פתוגנזה של אינפקציות ויראליות ותגובת המאכסן

דר' ציפי קרא-עוז

המעבדה הוירולוגית

רמב"ם

שלבים באינפקציה ויראלית

חדירת הוירוס לגוף•

התרבות באזור ההדבקה•

התפשטות הוירוס בגוף המאכסן•

הדבקה של אברי מטרה•

(shedding)שחרור ויריונים מהגוף •

תגובה חיסונית•

דרכי ההדבקה

הדבקה דרך האויר ע"י טיפות או •אירוסולים

הדבקה ע”י מגע - ידיים, פה, יחסי מין, •מגע עור

הדבקה ע"י בעלי חיים - נשיכה, עקיצה•

הדבקה ממזון או מים•

הדבקה מאם לעובר •

אתרי חדירה עיקריים

חדירה דרך רקמות ריריות מערכת הנשימה מערכת העיכול

מערכת המין והשתן עיניים

חדירה דרך העור

נגעים ופצעים•

חדירה פראנטראלית – חדירה עמוקה •דרך העור

עקיצת חרק נשיכת כלב

דקירת מחט או כלי חד אחר עירוי דם

הדבקה מקומית

הוירוס מתרבה רק באזור החדירהדלקות דרכי הנשימה • דלקות מערכת העיכול• הדבקה של העור והריריות•

הדבקה מקומית• הדבקה סיסטמית•

הדבקה סיסטמיתהוירוס מתפשט במאכסן

התפשטות דרך מחזור הדם והלימפה – .1וירמיה

וירמיה – וירוס חופשי בנוזל הדם וירוס בתוך תאים

. מעבר מתא לתא – תאי עצב2

וירמיה ראשונהמביאה את הוירוס לאיברים פנימיים

ובלוטותמתרחשת רפליקציה נוספת שם

וירמיה שניהכמות גדולה של וירוס בדם

מביאה את הוירוס לאיברי המטרה

הדבקה של אברי מטרה

איברי מטרה עיקריים מערכת העצבים• כבד• עור•ריאות• מעיים•

פלישה לאיברי המטרה

ע"י למפוציטים או מקרופאגים•דרך תאי אנדותל של כלי הדם•

טרופיזם

נוכחות רצפטורים על פני התאים•יכולת רפליקציה של הגנום הויראלי •נוכחות של חלבונים תאיים ההכרחיים לביטוי •

הגנום הויראלי )למשל פקטורי שעתוק( ב-• שיתמכו תאיים של assemblyאנזימים

הוירוס

תאים פרמסיבייםתאים סמי-פרמסיביים

תקופת הדגירה

הזמן החולף בין ההדבקה עד הופעת סימני •המחלה

1-3באינפקציה מקומית תקופת הדגירה קצרה •ימים

באינפקציה סיסטמית תקופת הדגירה ארוכה•

יום20 – 10בדרך כלל •

ישנן אינפקציות ויראליות עם תקופת דגירה •ארוכה מאוד חודשים עד שנים

לפעמים מופיעים סימפטומים לא ספציפיים לפני •המחלה - פרודרום

הסיבות לסימפטומיםהרס של תאים ע"י הוירוס ופגיעה ברקמות •

דוגמא הרס תאי בווילי של המעי ע"י רוטה וירוס

הרס תאים כתוצאה מתגובת המערכת החיסונית•דוגמא דלקת כבד נגיפית

פריחה בחצבת

תוצאה של הפרשת ציטוקינים •flu likeחום, כאבי שרירים -

אימונופתולוגיה – קומפלקסים אימוניים• autoimmunity

תוצאות של הדבקה ויראלית

מחלה חריפה• הדבקה מתמדת •

הדבקה כרונית הדבקה לטנטית

הדבקה אסימפטומתית•

מעורבות של וירוסים בגרימת סרטן•

הדבקה אסימפטומתיתהדבקה בוירוס אינה שם נרדף למחלה •

הן • הדבקות מאוד הרבה אסימפטומתיות

חשיבות אפידמיולוגית – מקור להדבקה •.של פרטים רגישים באוכלוסיה

גורמים המשפיעים על תוצאות ההדבקה

יחסי גומלין בין הוירוס והמאכסן

גורמים הקשורים בוירוס • מספר הויריונים

אלימות )וירולנטיות( של הוירוס

גורמים הקשורים במאכסן•

גורמים המשפיעים על אלימות הוירוס

וירולנטיות - היכולת של הוירוס לגרום למחלה

גנים ויראליים משפיעים על אלימות

. טרופיזם - יכולת להתרבות בסוגי תאים שונים1 . קצב ההתרבות של הוירוס2 . מידת הנזק שנגרם לתאי המאכסן3

