2009.04.03 COLESTASI NEONATALE - MARCO … pediatrico ragusa 2009... · • α1-antitripsina 1.03...
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La Colestasi Neonatale
Marco Sciveres MDGastroenterologia, Epatologia e Trapianto di fegato pediatrico
ISMETT, Palermo
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La bile
Sospensione micellare in mezzo acquoso• Funzione digestiva (acidi biliari emulsione dei lipidi)
• Funzione escretrice (bilirubina, colesterolo, esotossici, rame, zinco ed altri oligoelementi)
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La bile
Principali componenti:
Sali biliariColesteroloFosfolipidi
BilirubinaElettrolitiOligoelementiAcqua
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Formazione e secrezione della bile
620 ml/24 ore
•Epatociti 70%Acidi biliari dipendente +++
•Colangiociti 30%
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Colestasi genetiche
MalattiaMalattia CromosomaCromosoma GeneGene
PFIC1, GFC, BRIC1 18 FIC1 alias ATP8B1PFIC2, BRIC2 2 BSEP alias ABCB11PFIC3, ICP 7 MDR3 alias ABCB4
Inborn errors in primary 16 3ββββ-HSD(HSD3B7)bile acid synthesis 7 ∆∆∆∆4-3oxo-5 ββββ R (AKR1D1)
8 oxystérol 7 αααα OHase (CYP7B1)Alagille Syndrome 20 Jagged 1αααα1 antitrypsin deficiency 14 αααα1 antitrypsinCystic fibrosis 7 CFTRSclerosing cholangitis (ichthyosis) 3 ClaudinBiliary atresia (polysplenia sd) 2 / 9 CFC1 / INV ?Aagenaes syndrome 15 ?Amish hypercholanemia 9 ZO-2, BAATNAICC 16 CirhinARC syndrome 15 VPS33BProgressive cholestasis childhood 2 Villin?
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Definizione di colestasi neonatale� Qualsiasi ittero che compare entro 24 ore, dura più di 15 giorni o supera i 11 mg/dl è da considerarsi patologico e merital’esecuzione del dosaggio delle frazioni della bilirubina.
� Una quota di bilirubina diretta > 10% è patologica
� Segni clinici della colestasi neonatale: ittero, decolorazionedelle feci, urine ipercromiche, epatomegalia (+/-)
�Frequenza 1/2500 nati
�Colore delle feci !!!
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Oltralpe…
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Cause di colestasi neonataleMalattie dell’epatocita 33%
• PFIC 10%
• Deficit α1−antitripsina 10%
• Colestasi benigna transitoria 10%
• Infezioni (E. Coli, virus) 2%
• Malattie metaboliche 1%
Vie biliari intraepatiche 15%
• Sindrome d’Alagille 14%
• Fibrosi cistica 1%
O. Bernard. Comunicazione personale.
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Cause di colestasi neonatale
Via biliari intra ed extraepatiche 47%
• Atresia delle vie biliari 45%
• Colangite sclerosante neonatale 2%
Vie biliari extraepatiche 5%
• Litiasi biliare
• Perforazione/cisti/stenosi del coledoco
O. Bernard. Comunicazione personale.
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Cause di colestasi neonatale
In ordine di probabilità…
1. Atresia vie biliari 45%
2. S.me di Alagille 14%
3. PFIC 10%
4. Deficit α-1-AT 10%
5. Col. transitoria 10%
6. Litiasi, malattie VBE 5%
7. Infezioni 2%
8. Colangite sclerosante 2%
9. Mal. Metaboliche 1%
10.Fibrosi cistica 1%
AVB
AGS
PFIC
A1-AT
CBT
VBEALTRE
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Take home message 1• Neonato itterico = guardare le feci prima di ogni esame !!!
• Sospetto di colestasi = somministrazione di Vit K parenterale(rischio emorragia!!)
