20. A M I N Y ALIFATYCZNE 21. AMINY AROMATYCZNE Aleksander Kołodziejczyk 2009. wrzesień

20.1 WprowadzenieAminy są to organiczne pochodne amoniaku, w którym jeden lub więcej atomów wodoru zostało zastąpionych resztami organicznymi.

(pierwszorzędowe) (drugorzędowe) (trzeciorzędowe)

R, R’, R’’,R’’’: alkil lub aryl

Warto zwrócić uwagę, że w alkoholach rzędowość dotyczyła atomu węgla, z którym związana była grupa -OH, natomiast w aminach rzędowość odnosi się do liczby reszt organicznych związanych z atomem azotu.

20.2 Budowa grupy aminowejAtom azotu w aminach ma hybrydyzację sp3, przy czym trzy orbitale tworzą trzy wiązania z atomami wodoru lub/i atomami węgla grup R, a na czwartym orbitalu znajduje się wolna para elektronowa. W trimetyloaminie kąt między wiązaniami C-N-C wynosi 108o, jest więc zbliżony do kąta tetraedrycznego, trochę bardziej niż w amoniaku. Wolna para elektronowa zajmuje więcej miejsca w przestrzeni niż elektrony tworzące wiązanie. Długość wiązania CN osiąga 1,47 Å.

20.3 Chiralność aminKonsekwencją tetraedrycznej budowy amin 3o jest ich chiralność w przypadku występowania trzech różnych podstawników związanych z atomem azotu; czwartym podstawnikiem jest wolna para elektronowa. Jednak niska bariera energetyczna przejścia jednego enancjomeru w drugi uniemożliwia ich rozdzielenie. Energia ta wynosi około 25 kJ/mol (6 kcal/mol), jest więc wielkością niewiele większą od energii potrzebnej do pokonania bariery obrotu wokół pojedynczego wiązania. Z tego powodu w temperaturze pokojowej i znacznie poniżej niej, wzajemna przemiana enancjomerów jest bardzo szybka. Stanem pośrednim pomiędzy jedną, a drugą formą enancjomeryczną jest płaski atom azotu o hybrydyzacji sp2.

1

Trwałe natomiast są enancjomery 4o soli amoniowych. Udało się, np. rozdzielić na enancjomery racemiczny chlorek N-etylo-N-metylo-N-propylobenzyloamoniowy.

Zadanie: oznacz konfigurację obu enancjomerów chlorku N-etylo-N-metylo-N-propylobenzyloamoniowego.

Trwałe są także enenacjomery amin trzeciorzędowych, których konfiguracja jest zamrożona, np. poprzez wbudowanie atomu azotu w pierścień:

20.4 WystępowanieMetyloamina występuje w niewielkich ilościach w wielu roślinach, znajduje się także w produktach pirolizy drewna. Trimetyloamina wydziela się w trakcie rozkładu ryb i nadaje im bardzo nieprzyjemny zapach; jest też składnikiem odchodów ryb.

Aminy pochodzące z rozkładu aminokwasów białkowych są substancjami powszechnie występującymi w naturze. Jako tzw. aminy biogenne tworzą się w wyniku dekarboksylacji aminokwasów. Często są to bardzo toksyczne substancje o silnym działaniu fizjologicznym. Należą do nich: putrescyna (powstaje z ornityny), kadaweryna (z lizyny), tyramina (z tyrozyny), histamina (z histydyny) i tryptamina (z tryptofanu).

Rys. 20.1 Aminy biogenne

Do amin zalicza się znane neurotransmitery, np. katecholoaminy.

Dużą grupę amin naturalnych stanowią alkaloidy. Nazwa ta wywodzi się od słowa arabskiego al-kali = potaż i od greckiego eidos = postać, co oznacza zasadopodobny. Do alkaloidów należy grupa kilkunastu tysięcy odkrytych do chwili obecnej związków pochodzenia głównie roślinnego, rzadziej zwierzęcego; mogą być też alkaloidy syntetyczne. Wszystkie one zawierają zasadowy atom azotu, najczęściej w pierścieniu heterocyklicznym. Znane są też alkaloidy z alifatyczną grupą aminową, zwane czasami protoalkaloidami (pseudoalkaloidami). W produktach naturalnych alkaloidy i większość innych amin występują w postaci soli.

2

Rys. 20.2 Przykłady znanych alkaloidów; niektóre z nich są narkotykami

Zadanie: które z tych alkaloidów należą do grupy protoalkaloidów?

Alkaloidy wykazują zwykle silnie działanie fizjologiczne od stymulującego, poprzez narkotyczne do silnie toksycznego. Do alkaloidów nie są zaliczane aminokwasy, peptydy, białka i proste aminy alifatyczne nawet, jeżeli posiadają takie właściwości.

Niektóre alkaloidy mają mocno rozbudowane cząsteczki.

Rys. 20.3 Przykłady alkaloidów o rozbudowanych cząsteczkach

Do alkaloidów zaliczają się tak powszechnie znane związki, jak kofeina, teofilina i teobromina.

20.5 Nomenklatura

20.5.1 Nazewnictwo zwyczajoweDla wielu naturalnych amin, jak widać na przykładach podanych powyżej, stosowane są nazwy zwyczajowe. Również niektóre aminy syntetyczne znane są pod nazwami zwyczajowymi, np. anilina, toluidyna czy amfetamina.

