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2.7.3 臨床的有効性の概要

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2.7.3.1 背景及び概観

本項で評価した臨床試験の一覧を［表 2.7.3.1－1］に示した．増量は国内実施の増量試験（試

験番号：TA-650-13）を中心に評価した．また，欧米で増量が承認された根拠データであり，

増量試験と同様にMTX効果不十分な患者を対象とした ATTRACT試験（試験番号：C0168T22）

及び START試験（試験番号：C0168T41）も評価に用いた．

投与間隔の短縮については，4週間隔投与の有効性を検討した ATTRACT試験により評価し

た．

関節破壊の進展防止や身体機能障害の改善について，これらの効果を検討した ATTRACT試

験，日本人患者で評価を行った増量試験を根拠データとした．

表 2.7.3.1－1 実施した臨床試験の一覧国内試験海外試験

試験名増量試験 ATTRACT試験 START試験

試験番号 TA-650-13 C0168T22 C0168T41

対象患者 MTXで効果不十分な関節リウマチ患者

MTXで効果不十分な関節リウマチ患者

MTXで効果不十分な関節リウマチ患者

試験デザイン二重盲検比較試験プラセボ対照二重盲検比較試験

プラセボ対照二重盲検比較試験

用法・用量

3 mg/kg を 0，2，6 週に投与し，14 週からは 3 mg/kg，6 mg/kg，10 mg/kg のいずれかを 8週間隔で 46週まで投与．

プラセボ，3 又は 10mg/kgを 0，2，6 週に投与し，その後は 4 週間隔又は 8 週間隔で 54週（102週）まで投与．

I群はプラセボ，II群は 3mg/kg，III 群は 10mg/kg を 0，2，6，14週に投与．22週以降（46週まで），I 群は 3mg/kg，II 群は 1.5mg/kgずつ 9mg/kgまで増量可，III群は10mg/kgを投与．

有効性評価項目

ACR-N改善，ACR基準20％，50％，70％改善率，DAS28，modified Sharpスコア，HAQなど

ACR 基準 20％，50％，70％，90％改善率，vdH modified Sharp スコア，HAQ，SF-36など

ACR基準 20％，50％，70％改善率，HAQ，SF-36，疼痛，腫脹関節数など

目標症例数 300例（各群 100例） 400例（各群 80例） 1000例（I群 334例，II群及び III群 333例）

(1) 増量試験［添付資料：5.3.3.2.1］

国内では，増量等の必要性及び承認条件を考慮し，海外試験の成績を参考に二重盲検比較試

験を実施した．3mg/kg の継続投与に対する 10mg/kg への増量の有効性，安全性が比較検討さ

れ，また，中間用量として 6mg/kgへの増量も検討された．

MTXに効果不十分な関節リウマチ患者を対象に，レミケードを 0週，2週，6週に 3mg/kg

を投与し（オープン期間），14 週からは 3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg のいずれかを 8 週間隔で

46週まで投与した（ブラインド期間）．

主要有効性評価項目は 54週の ACR-N改善であった．副次的有効性評価項目は，ACR基準

20％，50％，70％の各改善率及び ACR-N改善，疼痛関節数，腫脹関節数，CRP，Health Assessment

Questionnaire (HAQ)，Disease activity scores (DAS) 28，関節 X線評価（modified Sharpスコア）

であった．


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(2) ATTRACT試験［添付資料：5.3.3.2.2］

MTXに効果不十分な関節リウマチ患者に，MTXの併用下で，レミケードを投与した場合の

有効性及び安全性を検討するためにプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した．

用法・用量は，プラセボ，レミケード 3 又は 10mg/kg を 0，2，6 週に投与し，その後は 4

週間隔又は 8週間隔で 102週まで投与した．なお 8週群における途中の 4週時はプラセボを投

与した．本申請概要書中では他試験の評価期間と合わせて，54 週評価時のデータまでを中心

に記載したが，米国の臨床評価ガイダンスでは身体機能障害の改善を評価するための期間を 2

年間としているため，HAQについては 102週までのデータを用いた．

ATTRACT試験の主要有効性評価項目は 30週，54週及び 102週の各時点で設定された．30

週時の主要有効性評価項目は ACR基準 20％改善率であった．54週時の主要有効性評価は，van

der Heijde（vdH）modified Sharpスコアであった．102週時の主要有効性評価項目は HAQであ

った．副次的有効性評価項目は，ACR基準 20％，50％，70％，90%の各改善率，ACR基準の

構成項目，HAQ，SF-36であった．

(3) START試験［添付資料：5.3.3.2.3］

MTXに効果不十分な関節リウマチ患者に，MTXの併用下で，レミケードを投与した場合の

有効性及び安全性を検討するためにプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した．

0～14週（0，2，6，14週に投与）まで I群ではプラセボ，II群ではレミケード 3 mg/kg，III

群ではレミケード 10 mg/kgを投与した．その後 22週から 46週まで I群ではレミケード 3 mg/kg

を 8週間隔で投与，II群ではレミケード 3 mg/kgを 8週間隔で投与した（22週以降，効果不十

分又は効果減弱（［表 2.7.3.3.2－1］欄外参照）となった時期に 1.5mg/kgずつ増量され（最大用

量は 9mg/kg），増量後に効果不十分や効果減弱のいずれかに該当しなくなった場合は，増量せ

ず前回と同量を投与した）．III群はレミケード 10mg/kgを 8週間隔投与した．

主要評価項目は 22週までに発現した重篤な感染症の相対リスク評価であった．副次的有効

性評価項目は，ACR基準 20％，50％，70％の各改善率，ACR基準の構成項目，HAQ，SF-36，

threshold of response（疼痛及び腫脹関節数の総和が投与前から 20%以上改善）を満たした症例

の割合であった．


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2.7.3.2 個々の試験結果の要約

国内で実施された増量試験及び海外で実施された ATTRACT 試験，START 試験の結果を以

下に要約する．

(1) 増量試験

327 例にオープンサンプル（レミケード 3mg/kg）が投与され，314 例に割付が実施された．

そのうち 307例にブラインドサンプルが投与され，内訳は 3mg/kg群 99例，6mg/kg群 104例，

10mg/kg群 104例であった．

54週の ACR-N改善（平均値±SD）は，3mg/kg群 51.3±32.1，6mg/kg群 53.8±34.4，10mg/kg

群 58.3±31.3であった．ACR-N改善は用量の増加とともに上昇し，10mg/kg群では 3m/kg群と

比べて有意に高かった（投与群を要因，10 週の ACR-N 改善を共変量とした共分散分析，

p=0.024）．

54週の modified Sharpスコア変化量（中央値）は 3mg/kg群 0.00，6mg/kg群 0.48，10mg/kg

群 0.00 であった．レミケード群全体（3mg/kg 群，6mg/kg 群，10mg/kg 群の合計）の 54 週の

スコア変化量（中央値）は 0.00であった．

54週の HAQ変化量（中央値）は 3mg/kg群−0.375，6mg/kg群−0.500，10mg/kg群−0.563で

あった．HAQは用量に応じてより改善した．

(2) ATTRACT試験

428例に投与が行われ，340例がレミケード群であり，その内訳は 3mg/kg 8週群 86例，3mg/kg

4週群 86例，10mg/kg 8週群 87例，10mg/kg 4週群 81例であった．プラセボ群は 88例であっ

た．

54週の vdH modified Sharpスコア変化量（中央値）はプラセボ群が 4.00，レミケード群では

3mg/kg 8週群 0.50，3mg/kg 4週群 0.09，10mg/kg 8週群 0.50，10mg/kg 4週群−0.50であり，い

ずれのレミケード群においてもプラセボに比較して有意に小さかった（van der Waerden normal

scoreによる ANOVA，いずれも p<0.001）．レミケード群全体のスコア変化量（中央値）は 0.00

であった．

102 週の加重平均 HAQ 低下量（中央値）は，プラセボ群 0.1，レミケード群では 3mg/kg 8

週群 0.4，3mg/kg 4週群 0.4，10mg/kg 8週群 0.4，10mg/kg 4週群 0.3であり，いずれのレミケ

ード群においてもプラセボに比較して有意に改善した（van der Waerden normal score による

ANOVA，それぞれ p=0.006，p<0.001，p<0.001，p=0.002）．

(3) START試験

1,084例に割付が行われ，内訳は I群（14週までプラセボ投与）363例，II群（14週までレ

ミケード 3 mg/kg投与）360例，III群（14週までレミケード 10 mg/kg投与）361例であった．

このうち I群の 2例は投与が行われなかった．


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主要評価項目は 22週における重篤な感染症の相対リスク評価であった．有効性評価項目で

ある ACR基準 20％，50％，70％の各改善率について，レミケード群（II群，III群）はプラセ

ボ群（I 群）と比較していずれの基準においても有意に高かった（χ2検定，p<0.05）．22 週の

ACR基準 20％改善率は，I群 25.5％，II群 58.0％，III群 61.0％群で，I群と比較して II群，III

群で有意に高かった（χ2検定，それぞれ p<0.0001，p<0.0001）．


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2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析

2.7.3.3.1 試験対象集団

(1) 増量試験

被験者の内訳を［図 2.7.6.1.2－1］に示した．327例がオープンサンプルの投与を受け，314

例が各投与群に割り付けられた（3mg/kg群 102例，6mg/kg群 106例，10mg/kg群 106例）．そ

のうち 7例はブラインドサンプル投与前に中止となり（3mg/kg群 3例，6mg/kg群 2例，10mg/kg

群 2例），307例がブラインドサンプルの投与を受けた（3mg/kg群 99例，6mg/kg群 104例，

10mg/kg群 104例）．オープン期間の中止例は 20例で，主な理由は有害事象（16例），同意撤

回（3例）であった．ブラインド期間の中止例は 35例（3mg/kg群 13例，6mg/kg群 13例，10mg/kg

群 9例）であり，10mg/kg群で少なかった．主な中止理由は有害事象（3mg/kg群 8例，6mg/kg

群 9例，10mg/kg群 6例），症状悪化（3mg/kg群 4例，6mg/kg群 3例，10mg/kg群 2例）であ

った．

有効性の解析対象集団を［図 2.7.6.1.2－2］に示した．Full analysis set（FAS）にはブライン

ドサンプルの投与を受けた全 307例が採用された．ブラインドサンプルを 3回以上投与された

285例を Per protocol set（PPS）とし，副次的な解析を行った．

FAS における患者背景を［表 2.7.3.3.1－1］に示した．性別は 54：253（約 1：5）で女性が

多く，年齢（平均値±SD）は 49.6±12.0歳，罹病期間（平均値±SD）は 7.9±7.5年であった．病

期ステージは III及び IVがそれぞれ 31.9％，22.5％とあわせて 5割以上，病期クラスは II及び

IIIがそれぞれ 73.3％，8.5％とあわせて 8割以上を占めた．全例がMTXを併用し，MTX量（平

均値±SD）は 7.8±1.8mg/週であった．MTX以外の DMARDs及び免疫抑制剤の併用率は 30.9%

であった．非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSAIDs）の併用率は 88.3％，副腎皮質ホルモン剤（ス

テロイド）の併用率は 68.4％であった．評価項目の基準値を［表 2.7.3.3.1－2］に示した．疼

痛痛関節数（平均値±SD），腫脹関節数（平均値±SD）はそれぞれ 18.0±10.9，13.7±7.3，DAS28

（平均値±SD）は 6.22±0.92 であり，疾患活動性の高い集団であった．背景因子の分布に投与

群間で有意な不均衡（有意水準：p<0.15）が認められた項目は体重，人工関節置換術及び関節

固定術，抗結核薬併用率，modified Sharpスコアの 1年あたりの増加量の推定値（全体，及び

関節裂隙狭小化），TNFα，抗 CCP抗体であった．


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表 2.7.3.3.1－1 患者背景（増量試験）割付群

項目 3 mg/kg群 6 mg/kg群 10 mg/kg群増量群全体検定

被験者数 99 104 104 208 307 男 21 ( 21.2% ) 18 ( 17.3% ) 15 ( 14.4% ) 33 ( 15.9% ) 54 ( 17.6% ) p=0.445 1)

性別女 78 ( 78.8% ) 86 ( 82.7% ) 89 ( 85.6% ) 175 ( 84.1% ) 253 ( 82.4% )

40未満 21 ( 21.2% ) 27 ( 26.0% ) 22 ( 21.2% ) 49 ( 23.6% ) 70 ( 22.8% ) p=0.605 3)

40～65未満 68 ( 68.7% ) 69 ( 66.3% ) 70 ( 67.3% ) 139 ( 66.8% ) 207 ( 67.4% ) 65以上 10 ( 10.1% ) 8 ( 7.7% ) 12 ( 11.5% ) 20 ( 9.6% ) 30 ( 9.8% ) 平均値±SD 49.7 ± 11.7 48.8 ± 11.8 50.4 ± 12.5 49.6 ± 12.2 49.6 ± 12.0 中央値 52.0 51.0 53.0 51.0 51.0

四分位範囲 (40.0, 58.0) (39.0, 57.0) (41.0, 59.0) (40.5, 59.0) (40.0, 58.0)

年齢（歳）

範囲 (25.0, 72.0) (21.0, 73.0) (20.0, 74.0) (20.0, 74.0) (20.0, 74.0) 150未満 12 ( 12.1% ) 16 ( 15.4% ) 13 ( 12.5% ) 29 ( 13.9% ) 41 ( 13.4% ) p=0.223 3)

150～160未満 42 ( 42.4% ) 48 ( 46.2% ) 57 ( 54.8% ) 105 ( 50.5% ) 147 ( 47.9% ) 160～170未満 38 ( 38.4% ) 33 ( 31.7% ) 27 ( 26.0% ) 60 ( 28.8% ) 98 ( 31.9% )

170以上 7 ( 7.1% ) 7 ( 6.7% ) 7 ( 6.7% ) 14 ( 6.7% ) 21 ( 6.8% ) 平均値±SD 158.79 ± 7.29 157.36 ± 7.13 157.11 ± 7.75 157.24 ± 7.43 157.74 ± 7.41 中央値 158.90 157.00 156.05 156.70 157.50

四分位範囲 (153.00, 163.50) (151.20, 162.60) (152.00, 161.85) (151.65, 162.00) (152.00, 162.70)

身長（cm）

範囲 (143.60, 177.20) (142.00, 171.80) (139.70, 183.60) (139.70, 183.60) (139.70, 183.60) 50未満 27 ( 27.3% ) 32 ( 30.8% ) 32 ( 30.8% ) 64 ( 30.8% ) 91 ( 29.6% ) p=0.055 3)

50～60未満 34 ( 34.3% ) 51 ( 49.0% ) 44 ( 42.3% ) 95 ( 45.7% ) 129 ( 42.0% ) 60～70未満 25 ( 25.3% ) 12 ( 11.5% ) 20 ( 19.2% ) 32 ( 15.4% ) 57 ( 18.6% )

70以上 13 ( 13.1% ) 9 ( 8.7% ) 8 ( 7.7% ) 17 ( 8.2% ) 30 ( 9.8% ) 平均値±SD 57.32 ± 11.19 54.05 ± 9.07 54.71 ± 10.12 54.38 ± 9.59 55.33 ± 10.21 中央値 56.00 53.45 52.70 53.00 53.80

四分位範囲 (49.00, 63.55) (47.00, 58.20) (47.43, 61.05) (47.20, 59.45) (48.00, 61.00)

体重（kg）

範囲 (40.00, 99.40) (36.60, 81.00) (39.00, 85.90) (36.60, 85.90) (36.60, 99.40) 18.5未満 11 ( 11.1% ) 13 ( 12.5% ) 13 ( 12.5% ) 26 ( 12.5% ) 37 ( 12.1% ) p=0.178 3)

18.5～25.0未満 67 ( 67.7% ) 72 ( 69.2% ) 72 ( 69.2% ) 144 ( 69.2% ) 211 ( 68.7% ) 25.0以上 21 ( 21.2% ) 19 ( 18.3% ) 19 ( 18.3% ) 38 ( 18.3% ) 59 ( 19.2% ) 平均値±SD 22.7 ± 4.2 21.8 ± 3.2 22.1 ± 3.4 22.0 ± 3.3 22.2 ± 3.6 中央値 21.8 21.1 21.8 21.4 21.6

四分位範囲 (19.7, 24.6) (19.8, 23.5) (19.6, 24.1) (19.7, 23.7) (19.7, 24.1)

BMI（kg/m2）

範囲 (15.8, 42.4) (15.7, 31.2) (14.9, 31.3) (14.9, 31.3) (14.9, 42.4) 3未満 26 ( 26.3% ) 38 ( 36.5% ) 32 ( 30.8% ) 70 ( 33.7% ) 96 ( 31.3% ) p=0.411 2)

3～5未満 17 ( 17.2% ) 17 ( 16.3% ) 14 ( 13.5% ) 31 ( 14.9% ) 48 ( 15.6% ) 5～10未満 25 ( 25.3% ) 23 ( 22.1% ) 22 ( 21.2% ) 45 ( 21.6% ) 70 ( 22.8% )

10以上 31 ( 31.3% ) 26 ( 25.0% ) 36 ( 34.6% ) 62 ( 29.8% ) 93 ( 30.3% ) 平均値±SD 8.3 ± 7.8 7.2 ± 7.1 8.4 ± 7.7 7.8 ± 7.4 7.9 ± 7.5 中央値 6.1 4.6 6.1 5.6 5.8

四分位範囲 (2.6, 11.6) (2.0, 9.8) (1.9, 11.7) (1.9, 11.0) (2.0, 11.4)

罹病期間（年）

範囲 (0.3, 45.6) (0.4, 35.6) (0.3, 38.6) (0.3, 38.6) (0.3, 45.6) I 8 ( 8.1% ) 8 ( 7.7% ) 14 ( 13.5% ) 22 ( 10.6% ) 30 ( 9.8% ) p=0.640 2)

II 39 ( 39.4% ) 44 ( 42.3% ) 27 ( 26.0% ) 71 ( 34.1% ) 110 ( 35.8% ) III 30 ( 30.3% ) 31 ( 29.8% ) 37 ( 35.6% ) 68 ( 32.7% ) 98 ( 31.9% )

Steinbrocker Stage分類

IV 22 ( 22.2% ) 21 ( 20.2% ) 26 ( 25.0% ) 47 ( 22.6% ) 69 ( 22.5% ) I 15 ( 15.2% ) 26 ( 25.0% ) 15 ( 14.4% ) 41 ( 19.7% ) 56 ( 18.2% ) p=0.323 2)

II 77 ( 77.8% ) 68 ( 65.4% ) 80 ( 76.9% ) 148 ( 71.2% ) 225 ( 73.3% )