• L’atresia delle vie biliari è l’unica condizione che si beneficiadi una terapia precoce (Intervento secondo Kasai)
• Colestasi neonatale = AVB fino a prova del contrario
• Colestasi neonatale = Diagnosi urgente
• Colestasi neonatale = inviare presso il centro di riferimento
• Ruolo del pediatra e della neonatologia +++
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Karim
•• Primogenito, genitori non consanguineiPrimogenito, genitori non consanguinei
•• AnamnesiAnamnesi familiarefamiliare mutamuta
•• NatoNato a a terminetermine, , partoparto spontaneospontaneo, PN 4100 g, PN 4100 g
•• ItteroIttero ““fisiologicofisiologico””, , trattatotrattato con con fototerapiafototerapia..
•• ColoreColore del del meconiomeconio??
MA..MA..•• Ad un Ad un mesemese di vita..di vita..
....ancoraancora ittericoitterico, , fecifeci acolicheacoliche ed ed urine urine ipercromicheipercromiche..
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Karim•• 45 45 giornigiorni di vitadi vita•• IttericoItterico, , fegatofegato a 2 cm a 2 cm daldal’’arcoarco, , lievementelievemente induritoindurito•• GB 9130, GB 9130, HbHb 9.6 g/dl, 9.6 g/dl, PiastrinePiastrine 391000, 391000, •• BilirubinaBilirubina tot/dir 13.3/10.45tot/dir 13.3/10.45 mg/dl,mg/dl, AST 8.8 x N, ALT 5.6 x N, GGT AST 8.8 x N, ALT 5.6 x N, GGT
688 U/l, 688 U/l, albuminaalbumina 3.2 g/dl, PT 99%3.2 g/dl, PT 99%•• αα11--antitripsina 1.03 antitripsina 1.03 g/lg/l•• Rx Rx rachiderachide, , ecocardiografiaecocardiografia normalinormali
ECOGRAFIA: ECOGRAFIA:
FegatoFegato ad ad ecostrutturaecostrutturaomogeneaomogenea. . ColecistiColecistivisualizzatavisualizzata ((dtdt 1.4 x 0.6 cm) 1.4 x 0.6 cm) non non particolarmenteparticolarmentesovradistesasovradistesa..
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Karim
•ColangioRM
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Karim
• Esplorazione chirurgica
• Colecistografia intraoperatoria: dotto cistico e coledoco normali e colecisti ipoplasica, non visualizzate le vie biliari intra-epatiche nè il carrèfour biliare.
Portoenteroanastomosi secondo Kasai
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Protocollo diagnostico
Colestasi + decolorazione franca e persistente delle fe ci
Ecografia: Vie biliari dilatate?SI
LitiasiPerforazione
Cisti del coledoco
NO
S.me Alagille?
Deficit a1-antitripsina?
(Fibrosi Cistica?)
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
escluse
ATRESIA BILIAREColangite sclerosante
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Matilde
• Primogenita, genitori non consanguinei. Parto a termine, spontaneo. PN 3.450 g. Feci riferite normocromiche.
• A 24 gg di vita: macroematuria, IVU, ospedalizzazione
• Durante la degenza si evidenzia un ittero a bilirubinadiretta e feci ipocoliche.
• Feci
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Matilde
• 34 gg di vita• Itterica, fegato palpabile a 2 cm dall’arco, di consistenza
quasi normale .• Feci ipocoliche che si “schiariscono” di giorno in giorno.• GB 16.400, Hb 13.4 g/dl, piastrine 744.000• Bilirubina tot/dir 7,05/5,4 mg/dl, AST 4 x N, ALT N, GGT
246 U/l, albumina 3,3 g/dl, PT 127%• Ecocardiografia e RX rachide normali
• ECOGRAFIA: Fegato a margini regolari, colecisti non visualizzata.
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Matilde
Esplorazione chirurgica + colangiografia
Assenza del coledoco, colecisti abbozzata e priva di lume, trasformazione fibrosa delle vie biliari extraepatiche fino allaconfluenza col cistico.
Portoenteroanastomosi secondo Kasai
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Matilde. Esplorazione chirurgica
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Protocollo diagnostico 2
Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente de lle feci + GGT elevate
Ecografia (RM)
Vie biliari dilatate?
Litiasi
Perforazione SICisti del coledoco
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
NO
Ecografia (RM)
Segni suggestivi di AVB?