20.5.2 Nazewnictwo systematyczne amin 1o

Aminy 1o można nazywać czterema sposobami:

1o Słowo -amina poprzedzone jest nazwą reszty alkilowej lub arylowej przyłączonej do atomu azotu, np. metyloamina, etyloamina, fenyloamina, benzyloamina itp.;

2o Słowo -amina poprzedzone jest nazwą macierzystego wodorku (alkanu lub arenu), np. metanoamina, etanoamina, benzenoamina, toluenoamina itp.;

3o Nazwę alkilu lub arylu połączonego z atomem azotu dodaje się do słowa -azan, np. metyloazan, etyloazan, fenyloazan, benzyloazan.

4o Sposób przedrostkowy Przedrostek amino- dodaje się do rdzenia nazwy (nazwy wodorku macierzystego), np. aminometan, aminobenzen.

3

Przykłady

1o metyloamina etyloamina fenyloamina (anilina) benzyloamina2o metanoamina etanoamina benzenoamina toluenoamina3o metyloazan etyloazan fenyloazan benzyloazan4o aminometan aminoetan aminobenzen aminotoluen

Sposobu przedrostkowego używa się najczęściej wówczas, kiedy grupa aminowa nie jest grupą główną, np. 4-aminobutan-2-on i pozostałe podane niżej związki.

20.5.3 Symetryczne aminy 2o i 3o Symetryczne aminy 2o i 3o można nazywać dwoma sposobami

1o Do słowa -amina dodaje się poprzedzoną przedrostkiem di- lub tri- nazwę alkilu lub arylu, związanego z atomem azotu;

2o Do rdzenia -azan dodaje się poprzedzoną przedrostkiem di- lub tri- nazwę alkilu lub arylu, związanego z atomem azotu.

Przykłady

Niesymetryczne aminy 2o i 3o

Niesymetryczne aminy 2o i 3o o wzorach NHRR’, NR2R’ i NRR’R’’ można nazywać trzema sposobami:

1o Jako pochodne amin 1o; do nazwy aminy 1o dodaje się nazwę dodatkowej reszty alkilowej lub arylowej, np. N-etylobutyloamina;

2o Sposób azanowy; do słowa -azan dodaje się (w nawiasach, jeżeli trzeba) nazwy grup alkilowych lub arylowych związanych z atomem azotu;

3o Sposób grupowy; nazwa rdzenia -amina poprzedzona jest nazwami wszystkich podstawników ułożonych alfabetycznie.

Przykłady

1 N-(2-chloroetylo)propyloamina N-etylo-N-metylobutyloamina

N-(2-chloroetylo)propano-1-amina N-etylo-N-metylobutano-1-amina

2 (2-chloroetylo)(propylo)azan butylo(etylo)metyloazan

3 (2-chloroetylo)(propylo)amina butylo(etylo)metyloamina

4

Jeżeli zachodzi potrzeba to literką -N- (pisaną kursywą) lub odpowiednimi lokantami zaznacza się, czy dana reszta przyłączona jest do atomu azotu, czy też do odpowiedniego atomu węgla.

20.5.4 Aminy aromatyczne Wiele amin aromatycznych znanych jest pod nazwami zwyczajowymi. Warto oswoić się z tymi nazwami.

Zasady nomenklatury systematycznej dla amin aromatycznych są takie same jak dla alifatycznych.

20..5.5 Aminy cykliczneAminy cykliczne najlepiej nazywać sposobem zamiennym – atom azotu liczy się jako atom węgla, dodaje się jednak przedrostek –aza dla odróżnienia.

Wiele amin cyklicznych zawierających odpowiednio ułożone (sprzężone) wiązania podwójne ma charakter związków aromatycznych. Zostaną one omówione w specjalnym dziale – heterocykle aromatyczne. Przykładem takich amin są, np. pirol i pirydyna. Uwodornione uzyskują właściwości typowych amin alifatycznych, które często noszą nazwę zwyczajową wywodząca się od nazw heterocykli aromatycznych.

20.6 Otrzymywanie i zastosowanie

20.6.1 Alkilowanie amoniaku Wydawać by się mogło, że alkilowanie amoniaku (amonoliza halogenków alkilowych) powinno być najprostszą i najłatwiejszą metodą otrzymywania amin. Faktycznie działanie na amoniak halogenkami alkilowymi lub innymi odczynnikami alkilującymi prowadzi do amin, jednak powstaje trudna do rozdzielenia mieszanina produktów, ponieważ reakcja nie zatrzymuje się na aminach 1o, ale biegnie dalej i pojawiają się aminy 2 o, 3 o, a nawet 4 o sole amoniowe. Przyczyną tego zjawiska jest wzrost nukleofilowości amin w wyniku dołączania kolejnych grup alkilowych – reszty alkilowe mają efekt +I.

5

W reakcji amoniaku z halogenkiem alkilowym powstaje halogenek alkiloamoniowy (sól), z którego pod wpływem nadmiaru amoniaku zostaje uwolniona amina 1o. Z tego powodu w reakcji stosuje się dwukrotny nadmiar amoniaku, albo prowadzi się ją wobec zasady wiążącej wydzielający się halogenowodór. W praktyce do alkilowania stosuje się chlorki, bromki i jodki alkilowe, a także estry niektórych kwasów, jak siarczany, tosylany czy fosforany.

amoniak chlorek metylu chlorek metyloamoniowy metyloamina (amina 1o)

Metyloamina jest reaktywniejsza od amoniaku i dlatego ulega dalszemu alkilowaniu do dimetyloaminy. Początkowo szybkość tworzenia dimetyloaminy jest mała, ponieważ w pierwszej fazie reakcji stężenie metyloaminy jest niskie.

metyloamina chlorek metylu chlorek dimetyloamoniowy dimetyloamina (amina 2o) Wydajność dimetyloaminy można zmniejszyć stosując duży, np. dziesięciokrotny nadmiar amoniaku, wówczas uprzywilejowane będzie alkilowanie amoniaku, ze względu na jego nadmiar – zgodnie z zasadami kinetyki.

