212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5
-
Upload
ilie-georgiana -
Category
Documents
-
view
75 -
download
1
description
Transcript of 212609661 Formulari Gel Ibuprofen 5
2
1. Produsul de referinţă
IBUPROFEN MK GEL, 50 mg/g
1.1. Compoziţia calitativă şi cantitativă:
100 g gel conţin ibuprofen 5 g
excipienţi: carbopol 980, trietanolamină, alcool etilic, p-hidroxibenzoat de metil, p-
hidroxibenzoat de n-propil, apă purificată.
1.2. Informații despre excipienți:
Carbomer (CARBOPOL)
Sinonime
Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.
Denumire chimică și număr de registru CAS
Carbomer [9003-01-4]
Structură chimică
Carbomerul este alcătuit din unități repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroză
alil pentaeritrol.
Figura 1 Structura chimică a monomerului (acid acrilic)
Acțiune: agent de creșterea vâscozității, agent de gelificare
Proprietăți fizico-chimice
Substanța este descrisă în Farmacopeea Britanică și Farmacopeea Europeană.
Aciditate/alcalinitate
3
pH=2,5-4,0 pentru o soluție 0.2% (m/v) apoasă
Densitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)
Constanta de disociere: pKa=6,0±0,5
Punct de topire: Descompunerea are loc în 30 de minute la 260ºC
Umiditate: În mod normal până la 2% (m/m). Fiind o substanță higroscopică poate
absobii cantități suplimentare de apă, până la 8-10%. Umiditatea nu afectează însă
eficiență în procesul de gelificare, dar va face mai dificilă manipularea acestuia.
Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2µm. În pulberea floculată
marimea medie este 2-7µm.
Solubilitate: în apă și glicerină, în alcool după neutralizare. Carbomerii nu se
dizolvă, se hidratează.
Vascozitate(dinamic): Prin dispersare în apă formează dispersii coloidale,
neutralizate duc la formarea de gel. Aceștia trebuie inițial dispersați în apă
amestecând continuu și apoi neutralizați cu o bază.
Stabilitate și condiții de păstrare
Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi încălziți la temperaturi sub 104ºC
timp de 2h fără a-și pierde proprietățile. Sub formă anhidră nu reprezintă un mediu
pentru dezvoltarea microorganismelor, în cazul unei dispersii apoase se vor
adauga conservanți compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,
tiomersal. Concentrații crescute de clorură de benzalconiu sau benzoat de sodiu
pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoasă poate fi sterilizată prin
autoclavare sau radiații gama.
Expunerea la lumină va oxida compusul, scazând vascozitatea.
Condiții recomandate de pastrare : recipiente închise etanș, rezistente la
coroziune, ferit de umiditate de sticlă sau plastic.
Incompatibilități
Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentrații mari de electroliți. Urme de
fier sau alte metale tranziționale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.
Precauții la manevrare
Particulele au efect iritant pe mucoasa oculară și tract respirator. Se vor folosii
mănuși, ochelari de protecție, mască.
4
Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)
Sinonime:
Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;
Denumire chimică şi număr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]
Structura chimică
Figura 2 Structura chimică metilparaben
Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian
Proprietăţi fizice:
Solubilitate în apă: 1:400; 1:50 la 50ºC; 1:30 la 80ºC;
cristale incolore sau pulbere cristalină albă
Densitate: 1,352 g/cm³
Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22ºC
Punct de topire: 125-128ºC
Stabilitate şi condiţii de păstrare
Soluţiile apoase de metilparaben cu pH cuprins între 3-6 pot fi sterilizate prin
autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei în
timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se păstra
în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.
Incompatibilităţi: activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa
surfactanţilor neionici precum Tween 80, datorită formării de micelii. Totuşi s-a
demonstrat că propilenglicolul (10%) potenţează activitatea antimicrobiană în
5
prezenţa surfactanţilor neionici şi împiedică interacţiunea dintre metilparaben şi
Tween 80.
Alte incompatibilităţi: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,
atropină.
Precauţii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă
manevrarea într-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.
Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)
Sinonime:
Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;
Denumire chimică şi număr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]
Structura chimică
Figura 3 Structură chimică propilparaben
Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian.