SI
NOValutare tutte le cause di
Colestasi neonatale
Escludere:
AGS, DeficitA1AT, FC
Biopsia
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Protocollo diagnostico 2
Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente de lle feci + GGT elevate
Ecografia (RM)
Vie biliari dilatate?
Litiasi
Perforazione SICisti del coledoco
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
NO
Ecografia (RM)
Segni suggestivi di AVB?
SI
NOValutare tutte le cause di
Colestasi neonatale
Escludere:
AGS, DeficitA1AT, FC
Biopsia
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Take home message 2“TRAPPOLE” DA EVITARE!!
•In neonatologia: feci (o meconio!!) decolorate: normale
•Dal pediatra a 15 gg: ittero prolungato: fisiologico
•Dal pediatra a 30 gg: ittero banale da latte materno
•Ecografia a 40 gg: via biliare principale normale (!!)
•In ospedale: feci falsamente colorate da latti sintetici
•A tutte le età: epatite neonatale banale (CMV, infezioni)
•Buona crescita ponderale
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Atresia delle vie biliari
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Atresia delle vie biliari
� Colangiopatia infiammatoria fibrosante con esito in stenosi/obliterazione segmentaria /diffusa delle vie biliari intra ed extraepatiche� Causa sconosciuta� Esordio neonatale� Rara. Incidenza variabile da 1: 20.000 (Francia, UK) a 1:10.000 (Giappone) fino a 1: 3.000 (Polinesia francese).� Attesi circa 40 casi/anno in Italia� Evoluzione spontanea: letale nel 90% dei casi entro i 3 anni di vita
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AVB Varianti cliniche
Forma embrionaria 10% dei casi
� Meconio decolorato o feci precocemente acoliche� Anomalia di sviluppo delle vie biliari? � Sindrome malformativa associata (sindrome da polisplenia)� Origine genetica??� Geni implicati: INV, CFC1, ZIC3 (geni di lateralizzazione)
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AVB Varianti cliniche
Forma perinatale 90% dei casi
� Feci normali alla nascita che si decolorano rapidamente
� reazione infiammatoria/immune.
� Alterazione secondaria delle vie biliari
� Virus? (reovirus, rotavirus A e C, betaretrovirus, etc..)
� Ischemia?
� GVH materna?
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AVB ipotesi eziologiche
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AVB Sopravvivenza con fegato nativo
23%
� Totale 263 pazienti
� 23% (63) dei pazienti > 20 anni
� Bilirubina < 1 mg/dl: 21 pazienti
� ALT e GGT N: 12 pazienti
� 7 gravidanze (9 figli)
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Salvatore
• Primogenito di genitori non consanguinei. Gravidanza normale conclusa con TC. PN 3520 g.
• Dalla nascita feci color mastice. Colore del meconiosconosciuto.
• Ittero a bilirubina prevalentemente diretta• Un cugino di primo grado, ormai adolescente, con una
“vecchia” diagnosi di “paucità delle vie biliari”• Un papà con un viso particolare..
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Salvatore
All’ingresso..Neonato, normoreattivo, cute e sclere itteriche. • Soffio sistolico 1-2/6, appena udibile anche
posteriormente. • Fegato a 2-3 cm dall’arco costale, di consistenza
leggermente aumentata. Milza non apprezzabile. • Feci color mastice.• Bilirubina totale/diretta 9.67/ 7.43 mg/dl, AST 4 x N ALT
5 x N gGT 2 x N Colesterolo totale 167 mg/dl, Attivitàprotrombinica 100 %
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Salvatore
Ecocardio: Stenosi all’origine del ramo sinistro dell’arteria polmonare con gradiente sistolico massimo di circa 45 mmHg. Ramo destro dell’arteria polmonare di buon calibro
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SalvatoreStudio del rachide: L5 a “farfalla”
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Salvatore: Sindrome di Alagille
Ricapitolando..
