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22/06/2015
1
MM. BEKKAR
Cardio-pédiatre Unité de Cardiologie pédiatrique
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE CHEZ L’ENFANT
12ème Congrès de Pédiatrie SPO 04/05 juin 2015 ORAN
INTERET DE LA QUESTION
3
HTAP = une histoire récente ?!
L’HTAP existe depuis toujours, mais…
Jusqu’à tout récemment:
Maladie considérée très rare (orpheline)
Méconnue des médecins (y compris des spécialistes)
Peu d’engouement pour la recherche
Facteurs prédisposant ?
Mécanismes ?
Traitements ???
INTERET DE LA QUESTION INTERET DE LA QUESTION
Beghetti M et al. Rev Mal Respir 2006
INTERET DE LA QUESTION INTERET DE LA QUESTION
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2
7
Qu’est-ce que l’HTAP ?
8
9
Qu’est-ce que l’HTAP ?
P
P P P P
P
10
definition de l’HTAP:
lumen
media
intima
adventitia
Normal pulmonary arteriole
Plexiform lesion
Pulmonary arteriole in PAH
Barst et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:40S-47S.
Pression artérielle pulmonaire moy augmentée au repos:
(PAPm) ≥ 25 mmHg Selon les directives de la Société européenne de cardiologie (ESC 2009)
La définition de l’HTAP chez l’enfant : La pression artérielle pulmonaire supérieure à la moitié de la pression artérielle systémique
Galie N et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Eur Heart J 2009
11
HTAP: Comment ?
12
Vasoconstriction (spasme de vaisseaux) Années
80-90’
Seuls traitements disponibles à l’époque:
• Diltiazem (Cardizem, Tiazac)
• Amlodipine (Norvasc)
• Nifedipine (Adalat)
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13
Hypertrophie de la média
Épaississement Intima/adventitia
Lésions complexes
Sujet sain
14
15
Nous savons aujourd’hui que l’HTAP implique une dysfonction de la paroi interne des vaisseaux pulmonaires
Vasoconstriction (spasme de vaisseaux)
Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium)
(spasme prolifération)
Années
80-90’
Facteurs de risque (sclérodermie, …)
Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)
2000
16 Humbert M et al. NEJM 2004; 351:1425-36
La découverte de la dysfonction de la paroi des vaisseaux a ouvert la voie à de nouveaux traitements potentiels
17
Flow ↑ Pressure ↑
PHYSIOPATHOLOGIE cardiopathies congenitales
18
Shear stress Circumferential
stretch
Flow ↑ Pressure ↑
Smooth muscle cell hypertrophy, proliferation and migration, vessel fibrosis and in situ thrombosis,
Small vessel occlusion
PHYSIOPATHOLOGIE
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19 Rabinovitch 1996 SMC proliferation and hypertrophy
SMC
mediators
Endothelial damage
Endothelium
SMC migration and vessel occlusion
Lamina
Normal Disease progression
Injury
PHYSIOPATHOLOGIE
20
Vasoconstriction vs. Vasodilation
Vasoconstriction
Proliferation
ET↑
Vasodilation Anti-proliferation NO ↓ PC ↓
21
NO ↓
PC ↓
ET ↑
“Classical” Mediators of Vasoconstriction/ Remodelling
Diller GP, Int J Clin Pract Suppl. 2010 22
NO ↓
PC ↓
ET ↑
“Classical” Mediators of Vasoconstriction/ Remodelling
Diller GP, Int J Clin Pract Suppl. 2010
23
Giaid A al. NEJM 1995
PAH
Contr.
NO ↓
Nitric Oxide
24
NO ↓
PC ↓
ET ↑
Diller GP, Int J Clin Pract Suppl. 2010
“Classical” Mediators of Vasoconstriction/ Remodelling
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5
25
Prostacyclin
Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jun;159(6):1925-32 26
NO ↓
PC ↓
ET ↑
Diller GP, Int J Clin Pract Suppl. 2010
“Classical” Mediators of Vasoconstriction/ Remodelling
27
ET
Endothelium
Vascular
smooth
muscle cells
Fibroblasts
Platelets
Leucocytes
Macrophages
Production of mediators of
vasodilation
Vasoconstriction
Proliferation
Aggregation
Adhesion
Migration
Collagen
Fibrosis
Adapted from Galiè et al. Cardiovasc Res 2004
Endothelin
28 Yoshibayashi et al. Circulation 1991
p < 0.001 5
4
3
2
1
PAH Non-PAH
ET (
pg/
ml)
Endothelin
Children with CHD and PAH aged 6 mo to 12 years
29
GENETIQUE
30
Predisposition genetique ?