Proprietăţi fizice:
Pulbere cristalină albă, fără miros şi fără gust
Solubilitate ăn apă: 1:4350 la 15ºC ; 1:2500; 1:225 la 80ºC;
Punct de fierbere: 295 ºC
Densitate: 1,288 g/cm³
Constanta de disociere: 8,4 la 22 ºC
Stabilitate şi condiţii de păstrare
Soluţiile apoase de propilparaben cu pH cuprins între 3 şi 6 pot fi sterilizate
prin autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei
6
în timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se
păstra în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.
Incompatibilităţi
Activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa surfactanţilor neionici
precum Tween 80, datorită formării de micelii.
Alte incompatibilităţi: silicatul de aluminiu şi magneziu, trisilicatul de magneziu.
Precauţii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă manevrarea într-un
mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.
Trietanolamina
Sinonime
TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;
Denumire chimică şi număr de registru CAS
2,2´,2´´-Nitrilotrietanol [102-71-6]
Structura chimică
Figura 4 Structură trietanolamină
Acţiune terapeutică: agent alcalinizant, emulsificator
Proprietăţi fizice:
Este solubilă în apă la temperatura camerei
pH=10,5
Punct de fierbere: 335ºC
Punct de topire: 19-21ºC
Stabilitate şi condiţii de păstrare
La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiţionează în recipiente
închise etanş, opace, la loc uscat şi răcoros.
7
Incompatibilităţi
Acizi minerali, acizi graşi, cupru, clorura de tionil.
Precauţii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi dăunătoare; la
încălzire formează compuşi nitroşi toxici; este inflamabilă.
Alcoolul etilic
Sinonime: etanol (96%)
Denumire chimică şi număr de registru CAS
etanol [64-17-5]
Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent
Proprietăţi fizice:
Solubil în apă (cu creştere de temperatură şi contracţie de volum)
Punct de fierbere: 78,15ºC
Stabilitate şi condiţii de păstrare
Soluţiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se
depozitează la loc răcoros.
Incompatibilităţi
Cu oxidanţi în mediu acid, colorare în brun în mediu bazic, recipiente din aluminiu.
Precauţii la manevrare
Iritant pentru ochi şi mucoase; inflamabil.
Perioada de valabilitate: 2 ani.
Precauţii speciale pentru păstrare:
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un tub din Al a 25 g gel
Cutie cu un tub din Al a 45 g gel
8
2. Substanța medicamentoasă – Ibuprofen
Figura 5 Structură chimică ibuprofen
Ibuprofen, sau acidul (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic este un
antiinflamator nesteroidian (AINS) COX neselectiv, utilizat în ameliorarea durerilor
moderate şi a stărilor inflamatorii.
2.1. Sinteza ibuprofenului
9
2.2. Proprietăți farmacologice
Mecanismul de acţiune se bazează pe inhibiţia celor două izoforme ale
ciclooxigenazei (COX1 – enzima constitutivă, COX2 – enzima inductibilă)
responsabilă de biosinteza prostaglandinelor proinflamatorii PGD2, PGE2, PGF2α
şi PGI2, cu implicaţii directe în atenuarea inflamaţiei (efectul antiinflamator) şi în
reducerea febrei (efectul antipiretic). Pe lângă efectele benefice, apar ca şi reacţii
adverse hemoragii gastro-intestinale, ulceraţii, dar şi insuficienţă renală prin
stoparea biosintezei unor PG ce modulează activitatea plachetelor sangvine (TXA2
şi PGI2).
Prostaglandinele sunt molecule lipidice cu viaţă scurtă ce joacă un rol vital
în modularea unor funcţii fiziologice şi patologice responsabile de inflamaţie,
durere, secreţia acidă gastrică, agregarea plachetară şi activitatea renală
corespunzătoare. Ele rezultă din metabolismul acidului arahidonic sub acţiunea
ciclooxigenazelor, un acid gras polinesaturat eliberat din fosfolipidele membranare
via fosfolipaza A2 (Fig. 1).
În urma unor studii realizate în anii ’90 s-a descoperit că efectele terapeutice
se datorează inhibiţiei COX2, iar reacţiile adverse au fost corelate cu inhibarea
COX1, ceea ce a suscitat interesul oamenilor de ştiinţă în dezvoltarea unor noi
molecule COX2-selective.
2.3. Proprietăţi fizice
Punct de topire ºC Proprietăţi fizico-chimice/
Solubilitate/ pH-ul soluţiei apoase
U.V. max.
