirenona, norgestrol• Dism libido: Neta, levonorgestrel, desorgestel• Insomnio: prog micronizada.• Sofocos: NETA• Hueso: NETA
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VIA DE ADMINISTRACIÓN DE VIA DE ADMINISTRACIÓN DE TRHTRH
• VO efectúa el primer paso hepático estimula la síntesis de proteínas beneficiosas y contraproducente.
• Angiotensinógeno, fact de coagulación ceruloplasmina, SHGB,corticoides.
• Beneficiosas: lipasa hepáticas ( reducen el colesterol total y aumento de HDL), aumento SHGB ( disminuye los andrógenos libres es útil hirsutismo)
• Alteraciones hepáticas y gastroinst interfieren con la absorción y circulación enterohepática de los esteroides.
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Indicaciones VOIndicaciones VO• Hipercolesterolemia• HDL bajo• Hiperandrogenismo• Alergias cutaneas
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VIAS NO ORALESVIAS NO ORALES• Ingresan directamente a la circulación sistémica,
no sufren metabolismo intestinal ni primer paso hepático.
• Relación estradiol/estrona> 1• Vía transdérmica: absorción es constante, evitan
las fluctuaciones, mantienen dosis mínima con efecto máximo.Parches de reservorio ( gel hidroalcoholico) 25-100 microg/día. Parche matriz ( matriz adhesiva).
• Vía percutánea: Moléculas son absorbidas por el estrato córneo y retenidas en ella. Se aplica diariamente como gel hidroalcohólico. 50-200 pg
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• Vía vaginal: Incremento de los niveles plasmáticos de estradiol y estrona y evita el 1 paso hepático. Dosis bajas 0,1 mg/día cambios en la citología hormonal son incrementar los niveles plasmáticos. Mejoran la atrofia urogenital.
• Vaginitis atróficas absorción es pobre en las primeras semanas y mejora progresivamente a medida que se incrementa la vascularización del epitelio.
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Indicaciones no VOIndicaciones no VO• Hipertrigliceridemia• HTA• Hipercoagulabilidad• Hepatopatías• Litiasis vesicular• Intolerancia digestiva.
![Page 21: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/21.jpg)
Elección VO versus NO oralElección VO versus NO oral• Enfermedades locales o sistémicas que
afecten absorción• Uso crónico de otros medicamentos• Desordenes de hemostasia y fibrinolisis• Antecedentes fliares de trombosis venosas• Antecedentes de HTA con ACO• DBT, • Hipertrigliceridemia• Tabaquismo• Preferencia de la mujer
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CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES• Sangrado vaginal no diagnosticado• Embarazo y lactancia• Antecedente o sospecha de cancer de mama• Antecedente o sospecha de tumores malignos
dependientes de estrógenos• Hiperplasia endometrial son tto• Trombosis• Enf hepática aguda o antecedente de enf hepática sin
normalización del laboratorio• Porfiria• Hipertrigliceridemia• IRA• Hipersensibilidad
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ESQUEMAS TERAPÉUTICOSESQUEMAS TERAPÉUTICOS• TH: es la administración de
estrógenos solos o asociados a progestágenos en combinaciones secuencial o continua,
• INDICACIONES: sint vasomotores, atrofia en la piel, atrofia urogenital, depresión, prevención y tto osteoporosis, manif de carencia de est´rógenos.
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Estudios previosEstudios previos• Descartar contraindicaciones.• Análisis de riesgo/beneficio• HC completa• Exámen físico• PAP y colpo• MX• Evaluación de sint climatéticos ( Indice
Kuperman, Menqol, Uqol,• Laboratorio ( lipidograma, glu,
metabolismo fosfocálcico, marcadores de recambio oseo)
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• TE: es la administración de estrógenos solamente sin el agregado de porgesterona.
TE continua: estrógeno durante 28 días seguidos, sin pausa.
TE discontinua: estrógeno durante 21 días seguidos, luego una pausa libre de tratamiento de 7 días.
Indicaciones: histerectomizadasExcepciones: hipertrigliceridemia, endometriosis,
ant de ca de endometrio, epilepsia, osteoporosis severa sumarle el progestágeno.
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• TP: administración de progesteronaTP continua: 28 días seguidosTP discontinua: 21 seguidosIndicaciones: prueba de progesterona
para diagnóstico o manejo de alt del ciclo.
![Page 27: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/27.jpg)
• TH : aliviar los síntomas asociados a hipoestrogenemia durante el climaterio y progesterona para prevenirla hiperestimulación endometrial
• COMBINADA SECUENCIAL: Durante el primer período se administra sólo el estrógeno y luego durante el segundo período el mismo estrógeno más progestágeno.