病期

Steinbrocker

Class分類 III 7 ( 7.1% ) 10 ( 9.6% ) 9 ( 8.7% ) 19 ( 9.1% ) 26 ( 8.5% ) 無 18 ( 18.2% ) 24 ( 23.1% ) 26 ( 25.0% ) 50 ( 24.0% ) 68 ( 22.1% ) p=0.485 1)

合併症有 81 ( 81.8% ) 80 ( 76.9% ) 78 ( 75.0% ) 158 ( 76.0% ) 239 ( 77.9% ) 無 62 ( 62.6% ) 60 ( 57.7% ) 66 ( 63.5% ) 126 ( 60.6% ) 188 ( 61.2% ) p=0.654 1)

アレルギー歴有 37 ( 37.4% ) 44 ( 42.3% ) 38 ( 36.5% ) 82 ( 39.4% ) 119 ( 38.8% ) 無 92 ( 92.9% ) 94 ( 90.4% ) 88 ( 84.6% ) 182 ( 87.5% ) 274 ( 89.3% ) p=0.145 1)人工関節置換術，

関節固定術有 7 ( 7.1% ) 10 ( 9.6% ) 16 ( 15.4% ) 26 ( 12.5% ) 33 ( 10.7% )


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割付群項目

3 mg/kg群 6 mg/kg群 10 mg/kg群増量群全体検定被験者数 99 104 104 208 307

6～8未満 32 ( 32.3% ) 32 ( 30.8% ) 39 ( 37.5% ) 71 ( 34.1% ) 103 ( 33.6% ) p=0.651 2)

8～10未満 55 ( 55.6% ) 58 ( 55.8% ) 52 ( 50.0% ) 110 ( 52.9% ) 165 ( 53.7% ) 10以上 12 ( 12.1% ) 14 ( 13.5% ) 13 ( 12.5% ) 27 ( 13.0% ) 39 ( 12.7% ) 平均値±SD 7.8 ± 1.6 7.9 ± 1.9 7.7 ± 1.7 7.8 ± 1.8 7.8 ± 1.8 中央値 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0

四分位範囲 (6.0, 8.0) (6.0, 8.0) (6.0, 8.0) (6.0, 8.0) (6.0, 8.0)

0週のMTX 使用量（mg/週）

範囲 (6.0, 15.0) (6.0, 15.0) (6.0, 17.5) (6.0, 17.5) (6.0, 17.5) 無 67 ( 67.7% ) 73 ( 70.2% ) 72 ( 69.2% ) 145 ( 69.7% ) 212 ( 69.1% ) p=0.927 1)MTX 以外の

DMARDs 有 32 ( 32.3% ) 31 ( 29.8% ) 32 ( 30.8% ) 63 ( 30.3% ) 95 ( 30.9% ) 無 33 ( 33.3% ) 31 ( 29.8% ) 33 ( 31.7% ) 64 ( 30.8% ) 97 ( 31.6% ) p=0.864 1)副腎皮質

ホルモン剤有 66 ( 66.7% ) 73 ( 70.2% ) 71 ( 68.3% ) 144 ( 69.2% ) 210 ( 68.4% ) 無 7 ( 7.1% ) 15 ( 14.4% ) 14 ( 13.5% ) 29 ( 13.9% ) 36 ( 11.7% ) p=0.212 1)

NSAIDs 有 92 ( 92.9% ) 89 ( 85.6% ) 90 ( 86.5% ) 179 ( 86.1% ) 271 ( 88.3% ) 無 50 ( 50.5% ) 56 ( 53.8% ) 50 ( 48.1% ) 106 ( 51.0% ) 156 ( 50.8% ) p=0.705 1)

葉酸製剤有 49 ( 49.5% ) 48 ( 46.2% ) 54 ( 51.9% ) 102 ( 49.0% ) 151 ( 49.2% ) 無 36 ( 36.4% ) 55 ( 52.9% ) 56 ( 53.8% ) 111 ( 53.4% ) 147 ( 47.9% ) p=0.020 1)

併

用

薬

抗結核薬有 63 ( 63.6% ) 49 ( 47.1% ) 48 ( 46.2% ) 97 ( 46.6% ) 160 ( 52.1% )

1)χ2検定 2)Kruskal-Wallis検定 3)一元配置分散分析

表 2.7.3.3.1－2 評価項目の基準値（増量試験）

割付群項目


10未満 20 ( 20.2% ) 22 ( 21.2% ) 22 ( 21.2% ) 44 ( 21.2% ) 64 ( 20.8% )p=0.788 2)

10～20未満 46 ( 46.5% ) 46 ( 44.2% ) 49 ( 47.1% ) 95 ( 45.7% ) 141 ( 45.9% ) 20～30未満 19 ( 19.2% ) 19 ( 18.3% ) 22 ( 21.2% ) 41 ( 19.7% ) 60 ( 19.5% )

30以上 14 ( 14.1% ) 17 ( 16.3% ) 11 ( 10.6% ) 28 ( 13.5% ) 42 ( 13.7% ) 平均値±SD 18.6 ± 11.3 18.0 ± 10.5 17.5 ± 10.9 17.8 ± 10.7 18.0 ± 10.9 中央値 16.0 14.5 14.0 14.0 15.0

[Q1 ,Q3] [11.0 ,22.0] [10.5 ,24.0] [10.0 ,22.0] [10.0 ,23.0] [10.0 ,23.0]

疼痛関節数（68関節）

最小値～最大値 4.0～56.0 1.0～56.0 2.0～52.0 1.0～56.0 1.0～56.0 10未満 22 ( 22.2% ) 41 ( 39.4% ) 30 ( 28.8% ) 71 ( 34.1% ) 93 ( 30.3% )p=0.550 2)

10～20未満 60 ( 60.6% ) 47 ( 45.2% ) 54 ( 51.9% ) 101 ( 48.6% ) 161 ( 52.4% ) 20～30未満 16 ( 16.2% ) 10 ( 9.6% ) 17 ( 16.3% ) 27 ( 13.0% ) 43 ( 14.0% )

30以上 1 ( 1.0% ) 6 ( 5.8% ) 3 ( 2.9% ) 9 ( 4.3% ) 10 ( 3.3% ) 平均値±SD 14.2 ± 6.1 13.1 ± 8.4 13.7 ± 7.3 13.4 ± 7.9 13.7 ± 7.3 中央値 13.0 11.0 12.0 12.0 12.0

[Q1 ,Q3] [10.0 ,18.0] [7.0 ,16.0] [9.0 ,17.0] [8.0 ,16.0] [9.0 ,17.0]

腫脹関節数（66関節）

最小値～最大値 1.0～36.0 3.0～53.0 3.0～42.0 3.0～53.0 1.0～53.0 40未満 25 ( 25.3% ) 29 ( 27.9% ) 24 ( 23.1% ) 53 ( 25.5% ) 78 ( 25.4% )p=0.995 2)

40～60未満 27 ( 27.3% ) 31 ( 29.8% ) 34 ( 32.7% ) 65 ( 31.3% ) 92 ( 30.0% ) 60以上 47 ( 47.5% ) 44 ( 42.3% ) 46 ( 44.2% ) 90 ( 43.3% ) 137 ( 44.6% ) 平均値±SD 55.8 ± 22.7 55.5 ± 22.9 55.5 ± 22.7 55.5 ± 22.7 55.6 ± 22.7 中央値 53.0 54.0 53.5 54.0 54.0

[Q1 ,Q3] [39.0 ,74.0] [37.0 ,74.0] [40.5 ,70.0] [39.0 ,73.0] [39.0 ,74.0]

被験者による疼痛評価（mm）

最小値～最大値 2.0～100.0 11.0～100.0 4.0～99.0 4.0～100.0 2.0～100.0 40未満 26 ( 26.3% ) 31 ( 29.8% ) 26 ( 25.0% ) 57 ( 27.4% ) 83 ( 27.0% )p=0.831 2)

40～60未満 32 ( 32.3% ) 29 ( 27.9% ) 33 ( 31.7% ) 62 ( 29.8% ) 94 ( 30.6% ) 60以上 41 ( 41.4% ) 44 ( 42.3% ) 45 ( 43.3% ) 89 ( 42.8% ) 130 ( 42.3% ) 平均値±SD 55.1 ± 21.2 53.8 ± 23.7 55.6 ± 22.8 54.7 ± 23.2 54.8 ± 22.5 中央値 54.0 54.0 57.0 55.5 55.0

[Q1 ,Q3] [36.0 ,74.0] [34.0 ,73.0] [39.5 ,71.0] [36.0 ,72.0] [36.0 ,72.0]

被験者による全般評価（mm）

最小値～最大値 19.0～100.0 4.0～100.0 3.0～99.0 3.0～100.0 3.0～100.0


37

割付群項目


40未満 11 ( 11.1% ) 13 ( 12.5% ) 8 ( 7.7% ) 21 ( 10.1% ) 32 ( 10.4% ) p=0.424 2)

40～60未満 28 ( 28.3% ) 37 ( 35.6% ) 34 ( 32.7% ) 71 ( 34.1% ) 99 ( 32.2% ) 60以上 60 ( 60.6% ) 54 ( 51.9% ) 62 ( 59.6% ) 116 ( 55.8% ) 176 ( 57.3% ) 平均値±SD 63.5 ± 19.7 61.5 ± 20.0 65.0 ± 18.2 63.3 ± 19.1 63.4 ± 19.3 中央値 66.0 61.0 65.5 63.0 65.0

[Q1 ,Q3] [48.0 ,77.0] [48.0 ,76.0] [51.0 ,80.0] [50.0 ,78.0] [49.0 ,77.0]

医師による全般評価（mm）

最小値～最大値 11.0～100.0 10.0～100.0 13.0～100.0 10.0～100.0 10.0～100.0 1.0未満 35 ( 35.4% ) 38 ( 36.5% ) 35 ( 33.7% ) 73 ( 35.1% ) 108 ( 35.2% )p=0.942 2)

1.0～2.0未満 52 ( 52.5% ) 52 ( 50.0% ) 51 ( 49.0% ) 103 ( 49.5% ) 155 ( 50.5% ) 2.0以上 12 ( 12.1% ) 14 ( 13.5% ) 18 ( 17.3% ) 32 ( 15.4% ) 44 ( 14.3% ) 平均値±SD 1.182 ± 0.640 1.175 ± 0.654 1.206 ± 0.675 1.191 ± 0.663 1.188 ± 0.655 中央値 1.125 1.000 1.250 1.125 1.125

[Q1 ,Q3] [0.750 ,1.625] [0.625 ,1.625] [0.750 ,1.625] [0.750 ,1.625] [0.750 ,1.625]

被験者による日常生活動作の評価(HAQ)

最小値～最大値 0.000～2.750 0.000～3.000 0.000～2.875 0.000～3.000 0.000～3.000 1.0未満 21 ( 21.2% ) 17 ( 16.3% ) 19 ( 18.3% ) 36 ( 17.3% ) 57 ( 18.6% )p=0.922 1)

1.0～2.0未満 17 ( 17.2% ) 24 ( 23.1% ) 26 ( 25.0% ) 50 ( 24.0% ) 67 ( 21.8% ) 2.0～4.0未満 36 ( 36.4% ) 42 ( 40.4% ) 24 ( 23.1% ) 66 ( 31.7% ) 102 ( 33.2% )

4.0以上 25 ( 25.3% ) 21 ( 20.2% ) 35 ( 33.7% ) 56 ( 26.9% ) 81 ( 26.4% ) 平均値±SD 3.0 ± 2.4 3.0 ± 2.7 3.0 ± 2.3 3.0 ± 2.5 3.0 ± 2.5 中央値 2.5 2.3 2.3 2.3 2.4

[Q1 ,Q3] [1.3 ,4.1] [1.3 ,3.5] [1.1 ,4.5] [1.2 ,4.2] [1.2 ,4.1]

CRP（mg/dL）

最小値～最大値 0.0～9.9 0.0～15.8 0.1～10.0 0.0～15.8 0.0～15.8 40未満 34 ( 34.3% ) 32 ( 30.8% ) 37 ( 35.6% ) 69 ( 33.2% ) 103 ( 33.6% )p=0.897 1)

40～60未満 31 ( 31.3% ) 34 ( 32.7% ) 25 ( 24.0% ) 59 ( 28.4% ) 90 ( 29.3% ) 60以上 34 ( 34.3% ) 38 ( 36.5% ) 42 ( 40.4% ) 80 ( 38.5% ) 114 ( 37.1% ) 平均値±SD 53.8 ± 25.5 55.9 ± 26.0 56.6 ± 27.3 56.2 ± 26.6 55.5 ± 26.2 中央値 51.0 50.5 52.0 51.5 51.0

[Q1 ,Q3] [35.0 ,71.0] [35.5 ,70.0] [33.5 ,75.0] [34.0 ,72.5] [35.0 ,72.0]

ESR（mm/hr）

最小値～最大値 7.0～125.0 9.0～130.0 13.0～130.0 9.0～130.0 7.0～130.0 5.1未満 10 ( 10.1% ) 12 ( 11.5% ) 9 ( 8.7% ) 21 ( 10.1% ) 31 ( 10.1% ) p=0.950 2)

5.1～6.0未満 33 ( 33.3% ) 37 ( 35.6% ) 29 ( 27.9% ) 66 ( 31.7% ) 99 ( 32.2% ) 6.0以上 56 ( 56.6% ) 55 ( 52.9% ) 66 ( 63.5% ) 121 ( 58.2% ) 177 ( 57.7% ) 平均値±SD 6.24 ± 0.96 6.20 ± 0.99 6.23 ± 0.80 6.21 ± 0.90 6.22 ± 0.92 中央値 6.20 6.19 6.17 6.18 6.18

[Q1 ,Q3] [5.50 ,6.88] [5.44 ,6.90] [5.80 ,6.73] [5.67 ,6.82] [5.58 ,6.85]

DAS28

最小値～最大値 3.78～8.73 3.86～8.71 4.29～8.81 3.86～8.81 3.78～8.81 10未満 26 ( 26.5% ) 18 ( 17.5% ) 21 ( 20.2% ) 39 ( 18.8% ) 65 ( 21.3% )p=0.535 1)

10～50未満 37 ( 37.8% ) 51 ( 49.5% ) 43 ( 41.3% ) 94 ( 45.4% ) 131 ( 43.0% ) 50以上 35 ( 35.7% ) 34 ( 33.0% ) 40 ( 38.5% ) 74 ( 35.7% ) 109 ( 35.7% ) 平均値±SD 49.62 ± 53.74 47.40 ± 52.35 51.85 ± 47.13 49.64 ± 49.72 49.63 ± 50.96 中央値 28.00 32.24 38.30 36.00 35.50

[Q1 ,Q3] [9.00 ,77.50] [12.00 ,62.41] [11.00 ,73.77] [11.50 ,66.50] [11.50 ,72.31]

modified Sharp score

最小値～最大値 0.00～254.80 0.00～296.67 0.00～237.57 0.00～296.67 0.00～296.67 5未満 25 ( 25.3% ) 17 ( 16.3% ) 17 ( 16.3% ) 34 ( 16.3% ) 59 ( 19.2% )p=0.525 1)

5～25未満 36 ( 36.4% ) 46 ( 44.2% ) 40 ( 38.5% ) 86 ( 41.3% ) 122 ( 39.7% ) 25以上 38 ( 38.4% ) 41 ( 39.4% ) 47 ( 45.2% ) 88 ( 42.3% ) 126 ( 41.0% ) 平均値±SD 28.05 ± 30.90 26.24 ± 30.20 27.92 ± 25.70 27.08 ± 27.98 27.40 ± 28.91 中央値 16.50 16.25 22.16 18.75 18.50

[Q1 ,Q3] [4.55 ,41.50] [7.00 ,36.50] [8.00 ,37.00] [7.25 ,36.75] [6.50 ,38.00]

modified Sharp score （骨びらん）

最小値～最大値 0.00～150.35 0.00～175.00 0.00～139.42 0.00～175.00 0.00～175.00 5未満 29 ( 29.6% ) 25 ( 24.3% ) 24 ( 23.1% ) 49 ( 23.7% ) 78 ( 25.6% )p=0.563 1)

5～25未満 36 ( 36.7% ) 47 ( 45.6% ) 42 ( 40.4% ) 89 ( 43.0% ) 125 ( 41.0% ) 25以上 33 ( 33.7% ) 31 ( 30.1% ) 38 ( 36.5% ) 69 ( 33.3% ) 102 ( 33.4% ) 平均値±SD 22.36 ± 24.66 21.52 ± 24.03 23.87 ± 22.61 22.70 ± 23.30 22.59 ± 23.71 中央値 13.00 13.88 17.29 16.00 14.50

[Q1 ,Q3] [3.50 ,38.63] [5.00 ,28.00] [5.25 ,34.50] [5.00 ,31.15] [4.50 ,32.75]

modified Sharp score （関節裂隙

狭小化）

最小値～最大値 0.00～108.67 0.00～125.80 0.00～98.16 0.00～125.80 0.00～125.80


38

割付群項目


5未満 44 ( 44.9% ) 36 ( 35.0% ) 43 ( 41.3% ) 79 ( 38.2% ) 123 ( 40.3% )p=0.069 1)

5～10未満 32 ( 32.7% ) 25 ( 24.3% ) 27 ( 26.0% ) 52 ( 25.1% ) 84 ( 27.5% ) 10以上 22 ( 22.4% ) 42 ( 40.8% ) 34 ( 32.7% ) 76 ( 36.7% ) 98 ( 32.1% ) 平均値±SD 7.02 ± 6.60 10.50 ± 11.63 8.66 ± 8.04 9.57 ± 10.00 8.75 ± 9.12 中央値 5.36 7.88 6.45 7.02 6.15

[Q1 ,Q3] [3.11 ,8.81] [3.03 ,12.52] [3.41 ,11.47] [3.37 ,12.02] [3.17 ,11.44]

modified Sharp scoreの 1年あたりの増加量の推定値

最小値～最大値 0.00～40.48 0.00～77.40 0.00～48.36 0.00～77.40 0.00～77.40 2.5未満 42 ( 42.4% ) 34 ( 32.7% ) 36 ( 34.6% ) 70 ( 33.7% ) 112 ( 36.5% )p=0.168 1)

2.5～5未満 33 ( 33.3% ) 29 ( 27.9% ) 27 ( 26.0% ) 56 ( 26.9% ) 89 ( 29.0% ) 5以上 24 ( 24.2% ) 41 ( 39.4% ) 41 ( 39.4% ) 82 ( 39.4% ) 106 ( 34.5% )

平均値±SD 3.91 ± 3.52 5.31 ± 5.50 4.97 ± 5.01 5.14 ± 5.25 4.74 ± 4.79 中央値 2.85 3.81 3.42 3.69 3.34