W kolejnym etapie tworzy się amina 3o, po czym powstaje 4o sól amoniowa.

dietyloamina chlorek metylu chlorek trimetyloamoniowy trimetyloamina (amina 3o)

Stosując duży nadmiar odczynnika alkilującego można sprawić, że głównym produktem reakcji będzie 4o sól amoniowa.

Amoniak w zasadzie nie ulega reakcji arylowania pod wpływem halogenków arylu. Jest możliwość jej przeprowadzenia w bardzo drastycznych warunkach lub za pomocą pochodnych uaktywnionych obecnością w pierścieniu podstawników silnie wyciągających elektrony, najlepiej grupy -NO2, dobrze znanym odczynnikiem arylującym jest 2,4-dinitrofluorobenzen – DNFB.

3o Halogenki alkilowe pod wpływem amoniaku (zasady) ulegają reakcji eliminacji (wydziela się halogenowodór), a więc ten sposób nie nadaje do otrzymywania amin zawierających grupę NH2

przy 3o atomie węgla.

6

Amoniak można alkilować nawet tak słabymi odczynnikami alkilującymi jak metanol. Reakcja biegnie, co prawda wolno, ale trzeba o takiej możliwości pamiętać używając jako odczynnika roztwór amoniaku w metanolu. Taki roztwór powinien być zawsze świeżo sporządzany, ponieważ już kilku dniach pojawia się w nim znacząca ilość metyloaminy.

Oceniając alkilowanie amoniaku, jako metodę otrzymywania amin można stwierdzić, że nadaje się ona do otrzymywania alifatycznych amin 1o (z grupą aminową najlepiej przy 1o atomie węgla), jeżeli zastosuje się znaczący nadmiar amoniaku i do wytwarzania 4o soli amoniowych, jeżeli użyje się nadmiaru środka alkilującego. Wyczerpujące metylowanie prowadzi się między innymi, żeby przygotować substrat do eliminacji Hofmanna.

Poprzez alkilowanie aniliny otrzymuje się z powodzeniem dialkilowaną anilinę, ponieważ reszta fenylowa obniża aktywność nukleofilową grupy aminowej i wprowadzenie trzeciej grupy metylowej biegnie trudniej.

20.6.2 Synteza GabrielaProblem polialkilowania amoniaku rozwiązuje synteza opracowana przez Gabriela. Zaproponował on alkilowanie ftalimidku potasu.

Sieggmund Gabriel (1851-1924); ur. w Berlinie; doktorat na Uniw. w Berlinie (1874); prof. Uniwersytetu Uniw. w Berlinie.

Ftalimid, który otrzymuje się łatwo w reakcji bezwodnika ftalowego i amoniaku (wydajność 96%) zawiera tylko jeden atom wodoru przy atomie azotu i na dodatek znacznie kwaśniejszy niż w aminach, a przez to bardziej podatny na alkilowanie. Hydroliza, jeszcze lepiej hydrazynoliza N-alkiloftalimidu prowadzi do czystej aminy 1o.

Kwasowa hydroliza podstawionego ftalimidu biegnie wolno, nawet w podwyższonej temperaturze. Natomiast hydrazynoliza podstawionego ftalimidu jest reakcją szybką, a produkt – aminę 1o – otrzymuję się z dużą wydajnością i wysoką czystością. Istotną wadą syntezy Gabriela jest jej niska wydajność atomowa, co oznacza, że używa się surowców pośrednich (tutaj ftalimid i hyrazyna) i powstają produkty towarzyszące (w tej reakcji ftalazyna), o dużej masie cząsteczkowej. Produkty towarzyszące stanowią odpad.

20.6.3 Redukcyjne aminowanieAldehydy i ketony redukowane katalitycznie wodorem w obecności amoniaku, amin 1o lub 2o

ulegają przekształceniu w odpowiednie aminy. Pośrednio tworzą się iminy, które znacznie łatwiej ulegają redukcji katalitycznej niż związki karbonylowe.

7

W ten sposób produkuje się amfetaminę.

Użycie w reakcji amin 1o lub amin 2o prowadzi odpowiednio do amin 2o lub 3o.

W laboratorium do redukującego aminowania najczęściej używa się cyjanotrihydroboranu sodu

– NaBH3CN. Jak nietrudno domyślić się jest to pochodna tetrahydroboranu sodu, odczynnika z wyboru w redukcji związków karbonylowych. W przemyśle wodorki są rzadko wykorzystywane, ze względu na ich wysoką cenę, szczególnie drogie są wodorki modyfikowane, takie jak NaBH3CN czy DIBAH. Wydajności atomowe z ich udziałem są nadzwyczaj niskie.

Cyjanotrihydroboran sodu umożliwia redukcję w środowisku umiarkowanie kwaśnym, przy pH = 2-3. W tych warunkach równowaga reakcji związek karbonylowy amina 1o imina amina 2o

związek karbonylowy – imina przesunięta jest na prawo, co ułatwia redukcyjne aminowanie związków karbonylowych.

