2010. Október 19.
description
Transcript of 2010. Október 19.
![Page 1: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/1.jpg)
2010. Október 19.
T limfociták és a sejtközvetített immunválasz
![Page 2: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/2.jpg)
Az immunrendszer komplex feladata..
saját és nem saját elkülönítése, védelem a
patogének ellen
tumor növekedés gátlása
saját stuktúrák védelme, tolerancia
![Page 3: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/3.jpg)
Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004)
természetes
immunitás
(gyors válasz)
Adaptív immunitás (kevésbé gyors
válasz)
Természetes és adaptív immunrendszer
![Page 4: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/4.jpg)
Nature Reviews Immunology 4, 301-308 (April 2004)
1018 különböző TCRsGén átrendeződés
Érett T sejtek felszínén TCR
[] , [] láncok és
[] , [] láncok
(C) és (V) régió
T sejt receptor
![Page 5: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/5.jpg)
T HIV fertőzés
pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv_time_course2.jpg
![Page 6: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/6.jpg)
I: érés és differenciálódés
II: aktiválódás
III: típusok és funkciók
IV: klinikai vonatkozások
![Page 7: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/7.jpg)
thymus, csontvelő elsődleges immunszervek
lép, nyálkahártya assziciált limfoid szövet és nyirokcsomók: másodlagos immunszervek
I: T sejt
![Page 8: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/8.jpg)
I.Thymus érési folyamat:
kéreg velő
gén átrendeződés és szelekció
![Page 9: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/9.jpg)
Gén átrendeződés thymus, TCR β lánc
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
2 1 1DNA of one kind of T-lymphocyte
4 3 4DNA of other kind of T-lymphocyte
6 4 5DNA of another kind of T-lymphocyte
123456123456123456
4 3 4 6 4 52 1 1
TCR β chain with
combination of:
2 + 1 + 1
TCR β chain with
combination of:
4 + 3 + 4
TCR β chain with
combination of:
6 + 4 + 5
+ később TCR is átrendeződik
V D J
![Page 10: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/10.jpg)
Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009)
5 % az T sejteknek éli túl a thymust
1. positive selection: recognize MHC
peptide: survive, unnecessary:
apoptosis
2. negative selection: T-cells recognize MHC
peptides with high affinity: apoptosis,
dangerous
T limfocita differenciálódás thymusban
periphery
![Page 11: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/11.jpg)
Medulláris epiteliális sejtek: gén expresszó
5-10% az ismert géneknek expresszálódik
(3000 !)
T sejtek szelekciója
Nature Reviews Immunology 4, 688-698
![Page 12: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/12.jpg)
II: T limfocita aktiváció
feldolgozott antigének, bemutatva MHC-vel
együtt
CD80-CD28 kostimuláció
![Page 13: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/13.jpg)
www.bme.columbia.edu/~kam/research/IS.JPG
Az immunológiai szinapszis
SEM, makrofág és limfociták
Immunológiai szinapszisMCH+peptid és TCR
![Page 14: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/14.jpg)
Dendritkus sejtek a T limfociták leghatékonyabb aktiválói
![Page 15: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/15.jpg)
Antitest és TCR
similar structurerecognize intact antigens recognize
processed antigens
![Page 16: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/16.jpg)
Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003
Antigen feldolgozás
![Page 17: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/17.jpg)
T cell inhibition
T cell activation
T limfocita kostimuláció
IL-2↓
IL-2↑
Landes Bioscience and Springer Science, Business Media 2009, Madame Curie Bioscience Database
DC80/86
DC80/86
![Page 18: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/18.jpg)
T limfocita aktiváció
Nature Reviews Immunology 1, 220-228 (December 2001)
![Page 19: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/19.jpg)
T limfocita jelátvitel
Nature Reviews Immunology 4, 301-308, 2004)
![Page 20: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/20.jpg)
CD80/86
co-stimulatory pathway
CD28
Macrophage B cell