של 4. ולמודולציה להתחמקות הוירוס של יכולת התגובה החיסונית

הדבקה פרסיסטנטית

הדבקה כרוניתהדבקה לטנטית

הדבקה לשנים רבות או לכל החיים•

מצליחה • אינה החיסונית המערכת לסלק את הוירוס מהגוף.

אסטרטגיות של הוירוס למניעת סילוקו מהגוף

הוירוס אינו ציטוליטי•ביטוי מוגבל של הגנום הויראלי•אינטגרציה של הגנום הויראלי לכרומוזום תאי•מפני • יחסית מוגנים אזורים של הדבקה

המערכת החיסונית:מערכת העצבים

ממברנה בזלית בכליות

שכבה קרטינואידית בעור התערבות והפרעה לתגובה החיסונית•

גורמים הקשורים במאכסן

גורמים פיזיולוגים:• גיל

gender מין מצב בריאותי ותזונתי

תפקוד המערכת החיסונית•

האם ההדבקה היא ראשונית•

גורמים גנטיים•

תיפקוד המערכת החיסונית

מצבי חסר גנטיים הפרעה בהפרשת אימונוגלובולינים

חוסר תגובה תאיתכשל חיסוני משולב

העדר יכולת תגובה לאנטיגנים מסוימים MHC II העדר מולקולות מסוימות של מסויימיםTLR תפקוד לקוי של

:דיכוי נרכש של מערכת החיסוןדיכוי כתוצאה מטיפול

תרופתי דיכוי בגלל מחלות: סרטן

מחלת כליה סופנית

AIDS

התגובה החיסונית

•Innate immune responseתגובה שאינה ספציפית לאנטיגן מסויים

תגובה חיסונית ספציפית•adaptive immune response

innate immune defense

אינטרפרון •

NK מקרופאגים ותאי •

ציטוקינים•

תגובה חיסונית ספציפית

.הוירוסים הם אנטיגנים טובים•

תגובה הומורלית – נוגדנים•

תאית • CMI - cell mediated תגובה immunity

נוגדנים

•IgM הנוגדן הראשון שנוצר בזמןההדבקה

חשיבות רבה באבחנה

•IgG הנוגדן שנשאר לזמן ארוך

•IgA הנוגדן המופרש לריריות

אופן פעולת הנוגדניםנויטרליזציה של הוירוסים•

הנוגדנים כנגד אנטיגנים בפני השטח של הוירוסים או מונעים קישור לרצפטור, מונעים חדירה לתוך התא

uncoatingמפריעים ל-

אופסוניזציה•נוגדנים שנקשרו לוירוס מזרזים בליעה והרג ע"י

מקרופאגיםNKאו תאי

ליזיס של תאים מודבקים, בנוכחות משלים•

ליזיס של תאים מודבקים, בנוכחות משלים (complement)

הפעלה של תאים אפקטורים בעלי • -Fcרצפטור ל

ADCC - Antibody Dependent Cell Cytotoxicity

תגובה תאיתוהכוונה של - הפרשת ציטוקינים4CDתאי •

התגובה Th1-ו Th2

ציטוטוקסיים הורסים תאים T - תאי8CD תאי • ויראליים )פפטידים ( שמבטאים אנטיגנים

, על פני הממברנה שלהםMHC-1 קשורים ל-

שתי המערכות פועלות במשותף•

מודבקים T תאי• תאים נגד פועלים בוירוס

לתגובה התאית תפקיד מכריע בהחלמה •מאינפקציה ויראלית

חשיבות בשמירת המצב Tלתאי •הלטנטי

ובנוזלים • בסרום לנוגדנים עיקרי תפקיד - אקסטראצלולרים

במניעת הדבקה נוספתהחיסון תלוי בנוכחות כמות מספיקה של •

נוגדנים בנוזלי הגוףמוקוזיות • ממברנות של באינפקציה

IgA חשיבות רבה להגנה שנותנים נוגדנילנוכחות נוגדנים חשיבות רבה בזמן •

הוירמיה לפני שהוירוס מגיע לאבר .המטרה

אורך תקופת החיסוןחיסון לזמן קצר •

בעיקר באינפקציות מקומיות עם תקופת דגירה קצרה

דוגמא: וירוסים שגורמים לשלשולים בוירוסים שעוברים שנויים אנטיגנים תכופים דוגמא שפעת