W redukcyjnym aminowaniu otrzymuje się aminy o jeden rząd wyższe niż aminy użyte jako substraty.

Substratami w redukcyjnym aminowaniu mogą być alkohole, szczególnie 2o, które łatwo utleniają się do ketonów. Warto przy tym zwrócić uwagę, że przekształcenie alkoholi 2o w halogenki i poddanie ich działaniu NH3 prowadzi do eliminacji, a nie substytucji.

8

Z alkoholi, w zależności od wybranej metody, można otrzymać różne aminy: o tej samej długości łańcucha węglowego, o skróconym bądź wydłużonym łańcuchu.

20.6.4 Przegrupowanie Hofmanna i CurtiusaW przegrupowaniu Hofmanna z amidów, a w przegrupowaniu Curtiusa z azydków powstają aminy 1o, zawierające jeden atom węgla mniej niż związki wyjściowe.

August Wilhelm von Hofmann (1818-1892); ur. w Giessen, Niemcy; prof. w Bonn, w Royal College of Chemistry w Londynie i na Uniw. w Berlinie.

Theodor Curtius (1857-1928); ur. w Duisbergu, Niemcy; doktorat w Lipsku, prof. na uniwersytetach w Kolonii, Bonn i Heidelbergu.

Amidy pod wpływem bromu ulegają w zasadowym środowisku przegrupowaniu Hofmanna. W następujących po sobie reakcjach: przekształceniu w izocyjaniany, hydrolizie i dekarboksylacji – tworzą się aminy 1o. Mechanizm tej reakcji jest przedstawiony w rozdziale AMIDY.

ftalimid monoamid kwasu ftalowego kwas antranilowy (62%)

Azydki acylowe, substraty w reakcji przegrupowania Curtiusa, są otrzymywane z chlorków kwasowych i azydku sodu. W podwyższonej temperaturze reszta organiczna -R w azydkach acylowych przegrupowuje się z CN, przy czym powstają izocyjaniany alkilowe, a te z kolei wydzielając CO2 rozkładają się do amin 1o.

chlorek acylu azydek acylu izocyjanian alkilu amina 1o

Przegrupowanie Curtiusa jest wykorzystywane zarówno w syntezach laboratoryjnych, jak i w przemyśle. Służy, między innymi do produkcji przeciwdepresyjnego leku – tranylocyprominy.

9

20.6.5 Redukcja nitrozwiązków, azydków, nitryli i oksymówNitrozwiązki, zarówno alifatyczne, jak i aromatyczne można redukować do amin 1o. Aromatyczne nitrozwiązki otrzymuje się stosunkowo łatwo poprzez nitrowanie arenów mieszaniną nitrującą (HNO3/H2SO4). Natomiast nitrozwiązki alifatyczne powstają w reakcji alkilowania anionu azotynowego, który jest ambidentnym odczynnikiem nukleofilowym (tzn. ma dwa centra reaktywne), dlatego produktem alkilowania anionu azotanowego bywa zwykle mieszanina nitrozwiązków i estrów kwasu azotowego (III).

W przemyśle, nitroalkany otrzymuje się w reakcji bezpośredniego nitrowania alkanów kwasem azotowym lub ditlenkiem azotu.

Do redukcji nitrozwiązków używa się wodoru wobec katalizatorów (Pt, Pd), niklu Raneya, metali (Fe, Zn, Sn) w środowisku kwaśnym, wodorków (LiBH4, NaBH4), cykloheksenu wobec Pd (przeniesienie wodoru), sodu lub litu w alkoholu i innych reduktorów.

Redukcja nitrobenzenu żelazem w środowisku kwasu solnego, zwana metodą Béchampa, była dawniej w przemyśle główną metodą otrzymywania aniliny. Obecnie ze względu na duże ilości produktów ubocznych powstających w reakcji (zanieczyszczonych tlenków żelaza) jest wypierana przez uwodornienie katalityczne. Niemniej stosuje się ją jeszcze w laboratoriach, obok redukcji cynkiem czy cyną. Kwas solny dodawany jest jedynie w ilościach katalitycznych – do zapoczątkowania reakcji, tj. wytworzenia potrzebnego elektrolitu.

Najnowocześniejsza metoda produkcji aniliny polega na amonolizie fenolu – spełnia ona wysokie wymagania ekologiczne, ponieważ jest bezodpadowa.

Aminy można otrzymywać z innych pochodnych azotowych, które syntezuje się stosunkowo łatwo; powstają w wyniku redukcji oksymów, azydków i nitryli.

Heksametylenodiaminę, ważny surowiec w produkcji włókien syntetycznych, otrzymuje się w wyniku katalitycznego uwodornienia nitrylu kwasu adypinowego.

10

Azydki najczęściej redukuje się tetrahydroglinianem litu.

20.6.6 Reakcja RitteraOtrzymywanie amin zawierających grupę aminową przy 3o atomie węgla, np. t-butyloaminę, jest zadaniem trudnym. Jednym z nielicznych sposobów syntezy tego typu amin jest reakcja Rittera, polegająca na działaniu na nitryle, w obecności silnego kwasu, 3o alkoholami lub innymi związkami (alkenami, pochodnymi allilowymi czy benzylowymi), zdolnymi do generowania stabilnych karbokationów. Powstający karbokation reaguje z nitrylem tworząc amid, a z niego po hydrolizie powstaje oczekiwany produkt.

Każdy amid można łatwo zhydrolizować do odpowiedniej aminy.