75-78 Pulbere cristalină albă sau cristale incolore cu miros
caracteristic -uşor solubil în acetonă, alcool, cloroform, eter
-foarte greu solubil în apă
3 maxime la 259 nm, 264nm, 273 nm înNaOH
0,1 mol/l
11
3. Propunere de proces tehnologic de preparare și 3 formule de
fabricație
Metodă pentru administrare percutanată a ibuprofen folosind un gel
hidroalcoolic. Produsul conține gel hidroalcoolic cu pH ajustat în intervalul 3,5 – 6
pentru tratamentul topic al durerii sau inflamației. Concentrația de alcool este
ajustată între 40 – 60% etanol sau alcool izopropilic. Se poate utiliza sau nu un alt
solvent, nevolatil până la 20% cu rol de umectant pentru a prevenii uscarea rapidă
a gelului. Ca agenți de gelificare se utilizează hidroxipropil celuloză sau acid
poliacrilic (carbopol). Pentru a ajustarea pH se utilizează o bază,
trietanolamină(trolamină), eficiența fiind semnificativ crescută în comparație cu alte
formulări cu pH 7 sau superior. Se completează cu apă la 100 de grame.
Substanță medicamentoasă se preferă sub formă de unic enantiomer, S-
ibuprofen.
Descriere detaliată :
Gelul este clar, semisolid, se poate etala pe piele, consistență gelatinoasă.
Gelul este pregătit din alcool și apă utilizând un agent de gelificare, hidroxipropil
celuloză(HCP) sau acid poliacriclic (CARBOPOL), propilenglicol este opțional, dar
se preferă utilizarea acestuia.
Ibuprofenul încorporat poate fi atât sub formă de amestec racemic, însă se
preferă enantiomerul pur S, acestă prezentând o mai bună activitatea analgezică și
antiinflamatoare la aplicarea topică.
Formulele pentru gelul hidroalcoolic :
Ingredient % din masă
Ibuprofen 5%
Propilenglicol 0-20%
Etanol ( 95%) 40-60%
12
Hidroxipropil
celuloză (HPC)
2,5%
sau acid poliacrilic
(CARBOPOL)
4,0%
Apă q.s. 100
Bază (Trolamină) până la pH 3,5-6
Propilenglicolul, deși este opțional, acesta îmbunătățește capacitatea de
întindere, aspectul estetic al gelului și acționează ca un umectant. Nu este însă un
ingredient esențial, lipsa lui nu influențează cedarea substanței medicamentoase
din forma farmaceutică. Se preferă deci utilizarea acestuia în sau unii substituenți
ca esterii propilenglicolului sau glicerină.
Cantitatea de etanol va fi aleasă între 40-60%, suficientă pentru a solubiliza
cantitatea aleasă de ibuprofen. Gelifianții aleși CARBOPOL sau hidroxipropil
celuloza (HPC). În cazul în care aceștia sunt in exces capacitatea de întindere va fi
compromisă. Se preferă 2,5% pentru hidroxipropilceluloză și 4,0% acid poliacrilic.
Gelul se comportă ca un solid în lipsa aplicării unei forțe, dar este etalat cu
ușurință.
Viteza de cedare a substanței medicamentoase este dependentă de pH,
pH-ul optim pentru gelul hidroalcoolic este 3,5 – 6, preferabil 4,7 – 5,7. Agenții de
gelificare utilizați scad pH, pentru menținerea acestuia în intervalul stabilit se
adaugă o bază, trietanolamină sau altele.
Datorită conținutului ridicat de apă, pentru a impiedica dezvoltarea
microorganimelor se adaugă conservanți, compatibili cu agenții de gelificare, se
preferă un amestec de metilparaben si propilparaben.
Informații detaliate despre excipenți:
Carbomer (CARBOPOL)
Sinonime
Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.
13
Denumire chimică și număr de registru CAS
Carbomer [9003-01-4]
Structură chimică
Carbomerul este alcătuit din unități repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroză
alil pentaeritrol.
Figura 7 Structura chimică a monomerului (acid acrilic)
Acțiune: agent de creșterea vâscozității, agent de gelificare
Proprietăți fizico-chimice
Substanța este descrisă în Farmacopeea Britanică și Farmacopeea Europeană.