[Q1 ,Q3] [1.55 ,4.93] [1.69 ,6.73] [1.78 ,6.22] [1.72 ,6.34] [1.68 ,5.98]

modified Sharp scoreの 1年あたりの増加量の推定値（骨びらん）

最小値～最大値 0.00～18.26 0.00～32.66 0.00～29.95 0.00～32.66 0.00～32.66 2.5未満 52 ( 53.1% ) 42 ( 40.8% ) 48 ( 46.2% ) 90 ( 43.5% ) 142 ( 46.6% )p=0.051 1)

2.5～5未満 31 ( 31.6% ) 26 ( 25.2% ) 32 ( 30.8% ) 58 ( 28.0% ) 89 ( 29.2% ) 5以上 15 ( 15.3% ) 35 ( 34.0% ) 24 ( 23.1% ) 59 ( 28.5% ) 74 ( 24.3% )

平均値±SD 3.10 ± 3.62 5.17 ± 8.05 3.69 ± 3.51 4.43 ± 6.23 4.00 ± 5.56 中央値 2.40 3.41 2.93 3.24 2.74

[Q1 ,Q3] [1.07 ,3.97] [1.14 ,6.90] [1.29 ,4.89] [1.23 ,5.51] [1.21 ,4.96]

modified Sharp scoreの 1年あたりの増加量の推定値（関節裂隙

狭小化）最小値～最大値 0.00～25.42 0.00～71.36 0.00～21.00 0.00～71.36 0.00～71.36

0.55未満 28 ( 28.3% ) 22 ( 21.2% ) 37 ( 35.6% ) 59 ( 28.4% ) 87 ( 28.3% )p=0.132 1)

0.55～1.0未満 24 ( 24.2% ) 34 ( 32.7% ) 27 ( 26.0% ) 61 ( 29.3% ) 85 ( 27.7% ) 1.0～1.5未満 29 ( 29.3% ) 29 ( 27.9% ) 27 ( 26.0% ) 56 ( 26.9% ) 85 ( 27.7% )

1.5以上 18 ( 18.2% ) 19 ( 18.3% ) 13 ( 12.5% ) 32 ( 15.4% ) 50 ( 16.3% ) 平均値±SD 0.91 ± 0.75 1.11 ± 1.00 0.91 ± 1.23 1.01 ± 1.12 0.98 ± 1.02 中央値 0.92 0.97 0.89 0.92 0.92

[Q1 ,Q3] [0.00 ,1.29] [0.70 ,1.31] [0.00 ,1.24] [0.00 ,1.28] [0.00 ,1.29]

TNFα（pg/mL）

最小値～最大値 0.00～3.43 0.00～4.84 0.00～9.68 0.00～9.68 0.00～9.68 20未満 40 ( 40.4% ) 36 ( 34.6% ) 33 ( 31.7% ) 69 ( 33.2% ) 109 ( 35.5% )p=0.401 1)

20～50未満 32 ( 32.3% ) 36 ( 34.6% ) 31 ( 29.8% ) 67 ( 32.2% ) 99 ( 32.2% ) 50～100未満 15 ( 15.2% ) 19 ( 18.3% ) 29 ( 27.9% ) 48 ( 23.1% ) 63 ( 20.5% )

100以上 12 ( 12.1% ) 13 ( 12.5% ) 11 ( 10.6% ) 24 ( 11.5% ) 36 ( 11.7% ) 平均値±SD 46.162 ± 59.655 55.092 ± 80.265 53.124 ± 61.601 54.108 ± 71.378 51.546 ± 67.824 中央値 27.000 28.150 36.900 29.950 28.900

[Q1 ,Q3] [11.200 ,53.800] [13.150 ,63.550] [14.450 ,78.450] [13.600 ,68.450] [12.800 ,65.000]

IL-6（pg/mL）

最小値～最大値 0.699～424.000 0.462～577.000 0.670～457.000 0.462～577.000 0.462～577.000 ≤15 19 ( 19.2% ) 14 ( 13.5% ) 8 ( 7.7% ) 22 ( 10.6% ) 41 ( 13.4% )p=0.636 1)

>15, ≤100 25 ( 25.3% ) 45 ( 43.3% ) 51 ( 49.0% ) 96 ( 46.2% ) 121 ( 39.4% ) >100 55 ( 55.6% ) 45 ( 43.3% ) 45 ( 43.3% ) 90 ( 43.3% ) 145 ( 47.2% )

平均値±SD 242.1 ± 344.1 204.2 ± 338.8 180.4 ± 277.2 192.3 ± 309.0 208.4 ± 321.0 中央値 128.0 81.5 89.0 87.0 92.0

[Q1 ,Q3] [27.0 ,280.0] [36.5 ,272.5] [42.5 ,187.0] [39.5 ,207.5] [37.0 ,237.0]

RF（U/mL）

最小値～最大値 0.0～1700.0 0.0～2340.0 0.0～1950.0 0.0～2340.0 0.0～2340.0 ≤5 9 ( 9.1% ) 12 ( 11.5% ) 4 ( 3.8% ) 16 ( 7.7% ) 25 ( 8.1% )p=0.131 1)

>5, ≤50 27 ( 27.3% ) 30 ( 28.8% ) 29 ( 27.9% ) 59 ( 28.4% ) 86 ( 28.0% ) >50 63 ( 63.6% ) 62 ( 59.6% ) 71 ( 68.3% ) 133 ( 63.9% ) 196 ( 63.8% )

平均値±SD 68.2 ± 39.1 63.7 ± 40.8 74.4 ± 36.9 69.1 ± 39.2 68.8 ± 39.1 中央値 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

[Q1 ,Q3] [26.3 ,100.0] [23.3 ,100.0] [37.0 ,100.0] [28.3 ,100.0] [28.1 ,100.0]

抗 CCP抗体（U/mL）

最小値～最大値 0.0～100.0 0.0～100.0 0.0～100.0 0.0～100.0 0.0～100.0 *Upper Limit of Normal:基準値正常上限

1)Kruskal-Wallis検定 2)一元配置分散分析


39

(2) ATTRACT試験

被験者の内訳を［表 2.7.6.2.2－1］に示した．428例がランダム化され，全例が治験薬投与を

受けた．投与群別の内訳は，プラセボ群 88例，3mg/kg 8週群 86例，3mg/kg 4週群 86例，10mg/kg

8週群 87例，10mg/kg 4週群 81例であった．54週での中止例はプラセボ群 44例，3mg/kg 8

週群 23例，3mg/kg 4週群 20例，10mg/kg 8週群 12例，10mg/kg 4週群 16例であった．有害

事象による中止例はプラセボ群 7例，3mg/kg 8週群 5例，3mg/kg 4週群 9例，10mg/kg 8週群

4例，10mg/kg 4週群 8例であった．効果不十分による中止例はプラセボ群 32例，3mg/kg 8週

群 17例，3mg/kg 4週群 10例，10mg/kg 8週群 6例，10mg/kg 4週群 7例であり，レミケード

群では 3mg/kg 8週群で多かった．

有効性解析対象にはランダム化された全例（428例）が採用された．患者背景を［表 2.7.3.3.1

－3］に，評価項目の基準値を［表 2.7.3.3.1－4］示した．性別は 96：332（約 1：3）で女性が

多く，年齢（中央値）は 53.5歳，罹病期間（中央値）は 8.4年，人種は白人が 90.9%であった．

病期ステージ，病期クラスとも IIIが最も多く，病態の進行した患者が多かった．疼痛関節数

（中央値）は 31，腫脹関節数（中央値）は 20 であり，疾患活動性の高い患者集団であった．

全例が MTXを併用し，MTX量（中央値）は 15.0mg/週であった．NSAIDs併用率は 75.5%，

ステロイド併用率は 61.0%であった．背景因子の分布に投与群間で有意な不均衡（有意水準：

p<0.05）が認められた項目はなかった．


40

表 2.7.3.3.1－3 患者背景（ATTRACT試験）レミケード群

プラセボ群 3mg/kg 8週群

3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群

計 p値*

例数 88 86 86 87 81 428 評価例数 88 86 86 87 81 428 平均値±SD 51.0±12.1 53.9±10.7 52.2±12.6 53.7±12.3 51.5±11.0 52.4±11.8 中央値 51.0 55.5 51.0 55.0 52.0 53.5 四分位範囲 (43.0, 59.0) (47.0, 60.0) (43.0, 60.0) (45.0, 62.0) (44.0, 59.0) (45.0, 60.0)

年齢 (

歳)

範囲 (19.0, 75.0) (25.0, 74.0) (19.0, 78.0) (19.0, 80.0) (23.0, 74.0) (19.0, 80.0)

0.389

性別 (男：女) 18:70 16:70 20:66 20:67 22:59 96:332 0.734 白人 78(88.6%) 80(93.0%) 76(88.4%) 79(90.8%) 76(93.8%) 389(90.9%) 黒人 6(6.8%) 4(4.7%) 5(5.8%) 4(4.6%) 3(3.7%) 22(5.1%) アジア人 0(0.0%) 2(2.3%) 0(0.0%) 1(1.1%) 0(0.0%) 3(0.7%)

人種

その他 4(4.5%) 0(0.0%) 5(5.8%) 3(3.4%) 2(2.5%) 14(3.3%)

0.479

平均値±SD 73.9±18.6 73.4±18.6 75.4±19.4 78.5±20.4 75.5±19.2 75.3±19.2 中央値 70.9 69.6 71.9 75.0 73.0 72.0 四分位範囲 (61.1, 82.5) (60.0, 86.3) (60.8, 85.3) (63.5, 89.3) (63.5, 85.0) (61.3, 86.1)

体重(kg)

範囲 (45.0, 143.0) (40.0, 120.0) (46.8, 154.5) (39.6, 150.5) (48.0, 158.6) (39.6, 158.6)

0.467

平均値±SD 165.6±8.8 165.9±9.5 165.7±9.8 167.2±9.4 166.4±8.7 166.2±9.2 中央値 165.0 164.0 164.0 165.1 165.1 165.0

四分位範囲 (160.5, 170.9)

(160.0, 173.0)

(159.0, 170.2)

(160.0, 172.7)

(160.0, 172.0)

(160.0, 172.0)

身長(cm

)

範囲 (142.0, 185.4)

(147.3, 193.5)

(146.0, 190.5)

(150.0, 200.0)

(143.0, 187.0)

(142.0, 200.0)

0.723

平均値±SD 10.7±8.3 9.8±8.2 9.2±7.9 10.8±9.3 11.6±9.0 10.4±8.6 中央値 8.9 8.4 7.2 9.0 8.7 8.4 四分位範囲 (4.5, 15.7) (3.8, 13.7) (3.3, 12.9) (3.9, 14.4) (5.4, 15.4) (4.3, 14.7)

罹病期間(

年) 範囲 (0.8, 35.0) (0.7, 45.0) (0.5, 33.8) (0.5, 49.9) (0.6, 47.0) (0.5, 49.9)

0.362

Steinbrocker Stage分類 I 3(3.4%) 3(3.5%) 7(8.1%) 5(5.7%) 6(7.4%) 24(5.6%) II 37(42.0%) 28(32.6%) 35(40.7%) 34(39.1%) 32(39.5%) 166(38.8%) III 39(44.3%) 47(54.7%) 38(44.2%) 43(49.4%) 38(46.9%) 205(47.9%)

病期

IV 9(10.2%) 8(9.3%) 6(7.0%) 5(5.7%) 5(6.2%) 33(7.7%)

0.844

Steinbrocker Class分類 I 5(5.7%) 2(2.3%) 4(4.7%) 3(3.4%) 6(7.4%) 20(4.7%) II 43(48.9%) 40(46.5%) 41(47.7%) 37(42.5%) 36(44.4%) 197(46.0%) III 39(44.3%) 44(51.2%) 40(46.5%) 46(52.9%) 39(48.1%) 208(48.6%)

病期

IV 1(1.1%) 0(0.0%) 1(1.2%) 1(1.1%) 0(0.0%) 3(0.7%)

0.914

関節外症状のある症例

41(46.6%) 37(43.0%) 32(37.2%) 40(46.0%) 36(44.4%) 186(43.5%) 0.739

リウマチ因子陽性 67/87

(77.0%) 72/86

(83.7%) 69/86

(80.2%) 71/87

(81.6%) 66/81

(81.5%) 345/427 (80.8%)

0.852

*年齢，体重，身長，罹病期間は van der Waerden normal scoreによる ANOVA，性別，人種，病期，関節外症状のある症例，リウマチ因子陽性は χ2検定


41

表 2.7.3.3.1－4 評価項目の基準値（ATTRACT試験）レミケード群


3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群

計 p値*

例数 88 86 86 87 81 428 評価例数 88 86 86 87 81 428 平均値±SD 21±12 22±12 21±11 23±13 24±12 22±12 中央値 19 19 20 20 23 20 四分位範囲 (13, 28) (13, 30) (12, 29) (13, 28) (15, 31) (13, 29)

腫脹関節数

(

66関節)

範囲 (2, 50) (3, 64) (3, 49) (3, 62) (4, 57) (2, 64)

0.297

平均値±SD 31±18 32±18 31±15 32±16 34±16 32±16 中央値 24 32 31 30 35 31 四分位範囲 (16, 48) (16, 46) (20, 39) (20, 44) (22, 44) (19, 44)

疼痛関節数

(

68関節)

範囲 (1, 66) (6, 65) (5, 68) (8, 66) (1, 68) (1, 68)

0.779

平均値±SD 6.3±2.2 6.8±1.9 6.2±2.3 6.6±1.7 6.2±2.1 6.4±2.0 中央値 6.7 7.0 6.9 6.7 6.6 6.8 四分位範囲 (5.0, 8.0) (5.6, 8.1) (4.8, 7.8) (5.8, 7.8) (5.0, 7.7) (5.2, 7.8)

被験者による

疼痛評価(

㎝) 範囲 (0.4, 10.0) (2.0, 10.0) (0.7, 10.0) (2.3, 10.0) (0.3, 10.0) (0.3, 10.0)

0.425

平均値±SD 6.2±1.7 6.0±1.8 6.0±1.9 6.1±1.8 5.9±1.7 6.1±1.8 中央値 6.5 6.1 6.2 6.4 6.0 6.3 四分位範囲 (5.2, 7.4) (4.8, 7.1) (4.6, 7.3) (5.0, 7.1) (4.9, 7.0) (4.9, 7.2)

医師による

全般評価(

㎝) 範囲 (1.4, 9.3) (1.8, 9.2) (2.2, 9.7) (1.1, 9.8) (0.9, 9.6) (0.9, 9.8)

0.811

平均値±SD 6.0±2.5 6.4±2.2 5.9±2.4 6.3±1.9 5.9±2.4 6.1±2.3 中央値 6.2 6.6 5.7 6.4 6.0 6.3 四分位範囲 (4.3, 8.1) (4.9, 7.8) (4.3, 8.0) (5.0, 7.7) (4.8, 7.7) (4.8, 7.8)

被験者による

全般評価(

㎝) 範囲 (0.2, 10.0) (1.4, 9.9) (0.8, 10.0) (1.7, 10.0) (0.0, 9.9) (0.0, 10.0)

0.444

平均値±SD 49±25 49±23 52±24 50±24 49±23 50±24 中央値 39 40 45 44 42 42 四分位範囲 (32, 66) (30, 64) (32, 70) (33, 62) (32, 62) (32, 65)

ESR(m

m/hr) 範囲 (15, 115) (8, 120) (15, 115) (2, 120) (3, 110) (2, 120)

0.828

平均値±SD 199±279 164±248 186±263 226±317 181±281 191±278 中央値 120 90 120 120 120 120 四分位範囲 (60, 205) (60, 180) (60, 210) (60, 220) (60, 180) (60, 180)

朝の

こわばり（分）

範囲 (0, 1440) (0, 1440) (0, 1440) (30, 1440) (0, 1440) (0, 1440)

0.104

平均値±SD 27.1±8.2 26.5±7.3 25.2±7.7 25.9±7.4 26.5±8.0 26.3±7.7 中央値 25.7 25.2 23.9 25.7 25.8 25.1 四分位範囲 (21.6, 33.6) (21.1, 30.9) (19.9, 29.9) (20.6, 31.2) (20.8, 31.8) (20.6, 31.5)

SF-36 (

身体的健康) 範囲 (11.6, 43.1) (13.0, 45.4) (11.6, 52.2) (6.1, 41.2) (7.3, 45.1) (6.1, 52.2)

0.553

平均値±SD 47.3±11.7 45.6±11.3 48.3±12.1 47.9±11.4 47.3±11.2 47.3±11.5 中央値 48.5 46.8 49.9 47.6 47.9 48.1 四分位範囲 (38.6, 55.3) (34.9, 54.2) (39.2, 57.4) (39.0, 57.1) (37.9, 56.1) (38.0, 56.1)

SF-36 (

精神的健康) 範囲 (21.3, 67.6) (20.1, 68.5) (18.1, 70.1) (18.3, 71.2) (23.6, 71.1) (18.1, 71.2)

0.515

平均値±SD 4.0±4.2 3.9±3.4 3.5±4.2 3.3±3.4 4.2±4.3 3.8±3.9 中央値 3.0 3.1 2.0 2.5 2.4 2.6 四分位範囲 (1.2, 5.7) (1.3, 5.3) (0.8, 4.4) (1.0, 4.0) (1.3, 5.3) (1.1, 5.1)

CR

P (m

g/dL)

範囲 (0.1, 25.7) (0.1, 18.7) (0.1, 25.9) (0.1, 16.9) (0.1, 18.4) (0.1, 25.9)

0.259

平均値±SD 1.7±0.6 1.8±0.6 1.7±0.6 1.7±0.6 1.7±0.6 1.7±0.6 中央値 1.8 1.8 1.8 1.8 1.6 1.8 四分位範囲 (1.3, 2.1) (1.4, 2.3) (1.3, 2.1) (1.3, 2.1) (1.3, 2.1) (1.3, 2.1)

被験者による

日常生活動作

の評価(H

AQ

) 範囲 (0.1, 3.0) (0.1, 2.9) (0.3, 3.0) (0.3, 3.0) (0.0, 2.8) (0.0, 3.0)