20.7 Właściwości fizyczne i fizjologiczneAminy o niskim ciężarze cząsteczkowym są gazami – o temperaturach wrzenia odpowiednio:

metyloamina – -6,7oC, dimetyloamina – 7,3oC, trimetyloamina – 2,9oC, etyloamina – 16,6oC.

Wyższe są cieczami, np. trietyloamina wrze w temp. 89oC, a n-propyloamina, di-n-propyloamina, n-butyloamina i t-butyloamina wrą odpowiednio w 49oC, 109oC, 77,9oC i 45oC. Są oczywiście i stałe aminy, np. p-toluidyna topnieje w 45 oC, a naftyloaminy, - w 50 oC i - w 112oC. Wyższe temperatury wrzenia amin w porównaniu z alkanami, eterami, czy aldehydami wynikają z możliwości tworzenia się wiązań wodorowych w aminach.

Pytanie: dlaczego trietyloamina wrze w niższej temperaturze niż dietyloamina?

11

Aminy gazowe, a nawet te niższe ciekłe, rozpuszczają się dobrze w wodzie, a ich rozpuszczaniu towarzyszy wydzielanie się ciepła, podobnie jak podczas rozpuszczania amoniaku, z tym że wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej amin zmniejsza się ilość wydzielanego ciepła.

Zapach amin o niskim ciężarze cząsteczkowym jest zbliżony do zapachu amoniaku, wyższe lotne aminy zapachem przypominają psujące się ryby, jest on nieprzyjemny, wręcz odrażający. Nazwa putrescyny (1,4-butanodiaminy) wywodzi od łacińskiego słowa putrescere, co znaczy gnić, ponieważ ta amina wydziela się w trakcie rozkładu substancji białkowych. Mniej lotne aminy też charakteryzują się też nieprzyjemnym zapachem, jednak jest on mniej intensywny.

Niskolotne aminy, podobnie jak amoniak, mają działanie duszące, a w zetknięciu ze skórą powodują oparzenia. Aminy biogenne zwykle są bardzo toksyczne, niektóre z nich, także aminy syntetyczne o zbliżonej budowie, wykazują właściwości narkotyczne, np.: fenyloetyloamina, amfetamina, tyramina czy tryptamina.

20.8 Właściwości chemiczne

20.8.1 ZasadowośćAminy są zasadami, przy czym aminy alifatyczne wykazują zwykle silniejsze właściwości zasadowe od amoniaku, a aminy aromatyczne – słabsze. Ich zasadowość wynika z obecności protonoakceptorowej wolnej pary elektronowej przy atomie azotu. W reakcji amin z kwasami tworzą się sole amoniowe (aminiowe) poprzez przyłączenie protonu do wolnej pary elektronów.

Woda działa na aminy jak słaby kwas i ustala się równowaga pomiędzy formą niezdysocjowaną a zdysocjowaną.

Na podstawie tego równania można zdefiniować stałą równowagi Kb, z której wyprowadza się stałą zasadowości pKb.

Im większą wartość przyjmuje Kb (równocześnie mniejszą wartość osiąga pKb),tym amina (zasada) jest mocniejszą zasadą i odwrotnie.

Podobne stałe używa się do określania kwasowości – Ka i pKa. Często zamiast Kb i pKb stosuje się Ka i pKa, zarówno do porównywania mocy kwasów i zasad, gdyż są to wartości powiązane z sobą, ponieważ kwasowość jonu amoniowego (RNH3

+) świadczy o zasadowości aminy, z której powstał.

Powyższe konkluzje można przedstawić na następującym schemacie:

12

Warto pamiętać, że pKa + pKb = 14

Zasadowość wybranych amin Tabela 19.1

Nazwa Wzór pKb pKa

amoniak NH3 4,74 9,26 aminy alifatyczne 1o

metyloamina CH3NH2 3,36 10,64etyloamina CH3CH2NH2 3,36 10,64n-propyloamina CH3CH2CH2NH2 3,32 10,68 aminy alifatyczne 2o

dimetyloamina (CH3)2NH 3,27 10,73dietyloamina (CH3CH2)2NH 3.51 10,49di-n-propyloamina (CH3CH2CH2)2NH 3,00 11,00pirolidyna 2,73 11,27

aminy alifatyczne 3o

trimetyloamina (CH3)3N 4,19 9,81trietyloamina (CH3CH2)3N 2.99 11.01tri-n-propyloamina (CH3CH2CH2)3N 3,35 10,65 aminy aromatyczneanilina 9,37 4,63

N-metyloanilina 9,21 4,79

N,N-dimetyloanilina 8,94 5,06

p-metoksyanilina 8,7 5,3p-nitroanilina 13,0 1,0 heterocykliczne aminy aromatycznepirol

~ 15 ~ - 1

pirydyna

8,75 5,25

Czwartorzędowe zasady amoniowe mają moc podobną do wodorotlenków alkalicznych, pH ich wodnych roztworów wynosi 14.

Wpływ podstawników na zasadowość aminPorównując dane zawarte w tabeli nietrudno stwierdzić, że aminy alifatyczne są kilkanaście razy silniejszymi zasadami niż amoniak. Nietrudno też domyślić się, że przyczyną wzrostu zasadowości amin alifatycznych w stosunku do NH3 jest efekt indukcyjny +I reszt alifatycznych.