Aciditate/alcalinitate
pH=2,5-4,0 pentru o soluție 0.2% (m/v) apoasă
Densitate : 0,2g/cm3 (pudra), 0,4g/cm3 (granule)
Constanta de disociere: pKa=6,0±0,5
Punct de topire: Descompunerea are loc în 30 de minute la 260ºC
Umiditate: În mod normal până la 2% (m/m). Fiind o substanță higroscopică poate
absobii cantități suplimentare de apă, până la 8-10%. Umiditatea nu afectează însă
eficiență în procesul de gelificare, dar va face mai dificilă manipularea acestuia.
Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2µm. În pulberea floculată
marimea medie este 2-7µm.
Solubilitate: în apă și glicerină, în alcool după neutralizare. Carbomerii nu se
dizolvă, se hidratează.
Vascozitate(dinamic): Prin dispersare în apă formează dispersii coloidale,
neutralizate duc la formarea de gel. Aceștia trebuie inițial dispersați în apă
amestecând continuu și apoi neutralizați cu o bază.
Stabilitate și condiții de păstrare
14
(1)
Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi încălziți la temperaturi sub 104ºC
timp de 2h fără a-și pierde proprietățile. Sub formă anhidră nu reprezintă un mediu
pentru dezvoltarea microorganismelor, în cazul unei dispersii apoase se vor
adauga conservanți compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,
tiomersal. Concentrații crescute de clorură de benzalconiu sau benzoat de sodiu
pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoasă poate fi sterilizată prin
autoclavare sau radiații gama.
Expunerea la lumină va oxida compusul, scazând vascozitatea.
Condiții recomandate de pastrare : recipiente închise etanș, rezistente la
coroziune, ferit de umiditate de sticlă sau plastic.
Incompatibilități
Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentrații mari de electroliți. Urme de
fier sau alte metale tranziționale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.
Precauții la manevrare
Particulele au efect iritant pe mucoasa oculară și tract respirator. Se vor folosii
mănuși, ochelari de protecție, mască.
Hidroxipropilceluloză (HPC)
Sinonime
Celuloză, hidroxipropil eter, E463, hidroxipropilceluloză, hiproloză, Klucel, Nisso
HPC.
Denumire chimică și număr de registru CAS
Celuloză, 2-hidroxipropil eter [9004-64-2]
Structură chimică
15
Figura 8 Structura chimică a monomerului (hidroxipropilceluloză)
Acțiune: agent de creșterea vâscozității, agent de gelificare
Proprietăți fizico-chimice
Aciditate/ alcalinitate: pH=5.0-8.5 pentru soluție 1% (m/m)
Densitate: aprox. 0,5g/cm3
Tensiune interfacială : 12,5 mN/m pentru soluție 0,1%(m/m)
Punct de topire: Se înmoaie la 130ºC; carbonizare la 260-275ºC
Umiditate: Absoarbe apa din atmosferă, umiditate normală la 25 ºC este între 4-
12% în funcție de umiditatea din mediu.
Dimensiunea particulelor: În funție de sortimentul ales între 150µ-840µ
Indice de refracție a soluției apoase: =1,3353 pentru soluția apoasă 2% (m/v)
Solubilitate: solubil în apă, metanol, propilenglicol,etanol, propan-2-ol,diclorometan.
Insolubil în hidrocarburi alifatice și aromatice, tetraclorură de carbon, distilate de
petrol, glicerină, ulei.
În apă, la temperaturi sub 38ºC formează o soluții coloidale, în apă fierbinte
este insolubilă și precipită.
Stabilitate și condiții de păstrare
Pulbere uscată este higroscopica. Soluția apoasă este stabilă în intervalul
de pH 6-8. La pH acid are loc hidroliza acidă și scăderea vâscozității, la pH
puternic bazic este catalizată oxidarea și degradarea polimerului deasemenea cu
scăderea vascozității. Vâscozitatea va scădea și la creșterea temperaturii, dar este
un proces reversibil.
Soluția apoasă este susceptibilă contaminării cu microbi, unele enzime
microbiene degradând hidroxipropilceluloza cu scăderea vascozițății. Se vor
adauga conservanți antimicrobieni.
16
Lumina UV degradează substanța, scăzând vascozitatea soluției apoase.
Soluțiile apoase se vor păstra la pH 6-8, protejate de lumină, căldură și
microorganisme. Pulberea va fi păstrată în recipiente bine închise la loc uscat și
răcoros.
Incompatibilități
Soluțiile de hidroxipropilceluloză sunt incompatibile cu derivații fenolici,
polimeri anionici. Nu este stabilă în prezența unor cantități mari de alte substanțe
dizolvate. S
Precauții la manevrare
Pulberea este iritantă pe mucoasa oculară, se vor utiliza ochelari de
protecție.