0.804

*van der Waerden normal scoreによる ANOVA


42

(3) START試験

被験者の内訳を［表 2.7.6.3.2－1］に，投与中止例の内訳を［表 2.7.6.3.2－2］に示した．1084

例がランダム化され，内訳は I群（14週までプラセボ投与）363例，II群（14週までレミケー

ド 3 mg/kg投与）360例，III群 14週までレミケード 10 mg/kg投与）361例であった．I群 2例

を除く 1082例が治験薬投与を受けた．中止例は I群 59例，II群 59例，III群 65例であった．

そのうち，有害事象による中止例は I群 26例，II群 32例，III群 37例，効果不十分による中

止例は I群 9例，II群 7例，III群 5例であった．

主要評価（22週の重篤な感染症発現率）の解析対象はランダム化された全例（1084例）が

採用された．患者背景を［表 2.7.3.3.1－5］に，評価項目の基準値を［表 2.7.3.3.1－6］に示し

た．性別は 213：871（約 1：4）で女性が多く，年齢（中央値）は 52.0歳，罹病期間（中央値）

は 7.5 年，人種は白人が 78.7%で最も多かった．病期ステージは III が最も多く，病期クラス

は II が 54.9％，III も 31.0%を占め，病態の進行した患者が多かった．疼痛関節数（中央値）

は 22，腫脹関節数（中央値）は 15であり，疾患活動性の高い患者集団であった．治験薬投与

を受けた全例がMTXを併用し，MTX量（中央値）は 15.0mg/週であった．MTX以外の DMARDs

及び免疫抑制剤の併用率は 29.7%であった．NSAIDs 併用率は 41.3%，ステロイド併用率は

59.0%であった．背景因子の分布に投与群間で有意な不均衡（有意水準：p<0.05）が認められ

た項目はなかった．


43

表 2.7.3.3.1－5 患者背景（START試験）レミケード群

プラセボ群 3mg/kg群 10mg/kg群

計

割付例数 363 360 361 1084

p値*

評価例数 363 360 361 1084

男性 61 ( 16.8%) 72 ( 20.0%) 80 ( 22.2%) 213 ( 19.6%)

性別

女性 302 ( 83.2%) 288 ( 80.0%) 281 ( 77.8%) 871 ( 80.4%)

－

評価例数 363 360 361 1084

白人 283 ( 78.0%) 287 ( 79.7%) 283 ( 78.4%) 853 ( 78.7%)

黒人 8 ( 2.2%) 6 ( 1.7%) 8 ( 2.2%) 22 ( 2.0%)

アジア人 6 ( 1.7%) 1 ( 0.3%) 0 ( 0.0%) 7 ( 0.6%)

人種

その他 66 ( 18.2%) 66 ( 18.3%) 70 ( 19.4%) 202 ( 18.6%)

－

評価例数 363 360 361 1084

平均値±SD 52.0 ± 12.5 52.6 ± 12.6 51.4 ± 12.5 52.0 ± 12.5

中央値 52.0 53.0 52.0 52.0

四分位範囲 ( 44, 61) ( 45, 61) ( 43, 60) ( 44, 61)

年齢（歳）

範囲 ( 20, 85) ( 18, 89) ( 18, 84) ( 18, 89)

－

評価例数 362 360 361 1083

平均値±SD 72.8 ± 17.9 72.7 ± 16.7 73.8 ± 18.2 73.1 ± 17.6

中央値 70.0 70.0 70.0 70.0

四分位範囲 ( 60, 82) ( 61, 83) ( 61, 86) ( 61, 83)

体重 (kg)

範囲 ( 38, 132) ( 38, 156) ( 40, 151) ( 38, 156)

－

評価例数 354 354 357 1065

平均値±SD 163.6 ± 8.6 164.0 ± 8.8 164.8 ± 9.2 164.1 ± 8.9

中央値 163.5 164.0 164.0 164.0

四分位範囲 (157, 169) (158, 169) (158, 170) (158, 170)

身長 (cm)

範囲 (138, 189) (132, 191) (137, 198) (132, 198)

－

評価例数 363 360 361 1084 平均値±SD 10.2 ± 9.3 10.3 ± 9.4 9.1 ± 8.3 9.9 ± 9.0 中央値 8.4 7.8 6.3 7.5 四分位範囲 ( 4, 15) ( 3, 15) ( 3, 14) ( 3, 15)

罹病期間 (年)

範囲 ( 0, 91) ( 0, 56) ( 0, 39) ( 0, 91)

0.083

評価例数 304 290 297 891 I 41 ( 13.5%) 37 ( 12.8%) 42 ( 14.1%) 120( 13.5%) II 121 ( 39.8%) 99 ( 34.1%) 121( 40.7%) 341( 38.3%) III 129 ( 42.4%) 131( 45.2%) 119( 40.1%) 379( 42.5%)

病期 (Steinbrocker Stage分類)

IV 13 ( 4.3%) 23 ( 7.9%) 15 ( 5.1%) 51 ( 5.7%)

0.650

評価例数 363 359 361 1083 I 49 ( 13.5%) 41 ( 11.4%) 39 ( 10.8%) 129( 11.9%) II 205 ( 56.5%) 190( 52.9%) 200( 55.4%) 595( 54.9%) III 101 ( 27.8%) 120( 33.4%) 115( 31.9%) 336( 31.0%)

病期 (Steinbrocker Class分類)

IV 8 ( 2.2%) 8 ( 2.2%) 7 ( 1.9%) 23 ( 2.1%)

0.931

評価例数 363 360 361 1084 関節処置歴関節処置歴有

の被験者 211 ( 58.1%) 218( 60.6%) 202( 56.0%) 631( 58.2%)

0.666

評価例数 363 360 361 1084 関節外症状関節外症状を

伴う被験者 125 ( 34.4%) 138( 38.3%) 140( 38.8%) 403( 37.2%)

0.621

評価例数 352 354 353 1059 リウマチ因子リウマチ因子陽

性 284 ( 80.7%) 293( 82.8%) 271( 76.8%) 848( 80.1%)

0.250

*罹病期間は van der Waerden normal scoreによる ANOVA，病期，関節処置歴，関節外症状，リウマチ因子は χ2検定


44

表 2.7.3.3.1－6 評価項目の基準値（START試験）レミケード群

プラセボ群 3mg/kg群 10mg/kg群

計

割付例数 363 360 361 1084 p値*


腫脹関節数 (66関節)

範囲 ( 6, 58) ( 4, 51) ( 5, 56) ( 4, 58)

0.820


疼痛関節数 (68関節)

範囲 ( 5, 65) ( 5, 68) ( 6, 63) ( 5, 68)

0.776


被験者による疼

痛評価 (cm)

範囲 ( 1, 10) ( 1, 10) ( 0, 10) ( 0, 10)

0.355


医師による全般

評価 (cm)

範囲 ( 2, 10) ( 2, 10) ( 1, 10) ( 1, 10)

0.275


被験者による全

般評価 (cm)

範囲 ( 0, 10) ( 0, 10) ( 0, 10) ( 0, 10)

0.445


被験者による日

常生活動作の評

価(HAQ)

範囲 ( 0, 3) ( 0, 3) ( 0, 3) ( 0, 3)

0.231


CRP (mg/dL)

範囲 ( 0, 17) ( 0, 13) ( 0, 16) ( 0, 17)

0.186


SF-36 (身体的健康)

範囲 ( 12, 57) ( 8, 56) ( 8, 56) ( 8, 57)

－


SF-36 (精神的健康)

範囲 ( 18, 71) ( 17, 72) ( 19, 69) ( 17, 72)

－



45

2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討

(1) 各試験の相違

1) 用法・用量

各試験の投与スケジュールを［表 2.7.3.3.2－1］に示した．増量試験は 0，2，6 週はいずれ

の群も 3mg/kgを投与し，10週評価後に 3mg/kg群，6mg/kg群，10mg/kg群に割付けを行った．

割付けは 10週の症状改善（ACR基準 20%非改善，ACR基準 20%改善かつ 50%非改善，ACR

基準 50%改善）が各投与群で同様となるように動的割付けを行った．14週からそれぞれ 3mg/kg，

6mg/kg，10mg/kgを 8週間隔で 46週まで投与した．

ATTRACT試験は登録時にプラセボ群，3mg/kg 8週群，3mg/kg 4週群，10mg/kg 8週群，10mg/kg

4週群に割付けを行い，0，2，6週，以降 8週間隔又は 4週間隔で 102週まで投与した．本申

請では主に 54週のデータを用いた．

START試験は登録時に割付けを行い，0，2，6，14週まで I群はプラセボ，II群は 3mg/kg，

III群は 10mg/kgを投与した．22週以降は 8週間隔で，I群は 3mg/kg，III群は 10mg/kgの投与

を継続した．I群は 26週にも 3mg/kgを投与し，II群及び III群は盲検性を保つためプラセボを

投与した．II群は効果不十分又は効果減弱（［表 2.7.3.3.2－1］欄外参照）となった時期に 1.5mg/kg

ずつ増量された（最大用量は 9mg/kg）．増量後に効果不十分や効果減弱のいずれかに該当しな

くなった場合は，増量せず前回と同量を投与した．

表 2.7.3.3.2－1 各試験の投与スケジュール

試験名投与群 0 週

2 週

6 週

10 週

14 週

18 週

22 週

26 週

30 週

34 週

38 週

42 週

46 週

50 週

54 週

3mg/kg群 3 3 3 － 3 － 3 － 3 － 3 － 3 －－

6mg/kg群 3 3 3 － 6 － 6 － 6 － 6 － 6 －－増量試験 10mg/kg群 3 3 3 － 10 － 10 － 10 － 10 － 10 －－

プラセボ群 P P P P P P P P P P P P P P P 3mg/kg 8週群 3 3 3 P 3 P 3 P 3 P 3 P 3 P 3 3mg/kg 4週群 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 10mg/kg 8週群 10 10 10 P 10 P 10 P 10 P 10 P 10 P 10

ATTRACT 試験

10mg/kg 4週群 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10I群 P P P － P － 3 3 3 － 3 － 3 －－

II群* 3 3 3 － 3 － I P I － I － I －－START試験 III群 10 10 10 － 10 － 10 P 10 － 10 － 10 －－

3：3mg/kg，6：6mg/kg，10：10mg/kg，P：プラセボ，I：1.5mg/kgずつ増量可能，－：投与なし *22 週において疼痛及び腫脹関節数の総和が投与前から 20%以上改善しなかった場合を効果不十分，22 週に効果があったものの，その後に 22週で改善した関節数の半分以上が再燃した場合を効果減弱と定義し，II群のうち効果不十分又は効果減弱となった時期に 1.5mg/kgずつ増量された．増量後に効果不十分や効果減弱のいずれかに該当しなくなった場合は，増量せず前回と同量を投与した．網掛け部分は二重盲検下であった期間


46

2) 有効性評価項目

各試験の有効性評価の一覧を［表 2.7.3.3.2－2］に示した．

表 2.7.3.3.2－2 有効性評価の一覧国内試験海外試験増量試験 ATTRACT試験 START試験主要評価項目・ 54週の ACR-N改善・ (30週)ACR基準 20％改善

率・ (54週)vdH modified Sharpスコア

・ (102週)HAQ

有効性の主要評価項目なし

(試験の主要評価項目：22週までに発現した重篤な感染

症の相対リスク評価)

副次的評価項目・ ACR基準 20％，50％，70％の各改善率

・ ACR基準の構成項目・ DAS28 ・ modified Sharpスコア

・ ACR基準 20％，50％，70％，90％の各改善率

・ ACR基準の構成項目・ SF-36

・ ACR基準 20％，50％，70％の各改善率

・ ACR基準の構成項目・ SF-36 ・ threshold of responseを満たした症例の割合

(a) 増量試験

主要有効性評価項目は 54週の ACR-N改善であった．副次的有効性評価項目は，ACR基準

20％，50％，70％の各改善率及び ACR-N改善，疼痛関節数，腫脹関節痛，CRP，HAQ，DAS

28，関節 X線評価であった．関節 X線評価には modified Sharpスコアを使用し，30，54週の

スコア変化量，骨びらん，関節裂隙狭小化の各スコア変化量，関節破壊の進行を評価した．評

価項目はいずれもバリデートされたものであった．有効性の解析は FAS を対象とし，主要評

価項目については，副次的に PPS に対する解析も行った．各集計におけるデータの取り扱い

は総括報告書［5.3.3.2.1］に記載した．

以下に，主要有効性評価項目である ACR-N 改善，及び関節 X 線評価に使用した modified

Sharpスコアについて記載した．

ACR-N 改善

ACR-N改善は ACR基準の構成項目を用いた評価指標であり，投与前と比べた「腫脹関節数

の改善率」「疼痛関節数の改善率」「医師による全般評価，被験者による全般評価，被験者によ

る疼痛評価，HAQ，CRP のうち 3 番目に高い改善率」の最小値を示す．関節リウマチの臨床

試験で汎用される ACR基準 20%改善率は ACR-N改善を 20%でカットオフし，改善と非改善

に分けた 2 値のデータであるのに対し，ACR-N 改善は改善度を連続変数で捉えることが可能

である．

ACR-N改善については，効果の差の小さい実薬対照の比較試験や用量探索試験等で ACR基

準 20%改善率では見出し切れない差を検出するのに有用であることが報告されている［1］．

実際に MTX 未治療患者を対象とした本剤の ASPIRE 試験［2］やエタネルセプトの臨床試験

で使用されている［3］［4］．米国では ASPIRE試験の成績からMTX未治療患者への適応拡大


47

が承認されており，ACR-Ｎ改善は症状軽減の妥当な評価法に位置付けられている．

増量試験で検討するレミケード用量間の有効性の差異はプラセボとレミケードの差異と比

べて小さい．そのため ACR基準 20%改善率という閾値の解析よりも，改善度を連続変数で捉

え，より鋭敏な評価が可能な ACR-N改善の方が適切であると判断した．

modified Sharp スコア

関節リウマチにおける関節破壊の進行を定量的に評価する方法として，関節 X 線画像によ

る modified Sharp 法と vdH modified Sharp 法が標準的に用いられている．これらはいずれも

Sharp 法から改変されたもので，両手足の関節について骨びらんと関節裂隙狭小化（JSN）に

分けてスコア化するものである．評価対象となる関節はほぼ同様であり，足関節の JSN でス

コアスケールが異なるものの，それ以外のスコアスケールに相違はない．海外では，アダリム

マブの臨床試験［5］で modified Sharp法，レミケードの ATTRACT試験［6］やエタネルセプ

トの TEMPO試験［7］で vdH modified Sharp法が用いられている．米国や欧州ではこれらの試

験成績をもって「関節破壊の進展防止（遅延）」を効能に含めることが認められており，modified

Sharp法と vdH modified Sharp法はいずれも妥当な関節評価方法に位置付けられている．

増量試験で関節 X 線評価を行うにあたり，X 線撮影手順書等の作成補助，画像データの管

理，スコア化を行う評価者候補の選定，スコア化作業の調整等を，ATTRACT試験や他の国内

外の臨床試験で実績のある外部評価機関に委託した．X線画像データについて，投与群及び撮

影時期の順序を含む患者情報を盲検化し，複数の評価者が独立して評価を行った．また，評価

のばらつきを最小限とするため，実際の評価に先立ち，テストデータによる評価者の訓練が行

われた．

(b) ATTRACT試験

ATTRACT試験の主要有効性評価項目は 30週，54週及び 102週の時点ごとに設定されてお

り，30週時は ACR基準 20％改善，54週時は vdH modified Sharpスコア，102週時は HAQで

あった．副次的な評価項目に ACR基準 20%，50%，70%，90%の各改善率，ACR基準の構成

項目，vdH modified Sharpスコアを用いた．評価項目はいずれもバリデートされたものであっ

た．有効性の解析はランダム化された症例を対象とした．各集計におけるデータの取り扱いは

総括報告書［5.3.3.2.2］に記載した．

(c) START試験

START 試験について，有効性の主要な評価項目は設定されていなかった．試験の主要な評

価項目は 22週の重篤な感染症発現率であった．有効性の評価項目として，ACR基準 20%，50%，

70%の各改善率，ACR基準の構成項目，SF-36，threshold of response（疼痛及び腫脹関節数の

総和が投与前から 20%以上改善）を満たした症例の割合を用いた．評価項目はいずれもバリ

デートされたものであった．

各集計におけるデータの取り扱いは総括報告書［5.3.3.2.3］に記載した．


48

(2) 試験結果の比較

1) 増量に関する成績

(a) 増量試験

a) ACR-N改善

各時点の ACR-N改善を［表 2.7.3.3.2－3］に，54週の ACR-N改善を［表 2.7.3.3.2－4］に，

主要有効性評価項目である 54週の ACR-N改善の主要な解析である 3mg/kg群と 10mg/kg群の

比較を［表 2.7.3.3.2－5］に，副次的な解析であるその他の投与群間の比較を［表 2.7.3.3.2－6］

に示した．ACR-N改善は用量に応じて上昇し，54週の ACR-N改善（平均値±SD）は，3mg/kg

群 51.3±32.1，6mg/kg群 53.8±34.4，10mg/kg群 58.3±31.3 であった．主要評価項目の主要な解

析において，10mg/kg群の ACR-N改善は 3mg/kg群と比べて有意に高かった（投与群を要因，

10週の ACR-N改善を共変量とした共分散分析，p=0.024）．なお，PPSに対する解析において

も 10mg/kg 群の ACR-N 改善は 3mg/kg 群と比べて有意に高かった（投与群を要因，10 週の

ACR-N改善を共変量とした共分散分析，p=0.017）（［表 2.7.3.6－1］）．

主要評価項目の副次的な解析において，3mg/kg 群と 6mg/kg 群，6mg/kg 群と 10mg/kg 群，

3mg/kg 群と増量群の各投与群間の ACR-N 改善に有意差はなかった（投与群を要因，10 週の

ACR-N改善を共変量とした共分散分析，それぞれ p=0.456，p=0.126，p=0.085）．

表 2.7.3.3.2－3 ACR-N改善（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群

例数 99 104 104 208 2週 28.5 ± 23.2 26.4 ± 22.0 27.5 ± 23.6 27.0 ± 22.8 6週 38.2 ± 26.7 40.0 ± 26.6 40.3 ± 27.1 40.2 ± 26.8 10週 44.6 ± 26.9 44.1 ± 29.2 41.9 ± 28.9 43.0 ± 29.0 14週 42.0 ± 28.4 39.7 ± 30.6 40.5 ± 29.2 40.1 ± 29.9 18週 47.0 ± 31.0 51.0 ± 29.9 46.6 ± 29.9 48.8 ± 29.9 22週 43.8 ± 30.4 45.8 ± 31.5 47.6 ± 30.4 46.7 ± 30.9 26週 50.1 ± 31.5 49.4 ± 31.1 55.3 ± 30.2 52.3 ± 30.7 30週 45.3 ± 31.6 48.1 ± 31.6 53.1 ± 30.8 50.6 ± 31.2 34週 53.8 ± 30.6 54.8 ± 31.7 57.2 ± 31.4 56.0 ± 31.5 38週 51.2 ± 30.7 50.8 ± 31.9 58.2 ± 30.7 54.5 ± 31.5 42週 55.1 ± 32.2 54.5 ± 31.4 59.7 ± 29.7 57.1 ± 30.6 46週 51.9 ± 33.6 53.7 ± 33.9 55.9 ± 31.4 54.8 ± 32.6 50週 54.0 ± 33.4 55.9 ± 33.3 59.4 ± 31.7 57.7 ± 32.5 54週 51.3 ± 32.1 53.8 ± 34.4 58.3 ± 31.3 56.1 ± 32.9