13

Zwiększenie liczby reszt alifatycznych w aminach 2o i 3o ma niewielki wpływ na moc amin. Co prawda wzrasta efekt indukcyjny, ale zwiększa się zarazem hydrofobowość cząsteczki, przez co tworzący się kation amoniowy jest trudniej solwatowany przez cząsteczki wody. Z tego samego powodu pirolidyna jest silniejszą zasadą niż 2o aminy alifatyczne, ponieważ obie reszty przyłączone do atomu azotu tworzą pierścień, przez co atom N jest z jednej strony odsłonięty, a to ułatwia solwatację.

W aminach aromatycznych efekty mezomeryczny -M i indukcyjny -I pierścienia fenylowego zmniejszają ładunek ujemny przy atomie azotu, przez co zmniejsza się jego powinowactwo do protonu i aminy te stają się mniej zasadowe.

Podstawniki elektronoakceptorowe (EWG), np. grupa nitrowa, jeszcze mocniej obniżają zasadowość amin aromatycznych, a podstawniki elektronodonorowe (EDG) wpływają na wzrost ich zasadowości.

Jeszcze silniejszy efekt wywołuje grupa karbonylowa bezpośrednio związana z atomem azotu, np. w N-acylowanych aminach czyli amidach. Na skutek mezomerii, na atomie azotu kumuluje się częściowy ładunek dodatni, a przez to amidy nie tylko tracą właściwości zasadowe, ale atomy wodoru przy atomie azotu w amidach stają się bardziej kwaśne niż w aminach (pKa H amin ~ 40, pKa H amidów ~ 20) .

Amidy powstają z amin w wyniku ich acylowania, a w reakcji hydrolizy amidów odtwarzają się aminy.

Aminy o niskim ciężarze molowym są rozpuszczalne w wodzie i wykazują odczyn zasadowy. Otrzymane z nich amidy stają się nierozpuszczalne lub trudno rozpuszczalne w wodzie i wykazują odczyn obojętny wobec uniwersalnego papierka wskaźnikowego.

14

20.8.2 NukleofilowośćAminy, dzięki wolnej parze elektronów przy atomie azotu wykazują właściwości nukleofilowe, co objawia się ich podatnością na alkilowanie, arylowanie i acylowanie.

20.8.2.1 AlkilowanieAminy pod wpływem odczynników alkilujących zwiększają rzędowość, tzn. z amin 1o

przechodzą w aminy 2o i dalej w 3 o i w 4 o sole amoniowe. Praktyczne znaczenie ma alkilowanie amin aromatycznych do 3o – N,N-diakliloaryloamin i otrzymywanie 4o soli amoniowych. Dokładne schematy reakcji zostały przedstawione w podrozdziale otrzymywania amin poprzez alkilowanie amoniaku.

20.8.2.2 ArylowanieAminy można również arylować, najlepiej fluoroarenami, w których fluor jest uaktywniony podstawnikami typu EWG, związanymi z pierścieniem aromatycznym w pozycjach orto- lub/i para-. Znanym odczynnikiem do arylowania amin, w tym aminokwasów, np. wchodzących w skład białek, jest 2,4-dinitrofluorobenzen.

amina 2,4-dinitrofluorobenzen 2,4-dinitrofenyloamina

20.8.2.3 AcylowanieAminy pod wpływem takich reagentów, jak halogenki acylowe, bezwodniki kwasowe i aktywne estry ulegają acylowaniu, przy czym powstają amidy, pochodne amin pozbawione właściwości zasadowych i w znacznej mierze nukleofilowych.

Amidy mogą pochodnymi nie tylko kwasów karboksylowych, ale i innych kwasów. Powszechnie znane są sulfonoamidy, czyli amidy kwasów sulfonowych. Znalazły one szerokie zastosowanie jako leki. W chemii organicznej używa się ich do rozróżniania rzędowości amin.

20.8.3 Rozróżnianie rzędowości aminAminy o nieznanej rzędowości poddaje się działaniu chlorku benzenosulfonowego. Aminy 1o

tworzą z nim nierozpuszczalne w wodzie monopodstawione sulfonoamidy, które posiadają tak kwaśny amidowy atom wodoru, że tworzą z wodorotlenkami alkalicznymi, np. z NaOH sole, rozpuszczalne w wodzie. Sąsiedztwo atomu siarki powoduje wzrost kwasowości amidowego atomu wodoru.

15

Rozpuszczalność sulfonoamidu w wodzie zawierającej NaOH świadczy o tym, że powstał on z aminy 1o.

Aminy 2o reagują z chlorkiem benzenosulfonowym dając dipodstawiony amid, który z braku amidowego atomu wodoru nie tworzy soli rozpuszczalnych w wodzie.

Aminy 3o nie reagują z halogenkami kwasowymi.

20.8.4 Czwartorzędowe sole amoniowe

20.8.4.1 OtrzynywanieCzwartorzędowe sole amoniowe – R4

+N -X – powstają w reakcji alkilowania amin nadmiarem środka alkilującego (jest to tzw. wyczerpujące alkilowanie). Czwartorzędowy kation amoniowy jest kationem silnej zasady, dlatego trudno otrzymać 4o wodorotlenki amoniowe, np. w reakcji NaOH z 4o solami amoniowymi. Można te wodorotlenki wydzielić z ich soli pod wpływem wilgotnego Ag2O. Obecnie zamiast drogiego tlenku srebra stosuje się znacznie tańsze żywice jonowymienne (anionity).

20.8.4.2 ChiralnośćCzwartorzędowe sole amoniowe zawierające cztery różne podstawniki tworzą trwałe enancjomery, które dają się rozdzielić. Przykładem może być bromek benzyloetylometylopropanoamoniowy. Atom azotu w 4o solach amoniowych ma hybrydyzacje sp3.