Propilenglicol
Sinonime
1,2-dihidroxipropan, E1520, 2-hidroxipropanol, metiletilenglicol, metilglicol, propan-
1,2-diol
Denumire chimică și număr de registru CAS
1,2-Propandiol [57-55-6]
Structura chimică
Figura 9 Structură chimică propilenglicol
Proprietăți fizico-chimice
Punct de fierbere: 188ºC
Densitate: 1.038g/cm3 la 20ºC
Indice de refracție: =1,4324
17
Unghi de rotație specific al luminii:
=-15º.forma R
=+15,8º.forma S
Solubilitate: miscibil cu acetonă, chloroform, etanol(95%), glicerină, apă. Nu e
miscibil cu uleiurile.
Stabilitate și condiții de păstrare
Stabil la temperaturi joase în recipient bine închise, la temperature crescute
are tendința de a se oxide. Stabilitate este crescută în amestec cu alcool 95%,
glicerină, apă. Soluțiile apoase pot fi sterilizate prin autoclavare.
Se va păstra în recipient bine închise, protejate de lumină, la loc răcoros și
uscat.
Incompatibilități
Incompatibil cu agenți oxidanți ca permangantul de potasiu.
Precauții la manevrare
În spații bine ventilate, se recomandă protecția ochilor. În Marea Britanie există
limită cu privirea la expunea în timpul muncii la propilenglicol.
Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)
Sinonime:
Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;
Denumire chimică şi număr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]
Structura chimică
Figura 10 Structura chimică metilparaben
Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian
18
Proprietăţi fizice:
Solubilitate în apă: 1:400; 1:50 la 50ºC; 1:30 la 80ºC;
cristale incolore sau pulbere cristalină albă
Densitate: 1,352 g/cm³
Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22ºC
Punct de topire: 125-128ºC
Stabilitate şi condiţii de păstrare
Soluţiile apoase de metilparaben cu pH cuprins între 3-6 pot fi sterilizate prin
autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei în
timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se păstra
în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.
Incompatibilităţi: activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa
surfactanţilor neionici precum Tween 80, datorită formării de micelii. Totuşi s-a
demonstrat că propilenglicolul (10%) potenţează activitatea antimicrobiană în
prezenţa surfactanţilor neionici şi împiedică interacţiunea dintre metilparaben şi
Tween 80.
Alte incompatibilităţi: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,
atropină.
Precauţii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă
manevrarea într-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.
Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)
Sinonime:
Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;
Denumire chimică şi număr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]
Structura chimică
19
Figura 11 Structură chimică propilparaben
Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian.
Proprietăţi fizice:
Pulbere cristalină albă, fără miros şi fără gust
Solubilitate ăn apă: 1:4350 la 15ºC ; 1:2500; 1:225 la 80ºC;
Punct de fierbere: 295 ºC
Densitate: 1,288 g/cm³
Constanta de disociere: 8,4 la 22 ºC
Stabilitate şi condiţii de păstrare
Soluţiile apoase de propilparaben cu pH cuprins între 3 şi 6 pot fi sterilizate
prin autoclavare la 120ºC 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei
în timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizează mult mai rapid. A se
păstra în recipiente închise etanş, în loc uscat şi răcoros.
Incompatibilităţi
Activitatea antimicrobiană este redusă în prezenţa surfactanţilor neionici
precum Tween 80, datorită formării de micelii.
Alte incompatibilităţi: silicatul de aluminiu şi magneziu, trisilicatul de magneziu.
Precauţii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabilă manevrarea într-un
mediu bine ventilat, cu echipament corespunzător.
Trietanolamina
Sinonime
TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;
Denumire chimică şi număr de registru CAS
20
2,2´,2´´-Nitrilotrietanol [102-71-6]
Structura chimică
Figura 12 Structură trietanolamină
Acţiune terapeutică: agent alcalinizant, emulsificator
Proprietăţi fizice:
Este solubilă în apă la temperatura camerei
pH=10,5
Punct de fierbere: 335ºC
Punct de topire: 19-21ºC
Stabilitate şi condiţii de păstrare
La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiţionează în recipiente
închise etanş, opace, la loc uscat şi răcoros.
Incompatibilităţi
Acizi minerali, acizi graşi, cupru, clorura de tionil.