平均値±SDを示す

表 2.7.3.3.2－4 54週の ACR-N改善（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群評価例数 99 104 104 208 平均値 ± SD 51.3±32.1 53.8±34.4 58.3±31.3 56.1±32.9 中央値 56.3 60.4 63.4 62.3 四分位範囲 (25.6, 75.0) (23.2, 84.5) (37.5, 85.7) (29.0, 85.6) 範囲 (0.0, 100.0) (0.0, 100.0) (0.0, 100.0) (0.0, 100.0)


49

表 2.7.3.3.2－5 54週の ACR-N改善における 3mg/kg群と 10mg/kg群の比較（増量試験） LSmeanに基づく差の推定

p値* 点推定値 SE 95%信頼区間

3mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.024 8.7 3.8 1.1～16.2 *投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした共分散分析

表 2.7.3.3.2－6 54週の ACR-N改善におけるその他の投与群間の比較（増量試験） LSmeanに基づく差の推定


3mg/kg群に対する 6mg/kg群 0.456 2.9 3.8 −4.7～10.4 6mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.126 5.8 3.8 −1.6～13.3 3mg/kg群に対する増量群 0.085 5.8 3.3 −0.8～12.3 *投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした共分散分析

3mg/kg群と 10mg/kg群における ACR-N改善の差の点推定値は 8.7であった．この差は後述

する ATTRACT試験の 3mg/kg 8週群と 10mg/kg 8週群における差（ACR-N改善（平均値）は

それぞれ 28.9，42.0）と同程度と考えられた．

以上，ACR-N改善において 3mg/kg群に対する 10mg/kg群の優越性が示された．3mg/kg群

に対する 6mg/kg群の有意差はなかったが，6mg/kg群の効果は 3mg/kg群と 10mg/kg群の間に

位置した．これらのことから，10mg/kgまでの増量の必要性，及び本剤の効果は用量に応じて

高くなる傾向が示された．

b) 症状軽減効果とトラフの血清中濃度の関係

54週におけるトラフ血清中インフリキシマブ濃度別の ACR基準 20％，50％，70％の各改善

率を［表 2.7.3.3.2－7］に，54 週におけるトラフ血清中濃度別の ACR 基準改善の分布を［図

2.7.3.3.2－1］に示した．54週のトラフ血清中濃度 0.1µg/mL未満，0.1～1µg/mL未満，1～10µg/mL

未満，10µg/mL以上における ACR基準 20％改善率はそれぞれ 62.1％，77.5%，95.1%，95.5%

であり，ACR 基準 50％改善率はそれぞれ 45.5％，55.0％，76.9％，81.8%であり，ACR 基準

70％改善率はそれぞれ 25.8%，35.0%，53.1%，63.6%であった．トラフの血清中濃度依存的に

症状軽減効果が高くなる傾向であった．

表 2.7.3.3.2－7 54週におけるトラフの血清中濃度別の ACR基準改善（増量試験）

54週の血清中濃度（µg/mL）

ACR基準 20%改善

ACR基準 50%改善

ACR基準 70%改善

全体 0.1未満 62.1% (41/66) 45.5% (30/66) 25.8% (17/66) 0.1～1未満 77.5% (31/40) 55.0% (22/40) 35.0% (14/40) 1～10未満 95.1% (136/143) 76.9% (110/143) 53.1% (76/143) 10以上 95.5% (21/22) 81.8% (18/22) 63.6% (14/22)


50

図 2.7.3.3.2－1 54週におけるトラフの血清中濃度別の ACR基準改善の分布（増量試験）

本剤の症状軽減効果はトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向が認められた．また，言い

換えると，効果不十分や効果減弱となる症例には血清中濃度の低い症例が多く，増量により高

いトラフの血清中濃度を維持させることが効果獲得又は効果維持に重要であることが示唆さ

れた．

なお，ATI産生による血清中濃度の早期消失が知られており，トラフの血清中濃度が維持で

きない原因の１つとなっている．ATIの判定（陰性，陽性，評価不能）を［表 2.7.3.3.2－8］に

示した．ATI陽性率は 3mg/kg群 27.3％，6mg/kg群 23.1％，10mg/kg群 12.5％であり，増量に

より ATI産生が抑制されることも血清中濃度維持に寄与するものと考えられる．

表 2.7.3.3.2－8 ATI判定（増量試験）

c) DAS28

DAS28変化量，good response rate，good or moderate response rate， remission rate（寛解率）

をそれぞれ［表 2.7.3.3.2－9］，［表 2.7.3.3.2－11］，［表 2.7.3.3.2－13］，［表 2.7.3.3.2－15］に示

し，投与群間の比較をそれぞれ［表 2.7.3.3.2－10］，［表 2.7.3.3.2－12］，［表 2.7.3.3.2－14］，［表

2.7.3.3.2－16］に示した．当該時点の DAS28 の response criteria を以下の表に従って判定し，

陰性陽性評価不能

3mg/kg群 18.2% (18/ 99) 27.3% (27/ 99) 54.5% (54/ 99) 6mg/kg群 9.6% (10/104) 23.1% (24/104) 67.3% (70/104) 10mg/kg群 5.8% ( 6/104) 12.5% (13/104) 81.7% (85/104)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

<0.1 ≥0.1-＜1.0 ≥1.0-＜10 ≥10

血清中濃度(µg/mL)

割合

≥ACR20%－<50%

≥ACR50%－<70%

<ACR20%

≥ACR70%

n=66 n=40 n=143 n=22


51

good responseと判定された割合を good response rateとする．また，当該時点の DAS28が 2.6

未満であった場合に remissionと判定し，その割合を remission rate（寛解率）とする．当該時点の DAS28変化量（当該時点-0週） < －1.2 －1.2≤ < －0.6 －0.6≤

<3.2 good response moderate response No response 3.2~5.1 moderate response moderate response No response 当該時点の

DAS28 5.1< moderate response no response No response

54週の DAS28変化量（平均値±SD）は，3mg/kg群−2.30±1.56，6mg/kg群−2.57±1.69，10mg/kg

群−2.80±1.58 であり，用量に応じて高い改善を示した．54 週の DAS28 変化量は 3mg/kg 群と

比べて 10mg/kg群で有意に高かった（投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした共分

散分析，p=0.007）．

表 2.7.3.3.2－9 DAS28変化量（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群

例数 99 104 104 208 2週* −1.62 ± 0.88 −1.51 ± 0.98 −1.46 ± 0.75 −1.49 ± 0.87 6週 −2.04 ± 1.05 −2.02 ± 1.20 −2.04 ± 0.87 −2.03 ± 1.04 10週 −2.25 ± 1.15 −2.19 ± 1.23 −2.10 ± 0.99 −2.14 ± 1.12 14週 −2.05 ± 1.28 −1.95 ± 1.35 −1.94 ± 1.22 −1.95 ± 1.28 18週 −2.31 ± 1.36 −2.52 ± 1.32 −2.42 ± 1.26 −2.47 ± 1.29 22週 −2.06 ± 1.39 −2.31 ± 1.35 −2.38 ± 1.38 −2.35 ± 1.36 26週 −2.54 ± 1.53 −2.54 ± 1.38 −2.70 ± 1.34 −2.62 ± 1.36 30週 −2.21 ± 1.50 −2.42 ± 1.43 −2.56 ± 1.37 −2.49 ± 1.40 34週 −2.58 ± 1.55 −2.71 ± 1.43 −2.72 ± 1.37 −2.72 ± 1.40 38週 −2.39 ± 1.52 −2.58 ± 1.43 −2.70 ± 1.44 −2.64 ± 1.44 42週 −2.63 ± 1.61 −2.79 ± 1.45 −2.80 ± 1.39 −2.79 ± 1.42 46週 −2.39 ± 1.59 −2.62 ± 1.51 −2.63 ± 1.49 −2.62 ± 1.49 50週 −2.53 ± 1.62 −2.77 ± 1.55 −2.85 ± 1.48 −2.81 ± 1.52 54週 −2.30 ± 1.56 −2.57 ± 1.69 −2.80 ± 1.58 −2.68 ± 1.63 平均値±SDを示す 2週のみ 3mg/kg群 98例，6mg/kg群 103例，増量群 207例

表 2.7.3.3.2－10 54週の DAS28変化量における投与群間の比較（増量試験） LSmeanに基づく差の推定


3mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.007 −0.56 0.21 −0.97～−0.15 3mg/kg群に対する 6mg/kg群 0.178 −0.28 0.21 −0.69～0.13 6mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.170 −0.28 0.20 −0.68～0.12 3mg/kg群に対する増量群 0.020 −0.42 0.18 −0.77～−0.07 *投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした共分散分析

54週の DAS28 good response rateは，3mg/kg群 37.4%，6mg/kg群 50.0%，10mg/kg群 50.0%

であり，高用量の投与により高い効果を示し，3mg/kg群と比べて 6mg/kg群，10mg/kg群で有

意に高かった（投与群を要因，10 週の ACR-N 改善を共変量とした logistic 回帰，それぞれ


52

p=0.048，p=0.027）．

表 2.7.3.3.2－11 DAS28 good response rate（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群

2週 13.3％(13/98) 6.8％(7/103) 5.8％(6/104) 6.3％(13/207) 6週 25.3％(25/99) 24.0％(25/104) 20.2％(21/104) 22.1％(46/208) 10週 26.3％(26/99) 28.8％(30/104) 22.1％(23/104) 25.5％(53/208) 14週 27.3％(27/99) 29.8％(31/104) 22.1％(23/104) 26.0％(54/208) 18週 31.3％(31/99) 36.5％(38/104) 36.5％(38/104) 36.5％(76/208) 22週 28.3％(28/99) 37.5％(39/104) 34.6％(36/104) 36.1％(75/208) 26週 44.4％(44/99) 45.2％(47/104) 43.3％(45/104) 44.2％(92/208) 30週 33.3％(33/99) 37.5％(39/104) 43.3％(45/104) 40.4％(84/208) 34週 42.4％(42/99) 49.0％(51/104) 44.2％(46/104) 46.6％(97/208) 38週 38.4％(38/99) 47.1％(49/104) 44.2％(46/104) 45.7％(95/208) 42週 47.5％(47/99) 51.9％(54/104) 46.2％(48/104) 49.0％(102/208) 46週 41.4％(41/99) 46.2％(48/104) 44.2％(46/104) 45.2％(94/208) 50週 41.4％(41/99) 51.9％(54/104) 47.1％(49/104) 49.5％(103/208) 54週 37.4％(37/99) 50.0％(52/104) 50.0％(52/104) 50.0％(104/208)

表 2.7.3.3.2－12 54週の DAS28 good response rateにおける投与群間の比較（増量試験）オッズ比の推定

p値* 点推定値 95%信頼区間

3mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.027 1.99 1.08～3.66 3mg/kg群に対する 6mg/kg群 0.048 1.85 1.01～3.40 6mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.810 1.08 0.59～1.95 3mg/kg群に対する増量群 0.016 1.92 1.13～3.27 *投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした logistic回帰

54週の DAS28 good or moderate response rateは，3mg/kg群 78.8%，6mg/kg群 83.7%，10mg/kg

群 90.4%であり，用量に応じて高い効果を示し，3mg/kg 群と比べて 10mg/kg 群で有意に高か

った（投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした logistic回帰，p=0.007）．

表 2.7.3.3.2－13 DAS28 good or moderate response rate（増量試験） 3 mg/kg群 6 mg/kg群 10 mg/kg群増量群

2週 78.6% (77/98) 70.9% (73/103) 71.2% (74/104) 71.0% (147/207) 6週 85.9% (85/99) 81.7% (85/104) 87.5% (91/104) 84.6% (176/208)

10週 89.9% (89/99) 84.6% (88/104) 89.4% (93/104) 87.0% (181/208) 14週 84.8% (84/99) 76.9% (80/104) 77.9% (81/104) 77.4% (161/208) 18週 85.9% (85/99) 88.5% (92/104) 87.5% (91/104) 88.0% (183/208) 22週 78.8% (78/99) 85.6% (89/104) 90.4% (94/104) 88.0% (183/208) 26週 84.8% (84/99) 87.5% (91/104) 93.3% (97/104) 90.4% (188/208) 30週 81.8% (81/99) 83.7% (87/104) 89.4% (93/104) 86.5% (180/208) 34週 82.8% (82/99) 86.5% (90/104) 93.3% (97/104) 89.9% (187/208) 38週 82.8% (82/99) 87.5% (91/104) 92.3% (96/104) 89.9% (187/208) 42週 85.9% (85/99) 89.4% (93/104) 96.2% (100/104) 92.8% (193/208) 46週 80.8% (80/99) 83.7% (87/104) 90.4% (94/104) 87.0% (181/208) 50週 82.8% (82/99) 89.4% (93/104) 94.2% (98/104) 91.8% (191/208) 54週 78.8% (78/99) 83.7% (87/104) 90.4% (94/104) 87.0% (181/208)


53

表 2.7.3.3.2－14 54週の DAS28 good or moderate response rateにおける投与群間の比較

（増量試験）オッズ比の推定 p値*

点推定値 95%信頼区間 3 mg/kg群に対する 10 mg/kg群 0.007 3.32 1.39 ～ 7.92 3 mg/kg群に対する 6 mg/kg群 0.256 1.56 0.72 ～ 3.37 6 mg/kg群に対する 10 mg/kg群 0.094 2.13 0.88 ～ 5.14 3 mg/kg群に対する増量群 0.020 2.28 1.14 ～ 4.55

*投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした logistic回帰

54週の DAS28寛解率は，3mg/kg群 25.3%，6mg/kg群 32.7%，10mg/kg群 32.7%であり，高

用量の投与により高い寛解率を示した．投与群間の DAS28寛解率に有意差はなかった．

表 2.7.3.3.2－15 DAS28寛解率（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群

2週 5.1％(5/98) 1.9％(2/103) 1.0％(1/104) 1.4％(3/207) 6週 13.1％(13/99) 10.6％(11/104) 7.7％(8/104) 9.1％(19/208) 10週 18.2％(18/99) 9.6％(10/104) 10.6％(11/104) 10.1％(21/208) 14週 14.1％(14/99) 13.5％(14/104) 7.7％(8/104) 10.6％(22/208) 18週 22.2％(22/99) 26.0％(27/104) 17.3％(18/104) 21.6％(45/208) 22週 11.1％(11/99) 20.2％(21/104) 22.1％(23/104) 21.2％(44/208) 26週 26.3％(26/99) 23.1％(24/104) 26.0％(27/104) 24.5％(51/208) 30週 18.2％(18/99) 22.1％(23/104) 26.0％(27/104) 24.0％(50/208) 34週 28.3％(28/99) 32.7％(34/104) 29.8％(31/104) 31.3％(65/208) 38週 25.3％(25/99) 26.0％(27/104) 27.9％(29/104) 26.9％(56/208) 42週 31.3％(31/99) 32.7％(34/104) 27.9％(29/104) 30.3％(63/208) 46週 25.3％(25/99) 31.7％(33/104) 26.0％(27/104) 28.8％(60/208) 50週 29.3％(29/99) 36.5％(38/104) 31.7％(33/104) 34.1％(71/208) 54週 25.3％(25/99) 32.7％(34/104) 32.7％(34/104) 32.7％(68/208)

表 2.7.3.3.2－16 54週の DAS28 寛解率における投与群間の比較（増量試験）オッズ比の推定

p値* 点推定値 95%信頼区間

3mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.163 1.58 0.83～3.00 3mg/kg群に対する 6mg/kg群 0.227 1.48 0.78～2.82 6mg/kg群に対する 10mg/kg群 0.844 1.06 0.58～1.96 3mg/kg群に対する増量群 0.138 1.53 0.87～2.69 *投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした logistic回帰

DAS28の変化量，good response rate，good or moderate response rateでは 3mg/kg群に対する

10mg/kg群の優越性が示され，効果は用量に応じて高かったことから，主要評価項目（ACR-N

改善）で得られた結果を支持するものであった．


54

d) ACR基準 20%，50%，70%の各改善率

増量試験の ACR基準 20%，50%，70%の各改善率をそれぞれ［表 2.7.3.3.2－17］に示した．

ACR基準 20%，50%，70%の各改善率において，3mg/kg群と比較して 10mg/kg群は有意差は

ないものの高かった．

表 2.7.3.3.2－17 54週の ACR基準 20%，50%，70%の各改善率（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群

ACR基準 20%改善率 75.8％（75/99) 78.8％（82/104) 82.7％（86/104) 80.8％（168/208）ACR基準 50%改善率 60.6％（60/99) 58.7％（61/104) 66.3％（69/104) 62.5％（130/208）ACR基準 70%改善率 37.4％（37/99) 42.3％（44/104) 43.3％（45/104) 42.8％（89/208）

(b) ATTRACT試験

a) ACR-N改善

各時点の ACR-N 改善を［表 2.7.3.3.2－18］に示した．14 週以降の投与があり 14 週以降の

投与日より後に ACR-N改善のデータがある被験者を対象に集計した．54週の ACR-N改善（平

均値±SD）は，プラセボ群 16.0±23.5，3mg/kg 8週群 28.9±28.6，10mg/kg 8週群 42.0±32.7であ

った．3mg/kg 8週群の ACR-N改善は各投与 4週後に上昇，8週後に低下を繰り返したのに比

べて，10mg/kg 8週群では各投与 4週後と 8週後の差も小さく，全体的には徐々に上昇した．

表 2.7.3.3.2－18 ACR-N改善（ATTRACT試験）

プラセボ群3mg/kg 8週群

10mg/kg 8週群

評価例数 63 80 84 2週 4.6±9.7 15.5±20.7 17.6±22.0 6週 10.0±16.1 21.7±23.2 23.7±23.0 10週 11.8±17.2 25.7±27.4 26.7±26.6 14週 13.5±19.2 23.5±26.3 26.8±27.0 18週 12.8±19.2 27.2±26.8 32.3±28.8 22週 15.8±22.8 30.1±28.5 31.7±28.2 26週 16.4±23.5 27.7±27.4 38.4±30.6 30週 16.2±23.0 30.8±29.9 33.2±31.4 34週 16.8±23.5 31.9±30.0 40.8±29.4 38週 16.6±22.3 28.9±28.9 38.5±30.8 42週 16.8±24.5 31.5±30.3 38.8±32.5 46週 15.7±23.4 25.5±28.6 39.0±33.5 50週 17.3±24.3 31.8±30.2 41.1±32.0 54週 16.0±23.5 28.9±28.6 42.0±32.7 平均値±SDを示す

b) 症状軽減効果とトラフの血清中濃度の関係

54週におけるトラフ血清中濃度別の ACR基準 20％，50％，70％の各改善率を［表 2.7.3.3.2

－19］に，54週におけるトラフ血清中濃度別の ACR基準改善の分布を［図 2.7.3.3.2－2］に示

した．54週のトラフの血清中濃度 0.1µg/mL未満，0.1以上 1.0µg/mL以下，1超 10.0µg/mL以


55

下，10µg/mL超における ACR基準 20％改善率はそれぞれ 46.4％，56.5%，65.6%，75.3%であ

り，ACR 基準 50％改善率はそれぞれ 21.4％，26.1％，46.9％，49.5%であり，ACR 基準 70％

改善率はそれぞれ 10.7%，13.0%，24.0%，28.9%であった．トラフの血清中濃度依存的に症状

軽減効果が高くなる傾向であった．このことは増量試験と同様であった．

表 2.7.3.3.2－19 54週におけるトラフ血清中濃度別の ACR基準改善（ATTRACT試験）

血清中濃度（µg/mL） ACR基準 20%改善率

ACR基準 50%改善率

ACR基準 70%改善率

0.1未満 46.4%（13/28） 21.4%（6/28） 10.7%（3/28） 0.1以上 1.0以下 56.5%（13/23） 26.1%（6/23） 13.0%（3/23） 1.0超 10.0未満 65.6%（63/96） 46.9%（45/96） 24.0%（23/96） 10.0超 75.3%（73/97） 49.5%（48/97） 28.9%（28/97）