Inflammation and destructionInflammation
and destruction
Cytokine release
including TNF-, IL-1, & IL-6
Major histocompatibilitycomplex (MHC)
T-cell receptor (TCR)
Activated
T cell
Activated
T cell
Antigen presenting cell
(APC)
Antigen presenting cell
(APC)
1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8:319–65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75 3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907–916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473–488
Signal 1Signal 1
T limfocita aktiváció
![Page 21: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/21.jpg)
Signal 2Signal 2
1Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319–65, 3Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488
CD80/86
CD28
Macrophage B cell
Inflammation and destructionInflammation
and destruction
Cytokine release
including TNF-, IL-1, & IL-6
Major histocompatibilitycomplex (MHC)
T-cell receptor (TCR)
Activated
T cell
Activated
T cell
Antigen presenting cell
(APC)
Antigen presenting cell
(APC)
T limfocita aktiváció
![Page 22: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/22.jpg)
Naiv CD4
+
Th1 Th2
IFN
TNF-α
IL-2
IL4
IL5
IL13
Th17
IL17
IL26
IL22
TFh
IL21
Th22
IL22
Th9
IL9
IL10
TregTGFβ
IL10
III: αβ T limfociták
Naiv CD8
+
CD4+
CD8+
mielőtt elhagyják a thymust elveszítik a CD4, vagy CD8 markert
transcription factors
![Page 23: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/23.jpg)
Citotoxikus CD8 T limfociták
CD8+
perforin, granzymes
target cell
tumor, virus infection
![Page 24: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/24.jpg)
Th1 és Th2 limfociták
en.Wikipedia.org/wiki/T helper cell
IL-4; IL-5
IL-9; IL-13
GATA-3
STAT-6
IL-2;
IFN-γ
TNF
STAT-4
T-bet
![Page 25: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/25.jpg)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=asthma3&part=A39
Th1 és Th2 limfociták
![Page 26: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/26.jpg)
Nat Immunol. 2008 Dec;9(12):1341-6.
Th2
TGF
Th9
TGF + IL-4
Th9naiv CD4
+
TH9 sejtek
IL9
IL9
helminth infections, allergic reactions
![Page 27: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/27.jpg)
TH22 sejtek
CCR6CCR4
CCR10
IL22
TNF
RORt
AHRnaive CD4+
IL6
TNFKrónikus gyulladással járól bőr betegségek
(psoriasis, contact dermatitis)
J Clin Invest. 2009; 119(12):3573
![Page 28: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/28.jpg)
Follicularis T helper sejtek
B sejt „help”, B sejt túlélést, AT termelést segít
CXCR5ICOS
CD40LIL-21
IL-10
CD4+
J Exp Med 2000;192 11
![Page 29: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/29.jpg)
Nature Reviews Immunology 8, 523-532 (July 2008)
Regulátor T sejtek
![Page 30: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/30.jpg)
Th-17 vs. T reg.
proinflammatoryTh-17
anti inflammatoryT reg.
Bettelli E et al: Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1051-7.
Th17
TregIL17
TGFβ
IL10
IL35
![Page 31: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/31.jpg)
T cells, immunszuppresszív funkciók
Nature Reviews Immunology 3, 233-242 (March 2003)
![Page 32: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/32.jpg)
NKT sejtek
EMBO reports (2007) 8, 1024 – 1030 doi:10.1038/sj.embor.7401090
![Page 33: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/33.jpg)
T sejtek kialakulása és érése
![Page 34: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/34.jpg)
T limfociták funkciói
védelem a kórokozókkal szembenTh1, Th2, Th9, Th17,Th22 cells,
follicularis T limfociták
tumorok növekedésének
gátlásaCD8, NKT cells
saját struktúrák védelmeT reg cells, T cells
![Page 35: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/35.jpg)
IV: T limfociták klinikai vonatkozásai
DiGeorge szindróma
Autoimmun betegségek (RA)
Tumorok
AIDS
![Page 36: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/36.jpg)
deléció (22 kromoszóma hosszú kar)
thymus epithelium fejlődési zavar
T-sejt immunhiánySzív érintettségAutoimmun betegségGörcsöktanulási zavar
DiGeorge szindróma
![Page 37: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/37.jpg)
Rheumatoid arthritis
Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.