Precauţii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi dăunătoare; la
încălzire formează compuşi nitroşi toxici; este inflamabilă.
Alcoolul etilic
Sinonime: etanol (96%)
Denumire chimică şi număr de registru CAS
etanol [64-17-5]
Acţiune terapeutică: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent
Proprietăţi fizice:
Solubil în apă (cu creştere de temperatură şi contracţie de volum)
Punct de fierbere: 78,15ºC
21
Stabilitate şi condiţii de păstrare
Soluţiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se
depozitează la loc răcoros.
Incompatibilităţi
Cu oxidanţi în mediu acid, colorare în brun în mediu bazic, recipiente din aluminiu.
Precauţii la manevrare
Iritant pentru ochi şi mucoase; inflamabil.
Formula 1
Ingredient g/100 g
Ibuprofen 5,00
Alcool 40,00
Metilparaben 0,10
Propilparaben 0,10
Propilenglicol 10,00
Hidroxipropilceluloză
(HPC)
2,50
Trietanolamină 0,25
Apă q.s.100
Formula 2
Ingredient g/100 g
Ibuprofen 5,00
Alcool 40,00
Metilparaben 0,10
Propilparaben 0,10
Hidroxipropilceluloza
(HPC)
2,50
Trietanolamină 0,25
Apă q.s.100
22
Formula 3
Ingredient g/100 g
Ibuprofen 5,0
Alcool 40,0
Metilparaben 0,1
Propilparaben 0,1
Propilenglicol 10,0
Carbopol 4,0
Trietanolamină 2,0
Apă q.s.100
Metoda de preparare
1. Se dizolvă ibuprofenul în alcool într-un vas din oțel inoxidabil agitând
ușor amestestecul.
2. Se adaugă în soluției propilenglicolul, amestecul de conservanți
metilparaben, propilparaben.
3. Se adaugă apă și trietanolamina continuând amestecarea.
4. Se adaugă agentul de gelificare hidroxipropilceluloza sau carbopol și se
continuă amestecarea până la formarea unui gel clar.
4. Propunere parametrii critici de calitate ai produsului finit și
parametrii critici ai procesului tehnologic și metode de evaluare/
monitorizare care vor fi folosite la evaluarea produsului
23
4.1. Parametrii critici ai produsului finit
Principalii factori care influenteaza stabilitatea fizici-chimica a gelurilor in
timp
-Temperatura de depozitare
-Lumina,oxigenul
-Ionii metalici
Sub influenta acestor factori , in gel se pot produce modificari privind:
-Aspectul,omogenitatea
-Proprietatile reologice
-Aparitia procesului de sinereza
4.2. Parametrii critici ai procesului de fabricare
Materii prime. Unele materii prime prezinta particularitati se stocare , sunt
sensibile la temperatura, se pot topi partial, iar dupa solidificare nu formeaza un
amestec omogen. De aceea trebuuie omogenizate inainte de a fi prelevate si
cantarite.
Durata si viteza de agitare a amestecului. Dependent de dispozitivul de
agitare folosit se va incorpora o cantitate mare de aer cu destula usurinta . Pentru
a evita includerea aerului se lucreaza in tancuri de amestecare sub vid si/sau prin
dezaerare ulterioara.
Viteza de introducere a unei a unei faze in alta
Cinetica de racire
4.3. Controlul calitatii produsului realizat
4.3.1. Determinarea aspectului/omogenitatii(conform FR X)
24
Mod de lucru: Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat
cu lupa trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de paricule.
Rezultate : se apreciaza daca unguentelepreparate sunt omogene sau nu.
4.3.2. Determinarea masei totale pe recipient(conform FR X)
Mod de lucru: Se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece
recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale
prevazute in tabelul:
Masa declarata pe recipient Abaterea admisa
pana la 10g
10g pana la 25 g
25g pana la 50 g
50g si mai mult de 50g
±10%
±5%
±3%
±2%
4.3.3. Determinarea pH-ului
Se determina potentiometric. Trebuie sa fie cuprins 4,5 si 8,5.
4.3.4. Controlul consistentei-Metoda penetrometrica
Principiul acestei metode consta in patrunderea unor corpuri cu diverse forme
in masa unguentului de studiat si determinarea adancimii de patrundere.
Metoda: Se foloseste penetrometrul cu con. Acest tip de penetrometru este
constituit dintr-o tija metalica pozitionata vertical, ce este prevazuta la capatul
inferior cu un con de penetrare. Tija poate glisa in interiorul unui suport metalic, pe
care este marcata o scala gradata, ce permite determinarea deplasarii tijei.