図 2.7.3.3.2－2 54週におけるトラフ血清中濃度別の ACR基準改善の分布

（ATTRACT試験）

(c) START試験

START試験の II群では 3mg/kgを 0，2，6週，以降 8週間隔にて投与され，効果不十分（22

週における疼痛及び腫脹関節数の総和が投与前から 20%以上改善しない）や効果減弱（22 週

に効果があったものの，その後に 22週で改善した関節数の半分以上が再燃）となった時期に

1.5mg/kgずつ増量を行った［8］．増量後に効果不十分や効果減弱のいずれかに該当しなくなっ

た場合は増量をせず，前回と同量を投与した．

22週まで経過した 329例のうち，1回以上増量されたのは 100例であった（ミスで増量され

た 9例を除く）．100例の内訳は効果不十分例 53例，効果減弱例 47例であった．疼痛及び腫

脹関節数の総和が投与前から 20%以上改善した場合を threshold of responseを満たしたと定義

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

<0.1 ≥0.1－≤1.0 >1.0－≤10.0 >10.0

血清中濃度(µg/mL)

割合

n=28 n=23 n=96 n=97

≥ACR20%－<50%

≥ACR50%－<70%

<ACR20%

≥ACR70%


56

した．100例中 80例（80.0%）が増量後に threshold of responseを満たした．効果不十分例は

41例（77.4%），効果減弱例は 39例（83.0%）が増量後に threshold of responseを満たし，いず

れの集団にも効果が得られた．

2) 投与間隔の短縮に関する成績

ATTRACT試験の 54週における ACR基準 20%，50%，70%の各改善率を［表 2.7.3.3.2－20］

に示した．ACR基準 20%，50%，70%の各改善率ともに，プラセボ群と比べていずれの実薬群

も改善率は有意に高かった．実薬群間の各改善率は 3mg/kg 8週群と比べて 3mg/kg 4週群，更

に 10mg/kg 4週群で高かった（それぞれ，ACR基準 20％改善率：42.9％，48.2％，60.0％，ACR

基準 50％改善率：21.4%，34.1%，37.5％，ACR 基準 70％改善率：10.7%，17.6%，18.8％）．

この結果は，本剤の症状軽減効果がトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向であり，3mg/kg

8週群と比べて 4週群で高い血清中濃度が維持されたことに基づくものと考えられる．

表 2.7.3.3.2－20 54週の ACR基準 20%，50%，70%の各改善率（ATTRACT試験）レミケード群


3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群

割付例数 88 86 86 87 81 評価例数* 81 84 85 85 80 ACR基準 20%改善率 18.5%(15/81) 42.9%(36/84) 48.2%(41/85) 60.0%(51/85) 60.0%(48/80)p値（対プラセボ）† － <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 ACR基準 50%改善率 8.6%(7/81) 21.4%(18/84) 34.1%(29/85) 40.0%(34/85) 37.5%(30/80)p値（対プラセボ）† － 0.022 <0.001 <0.001 <0.001 ACR基準 70%改善率 2.5%(2/81) 10.7%(9/84) 17.6%(15/85) 25.9%(22/85) 18.8%(15/80)p値（対プラセボ）† － 0.034 0.001 <0.001 <0.001 * 効果不十分のため有効性評価を中止した症例は非改善例とした．有害事象や同意撤回等のため中止し，有効性評価のない症例，及び 54週のデータが不完全な症例は集計から除外した． † χ2検定

3) 関節破壊の進展防止に関する成績

(a) ATTRACT試験

54週の vdH modified Sharpスコア変化量を［表 2.7.3.3.2－21］に示した．スコア変化量が小

さい程，関節破壊の進展が抑制されたことを示す．スコア変化量（中央値）はプラセボ群 4.00，

レミケード群が 3mg/kg 8週群 0.50，3mg/kg 4週群 0.09，10mg/kg 8週群 0.50，10mg/kg 4週群

−0.50であり，いずれの群においてもプラセボに比較して有意に小さかった（van der Waerden

normal scoreによる ANOVA，いずれも p<0.001）．レミケード群全体のスコア変化量（中央値）

は 0.00であった．


57

表 2.7.3.3.2－21 54週の vdH modified Sharpスコア変化量（ATTRACT試験）レミケード群

プラセボ

群 3mg/kg 8週群

3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群計

割付例数 88 86 86 87 81 340 評価例数 64 71 71 77 66 285 平均値±SD 6.95±10.30 1.29±6.02 1.63±8.48 0.16±3.61 −0.71±3.83 0.61±5.86 中央値 4.00 0.50 0.09 0.50 −0.50 0.00 四分位範囲 (0.50，9.68) (−1.50，2.97) (−2.50，3.00) (−1.50，2.00) (−3.00，1.52) (−1.82，2.04)

範囲 (−4.50，

61.03) (−9.78，

37.00) (−23.50，

32.42) (−11.50，

12.00) (−13.43，

8.49) (−23.50，

37.00) p値*(対プラセボ) － <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001


スコア変化量が評価者間のスコアの Smallest Detectable Difference （SDD）を超えて増加し

た場合を関節破壊が進行したと定義した．54週の関節破壊進行率を［表 2.7.3.3.2－22］に示し

た．SDD は約 8.6 であった．54 週に関節破壊が進行した症例の割合は，プラセボ群 31.3%，

3mg/kg 8週群 8.5%，3mg/kg 4週群 12.7%，10mg/kg 8週群 1.3%，10mg/kg 4週群 0.0%であり，

プラセボ群と比べて全てのレミケード群で有意に低かった（χ2検定，それぞれ p<0.001，p=0.009，

p<0.001，p<0.001）．

表 2.7.3.3.2－22 54週の関節破壊進行率（ATTRACT試験）レミケード群


3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群計

割付例数 88 86 86 87 81 340 関節破壊が進行した

症例の割合 31.3%(20/64) 8.5%(6/71) 12.7%(9/71) 1.3%(1/77) 0.0%(0/66) 5.6%(16/285)

p値*（対プラセボ）－ <0.001 0.009 <0.001 <0.001 <0.001 *χ2検定

54週の新たな骨びらんが形成された関節数を［表 2.7.3.3.2－23］に示した．各関節の骨びら

んスコアについて， 0 週が 0 点であり，投与後のある時点のスコアが 0 点より高くなった関

節の数をカウントした．新たな骨びらんが形成された関節数（平均値±SD）は，プラセボ群

2.0±2.1，3mg/kg 8週群 1.0±1.0，3mg/kg 4週群 1.2±1.3，10mg/kg 8週群 0.9±1.0，10mg/kg 4週

群 0.9±0.9 であり，プラセボ群と比べて全てのレミケード群で有意に少なかった

（Cochran-Mantel-Haenszel検定，それぞれ p<0.001，p=0.007，p<0.001，p<0.001）．


58

表 2.7.3.3.2－23 54週の新たな骨びらんが形成された関節数（ATTRACT試験）レミケード群

プラセボ

群 3mg/kg 8週群

3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群計

割付例数 88 86 86 87 81 340 評価例数 74 77 82 86 74 319 平均値±SD 2.0±2.1 1.0±1.0 1.2±1.3 0.9±1.0 0.9±0.9 1.0±1.1 中央値 1.0 0.5 1.0 0.5 0.5 0.5 四分位範囲 (0.5，2.5) (0.0，1.5) (0.5，1.5) (0.5，1.5) (0.0，1.0) (0.5，1.5)

p値*（対プラセボ）－ <0.001 0.007 <0.001 <0.001 <0.001 *Cochran-Mantel-Haenszel検定

(b) 増量試験

a) 54週の modified Sharpスコア変化量

54週の modified Sharpスコア変化量を［表 2.7.3.3.2－24］に示した．スコア変化量が小さい

程，関節破壊の進展が抑制されたことを意味する．54週のスコア変化量（中央値）は，3mg/kg

群 0.00，6mg/kg 群 0.48，10mg/kg 群 0.00 であった．レミケード群全体（3mg/kg 群，6mg/kg

群，10mg/kg群の合計）の 54週のスコア変化量（中央値）は 0.00であった．

表 2.7.3.3.2－24 54週の modified Sharpスコア変化量（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群全体評価例数 86 92 95 187 273 平均±SD 0.29±4.03 1.02±4.32 0.10±3.45 0.55±3.92 0.47±3.95 中央値 0.00 0.48 0.00 0.00 0.00 四分位範囲 −1.00～1.00 −0.50～1.64 −1.00～0.81 −1.00～1.25 −1.00～1.00 範囲 −8.50～23.00 −15.10～20.00 −7.03～18.50 −15.10～20.00 −15.10～23.00

スコアの変化量が評価者間の SDDを超えて増加した場合を関節破壊が進行したと定義した．

関節破壊進行率の推移を［表 2.7.3.3.2－25］に示した．SDD は 30 週で 4.443，54 週で 4.108

であった．54週の関節破壊が進行した症例の割合は 3mg/kg群 7.0%，6mg/kg群 13.0%，10mg/kg

群 5.3%であった．

表 2.7.3.3.2－25 関節破壊進行率の推移（増量試験）各時点全体 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群 30週 5.6% ( 16/285) 8.7% ( 8/ 92) 5.3% ( 5/ 95) 3.1% ( 3/ 98) 4.1% ( 8/193) 54週 8.4% (23/273) 7.0% ( 6/ 86) 13.0% (12/ 92) 5.3% ( 5/95) 9.1% (17/187)

増量試験の 54 週の新たな骨びらんが形成された関節数を［表 2.7.3.3.2－26］に示した．各

関節の骨びらんスコアについて，症例，評価者ごとに，0週が 0点であり，投与後のある時点

が 1点以上である関節の数をカウントした．新たな骨びらんが形成された関節数（平均値±SD）

は，3mg/kg群 0.36±0.83，6mg/kg群 0.44±0.90，10mg/kg群 0.32±0.70であった．


59

表 2.7.3.3.2－26 54週の新たな骨びらんが形成された関節数（増量試験）全体 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群

評価例数 275 87 93 95 188 平均値±SD 0.37±0.81 0.36±0.83 0.44±0.90 0.32±0.70 0.38±0.80 中央値 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 四分位範囲 (0.00，0.50) (0.00，0.50) (0.00，0.50) (0.00，0.50) (0.00，0.50)

b) 関節破壊の進展防止とトラフの血清中濃度の関係

54 週におけるトラフの血清中濃度別の modified Sharp スコア変化量の Cumulative

Probability plotを［図 2.7.3.3.2－3］に示した．Cumulative Probability plotは全体をスコア変

化量の小さい症例から順番に並べ，変化量を plotしたものである［9］．なお，スコア変化

量が小さい程，関節破壊の進展が抑制されたことを示す．トラフの血清中濃度依存的にス

コアが悪化する症例の割合が減少し，スコア変化量も小さくなる傾向を示した．

図 2.7.3.3.2－3 54週におけるトラフ血清中濃度別の modified Sharpスコア変化量の

Cumulative Probability plot（増量試験）

また，関節破壊は罹病期間の短い患者で進行が早いという報告［10］があることから，

罹病期間 3 年未満の症例の 54 週における modified Sharp スコア変化量の Cumulative

Probability plotを［図 2.7.3.3.2－4］に示した．罹病期間 3年未満の症例では同様のことが

より顕著に認められた．

TSS

Serum concentration 54W <0.1, n=650.1-<1.0, n=401.0-<10.0, n=14310.0-, n=22

Cha

nge

from

bas

elin

e

-20

-10

0

10

20

30

Cumulative probability0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


60

図 2.7.3.3.2－4 罹病期間 3年未満の症例の 54週におけるトラフ血清中濃度別の modified

Sharpスコア変化量の Cumulative Probability plot（増量試験）

54週におけるトラフの血清中濃度別の関節破壊進行率（SDDを超えて増加した症例の割

合）を（［表 2.7.3.3.2－27］）に示した． 54週のトラフの血清中濃度 0.1µg/mL未満，0.1～

1µg/mL未満，1～10µg/mL未満，10µg/mL以上における関節破壊が進行した症例の割合は，

それぞれ 13.8%，10.0%，7.0%，0.0%であり，トラフの血清中濃度依存的に関節破壊進行

率は減少した．

表 2.7.3.3.2－27 54週におけるトラフ血清中濃度別の関節破壊進行率罹病期間 54週の血清中濃度

（µg/mL）全体

3年未満 3年以上 0.1未満 13.8%（9/65） 35.0%（7/20） 4.4%（2/45） 0.1～1未満 10.0%（4/40） 21.4%（3/14） 3.8%（1/26） 1～10未満 7.0%（10/143） 12.2%（5/41） 4.9%（5/102） 10以上 0.0%（0/22） 0.0%（0/9） 0.0%（0/13）

c) まとめ

ATTRACT試験において本剤による関節破壊の進展防止効果が示された．また，増量試験に

おいてもレミケード投与 54週後のスコア変化量（中央値）は 0.00であり，日本人患者に対す

る関節破壊の進展防止効果を示唆する結果であった．関節破壊が進行した症例の割合，新たな

骨びらんが形成された関節数も ATTRACT試験のレミケード群とほぼ同程度であった．

増量試験ではプラセボ群を設定していないため，本剤投与を受けなかった場合に関節破壊が

進行する患者集団であることが重要となる．MTX を中心とした DMARDs 治療は限定的に関

節破壊を抑えるという報告はあるものの，一般的には DMARDs治療を行っても関節破壊は継

TSS (disease duration < 3yr)

Serum concentration 54W <0.1, n=200.1-<1.0, n=141.0-<10.0, n=4110.0-, n=9

Cha

nge

from

bas

elin

e

-20

-10

0

10

20

30

Cumulative probability0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


61

続的に進行するとされている［11］［12］．また，Strandらは生物学的製剤使用前の関節 X線ス

コアを罹病期間で割ることで年間推定スコア変化量を算出し，関節破壊の進行を推測する手法

を報告している［13］．本文献では，関節リウマチ試験のプラセボ群における年間推定スコア

変化量が年間実測スコア変化量と大きくかけ離れておらず（［表 2.7.3.3.2－28］），統計的な評

価には使用すべきではないが，試験間や治療群間を比較する基準（benchmark）として有用で

あると報告している．増量試験に参加した症例のレミケード投与前の年間推定 modified Sharp

スコア変化量を［表 2.7.3.3.2－29］に示した．レミケード群全体の年間推定スコア変化量から

（中央値 6.15，平均値 8.75），関節破壊が進行する患者集団であったと判断できる．このよう

な症例に対してレミケード投与後の年間スコア変化量はほとんど変化しておらず（中央値 0.00，

平均値 0.47），本剤による関節破壊の進展防止効果が示されたものと考えられる（［図 2.7.3.3.2

－5］）．

表 2.7.3.3.2－28 関節リウマチ試験のプラセボ群における年間推定の関節 X線スコア変化量

及び年間実測スコア変化量* 薬剤レフルノミドレミケードアナキンラ

試験名 ULTRA

（US301）試験MN301試験

ATTRACT試験

European IL-1Ra試験

平均罹病期間 6.9 5.7 10.9 3.7 使用した関節評価法の

最大スコア 422 422 398 202

治療前のスコア（平均値） 25.4 48.5 81.9 27.4 年間推定スコア変化量 3.7 8.2† 7.7 7.4† 年間実測スコア変化量

（平均値） 2.2 11.8† 7.0 7.0†

*Strandら（2003）［13］の表 2及び表 3を改変 †年間のスコア変化量は 6ヶ月のデータに基づき算出した

表 2.7.3.3.2－29 レミケード投与前の年間推定 modified Sharpスコア変化量（増量試験）

3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群レミケード群全体

評価例数 99 104 104 208 307 平均値 ± SD 7.02±6.60 10.50±11.63 8.66±8.04 9.57±10.00 8.75±9.12 中央値 5.36 7.88 6.45 7.02 6.15 四分位範囲 3.11, 8.81 3.03, 12.52 3.41, 11.47 3.37, 12.02 3.17, 11.44 範囲 0.0, 40.48 0.00, 77.40 0.0, 48.36 0.0, 77.40 0.0, 77.40