![Page 38: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/38.jpg)
Volume 293:517-520 September 11, 1975 Number 11
Predominantly T-cell infiltrate in rheumatoid synovial membranes
JA Van Boxel and SA Paget
T limfociták RA-ban
Rheumatoid Synovial Pannus
![Page 39: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/39.jpg)
RA pathogenézise
Marc Cohen: Abatacept In Focus: The Internet Journal of Rheumatology. 2007; Volume 3, Number 1.
![Page 40: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/40.jpg)
T sejt funkció gátlása
![Page 41: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/41.jpg)
activated T cell Antigen presenting cell
TCR MHC + peptide
CD28CD80/86
T sejt aktiváció
![Page 42: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/42.jpg)
T cell Antigen presenting cell
Activated T cells express CTLA4:CTLA4 transduces a negative signal to T cells andfunctions to attenuate the immune response
TCRMHC + peptide
CD28
CTLA4
CTLA4
CD80/86
![Page 43: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/43.jpg)
T cell Antigen presenting cell
TCRMHC + peptide
CD28
CTLA4
CTLA4 kötődik CD80/CD86 hoz
CD80/86
![Page 44: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/44.jpg)
CTLA4-Ig
CTLA4
IgG1 Fc
CTLA4 extracellular dom
ain
CTLA4 IgG1 fúziós protein
CD80/86
![Page 45: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/45.jpg)
T cell Antigen presenting cell
TCR MHC + peptide
CD28
CTLA4-Ig gátolja CD80/CD86 kötést
CD80/86
![Page 46: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/46.jpg)
Abatacept (CTLA4-Ig) homodimer
CTLA-4 domain:Extracellular sequence of human CTLA-4
IgG1 Fc domain:Hinge, CH2 and CH3 regionsof human IgG1 Fc sequence
Abatacept szerkezete
![Page 47: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/47.jpg)
Szabályozó T sejtek és Th17 sejtek RA-ban
Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.
![Page 48: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/48.jpg)
Koenders, M I et al. Ann Rheum Dis 2006;65:iii29-iii33
Interleukin 17 RA-ban
![Page 49: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/49.jpg)
T reg cells infiltrate different tumors and inhibit immune response
Szabályozó T sejtek és tumorok
![Page 50: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/50.jpg)
T reg. activity
low optimal high autoimmune diseases eg. RA decreased immune response
potential therapeutic options……
T reg. function&number increase T reg. function&number inhibition
Szabályozó T sejtek autoimmun betegségekben és tumorokban
![Page 51: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/51.jpg)
ipilumumab, tremalimumab monoclonalsanti CTLA4 Abs
melanoma malignum
hatékony a betegek 7-15százalékában
mellékhatás autoimmunitás
Anti CTLA4 antitest
![Page 52: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/52.jpg)
HIV fertőzés
5 újabb eset Pneumocystis carinii tüdőgyulladás 1981 ben
Giemsa festésKéken festődő Pneumocystis carinii bronchoalveolar lavagemintából
2 eset Pneumocystis carinii Los Angelesben 1967-1980
Mindannyian homosexualisok
![Page 53: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/53.jpg)
Csökkent CD8+ T sejtszám
Csökkent CD4+ Th sejtszám
HIV fertőzés
AIDS: vérben CD4+ T sejtszám 200 cells/mm3 alá esik
![Page 54: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/54.jpg)
Összegzés
T limfociták differenciálódás a thymusban
T sejt típusok
nagy számú TCR
feldolgozott antigént ismer fel
T sejtek központi szerepe immunválaszban
klinikai vonatkozások
kérdések?
![Page 55: 2010. Október 19.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062309/568153ac550346895dc1ac99/html5/thumbnails/55.jpg)
Köszönöm a figyelmet!