Mod de lucru:40 g gel se introduc in pahare berzelius de 50 ml cu diametrul de
40 nm si inaltimea de 70 mm. Se netezeste suprafata produsului si se lasa in
repaus 10 minute la 20ºC. Se fixeaza conul penetrometrului la nivelul suprafatei
gelului si perpendicular pe acesta. Se fixeaza linia marcata pe tija conului la
25
punctul zero al scalei. Se deblocheaza tija si conul va incepe sa patrunda in gel. La
intervale de 10 secunde in primul minut, de 20 secunde in minutul al doilea si 30
secunde in urmatoarele minute se masoara adancimea penetrarii. Citirea se
opreste in momentul in care timp de 3 minute conul nu a mai patruns in unguent.
Rezultate : Se traseaza curbele penetrometrice , inscriind pe ordonata valorile
adancimii de penetrare, iar pe abscisa timpul. Se vor compara rezultatele penrtru
cele 3 formulari.
4.3.5. Determinarea capacitatii de intindere –Metoda extensiometrica
Extensiometrul este format din doua placi de sticla de forma patrata,
suprapuse.
Sub placa inferioara se gaseste hartie milimetrica, avand trasate doua drepte
perpendiculare ce se intretaie in centrul placii unde este desenat un cerc cu
diametrul de aproximativ un cm.
Mod de lucru: 1g de substanta se aseaza pe placa inferioara in dreptul cercului
central. Se suprapune placa superioara si la intervale de 1 minut se adauga
greutati de 50g sau 100g. Se citesc de fiecare data diametrele cercurilor formate.
In cazul in care se vor forma elipse, se vor citi ambele diametre si li se va face
media. Se calculeaza apoi suprafetele cercurilor.
Rezultate: Se traseaza curbele extensiometrice, inscriind pe ordonata valorile
suparfetelor de gel mm2, iar pe abscisa greutatile de incarcare corespunzatoare.
Se vor compara rezultatele pentru cele trei geluri.
4.3.6. Caracterizarea reologica-vascozitate de structura
Se realizeaza cu ajutorul vascozimetrului Brookfield.
4.3.7. Capacitatea de adeziune pe tegumente/mucoase
26
Se efectueaza prin masurarea rezistentei unguentului la intindere. Rezistenta la
intindere ,cat si posibilitatea de ungere la aplicarea pe tegumnte sau mucoase se
determina prin masurarea greutatii necesare pentru a desface doua suprafete una
de alta, intre care este interpusa o cantitate de gel.
Mode de lucru: intre cele doua placi se plaseaza1g unguent astfel incat
unguentul sa se intinda uniform, fara bule de aer: dupa 5 minute de repaus se
provoaca desliprea placii superioare incarcand-o cu o greutate de 50-100g . timpul
necesar la dezlipirea celor doua placi serveste ca masuratoare a rezistentei la
ungere.
4.3.8. Testul de dizolvare (cedare in vitro)
Ofera informatii privind conditiile de cedare a substantelor medicamentoase
dintr-un excipient sau gel. Principalele tehnici de studiu constau in
determinarea cantitatii de substanta medicamentoasa eliberata de mediul
donator in mediul acceptor . Metodele de stiu ale cercetarii substantelor
medicamentoase in vitro sunt numeroase dar ele se diferentiaza esential prin
fapltul ca cele doua medii donor-receptor sunt sau nu separate printr-o
membrana semipermeabile.
27
5. Bibliografie
1. Iuliana Popovici,Dumitru Lupuleasa; Tehnologie Farmaceutica Volum 2.
Editura Polirom 2008 pag777-791
2. Sorin Leucuta,Marcela Achim, Alina Porfire,Ioan Tomuta, Rares Ivanov:
Tehnologie farmaceutica industriala-Procedee de laborator. Editia a 2-a,
Editura Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu" Cluj-Napoca 2010 pag 59-
73
3. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quin. Handbook of
Pharmaceutical Excipientsm 6th edition, Pharmaceutical Press, 2009.
4. Wisniewski S, Gemborys M. Method for percutaneous delivery of
ibuprofen using a hydroalcoholic gel. 1992.
5. ***. European Pharcopoeia 6
6. Delgado JN, Remers WA. Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical chemistry. Tenth Edition ed 1998.