20.8.4.3 Reakcja eliminacji HofmannaGrupy -NH2, -NHR i -NR2, podobnie jak -OR i -OH należą do grup trudnoodchodzących i dlatego aminy 1o, 2o i 3o są związkami trwałymi. Nie ulegają termicznemu rozkładowi do alkenów, podobnie z resztą, jak alkohole i etery. Natomiast 4o wodorotlenki amoniowe są nietrwałe w podwyższonej temperaturze, rozkładają się do alkenu, przy czym wydziela się 3o

amina, szczególnie łatwo eliminacji ulega trimetyloamina. Reakcja ta nazywa się eliminacją Hofmanna.

16

Mechanizm reakcji przypomina eliminację typu E2 halogenków alkilowych. Zaczyna się od oderwania przez zasadę protonu z atomu węgla sąsiadującego z grupą aminową i odszczepienia kationu trialkiloamoniowego. Reakcja biegnie jedynie w środowisku zasadowym, dlatego do eliminacji Hofmanna dochodzi dopiero po przekształceniu 4o soli amoniowej w 4o

wodorotlenek amoniowy.

Różnica pomiędzy eliminacją halogenowodoru, a reakcją eliminacji Hofmanna polega na tym, że ta druga biegnie niezgodnie z regułą Zajcewa – z dwóch możliwych izomerów konstytucyjnych powstaje ten alken, który zawiera mniej podstawników przy C=C. Jako przykład służyć może termiczny rozkład wodorotlenku N,N,N-trimetylobutyloamoniowego, prowadzący do pent-1-enu jako produktu głównego.

Przyczynę przebiegu eliminacji Hofmanna niezgodnego z regułą Zajcewa upatruje się w dużej objętości grupy odchodzącej. Podstawnik trimetyloamoniowy preferuje taką konformację, w której bardziej prawdopodobne staje się oderwanie protonu prowadzące do produktu Hofmanna, a nie Zajcewa.

bardziej stabilny konformer, ale mniej stabilny konformer eliminacja E2 jest niemożliwa umożliwiający reakcję E2

Reakcja eliminacji E2 jest możliwa tylko dla tego konformeru, w którym odrywany atom H i grupa odchodząca +N(CH3)3 przyjmują położenie naprzemianległe. W konformacji prezentowanej przez wzór z lewej strony nie ma sprzyjających warunków do oderwania atomu wodoru z atomu węgla C3 i dlatego trudno tworzy się alken zawierający podwójne wiązanie pomiędzy C2 i C3 (pent-2-en).

Natomiast w konformacji prezentowanej przez wzór z prawej strony (energetycznie mniej korzystnej) obie grup odchodzące przy C2 i C1 ułożone są względem siebie s-trans, wobec czego eliminacja jest możliwa. Podczas takiej eliminacji zostaje oderwany atom H z C1 i jako główny produkt tworzy się pent-1-en.

17

Eliminacja Hofmanna odegrała dużą rolę podczas oznaczania struktur amin o skomplikowanej budowie, szczególnie amin naturalnych, w tym alkaloidów. Dzisiaj badania strukturalne prowadzi się głównie metodami spektralnymi, a do otrzymywania alkenów stosuje się inne, wydajniejsze reakcje, tak więc eliminacji Hofmanna obecnie ma przede wszystkim znaczenie poznawcze oraz historyczne.

Zadanie: co powstanie w wyniku ogrzewania wodorotlenku N,N-dimetylopiperydyniowego?

21. AMINY AROMATYCZNE

21.1 Otrzymywanie

21.1.1 RedukcjaNajczęstszym sposobem otrzymywania amin aromatycznych jest redukcja odpowiednich nitrozwiązków, które łatwo powstają w wyniku bezpośredniego nitrowania arenów. W laboratorium do redukcji nitrozwiązków używa się metali, np. cynku, cyny czy żelaza w środowisku kwaśnym. W przemyśle redukcję nitrobenzenu do aniliny żelazem w kwasie solnym zarzucono z uwagi na powstające w dużych ilościach, trudne do zagospodarowania odpady (zakwaszone tlenki żelaza) i obecnie nitrobenzen redukuje się katalitycznie, wobec tlenków Cu2O lub Cr2O3 osadzonych na krzemionce albo też NiS/Al2O3.

Redukcję grup nitrowych można przeprowadzić selektywnie, np. 3-nitroanilinę otrzymuje się z 1,3-dinitrobenzenu w reakcji z siarczkiem sodu, a 3-aminobenzaldehyd z 3-nitrobenzaldehydu pod wpływem chlorku cyny (II).

Nitrozwiązki aromatyczne można też redukować tetrahydroboranem sodu, a nawet elektrolitycznie. Sposób elektrolityczny zapewnia dobrą wydajność i czysty produkt, ale jest kosztowny. Obecnie najlepszą przemysłową metodą wytwarzania aniliny jest amonoliza fenolu. Biegnie ona w drastycznych warunkach, ale jest technologią bezodpadową.

21.1.2 Amonoliza halogenków arylowychHalogenki arylowe są mało reaktywne w reakcjach SN i z tego powodu rzadko wykorzystuje się je do otrzymywania amin; wyjątkiem było przemysłowe otrzymywanie aniliny, jednak

18

amonoliza chlorobenzenu została zarzucona w 1967 r., z powodu zużywania dużych ilości drogiego chloru do produkcji chlorobenzenu i wytwarzania uciążliwych ścieków. Fluorki arylowe, szczególnie te uaktywnione obecnością grup EWG w pierścieniu aromatycznym służą do arylowania amin.