62

図 2.7.3.3.2－5 レミケード投与前の年間推定 modified Sharpスコア及び投与後の

modified Sharpスコア（増量試験）

また，関節破壊の進展防止効果はトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向が示された．血

清中濃度が低いため関節破壊を抑制できない症例に対して，血清中濃度を高く維持させること

により関節破壊の進展防止効果が得られる可能性が示唆された．

5) 身体機能障害の改善に関する成績

(a) ATTRACT試験

54週，102週の加重平均 HAQ低下量を［表 2.7.3.3.2－30］に示した．HAQ低下量が大きい

程，身体機能障害が改善されたことを示す．54 週の HAQ 低下量（中央値）は，プラセボ群

0.1，レミケード群では 3mg/kg 8週群 0.3，3mg/kg 4週群 0.3，10mg/kg 8週群 0.4，10mg/kg 4

週群 0.3であり，いずれの群においてもプラセボに比較して有意に改善した（van der Waerden

normal scoreによる ANOVA，いずれも p<0.001）．102週の HAQ低下量（中央値）は，プラセ

ボ群 0.1，レミケード群では 3mg/kg 8週群 0.4，3mg/kg 4週群 0.4，10mg/kg 8週群 0.4，10mg/kg

4週群 0.3であり，いずれの群においてもプラセボに比較して有意に改善した（van der Waerden

normal scoreによる ANOVA，それぞれ p=0.006，p<0.001，p<0.001，p=0.002）．臨床的に意味

のある HAQ低下量について 0.17から 0.22と報告されている［14］［15］．プラセボ群では 0.22

に満たなかったが，レミケード群は 0.22を超えて改善した．

5.36

0.00 0.00

7.88

0.50 0.48

6.45

0.00 0.00

6.15

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

投与前の年間推定変化量

30週 54週投与前の年間推定変化量



30週 54週

mod

ified

shar

p スコア変化量

3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群

＊バーの上限下限は四分位範囲，数値は中央値を示す

レミケード群全体

0.00 0.00

5.36

0.00 0.00

7.88

0.50 0.48

6.45

0.00 0.00

6.15

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

投与前の年間推定変化量




30週 54週

mod

ified

shar

p スコア変化量

3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群

＊バーの上限下限は四分位範囲，数値は中央値を示す

レミケード群全体

0.00 0.00


63

表 2.7.3.3.2－30 54週，102週の加重平均 HAQ低下量（ATTRACT試験）レミケード群

プラセボ群 3mg/kg

8週群 3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群

割付例数 88 86 86 87 81 54週評価例数 87 86 85 87 81 平均値±SD 0.2±0.3 0.4±0.3 0.5±0.4 0.5±0.5 0.4±0.4 中央値 0.1 0.3 0.3 0.4 0.3 四分位範囲 (0.0，0.4) (0.1，0.6) (0.1，0.7) (0.1，0.9) (0.1，0.5)

p値*（対プラセボ）－ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 102週評価例数 88 86 85 87 81 平均値±SD 0.3±0.4 0.4±0.3 0.5±0.5 0.5±0.5 0.4±0.4 中央値 0.1 0.4 0.4 0.4 0.3 四分位範囲 (0.0，0.4) (0.1，0.6) (0.1，0.7) (0.2，0.9) (0.1，0.5)

p値*（対プラセボ）－ 0.006 <0.001 <0.001 0.002 * van der Waerden normal scoreによる ANOVA

(b) 増量試験

各時点の HAQ変化量を［表 2.7.3.3.2－31］に示した．HAQ変化量が負に向かって大きい程，

身体機能障害が改善されたことを示す．54 週の HAQ 変化量（中央値）は 3mg/kg 群−0.375，

6mg/kg群−0.500，10mg/kg群−0.563であった．HAQは用量に応じてより改善した．

表 2.7.3.3.2－31 HAQ変化量（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群

例数 99 104 104 208 2週 −0.250 −0.313 −0.250 −0.250 6週 −0.250 −0.375 −0.375 −0.375 10週 −0.375 −0.500 −0.375 −0.375 14週 −0.375 −0.438 −0.375 −0.375 18週 −0.375 −0.500 −0.375 −0.500 22週 −0.375 −0.500 −0.375 −0.375 26週 −0.375 −0.500 −0.500 −0.500 30週 −0.500 −0.500 −0.375 −0.500 34週 −0.500 −0.563 −0.500 −0.500 38週 −0.500 −0.500 −0.500 −0.500 42週 −0.500 −0.625 −0.563 −0.625 46週 −0.500 －0.500 −0.438 −0.500 50週 −0.500 −0.563 −0.500 −0.500 54週－0.375 −0.500 −0.563 −0.500 中央値を示す

HAQ変化量が−0.22を超えた症例の割合を［表 2.7.3.3.2－32］に示した．54週の−0.22を超

えた症例の割合は，3mg/kg群 69.7％，6mg/kg群 72.1％，10mg/kg群 73.1%となり，全てのレ

ミケード群で約 7割の症例が臨床的に意味のある 0.22を超えて改善した．


64

表 2.7.3.3.2－32 HAQ変化量が−0.22を超えた症例の割合（増量試験） 3 mg/kg群 6 mg/kg群 10 mg/kg群増量群

2週 55.6% (55/99) 64.4% (67/104) 62.5% (65/104) 63.5% (132/208) 6週 62.6% (62/99) 73.1% (76/104) 68.3% (71/104) 70.7% (147/208) 10週 66.7% (66/99) 73.1% (76/104) 71.2% (74/104) 72.1% (150/208) 14週 66.7% (66/99) 70.2% (73/104) 69.2% (72/104) 69.7% (145/208) 18週 67.7% (67/99) 79.8% (83/104) 73.1% (76/104) 76.4% (159/208) 22週 67.7% (67/99) 75.0% (78/104) 68.3% (71/104) 71.6% (149/208) 26週 68.7% (68/99) 77.9% (81/104) 73.1% (76/104) 75.5% (157/208) 30週 67.7% (67/99) 73.1% (76/104) 72.1% (75/104) 72.6% (151/208) 34週 71.7% (71/99) 79.8% (83/104) 75.0% (78/104) 77.4% (161/208) 38週 69.7% (69/99) 78.8% (82/104) 74.0% (77/104) 76.4% (159/208) 42週 68.7% (68/99) 77.9% (81/104) 76.0% (79/104) 76.9% (160/208) 46週 67.7% (67/99) 75.0% (78/104) 71.2% (74/104) 73.1% (152/208) 50週 69.7% (69/99) 79.8% (83/104) 74.0% (77/104) 76.9% (160/208) 54週 69.7% (69/99) 72.1% (75/104) 73.1% (76/104) 72.6% (151/208)

(c) まとめ

ATTRACT試験において本剤による身体機能障害の改善効果が示された．また，増量試験に

おいても HAQの改善は ATTRACT試験のレミケード群と同程度であり，約 7割の症例が臨床

的に意味のある 0.22 を超えて改善した．従って，日本人患者においても身体機能障害の改善

効果が示されたものと考えられる．


65

2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較

(1) 症状軽減効果

増量試験において，10 週時の ACR 基準改善別の ACR 改善 20%，50%，70%の各改善率の

推移図をそれぞれ［図 2.7.3.3.3－1］，［図 2.7.3.3.3－2］，［図 2.7.3.3.3－3］に，54週の ACR改

善 20%，50%，70%の各改善率をそれぞれ［表 2.7.3.3.3－1］，［表 2.7.3.3.3－2］，［表 2.7.3.3.3

－3］に示した．

10週の ACR基準 20%非改善例において，増量後（18週）の ACR基準 20%改善率は 3mg/kg

群 25.0%，6mg/kg群 53.8%，10mg/kg群 46.2%であり，6mg/kg群及び 10mg/kg群で高かったこ

とから，増量後は速やかに効果が獲得されることが示された．その後は 30週を除く全ての時

点において 6mg/kg群及び 10mg/kg群の改善率が 3mg/kg群を上回り，54週で 3mg/kg群 37.5%，

6mg/kg群 61.5%，10mg/kg群 61.5%であった．10週の ACR基準 20%改善例における ACR基

準 20%改善率はいずれの投与群も高値で推移し，54週で 3mg/kg群 88.0%，6mg/kg群 84.6%，

10mg/kg群 89.7%であった．

図 2.7.3.3.3－1 10週の ACR基準 20%改善別の ACR基準 20%改善率（増量試験）

表 2.7.3.3.3－1 10週の ACR基準 20%改善有無別における 54週の ACR基準 20%改善率

（増量試験） 10週の ACR基準 20％改善 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群非改善 37.5% (9/24) 61.5% (16/26) 61.5% (16/26) 61.5% (32/52) 改善 88.0% (66/75) 84.6% (66/78) 89.7% (70/78) 87.2% (136/156)

10週の ACR基準 50%非改善例における 54週の ACR基準 50%改善率は 3mg/kg群 47.2%，

6mg/kg群 39.3%，10mg/kg群 53.4%であった．10週の ACR基準 50%改善例における 54週の

ACR基準 50%改善率は 3mg/kg群 76.1%，6mg/kg群 81.3%，10mg/kg群 82.6%であった．

ACR基準20%非改善例（10週）　　　　　　　 ACR基準20%改善例（10週）

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

20％改善率（%）

AC

R基準

20％改善率（%）

　 ● 3mg/kg群 (N=24)　 ▲ 6mg/kg群 (N=26)　 ■ 10mg/kg群 (N=26) ● 3mg/kg群 (N=75)　 ▲ 6mg/kg群 (N=78)　 ■ 10mg/kg群 (N=78)

ACR基準20%非改善例（10週）　　　　　　　 ACR基準20%改善例（10週）

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

20％改善率（%）

AC

R基準

20％改善率（%）

　 ● 3mg/kg群 (N=24)　 ▲ 6mg/kg群 (N=26)　 ■ 10mg/kg群 (N=26) ● 3mg/kg群 (N=75)　 ▲ 6mg/kg群 (N=78)　 ■ 10mg/kg群 (N=78)


66



（増量試験） 10週の ACR基準 50％改善 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群非改善 47.2% (25/53) 39.3% (22/56) 53.4% (31/58) 46.5% (53/114)改善 76.1% (35/46) 81.3% (39/48) 82.6% (38/46) 81.9% (77/94)

10週の ACR基準 70%非改善例における ACR基準 70%改善率はいずれの投与群も同様に推

移し，54 週で 3mg/kg 群 32.5%，6mg/kg 群 28.6%，10mg/kg 群 34.1%であった．10 週の ACR

基準 70%改善例において，3mg/kg 群では各投与 4 週後に上昇，8 週後に低下を繰り返しなが

ら全体的には徐々に低下したのに対して，6mg/kg群及び 10mg/kg群では各投与 4週後と 8週

後の差も小さく，高い値で推移した．54週の ACR基準 70%改善率は 3mg/kg群 57.9%，6mg/kg

群 81.5%，10mg/kg群 84.2%であった．

　　　　ACR基準50%非改善例（10週）　　　　　　　　ACR基準50%改善例（10週）

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

50％改善率（%）

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

50％改善率（%）

● 3mg/kg群 (N=53)　 ▲ 6mg/kg群 (N=56)　 ■ 10mg/kg群 (N=58) ● 3mg/kg群 (N=46)　 ▲ 6mg/kg群 (N=48)　 ■ 10mg/kg群 (N=46)

　　　　ACR基準50%非改善例（10週）　　　　　　　　ACR基準50%改善例（10週）

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

50％改善率（%）

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

50％改善率（%）

● 3mg/kg群 (N=53)　 ▲ 6mg/kg群 (N=56)　 ■ 10mg/kg群 (N=58) ● 3mg/kg群 (N=46)　 ▲ 6mg/kg群 (N=48)　 ■ 10mg/kg群 (N=46)


67



（増量試験） 10週の ACR基準 50％改善 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群非改善 32.5% (26/80) 28.6% (22/77) 34.1% (29/85) 31.5% (51/162)改善 57.9% (11/19) 81.5% (22/27) 84.2% (16/19) 82.6% (38/46)

10週に ACR基準 20%改善を満たさないような効果不十分例において，増量後は速やかに，

より多くの症例で効果が獲得されることが示された．また，ACR 基準 70%改善を満たした症

例でも 3mg/kg投与では効果減弱する症例があるが，増量により高い効果が維持されることが

示唆された．

(2) 関節破壊の進展防止

54週のスコア変化量を症状軽減効果（ACR基準 20%改善）の有無別に評価した．

ATTRACT試験における 54週の ACR基準 20%改善別の vdH modified Sharpスコア変化量を

［表 2.7.3.3.3－4］に示した．ACR基準 20%非改善例において，スコア変化量（中央値）はプ

ラセボ群 4.02，3mg/kg 8週群 0.54，3mg/kg 4週群 0.50，10mg/kg 8週群 0.00，10mg/kg 4週群

0.31 であり，プラセボ群と比べて全てのレミケード群で有意に小さかった（van der Waerden

normal scoreによる ANOVA，それぞれ p<0.001，p<0.001，p<0.001，p=0.002）．ACR基準 20%

改善例において，スコア変化量（中央値）はプラセボ群 1.96，3mg/kg 8週群−0.50，3mg/kg 4

週群−0.05，10mg/kg 8週群 0.65，10mg/kg 4週群−0.96であり，プラセボ群と比べて全てのレミ

ケード群で有意に小さかった（van der Waerden normal scoreによるANOVA，それぞれ p=0.017，

p=0.009，p=0.006，p<0.001）．レミケード群全体のスコア変化量（中央値）は ACR 基準 20%

　　ACR基準70%非改善例（10週）　　　　　　　　　　　ACR基準70%改善例（10週）

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

70％改善率（%）

AC

R基準

70％改善率（%）

● 3mg/kg群 (N=80) ▲ 6mg/kg群 (N=77) ■ 10mg/kg群 (N=85) ● 3mg/kg群 (N=19) ▲ 6mg/kg群 (N=27) ■ 10mg/kg群 (N=19)

　　ACR基準70%非改善例（10週）　　　　　　　　　　　ACR基準70%改善例（10週）

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週2週 10週 18週 26週 34週 42週 50週

AC

R基準

70％改善率（%）

AC

R基準

70％改善率（%）

● 3mg/kg群 (N=80) ▲ 6mg/kg群 (N=77) ■ 10mg/kg群 (N=85) ● 3mg/kg群 (N=19) ▲ 6mg/kg群 (N=27) ■ 10mg/kg群 (N=19)


68

非改善例 0.50，ACR基準 20%改善例 0.00であり，いずれの集団においても本剤投与後の変化

量は小さかった．

表 2.7.3.3.3－4 54週の ACR基準 20％改善別 vdH modified Sharpスコア変化量

（ATTRACT試験）レミケード群

プラセボ

群 3mg/kg 8週群

3mg/kg 4週群

10mg/kg 8週群

10mg/kg 4週群計

割付例数 88 86 86 87 81 340 ACR基準 20% 非改善例 50(78.1%) 36(50.7%) 35(49.3%) 29(37.7%) 22(33.3%) 122(42.8%)

平均値±SD 7.20±10.78 1.10±4.70 2.57±10.74 0.24±3.38 0.74±3.19 1.25±6.64 中央値 4.02 0.54 0.50 0.00 0.31 0.50 四分位範囲 (1.00，9.74) (－1.00，2.73) (－3.00，3.50) (－1.47，1.00) (－1.50，3.00) (－1.50，2.50)p値* (対プラセボ)

－ <0.001 <0.001 <0.001 0.002 <0.001

ACR基準 20% 改善例 14(21.9%) 35(49.3%) 36(50.7%) 48(62.3%) 44(66.7%) 163(57.2%)

平均値±SD 6.04±8.65 1.48±7.20 0.73±5.47 0.11±3.78 －1.44±3.96 0.12±5.18 中央値 1.96 －0.50 －0.05 0.65 －0.96 0.00 四分位範囲 (0.00，9.50) (－1.50，3.00) (－2.00，2.50) (－2.00，2.00) (－3.83，0.26) (－2.00，2.02)p値* (対プラセボ) － 0.017 0.009 0.006 <0.001 0.002


増量試験における 54週の ACR基準 20%改善別の 54週のmodified Sharpスコア変化量を［表

2.7.3.3.3－5］に示した．ACR基準 20%非改善例におけるスコア変化量（中央値）は 3mg/kg 群

0.00，6mg/kg 群 1.00，10mg/kg群−0.50であった．ACR基準 20%改善例におけるスコア変化量

（中央値）は 3mg/kg 群 0.00，6mg/kg 群 0.02，10mg/kg群 0.00であった．レミケード群全体

のスコア変化量（中央値）は ACR基準 20%非改善例 0.25，ACR基準 20%改善例 0.00であり，

いずれの集団においても本剤投与後の変化量は小さかった．

表 2.7.3.3.3－5 54週の ACR基準 20%改善別の 54週の modified Sharp score変化量

（増量試験） 3mg/kg群 6mg/kg群 10mg/kg群増量群全体 ACR基準 20%非改善例評価例数 17 16 11 27 44 中央値 0.00 1.00 －0.50 0.50 0.25 四分位範囲 (0.00，2.50) (－0.50，4.00) (－1.25，0.50) (－1.00，3.00) (－0.50，2.75)

ACR基準 20%改善例評価例数 69 76 84 160 229 中央値 0.00 0.02 0.00 0.00 0.00 四分位範囲 (－1.00，0.50) (－0.50，1.50) (－1.00，0.90) (－0.83，1.00) (－1.00，1.00)


69

(3) 増量試験の部分集団検討

54週の ACR-N改善について，共分散分析による各項目と投与群（3mg/kg群と 10mg/kg群）

の交互作用の検定結果を［表 2.7.3.3.3－6］に，各項目の部分集団ごとのLSmeanに基づく 3mg/kg

群に対する 10mg/kg 群の差の推定値を［表 2.7.3.3.3－7］に，各項目の部分集団ごとの要約統

計量を［表 2.7.3.3.3－8］に示した．

共分散分析による交互作用の検定の結果，投与群と 0週のMMP-3との交互作用が有意であ

った（p=0.031）．54週の ACR-N改善の 3mg/kg群に対する 10mg/kg群の差の点推定値は 0週

のMMP-3のいずれの部分集団においても正の値であったことから，当該部分集団における増

量が症状を悪化させるという質的な交互作用ではないと考えられた．また，いくつかの部分集

団について 54週の ACR-N改善の 3mg/kg群に対する 10mg/kg群の差の点推定値が負の値を示

したが，それらの因子はいずれも投与群との交互作用が有意ではなかった．


70

表 2.7.3.3.3－6 54週の ACR-N改善の投与群（3，10 mg/kg群）と各部分集団の交互作用の

検定（増量試験） DF1 DF2 F値 p値* 10週の ACR-N改善（%） 2 197 0.21 0.809 14週の ACR-N改善（%） 2 197 0.11 0.896 性別 1 198 0.21 0.647 年齢（歳） 2 196 0.29 0.745 BMI（kg/m2） 2 196 0.64 0.528 罹病期間（年） 1 198 1.10 0.295 病期（Steinbrockerの基準：Stage） 3 194 1.40 0.243 病期（Steinbrockerの基準：Class） 2 196 2.60 0.077 0週のMTX用量（mg/週） 2 196 1.08 0.343 併用薬（MTX以外の免疫抑制剤） 1 198 0.39 0.532 併用薬（副腎皮質ホルモン剤） 1 198 0.00 0.993 併用薬（葉酸製剤） 1 198 0.43 0.515 0週の CRP（mg/dL） 3 194 0.93 0.427 0週の TNFα（pg/mL） 3 194 1.45 0.228 0週の IL-6（pg/mL） 3 194 0.73 0.533 0週の RF（U/mL） 2 196 2.52 0.083 0週の抗 CCP抗体（U/mL） 2 196 0.61 0.546 0週のMMP-3（ng/mL） 3 194 3.02 0.031

*10，14週の ACR-N改善：投与群と項目（分類は表 2.7.3.3.3－7参照）を要因とした共分散分析 10，14週の ACR-N改善以外：投与群と項目（分類は表 2.7.3.3.3－7参照）を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした共分散分析