• Ittero colestatico a bilirubina diretta.• Facies tipica• Ecografia epatobiliare: Colecisti presente, alitiasica. • RX colonna: L5 a farfalla• Consulenza oculistica assenza di embriotoxon, cristallino trasparente.• Ecocardio: Stenosi all’origine del ramo sinistro dell’arteria polmonare• Mutazioni JAGGED 1: mutazione Arg184Leu in eterozigosi di origine paterna
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AGS: paucità duttulare
VP
AE
VB
Fegato Normale
VP
AH
Fegato AGS
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AGS: I 5 criteri maggiori
LykavierisLykavieris
DepreterreDepreterre
EmerickEmerick
QuinosQuinos --TejeiraTejeira
172172
2727
9292
4343
334334
161/172161/172
25/2725/27
88/9288/92
43/4343/43
317/334317/334
95 %95 %
162/172162/172
26/2726/27
90/9290/92
42/4342/43
320/334320/334
96 %96 %
119/142119/142
9/169/16
65/8365/83
16/2216/22
209/263209/263
79 %79 %
123/155123/155
6/186/18
37/7137/71
12/3212/32
178/276178/276
64 %64 %
NN°° FegatoFegato CuoreCuore OcchioOcchio VertebreVertebre FaciesFacies
165/170165/170
19/2719/27
86/9286/92
42/4342/43
312/332312/332
94 %94 %
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AGS: anomalie renali
Presenti nel 60% dei pazienti
•Mesangiolipidosi •Tubulopatia
•Nefropatia interstiziale
•Agenesia renale
•Ipoplasia renale
•Cisti renali isolate•Rene multicistico
•Rene a ferro di cavallo
•Insufficienza renale
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AGS: sindrome plurimalformativa
Atresie/stenosi intestinaliMalformazioni digestive
Coartazione/stenosi aortica, stenosi arterie renali, ipoplasiaarterie iliache, stenosi arterie mesenteriche, malformazionicircolo cerebrale, Moya Moya.
Anomalie vascolari
T. di Fallot, DIV, DIA Anomalie cardiache
Voce « acuta »Anomalie del laringe
Stenosi tracheali e bronchialiAnomalie polmonari
Insufficienza pancreatica esocrina, diabete mellitoAnomalie pancreatiche
Retinite pigmentosa, cataratta, miopia, strabismo, glaucoma, « drusen » del NO, ectopia pupillarecheratocono, distrofie maculare
Anomalie oculari
Agenesia dei canali semicircolari, otite cronica, sorditàAnomalie dell’orecchio
Spina bifida, clinodattilia, sinostosi radio-ulnare, Anomalie scheletriche
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AGS: gene JAG 1
Localizzazione: 20p12.1
La proteina Jag-1 è ligando della famiglia di recettori Notch. Ruolo nella differenziazione dei tessuti ectodermici e nell’angiogenesi.
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AGS: gene JAG-1
Cuore
Colestasi
Vertebre a farfalla
Trasmissione autosomica dominante ad espressività variabile
Assenza di correlazione genotipo-fenotipo
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AGS: prognosi
Esordio tardivo75%
Sopravvivenza complessiva
A 10 anni: 68%
A 20 anni: 62%
Cause del decesso
Cause epatiche: 33%
Cause extraepatiche: 67%
Esordio neonatale =
prognosi peggiore
Esordio neonatale30%
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Take home message 3SINDROME DI ALAGILLE:
• Causa frequente di colestasi neonatale (14%) : meglioescluderla prima dell’esplorazione chirurgica
• Ampio spettro fenotipico
• Forme neonatali: epatopatia più severa
• Arteriopatia multiorgano !!
• Nessuna terapia specifica
• Forme epatiche severe: trapianto di fegato
• Mortalità da cause extraepatiche prevalente
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Colestasi familiari progressive (PFIC 1-2) a GGT norm ali
P-type ATPase: FIC1
canalicular bile-salt–export pump: BSEP
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PFIC 1: ruolo della proteina FIC1
Ipotesi:
• FIC1 trasporta la fosfatidilserina e la fosfatidiletanolamina dal latoesterno a quello interno dellamembrana cellulare.
• Questa attività può regolare la funzione di trasportatori (es. BSEP e trasporto canalicolaredegli acidi biliari ) attraverso il mantenimento dell’asimmetriadella membrana.