Permissive Genotype
Dex, HIV, CHD,TOS?
PPH Normal
Collagen, Elastin
Adventitia
Endothelium
Tenascin
Serotonin
NO+PGI2
ET-1/TxA2
Kv1.5 ?Kv2.1
Elastase MMPs
Platelets
Serotonin
SMCs SMC
Proliferation
Adapted from Archer S, et al. Circulation 2000; 102:2781.
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31
Diagnostic de l’HTAP
32
Algorithme diagnostique de l’HTAP
Suspicion d’HTAP
Sympt. compatibles
Risque/prédisposition
Examens suggestifs
Diagnostic de l’HTAP
Sympt. disproportionnés
Evaluation de l’HTAP
Classification de l’HTAP
EFR gaz du sang artériel
ECG Radio thorax Échocardiographie
Paramètres hémodynamiques Cathétérisme cardiaque droit + test de vasoréactivité
Capacité à l’effort TM6 VO2 max
Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-3S.
33
Algorithme diagnostique de l’HTAP
Suspicion d’HTAP
Sympt. compatibles
Risque/prédisposition
Examens suggestifs
Sympt. disproportionnés
Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-3S.
34
Manifestations cliniques
35
CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
Recherche systématique par l’échocardiographie devant une pathologie connue (associée ou directement responsable de l’HTAP).
La révélation d’une CC par une HTAP
Peut être méconnue ou peu symptomatique (T 21).
36
SIGNES CLINIQUES
Aucun signe clinique n’est spécifique de l’HTAP.
Son expression clinique peut est être longtemps silencieuse.
D. Montani et al. Hypertension artérielle pulmonaire. Rev Mal Respir 2005
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Exercise intolerance Arrhythmias
Thrombosis
Heart failure Bleeding
Organ failure
Hyperviscosity
↑ ↑ Pregnancy risk
↑ ↑ Perioperative risk
Disability
↓ QoL Sudden death
Hepatic dysfunction
Renal failure
Hyponatremia TIA/CVA
Syncope
Gout
Cholelithiasis Scoliosis
Endocarditis
38
SIGNES CLINIQUES
Asthénie ou irritabilité
dyspnée
douleur ou oppression thoracique
Les hémoptysies
Cyanose
syncope à l’effort
signes d’insuffisance cardiaque droite
crises graves d'HTAP
39
Algorithme diagnostique de l’HTAP
Suspicion d’HTAP
Sympt. compatibles
Risque/prédisposition
Examens suggestifs
Diagnostic de l’HTAP
Sympt. disproportionnés
EFR gaz du sang artériel
ECG Radio thorax Échocardiographie
Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-3S.
40
EXAMENS PARA-CLINIQUES
RADIOGRAPHIE THORACIQUE
41
EXAMENS PARA-CLINIQUES
RADIOGRAPHIE THORACIQUE
42
EXAMENS PARA-CLINIQUES
Electrocardiogramme
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8
43
ECHOCARDIOGRAPHIE
44
ECHOCARDIOGRAPHIE
45
Insuffisance pulmonaire véloce sur une HTAP sévère
ECHOCARDIOGRAPHIE
46
ECHOCARDIOGRAPHIE
47
ECHOCARDIOGRAPHIE
48
Conséquence hémodynamique
Courbure septale plate et épanchement péricardique sur une HTAP isosystémique.