表 2.7.3.3.3－7 54週の ACR-N改善の部分集団別の 3 mg/kg群に対する 10 mg/kg群の差

（増量試験） LSmeanに基づく差の推定

3 mg/kg群に対する 10 mg/kg群

点推定値 SE 95%信頼区間

20未満 9.6 7.8 −5.8 ～ 24.9 20～50未満 9.9 7.1 −4.0 ～ 23.8

10週の ACR-N改善（%） 50以上 4.7 5.7 −6.6 ～ 16.0

20未満 5.4 7.1 −8.6 ～ 19.3 20～50未満 7.7 6.5 −5.0 ～ 20.5

14週の ACR-N改善（%） 50以上 9.6 5.7 −1.6 ～ 20.8

男 12.6 9.0 −5.1 ～ 30.4 性別女 8.1 4.1 −0.1 ～ 16.2 40未満 6.7 8.1 −9.3 ～ 22.8 40～65未満 10.6 4.6 1.6 ～ 19.5

年齢（歳）

65以上 1.7 11.6 −21.1 ～ 24.5 18.5未満 5.7 11.0 −15.9 ～ 27.3 18.5～25.0未満 6.7 4.6 −2.3 ～ 15.6

BMI（kg/m2）

25.0以上 17.2 8.5 0.5 ～ 33.9 3未満 15.2 7.0 1.4 ～ 28.9 罹病期間（年） 3以上 6.5 4.4 −2.2 ～ 15.2


71

LSmeanに基づく差の推定 3 mg/kg群に対する 10 mg/kg群

点推定値 SE 95%信頼区間 I −8.7 11.8 −32.0 ～ 14.6 II 9.2 6.6 −3.9 ～ 22.3 III 17.3 6.5 4.5 ～ 30.2


IV 4.2 7.7 −11.0 ～ 19.5 I 21.3 9.5 2.6 ～ 40.0 II 4.4 4.1 −3.8 ～ 12.6

病期

Steinbrocker Class分類

III 28.8 13.1 2.9 ～ 54.6 6～8未満 14.9 6.4 2.4 ～ 27.5 8～10未満 3.3 5.1 −6.8 ～ 13.5

0週の MTX使用量（mg/週） 10以上 12.0 10.6 −9.0 ～ 33.0

無 7.0 4.5 −1.9 ～ 15.9 MTX以外の DMARDs 有 12.1 6.7 −1.1 ～ 25.2

無 8.7 6.6 −4.2 ～ 21.7 副腎皮質ホルモン剤有 8.7 4.6 −0.3 ～ 17.7

無 11.3 5.3 0.9 ～ 21.7

併用薬

葉酸製剤有 6.4 5.2 −3.8 ～ 16.7 1.0未満 14.6 8.4 −1.9 ～ 31.1 1.0～2.0未満 15.1 8.3 −1.2 ～ 31.3 2.0～4.0未満 6.5 7.0 −7.3 ～ 20.2

0週の CRP（mg/dL）

4.0以上 −0.2 6.9 −13.8 ～ 13.5 0.55未満 −2.7 6.7 −15.9 ～ 10.4 0.55～1.0未満 12.5 7.5 −2.2 ～ 27.3 1.0～1.5未満 12.1 7.1 −1.9 ～ 26.1

0週の TNFα（pg/mL）

1.5以上 18.1 9.7 −1.0 ～ 37.3 20未満 11.2 6.3 −1.2 ～ 23.5 20～50未満 13.4 6.7 0.1 ～ 26.6 50～100未満 −1.7 8.5 −18.4 ～ 15.0

0週の IL-6（pg/mL）

100以上 6.4 11.1 −15.5 ～ 28.4 ≤15 −9.6 11.0 −31.2 ～ 12.0 >15, ≤100 8.5 6.3 −4.0 ～ 21.0

0週の RF（U/mL）

>100 17.2 5.3 6.8 ～ 27.6 ≤5 −5.9 15.9 −37.2 ～ 25.5 >5, ≤50 7.3 7.1 −6.7 ～ 21.3

0週の抗 CCP抗体（U/mL） >50 11.5 4.6 2.5 ～ 20.5

≤ULN* 37.5 10.6 16.5 ～ 58.5 >ULN, ≤ULN×2 11.1 8.5 −5.8 ～ 27.9 >ULN×2, ≤ULN×3 0.5 8.2 −15.7 ～ 16.7

0週のMMP-3

>ULN×3 4.2 5.4 −6.4 ～ 14.8 表 2.7.3.3.3－7と同一の共分散分析により推定 *:Upper Limit of Normal:基準値正常上限


72

表 2.7.3.3.3－8 部分集団別の 54週の ACR-N改善（増量試験） 3 mg/kg群 6 mg/kg群 10 mg/kg群増量群

例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD 例数平均値±SD

全体 99 51.3 ± 32.1 104 53.8 ± 34.4 104 58.3 ± 31.3 208 56.1 ± 32.9男 21 52.4 ± 33.8 18 45.6 ± 34.2 15 63.6 ± 31.1 33 53.8 ± 33.6性別女 78 51.0 ± 31.8 86 55.6 ± 34.4 89 57.4 ± 31.5 175 56.5 ± 32.940未満 21 58.3 ± 34.1 27 56.0 ± 37.1 22 59.3 ± 30.0 49 57.5 ± 33.840～65未満 68 50.8 ± 31.7 69 51.2 ± 34.6 70 57.6 ± 31.6 139 54.4 ± 33.2

年齢（歳）

65以上 10 40.2 ± 29.8 8 69.9 ± 17.4 12 60.3 ± 34.5 20 64.1 ± 28.718.5未満 11 52.5 ± 31.6 13 54.0 ± 39.4 13 64.1 ± 21.6 26 59.1 ± 31.618.5～25.0未満 67 52.6 ± 32.3 72 55.0 ± 33.9 72 55.2 ± 32.7 144 55.1 ± 33.2

BMI（kg/m2）

25.0以上 21 46.5 ± 32.5 19 49.5 ± 34.3 19 65.9 ± 31.0 38 57.7 ± 33.33未満 26 45.8 ± 35.4 38 51.7 ± 32.7 32 60.3 ± 32.3 70 55.7 ± 32.6罹病期間（年） 3以上 73 53.3 ± 30.8 66 55.1 ± 35.6 72 57.3 ± 31.1 138 56.3 ± 33.2I 8 68.4 ± 25.9 8 54.4 ± 38.3 14 49.1 ± 37.5 22 51.0 ± 37.0II 39 50.7 ± 34.7 44 52.7 ± 33.7 27 61.0 ± 28.4 71 55.8 ± 31.8III 30 45.6 ± 31.3 31 49.0 ± 38.6 37 65.8 ± 28.8 68 58.1 ± 34.4


IV 22 54.0 ± 29.6 21 63.2 ± 28.1 26 49.7 ± 32.6 47 55.7 ± 31.1I 15 39.3 ± 31.8 26 51.5 ± 34.1 15 62.0 ± 23.0 41 55.3 ± 30.6II 77 55.8 ± 30.6 68 55.1 ± 34.7 80 58.6 ± 33.1 148 57.0 ± 33.8

病期

Steinbrocker Class分類

III 7 28.1 ± 36.6 10 51.4 ± 36.4 9 48.6 ± 27.2 19 50.1 ± 31.56～8未満 32 53.1 ± 34.3 32 48.1 ± 34.1 39 62.8 ± 28.9 71 56.2 ± 32.08～10未満 55 50.5 ± 31.1 58 57.7 ± 34.1 52 53.6 ± 34.3 110 55.8 ± 34.1

0週の MTX使用量（mg/週） 10以上 12 50.2 ± 33.0 14 50.9 ± 37.0 13 63.3 ± 24.4 27 56.8 ± 31.6

無 67 53.9 ± 32.5 73 53.6 ± 32.8 72 59.7 ± 30.8 145 56.7 ± 31.8MTX 以外のDMARDs 有 32 45.8 ± 30.9 31 54.4 ± 38.7 32 54.9 ± 32.7 63 54.7 ± 35.5

無 33 56.6 ± 30.5 31 56.1 ± 36.7 33 63.3 ± 37.2 64 59.8 ± 36.8副腎皮質ホルモン剤有 66 48.7 ± 32.7 73 52.9 ± 33.6 71 55.9 ± 28.2 144 54.4 ± 31.0

無 50 54.0 ± 32.2 56 55.2 ± 34.1 50 64.1 ± 29.0 106 59.4 ± 32.0

併用薬

葉酸製剤有 49 48.5 ± 32.0 48 52.2 ± 35.2 54 52.9 ± 32.7 102 52.6 ± 33.71.0未満 21 53.6 ± 33.9 17 67.5 ± 36.5 19 67.0 ± 30.3 36 67.2 ± 32.91.0～2.0未満 17 44.5 ± 35.8 24 54.7 ± 33.2 26 62.3 ± 27.7 50 58.7 ± 30.42.0～4.0未満 36 51.3 ± 32.7 42 43.5 ± 34.6 24 53.4 ± 30.6 66 47.1 ± 33.3

0週の CRP（mg/dL）

4.0以上 25 54.0 ± 28.1 21 62.6 ± 29.1 35 53.8 ± 34.7 56 57.1 ± 32.70.55未満 28 64.4 ± 23.5 22 65.7 ± 28.6 37 56.2 ± 30.8 59 59.7 ± 30.10.55～1.0未満 24 45.9 ± 33.7 34 48.3 ± 33.8 27 54.0 ± 30.8 61 50.8 ± 32.41.0～1.5未満 29 47.7 ± 35.7 29 53.7 ± 37.5 27 60.3 ± 35.3 56 56.9 ± 36.3

0週の TNFα（pg/mL）

1.5以上 18 43.9 ± 31.8 19 50.4 ± 36.1 13 68.7 ± 25.4 32 57.8 ± 33.020未満 40 49.1 ± 30.2 36 53.5 ± 31.8 33 61.0 ± 30.9 69 57.1 ± 31.320～50未満 32 47.5 ± 33.2 36 50.1 ± 36.1 31 58.5 ± 33.1 67 54.0 ± 34.750～100未満 15 57.1 ± 35.5 19 56.2 ± 36.4 29 53.0 ± 29.9 48 54.2 ± 32.3

0週の IL-6（pg/mL）

100以上 12 61.9 ± 31.4 13 61.9 ± 36.5 11 63.3 ± 33.8 24 62.5 ± 34.5≤15 19 64.0 ± 21.6 14 76.0 ± 24.9 8 60.7 ± 23.5 22 70.4 ± 25.0>15, ≤100 25 47.1 ± 33.5 45 50.5 ± 34.2 51 56.9 ± 31.8 96 53.9 ± 32.9

0週の RF（U/mL）

>100 55 48.8 ± 33.8 45 50.3 ± 35.3 45 59.4 ± 32.5 90 54.8 ± 34.1≤5 9 66.8 ± 20.1 12 67.5 ± 32.1 4 52.3 ± 24.7 16 63.7 ± 30.4>5, ≤50 27 57.3 ± 26.9 30 57.9 ± 34.0 29 58.6 ± 30.5 59 58.3 ± 32.1

0週の抗 CCP抗体（U/mL） >50 63 46.5 ± 34.6 62 49.2 ± 34.6 71 58.5 ± 32.3 133 54.2 ± 33.6

≤ULN* 16 35.8 ± 36.2 13 68.6 ± 25.9 10 81.0 ± 24.6 23 74.0 ± 25.6>ULN, ≤ULN×2 19 53.8 ± 36.2 27 52.6 ± 40.2 19 61.5 ± 25.9 46 56.3 ± 35.0>ULN×2, ≤ULN×3 17 50.3 ± 32.9 9 60.2 ± 23.6 26 50.6 ± 30.4 35 53.1 ± 28.8

0週のMMP-3

>ULN×3 47 56.0 ± 27.7 55 49.9 ± 34.3 49 56.4 ± 33.4 104 53.0 ± 33.8*:Upper Limit of Normal:基準値正常上限


73

2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析

(1) 症状軽減効果

増量試験の 54週の ACR-N改善（平均値±SD）は，3mg/kg群 51.3±32.1，6mg/kg群 53.8±34.4，

10mg/kg群 58.3±31.3であり，用量に応じて上昇した．10mg/kg群の ACR-N改善は 3mg/kg群

と比べて有意に高かった（投与群を要因，10 週の ACR-N 改善を共変量とした共分散分析，

p=0.024）．

増量試験の 54週のDAS28変化量（平均値±SD）は，3mg/kg群−2.30±1.56，6mg/kg群−2.57±1.69，

10mg/kg群−2.80±1.58であり，用量に応じて高い改善を示し，3mg/kg群と比べて 10mg/kg群で

変化量は有意に高かった（投与群を要因，10 週の ACR-N 改善を共変量とした共分散分析，

p=0.007）．54週の DAS28 good response rateは，3mg/kg群 37.4%，6mg/kg群 50.0%，10mg/kg

群 50.0%であり，高用量の投与により高い効果を示し，3mg/kg群と比べて 6mg/kg群，10mg/kg

群で有意に高かった（投与群を要因，10 週の ACR-N 改善を共変量とした logistic回帰，それ

ぞれ p=0.048，p=0.027）．54週のDAS28 good or moderate response rateは，3mg/kg群 78.8%，6mg/kg

群 83.7%，10mg/kg群 90.4%であり，用量に応じて高い効果を示し，3mg/kg群と比べて 10mg/kg

群で有意に高かった（投与群を要因，10週のACR-N改善を共変量とした logistic回帰，p=0.007）．

以上，症状軽減効果（ACR-N 改善や DAS28）において 3mg/kg 群に対する 10mg/kg 群の優

越性が示された．ACR-N改善において 3mg/kg群に対する 6mg/kg群の有意差はなかったが，

6mg/kg群の効果は 3mg/kg群と 10mg/kg群の間に位置した．これらのことから，10mg/kgまで

の増量の必要性及び本剤の効果は用量に応じて高くなる傾向が示された．

(2) 10週の症状改善別の増量効果

増量試験の 10週の ACR基準 20%非改善例において，増量後（18週）の ACR基準 20%改善

率は 3mg/kg群 25.0%，6mg/kg群 53.8%，10mg/kg群 46.2%であり，6mg/kg群及び 10mg/kg群

で高かったことから，増量後は速やかに効果獲得されることが示された．その後は 30週を除

く全ての時点において 6mg/kg群及び 10mg/kg群の改善率が 3mg/kg群を上回り，54週で 3mg/kg

群 37.5%，6mg/kg群 61.5%，10mg/kg群 61.5%であった．なお，10週の ACR基準 20%改善例

における ACR基準 20%改善率はいずれの投与群も高値で推移した．

10週の ACR基準 70%改善例において，3mg/kg群では各投与 4週後に上昇，8週後に低下を

繰り返しながら全体的には徐々に低下したのに対して，6mg/kg 群及び 10mg/kg 群では各投与

4週後と 8週後の差も小さく，高い値で推移した．54週の ACR基準 70%改善率は 3mg/kg群

57.9%，6mg/kg群 81.5%，10mg/kg群 84.2%であった．なお，10週の ACR基準 70%非改善例

における ACR基準 70%改善率はいずれの投与群も同様に推移した．

以上，10週に ACR基準 20%改善を満たさないような効果不十分例において，増量後は速や

かに，より多くの症例で効果が獲得されることが示された．また，ACR 基準 70%改善を満た

した症例でも 3mg/kg投与では効果減弱する症例があるが，増量により高い効果が維持される

ことが示唆された．


74

(3) 症状軽減効果とトラフの血清中濃度の関係

増量試験における 54 週のトラフ血清中濃度別の 0.1µg/mL 未満，0.1～1µg/mL 未満，1～

10µg/mL未満，10µg/mL以上における ACR基準 20％改善率はそれぞれ 62.1％，77.5%，95.1%，

95.5%であり，ACR 基準 50％改善率はそれぞれ 45.5％，55.0％，76.9％，81.8%であり，ACR

基準 70％改善率はそれぞれ 25.8%，35.0%，53.1%，63.6%であった．トラフの血清中濃度依存

的に症状軽減効果が高くなる傾向であった．

ATTRACT試験における 54週のトラフの血清中濃度 0.1µg/mL未満，0.1以上 1.0µg/mL以下，

1超 10.0µg/mL未満，10µg/mL超におけるACR基準 20％改善率はそれぞれ 46.4％，56.5%，65.6%，

75.3%であり，ACR 基準 50％改善率はそれぞれ 21.4％，26.1％，46.9％，49.5%であり，ACR

基準 70％改善率はそれぞれ 10.7%，13.0%，24.0%，28.9%であった．トラフの血清中濃度依存

的に症状軽減効果が高くなる傾向であった．

以上，本剤の症状軽減効果はトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向が認められた．また，

言い換えると，効果不十分や効果減弱となる症例には血清中濃度の低い症例が多く，増量によ

り高い血清中濃度を維持させることが効果獲得又は効果維持に重要であることが示唆された．

(4) 関節破壊の進展防止とトラフの血清中濃度の関係

増量試験における 54週のトラフの血清中濃度別の modified Sharpスコア変化量について，

トラフの血清中濃度依存的にスコアが悪化する症例の割合が減少し，スコア変化量も小さく

なる傾向を示した．また，罹病期間 3年未満の症例では同様のことがより顕著に認められた．

54 週のトラフの血清中濃度 0.1µg/mL 未満，0.1～1µg/mL 未満，1～10µg/mL 未満，10µg/mL

以上における関節破壊が進行した症例の割合は，それぞれ 13.8%，10.0%，7.0%，0.0%であ

り，トラフの血清中濃度依存的に関節破壊進行率は減少した．

以上，本剤による関節破壊の進展防止効果はトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向で

あり，血清中濃度を高く維持させることは関節破壊の進展防止においても意義があると考え

られた．

(5) まとめ

以上の結果から，症状軽減効果において 10mg/kgまでの増量の必要性，及び本剤の効果は用

量に応じて高くなる傾向が示された．また，効果不十分例において，増量後は速やかに，より

多くの症例で効果が獲得されることが示され，増量により高い効果が維持されることも示唆さ

れた．本剤の症状軽減効果はトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向が認められ，効果不十

分や効果減弱となる症例には血清中濃度の低い症例が多く，増量により高い血清中濃度を維持

させることが効果獲得又は効果維持に重要であることが示唆された．また，関節破壊の進展防

止効果についてもトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向であり，血清中濃度を高く維持さ

せることは関節破壊の進展防止においても意義があると考えられた．


75

2.7.3.5 効果の持続，耐薬性

国内及び海外の試験結果から，長期にわたって本剤の効果が持続することが確認されている．

また，効果不十分や効果減弱となる患者に対し，増量及び投与間隔の短縮をすることにより，

効果が持続することが示唆されている．


76

2.7.3.6 付録

表 2.7.3.6－1 PPSにおける 54週の ACR-N改善における 3 mg/kg群と 10 mg/kg群の比較

（増量試験） LSmeanに基づく差の推定


3 mg/kg群に対する 10 mg/kg群 0.017 9.4 3.9 1.7 ～ 17.1 *投与群を要因，10週の ACR-N改善を共変量とした共分散分析

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