El progestágeno debe administrarse por un período mínimo de 12-14 días para que la protección endometrial sea satisfactoría. Si se administra menos días se corre el riesgo de hiperplasia
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• Experimentará sangrados periódicos luego de la administración del progestágeno.
EEEE X 28 dias PP X 14 dias S/ intervalo libreLas semanas del progestágeno podrían ser
la 1 y 2 , la 2 y 3 semanaC/ intervalo libre: EEE X 21 días PP X 14 días Intervalo de 7 días: sangrado
![Page 29: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/29.jpg)
• COMBINADA CONTINUA: esquema monofásico, no existe secuencia en la asociación de ambos principios activos.
• Progesterona es continua e ininterrumpida, mientras dure el tto no existirá sangrado disruptivo periódico
• Manchado al incio del tto• El riesgo del sangrado depende del
progestágeno y la dosis• EEEE X 28 dias• PPPP X 28 días
![Page 30: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/30.jpg)
• PROGESTERONA INTRAUTERINA: mirena, sistema liverador de levonorgestrel.
• Indicaciones: prevención de hiperplasia endometrial durante la terapia estrogénica, ACO, prevención de la hiperestimulación endometrial durante el tto con tamoxifeno.
• Ventaja: aporta el progestágeno directamente al único lugar donde se necesita que actúe.
![Page 31: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/31.jpg)
• PROGESTERONA INTERMITENTE: Pacientes que requieren un esquema sin sangrado, o sea un combinado continuo, pero no tienen buena tolerancia a la progesterona.
• Utilizan menores dosis que los anteriores.• Ciclofásico: TE los 28 días más progesterona 2
veces por semana• Intermitente: TE los 28 días y progesterona 3 días
seguidos y cada 3 días. Prevenir la infrarregulación de los receptores e incrementar la sensibilidad al estrógeno y a la progesterona durante los períodos libres de ella.
![Page 32: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/32.jpg)
DOSISDOSIS• Menor dosis terapéutica efectiva.• EEC: 0.625• Valereato de estradiol: 2 mg• Estradiol: vo 2 mg transdérmico: 50 microgr• Progest micronizada: 200 mg• Neta 1-2 mg• Medroxiprogesterona: 5 mg• Levonorgestrel: 0.15 mg• Gestodeno 25 microgr
![Page 33: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/33.jpg)
• Depresión, osteopenia, alt libido: ANDROGENICO ( LNG, NETA, GTD)
• Hipercolesterolemia, insulinorresistencia,: NO ANDROGENICO ( PNM, MPA)
• Sin androgénicos: ANTIANDROGËNICO ( CIPROTERONA, DROSPIRENONA)
![Page 34: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/34.jpg)
• Premenopausica-perimenopausica: ACO, porgesterona cíclica, TCS
• Postmenopausica: TEP-CS• Postmenopausica: TEP-CS o CC• Postmenopausica > 10 años:
tibolona, SERMs
![Page 35: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/35.jpg)
SERMSSERMS• Moduladores selectivos de los receptores
estrogènicos.• Compuestos con afinidad por los receptores
estrògeno, con capacidad de inducir efectos estrogènicos en algunos tejidos y antiestrogènicos en otros.
• Clomifeno, tamoxifeno, droloxifeno.• Las acciones estrogènicas son mediadas al
menos por 2 receptores a y B.• Las cel de granulosa y los espermatozoides
contiene RE B, los RE A en endometrio y mama
![Page 36: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/36.jpg)
• Tamoxifeno y RLX agonistas parciales de los RE a y antagonistas del RE B.
• Los fitoestrògenos gran afinidad por los RE B y nula afinidad por los RE a
• TMX en las cel mamarias se une a los RE, induce un cambio estructural especìfico del RE. Se estimulan proteìnas que mantienen los genes en estado inactivo.
• TMX en el endometrio, estimula los coactivadores necesarios para activar genes estrògeno-dep.
![Page 37: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/37.jpg)
MAMAMAMA• Tamoxifeno: prevenciòn y
tratamiento del Ca de mama• Se demostrò que la recurrencia de
Ca de mama se reducìa un 21-49%• La mortalidad a 10 años se redujo el
10% luego de 5 años de tto.• Terapia adyuvante por màs de 5
años no parece tener beneficios adicionales.
![Page 38: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/38.jpg)
• Raloxifeno: El estudio MORE evalua la prevenciòn de FX en mujeres osteoporòticas, luego de 3 años de estudio el RLX redujo la incidencia de Ca de mama en 76%
• Participantes del MORE eran pacientes osteoporòticas, lo cual implica menor riesgo para desarrollar Ca de mama q la poblaciòn general.
![Page 39: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/39.jpg)
ENDOMETRIOENDOMETRIO• TAMOXIFENO: Tiene un efecto
estimulatorio del endometrio e incrementa la expresiòn de Ki 67 y p53 (marcadores de prolif epitelial)
• Sólo algunas acciones del TMX pueden ser revertidas por los progestàgenos. El TMX induce la formaciòn de pòlipos 12-25%.