ECHOCARDIOGRAPHIE
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9
49
Coupe 4 cavités montrant un VD hypertrophique (1) et un épanchement péricardique sur une HTAP sévère
ECHOCARDIOGRAPHIE
50
ECHOCARDIOGRAPHIE
51
ECHOCARDIOGRAPHIE
52
ECHOCARDIOGRAPHIE
53
TDM THORACIQUE
54
EVALUATION DE L’HTAP
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10
55
Algorithme diagnostique de l’HTAP
Suspicion d’HTAP
Sympt. compatibles
Risque/prédisposition
Examens suggestifs
Diagnostic de l’HTAP
Sympt. disproportionnés
Evaluation de l’HTAP
EFR gaz du sang artériel
ECG Radio thorax Échocardiographie
Paramètres hémodynamiques Cathétérisme cardiaque droit + test de vasoréactivité
Capacité à l’effort TM6 VO2 max
Adapté de McGoon M. et al. Chest 2004;126:14S-3S.
56
Sévérité de la maladie
Classe fonctionnelle (NYHA/WHO)
Capacité à l‘exercice (test de marche 6 min TM6)
Cathétérisme cardiaque (fonction cardiaque)
Echographie cardiaque (fonction cardiaque)
Certaines prises de sang (fonction cardiaque)
Type d’HTAP
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Sévérité de la maladie
Bon pronostic Déterminants du pronostic mauvais pronostic
Non Preuve clinique d’insuffisance
ventriculaire droite
Oui
Faible
Progression de la symptomatologie Progression
Rapide
Non Syncope Oui
I, II Classe fonctionnelle (OMS) IV
> 500 m* Test de marche sur 6 minutes < 300 m
VO2max > 15 ml/min/kg Epreuve d’effort cardiopulmonaire VO2max < 12 ml/min/kg
Normal ou quasi-normal BNP/NT-proBNP
(taux plasmatique) Très élevé et croissant
Pas d’épanchement péricardique
TAPSE > 2.0 cm Echocardiographie†
Epanchement péricardique TAPSE < 1,5 cm
PAD** < 8 mmHg et IC*** ≥ 2.5L/min/m2
Hémodynamique PAD** > 15 mmHg
or IC*** ≤ 2.0 L/min/m2
Progression de la symptomatologie
58
Sévérité de la maladie Classification fonctionnelle OMS/NYHA de l’HTAP
I.
Absence de limitation
de l’activité physique
Les activités physiques habituelles n’induisent pas de dyspnée
ou de fatigue excessive, de douleurs thoraciques ou de
sensations lipothymiques.
II.
Limitation légère
de l’activité physique
Les activités physiques habituelles induisent une dyspnée ou
une fatigue excessive, des douleurs thoraciques ou des
sensations lipothymiques. Il n’y a pas de gêne au repos.
III.
Limitation importante
de l’activité physique.
Il n’y a pas de gêne au repos, mais les activités physiques,
même légères, induisent une dyspnée ou une fatigue
excessive, des douleurs thoraciques ou des sensations
lipothymiques.
IV.
Incapacité de mener
une activité physique.
Il y a des signes d’insuffisance cardiaque droite. Une dyspnée
et/ou une fatigue peut être présente même au repos. Les
symptômes sont augmentés par n’importe quelle activité
physique.
59 McLaughlin VV, et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.
0
20
40
60
80
100
Surv
ival
(%
)
0 12 24 36 48 60 72 84
No. at risk 162 33 95 70 48 30 20 10
Months
FC=3
FC=4 p=0.0001 by log-rank test
84 72 60 48 36 24 12 0
100
80
60
40
20
0
FC=1
No. at risk:
FC=2
FC=3
FC=4
Su
rviv
al (
%)
Months
Impact of Functional Class on Survival
Functional Class at Baseline
Functional Class at 17±15 mos
10 20 30 46 63 86 112 115
60
Sévérité de la maladie: Test de la marche 6 mn
Échelle de Borg
Score Sensation/Symptôme
0 Absolument rien
0,5 Très très faible (à peine décelable)
1 Très faible
2 Faible (légère)
3 Modérée
4 Assez forte
5 Forte
6
7 Très forte
8
9
10 Très très forte (maximale)
Valeurs seuil de mauvais pronostic :
< 300 mètres
Désaturation en O2 > 10 %
ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-
minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002
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11
61
Correlation entre TM6 et Classe Fonctionelle NYHA/WHO
*p<0.05 vs control subjects †p<0.05 vs WHO functional class II ‡p<0.05 vs WHO functional class III
Miyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487-492.