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PFIC 2: ruolo della proteina BSEP
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PFIC a GGT normali: caratteristiche comuni
• Clinica: colestasi criptogenetica (dai primi mesi o anni di vita), prurito severo
• Biochimica: Attività sierica GGT e colesterolopersistentemente normali
• Istologia: non vera proliferazione duttulare(metaplasia biliare degli epatociti), fibrosi lobulare, colestasi canalicolare, cirrosi
• Radiologia: albero biliare normale• Bile: bassa concentrazione di sali biliari• Evoluzione: litiasi biliare, cirrosi, insufficienza epatica• Trattamento: Acido Ursodessossicolico, (diversione
biliare), trapianto di fegato
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PFIC a GGT normali: differenze
PFIC1 PFIC2
Colestasi Infanzia. Ricorrente o persistente
Neonatale. Persistente
Insufficienza epatica Ritardata o assente Precoce
Segni extraepatici Possibili (diarrea, scarsa crescita)
assenti
ALT AFP
2 x N normale
10 X N elevata
colelitiasi no ? si
Istologia epatica Colestasi canalicolare Fibrosi lieve
Colestasi canalicolare infiammazione fibrosi severa
epatociti giganti
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Colestasi familiari progressive (PFIC 3) a GGT elevat a
phospholipid transportermultidrug-resistance-3 P-glycoprotein
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PFIC 3: ruolo della proteina MDR3
MDR3 or ABCB4 (7q21):Codifica la proteina MDR3 che trasporta I fosfolipidi attraverso la membrana canalicularedell’epatocita. La secrezione biliare dei fosfolipidi è cruciale nel proteggere la membrana deicolangiociti dagli effetti tossici di alte concentrazioni di acidi biliari ad effetto detergente.
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Fenotipo PFIC 3: difetto di MDR3*
• Clinica: colestasi cronica criptogenica (dai primi mesi all’età di giovani adulti), prurito lieve.
• Biochimica: attività GGT persistentemente elevata• Istologia: proliferazione duttulare, fibrosi portale, cirrosi bil iare• Radiologia: albero biliare normale.• Bile: fosfolipidi bassi, rapporto fosfolipidi/acidi biliari e
fosfolipidi/colesterolo aumentato. Alto indice di sa turazione delcolesterolo
• Evoluzione: litiasi biliare, cirrosi, ipertensione portale, insufficienza epatica
• Trattamento: acido ursodesossicolico, trapianto di fegato
*Jacquemin E et al. Gastroenterology 2001; 120:1448
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Take home message 4COLESTASI FAMILIARI:
• Alto livello di sospetto (PFIC 1-2) in presenza di colestasi a GGT normali.
• Ampio spettro fenotipico
• Esordio neonatale: + PFIC2
• Prognosi eventualmente severa
• Possono giovarsi dell’acido ursodesossicolico
• Caratterizzazione fondamentale per la comprensione della fisiopatologia della secrezione biliare nell’uomo
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Protocollo diagnostico 3
Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente de lle feci
Ecografia (RM)
Vie biliari dilatate?
Litiasi
Perforazione SICisti del coledoco
Colangiografia +/- esplorazione chirurgica
NO
Ecografia (RM)
Segni suggestivi di AVB?
SI
NOValutare tutte le cause di
Colestasi neonatale
Escludere:
AGS, DeficitA1AT, FC
Biopsia
GGT normali Sospetto PFIC 1-2, deficit di sintesi AB
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Take home message 5PRESA IN CARICO NEONATO COLESTATICO
• Sorveglianza complicazioni ipertensione portale (varici esofagee ++)
• Carenza in vitamine liposolubili: ADEK parenterali
• Malassorbimento: incremento dell’apporto calorico, a cidi grassi a media catena, nutrizione enterale continua, nutrizione paren terale.
• Miglioramento del flusso biliare: UDCA
• Prurito: Rifampicina
Patients who underwent Transplantation(n=141)
Other
22%
Cholestatic
Disease
78%
Biliary Atresia (n=123) Alagille (n=17)
Byler (n=12) Other (n=7)
Sclerosing Cholangitis (n=2)
CholestaticCholestatic DiseaseDisease
(n=161)(n=161)
(n=206)
Indicazioni al trapianto di fegato