• TMX en mujeres sanas aumneto el Ca de endometrio sòlo en las usuarias > de 50 años.
![Page 40: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/40.jpg)
• RALOXIFENO: no posee un efecto
estimulatorio a nivel del endometrio.• El RLX posee la capacidad de inhibir el
efecto proliferativo del TMX y del estradiol en el endometrio.
• MORE la terapia con RLX no estuvo asociada a un aumento de hiperplasia o Ca endometrial y el grosor endometrial fue minimamente alterado.
• Efecto antiangiogènico en el endometrio, inhibe la angiogènesis y factores (VEGF)
![Page 41: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/41.jpg)
SISTEMA OSEOSISTEMA OSEO• TAMOXIFENO: reducciòn de FX osteoporòticas en
un 19%• RALOXIFENO: Ùnico SERM aprobado para el tto y
prevenciòn de la osteoporosis en postmenopausicas.
• Efecto agonista a nivel del sist oseo, antirresortivo.
• 60 mg-dìa de RLX incrementa 2-3% la DMO y reduce las FX vertebrales un 30-50%
• Estudio EFFECT comparò RLX 60 mg-dìa versus alendronato 70 mg-semana. El alendronato fue superior
![Page 42: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/42.jpg)
SIST CARDIOVASCULARSIST CARDIOVASCULAR• TAMOXIFENO: disminuye el colesterol 19%. Efecto
estrògeno-agonista incrementa levemente HDL y TG
• RALOXIFENO: disminuye la concentraciòn de LDL y Lpa. La concentraciòn de HDL y TG no se modifica.
• Disminuye la concentraciòn de fibrinògeno.• Mayor vasodilataciòn arterial• MORE demostrò que no altera la incidencia de
eventos cariovasculares en comparaciòn al placebo.
![Page 43: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/43.jpg)
TIBOLONATIBOLONA• Derivado del noretinodrel• Une a los receptores estrògeno, progesterona y
andrògeno.• STEAR ( regulador tejido-selectivo de la actividad
estrogènica).• Absorciòn ràpida. Metaboliza higado e intestino: 3
metabolitos ( 3 a hidroxi-tibolona, 3 B hodroxi-tibolona y delta 4-isòmero) a travès de los cuales ejerce su acciòn.
• 2 metabolitos estrogènicos tiene actividad intrìnsica menor que el estradiol pero es completa.
![Page 44: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/44.jpg)
• 3 metabolito tiene actividad progestogènica, que es la que contrarresta la acciòn estrogènica en endometrio.
• Tibolona actua en el hueso a traves de RE.• Mama: la tibolona y delta4- isomero
bloquean enzimas deshidrogenasas reducen los niveles de estradiol local.
• La conversiòn local tejido-selectiva en un metabolito con actividad progestogènica explica el porque la tibolona no tiene efecto estrogènico en el endometrio.
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• Acciòn directa sobre RE en tejidos: cerebro, hueso, vagina, cardiovascular, y regula la cantidad de estrògeno en el tejido mamario
• Endometrio se une solamente a RP.• Mejoria con tibolona de sintomas
vasomotores, hueso y atrofia vaginal se deben a su acciòn estrogènica
• Mejorìa del ànimo y sexual por la acciòn estrogènica y androgènica.
![Page 46: 28 TRH ( Terapia de Reemplazo Hormonal)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081419/5571f21949795947648c2674/html5/thumbnails/46.jpg)
• Sintomas vasomotores: control de los sofocos, sudoraciòn, fatiga, insomnio,cefalea.
• Sexualidad: mejora, incrementa el flujo sanguineo vaginal.
• Atrofia vaginal: mejora la atrofia y sint urinarios.• Hueso: previene la pèrdida òsea
postmenopausica e incrementa la densidad mineral osea, inhibiciòn de la resorciòn osea.Aumenta la DMO columna lumbar cuello femoral, reduce los marcadores oseos
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• Mama: no aumenta la densidad mamogràfica, reducen la mastalgia.
• Endometrio: delta4-isòmero se une al RP, ausencia de estimulaciòn estrogènica y alto grado de atrofia endometrial.
• Sangrados leves ocurren los 3 primeros meses
• Usar luego de 1-2 años de menopausia, si se usan en la peri los efectos del sangrado son impredecibles por efecto progestacional.
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• Ap cardiovascular: no parece tener efecto tìpico estrogènico, disminuye HDL, no modifica nivel de colesterol total.
• No afecta el sist de coagulaciòn ni el tiempo de protrombina ni la hemorragia.
• Acciòn fibrinolìtica
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• GRACIAS!!!!!!
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