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Control WHO II WHO III WHO IV
Dis
tan
ce w
alk
ed i
n 6
min
ute
s (m
)
*
*†
*†‡
62
Cathéter artériel pulmonaire (Swan-Ganz)
63
Paramètres hémodynamiques
64
• Vasodilatateur pulmonaire Nitric oxide NO 40 ppm for 5-10 min.
Test de vaso-reactivité
65
CARDIOPATHIES CONGENITALES
Simonneau et al., JACC 2013
Test de vaso-reactivité
66
CLASSIFICATION
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12
67
Idiopathique
Héréditaire
Drogues et toxines
Associée à:
- Sclérodermie, lupus
- VIH
- Cirhhose / Hypertension portale
- Malformation cardiaque
- Shistosomiase
- Anémie hémolytique chronique*
M. veino-occlusive / HCP
PPHN
1. Hypertension artérielle pulmonaire
3. HTP due à mdie respiratoire et/ou hypoxie
2. HTP associée à une cardiopathie gauche
4. Thrombo-embolie chronique
5. HTP-mécanismes mult./inconnus
MPOC / Maladie interstitielle
Synd. d’apnée / hypoventilation
Autres
S. myéloprolifératif, splénectomie
Sarcoidose, LAM, histiocytose, neurofibromatose
Gaucher, glycogène, dysthyroidie
Obstruction, hémodialyse
*SCD, sphérocytose, thalassémie, etc. Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009
HTAP Classification diagnostique
Dana Point 2008
68
Classification clinique de l’HTAP associée à un shunt gauche-droite
69
CARDIOPATHIES CONGENITALES
ASD
VSD
70
Progression des lesions
Shunt Gauche - Droit Shunt bidirectionel Shunt Droit - Gauche
CARDIOPATHIES CONGENITALES
71
SURVIE & ÉTIOLOGIE
CHD = congenital heart disease; CVD = collagen vascular disease; HIV = human immunodeficiency virus;
PAH = pulmonary arterial hypertension; PPH = primary pulmonary hypertension; PoPH = portopulmonary hypertension. McLaughlin et al. Chest. 2004;126:78S-92S.
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6
CHD
CVD
HIV
PPH
PoPH
Years
Per
cen
t su
rviv
al
Prognosis in Mixed Treated/Untreated Cohorts
72
Schistosomiase
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73
Schistosomiase
2e parasitose mondiale en terme de « fardeau »
L’enfant est + exposé et + susceptible à la maladie
74
TRAITEMENT
75
Antagonistes calciques
Éviter facteurs aggravants
Oxygène
Diurétiques
Transplantation
1980* 1990 2000 2010
L’approche thérapeutique a changé au cours de la dernière décennie
Anticoagulation
.
Ambrisentan (Volibris)
.
Sitaxsentan (Thelin)
Sildenafil (Revatio/Viagra)
.
Epoprostenol (Flolan)
Bosentan (Tracleer)
. . . . .
Tadalafil (Adcirca)
.
Treprostinil (Remodulin)
Mécanismes d’action des différents médicaments utilisés dans le traitement de l’HTAP
77
HTAP Traitements spécifiques
Prostacyclinues
Epoprostenol (Flolan) Treprostinil (Remodulin)
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
Bosentan (Tracleer)
Sitaxsentan (Thelin)
Abrisentan (Volibris)
Inhibiteurs de la phosphodiesérase de type 5
Sildenafil (Revatio, Viagra)
Tadalafil (Adcirca)
78
HTAP Traitements spécifiques
Les grands essais cliniques thérapeutiques pour la prise en charge de l'HTAP pédiatrique.
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14
79
Thérapies nouvelles En Algérie et ailleurs
Traitements
Epoprostenol (Flolan)
Treprostinil (Remodulin)
Iloprost (Ventavis)
Bosentan (Tracleer)
Sitaxsentan (Thelin)
Ambrisentan (Volibris)
Sildenafil (Revatio)
Tadalafil (Adcirca)
ALGERIE -
-
-
X
-
-
X
X
USA
X
X
X
X
-
X
X
X
Europe
X
X
X
X
X
X
X
X
80
Traitement de choix
Type d’HTAP
Vasoréactivité (spasme) notée au cathétérisme
Sévérité de la maladie
Préférences du patient
Capacité du patient à « gérer » la médication
Effets secondaires
Réponse au traitement
Chaque patient est unique…
TRAITEMENT
82
Mesures générales
Anticoagulation Diurétiques, O2 Digoxine Réadaptation?