חיסון לזמן ארוך •באינפקציה שמלווה בוירמיה ובתקופת דגירה

ארוכהבוירוסים יציבים מבחינה אנטיגנית דוגמא – חצבת, חזרת, אבעבועות רוח

תרכיבים כנגד מחלות ויראליות

מטרת התרכיב למנוע התפתחות מחלה•לא תמיד ניתן למנוע את ההדבקה•

חיסון פעיל חיסון סביל

חיסון סביל

הזרקה של נוגדנים מוכנים בצורה של immune serum globulin

אחרי קצר זמן רק להזרקה ניתן החשיפה

נותן הגנה לזמן קצרחיסון סביל בטבע

עוברים את השליה מהאם לעובר IgG נוגדני ומקנים הגנה בחודשים הראשונים של החיים מופרשים בחלב אם IgA נוגדני

חיסון פעיל

הפעלה של מערכת החיסון לתגובה ויצירת זיכרון חיסונית

חיסוני

חיסון פעילתרכיב מוירוס מומת

וירוס שעבר טיפול כימי ואיבד את יכולת ההדבקההאנטיגניות נשמרת

דוגמאות: חיסון נגד שפעת

A חיסון נגד הפטיטיס תרכיב סאלק נגד פוליו

יתרונות אין סכנת הדבקה ומחלה חסרונות: ניתן בהזרקה

בדרך כלל במספר מנות ומנות דחף

תרכיב מוירוס חי ומוחלשמוטנט בלתי אלים של הוירוס דוגמאות: תרכיב סייבין נגד פוליו

נגד חצבת, חזרת ואדמת MMR תרכיב תרכיב נגד אבעבועות רוח

מתרבה בתוך הגוף, יש צורך במנתיתרונות: תרכיב קטנה

מחקה את ההדבקה הטבעית מביא ליצירת נוגדנים ותגובה תאית

ל אפשרות יש - back mutation חסרונות: לאלימות

מוטציה חוזרת לאלימות

תרכיב מחלקי וירוסBתרכיב כנגד הפטיטיס •

בלבד HBsAgתרכיב שמכיל מיוצר בהנדסה גנטית

תרכיב כנגד וירוס הפפילומה•

יתרונות: אין הזרקה של וירוס שלם אין חומצת גרעין ויראלית

חסרונות: יש צורך במספר מנות בהזרקה

מיגור וירוסeradication

המאכסן הטבעי רק האדם•

מספר טיפוסים אנטיגנים מועט•

יציבות אנטיגנית•

תגובה חיסונית וזכרון ארוך טווח•

קיים חיסון יעיל וזול•

תרכיבים עתידיים

שיטות מולקולריות•

•DNAרקומביננטי

ביואינפורמטיקה•

אפשרות להכין תרכיבים גם לפתוגנים שאי in vitroאפשר לגדלם יותר בטיחות

הכנת תרכיבים גם לפתוגנים שמשתנים בתכיפות

ביטוי גנים ויראליים בתאים, חיידקים •ושמרים

והכנת תרכיב מהחלבונים

הכנסת גנים ויראליים לוקטור ויראלי או •חיידקי

- הכנסת גנים ויראליים DNAתרכיב • ישירות לשרירDNAלפלסמיד והזרקת ה-

תרכיב מפפטידים שמייצגים אפיטופים •אימונוגניים

תכנית החיסונים האנטי ויראליים בישראל

פוליו• תרכיב מומת במספר מנות בילדות

•MMR חודש ודחף 12וירוסים מוחלשים של אדמת חצבת וחזרת מנה בגיל

6 בגיל

B הפטיטיס•תרכיב שמכיל רק את חלבון המעטפת של הוירוס

שלוש מנות בחודשים הראשונים של החיים

A הפטיטיס • חודשים אחר כך6וירוס מומת, שתי מנות חיסון בגיל שנה וחצי ו

אבעבועות רוח•