Éviter exercice excessif Contraception Prévention des infections Support psychosocial
Modérée Sévère Très sévère
Test de vasoréactivité
BCC oraux
Positif
IC oraux
Réponse inadéquate
Transplantation
Septostomie
Combinaison
de traitements Transplantation
Septostomie
Ambrisentan (Volibris) Bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (Thelin) Sildénafil (Revatio) Tadalafil (Adcirca)
Epoprostenol (Flolan) Trepros. (Remodulin)
L’algorithme de traitement actuel est
complexe
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Certains traitements sont complexes et contraignants
Epoprostenol i.v. (Flolan)
Treprostinil s.c./i.v. (Remodulin)
• douleur
• erytheme
• induration
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Atrial Septostomy
106
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
Ans
Surv
ie c
um
ula
tive
(%
)
Survie attendue en 2006
Survie espérée avant 1995
Les traitements récents ont amélioré considérablement la survie
Provencher S et al. Eur Heart J 2006
Les patients peuvent maintenant espérer vivre très longtemps
107
Futures stratégies de traitement
La survie à long terme et la qualité de vie de plusieurs patients
demeurent insuffisantes:
- La façon de traiter est appelée à se modifier
Combinaison
Nouvelles molécules
Thérapie génique?
Dépistage et traitement précoces
Thérapies alternatives
108
Sensibiliser la communauté médicale à propos de l’HTAP
Formations médicales partout au ALGERIE
Symposiums (Médecins, infirmières,…)
But: éviter que les futurs patients soient traités pour de l’asthme ou de
l’anxiété pendant des années
Développement de programme de dépistage des sujets à risque
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109
Un aperçu de la recherche en HTAP
Chaque page dénombre 20 articles/études sur le sujet
Chaque article décrit les résultats d’expériences (cellules, rats ou humains) visant à améliorer nos connaissances et ultimement les traitements de l’HTAP
Pubmed est un outil servant à retracer les articles scientifiques publiés dans le monde sur un sujet donné au cours des 60 dernières années
110
Nombre de publications scientifiques sur l’HTAP depuis 1940
28
35 000
30 000
25 000
20 000
15 000
10 000
5 000 573
2941
6405
12178
20862
35318
Le nombre d’études scientifiques sur l’HTAP publiées chaque année a augmenté de façon exponentielle depuis 2 décennies
= Intérêt exceptionnel pour la recherche en HTAP
111
Vasoconstriction
Dysfonction de la paroi des vaisseaux (endothélium)
(spasme prolifération)
2000
L’exploration des mécanismes conduisant au développement de la maladie ne fait que commencer…
Prolifération/ anti-apoptotose
Dégénérescence vasculaire
Inflammation
Facteurs de risque (connectivites, …)
Génétique (BMPR2, ALK-1, ...)
2015
1980-90’s
112
Nouvelles avenues thérapeutiques prometteuses actuellement explorées
Pro-apoptotose/ anti-proliférative
Régénérative Anti-inflammatoire
- Inhibit. PDE-5
- Inhibit. PDGF-R*
- Inhibit. EGF-R*
- Inhibit. d’élastases
- Inhibit. rho-kinase
- Anti-survivin*
- Dichloroacétate*
- ISRS
- …
- Immunosuppression
- Inhibit. NFAT
- VIVIT
- Cyclsporine A
- Anti-fractalkine
- …
Michelakis ED et al. Circulation 2008 Zhao YD et al. Cric Res 2005
CONCLUSION
114
La maladie demeure mal comprise
La maladie demeure mal connue par la population et la
communauté médicale
L’accessibilité aux soins demeure souvent difficile
Les médicaments actuels sont complexes, coûteux et parfois
associés à des effets secondaires
Plusieurs patients demeurent handicapés par la maladie
CONCLUSION