21.2 Właściwości chemiczne

21.2.1 Reakcje substytucji elektrofilowejAminy aromatyczne, jak już to zostało wyjaśnione wcześniej są słabszymi zasadami i słabszymi nukleofilami niż aminy alifatyczne. To reszta arylowa poprzez efekt -M i -I osłabia właściwości zasadowe i nukleofilowe, wynikające z obecności wolnej pary elektronów na atomie azotu. Z drugiej strony grupa aminowa (EDG) też modyfikuje właściwości pierścienia aromatycznego czyniąc go bardziej aktywnym w reakcjach SE. To uaktywnienie widoczne jest, np. w reakcji bromowania aniliny; zachodzi ona w wodzie bez katalizatora tak łatwo, że powstaje od razu tribromoanilina.

W celu otrzymania monobromowanej aniliny należy zdezaktywować grupę aminą, np. przez jej acetylowanie.

Aminy aromatyczne można acylować w pierścieniu za pomocą reakcji Friedela-Craftsa, ale po uprzedniej ochronie grupy aminowej (dlaczego?), np. poprzez jej acylowanie. Postępując w ten

sposób w reakcji chlorku benzolilu z N-acetyloaniliną otrzymuje się 4-aminobenzofenon.

20.2.3. SulfanilamidyJeżeli zamiast halogengów acylowych użyje się kwasu chlorosulfonowego, po czym produkt tej reakcji podda się amonolizie to powstaną sulfonamidy (sulfanilamidy), znane leki przeciwbakteryjne.

Sulfanilamid jest amidem kwasu sulfanilowego.

19

Pośród popularnych leków sulfamidowych można wymienić przykładowo Sulfaguanidynę, Madroxin czy Sulfatiazol.

Kwas sulfanilowy otrzymuje się w reakcji spiekania aniliny z kwasem siarkowym. Powstała początkowo sól traci wodę w podwyższonej temperaturze przekształcając się w kwas N-fenylosulfamidowy, który następnie ulega przegrupowaniu do kwasu 4-aminobenzenosulfonowego, czyli kwasu sulfanilowego (następuje przejście grupy sulfonowej z atomu azotu na atom węgla).

W takiej samej reakcji z 1-naftyloaminy powstaje kwas naftionowy (4-aminonaftaleno-1-sulfonowy).Zadanie: napisz schemat reakcji otrzymywania kwasu naftionowego z 1-naftyloaminy.

Kwas sulfanilowy (4-aminobenzenosulfonowy) zawiera w obrębie swojej cząsteczki grupę kwasową obok zasadowej. W tej sytuacji dochodzi do reakcji między nimi, tzn. proton z grupy karboksylowej zostaje przeniesiony na atom azotu tworząc sól, zwaną solą wewnętrzną, inaczej jonem obojnaczym (zwitterjonem).

W wyniku zmiany kwasowości środowiska następuje przemiana w obrębie cząsteczki jonu obojnaczego.

Sól wewnętrzna (jon obojnaczy) charakteryzuje się zwykle dużą polarnością (jest trudno rozpuszczalna w niepolarnych rozpuszczalnikach) i ma wysoką temperaturą topnienia; tt. kwasu sulfanilowego wynosi 280-300oC (z rozkładem).

20.2.4 Reakcje amin z kwasem azotowym (III)

20.2.4.1 Reakcja alifatycznych amin 1o

Aminy alifatyczne 1o pod wpływem kwasu azotawego ulegają przemianie, w wyniku której powstaje mieszanina związków, takich jak alkeny, alkohole i inne produkty podstawienia; wszystkie zawierają ten sam szkielet węglowy co amina.

20

Mechanizm reakcjiReakcja zaczyna się od utworzenia kationu nitrozoniowego: +NO.

Kation nitrozoniowy w reakcji z aminą 1o tworzy sól diazoniową. Alifatyczne soli diazoniowe są nietrwałe, szybko ulegają rozkładowi do karbokationu.

Karbokation stabilizując się odszczepia proton i powstaje alken.

lub przyłącza nukleofil znajdujący się w środowisku reakcji, np. cząsteczkę wody, anion Cl-, itp. tworząc odpowiednią pochodną.

20.2.4.2 Reakcje 1o amin aromatycznych Aminy aromatyczne 1o reagują z HNO2 identycznie jak ich odpowiedniki alifatyczne, ale powstające aromatyczne sole diazoniowe są znacznie trwalsze. Ze świeżo otrzymanych, pod wpływem różnych odczynników powstaje w niskich temperaturach (0-10oC) wiele cennych produktów.

20.2.4.3 Reakcje 2o amin aromatycznych W reakcji z kwasem azotawym zarówno 2o aminy alifatyczne jak i aromatyczne zostają przekształcone N-nitrozaminy.

20.2.4.3 Reakcje 3o amin aromatycznychW reakcji kwasu azotawego z 3o aminami alifatycznymi powstają zwykłe sole – azotyny trialkiloamoniowe, natomiast 3o aminy aromatyczne ulegają nitrozowaniu, wg mechanizmu SE.

21

20.2.5 Sole diazonioweSole diazoniowe zarówno alifatyczne, jak i aromatyczne są nietrwałe. Alifatyczne rozkładają się już w niskiej temperaturze, a aromatyczne są względnie trwałe w pobliżu 0oC. Oba rodzaje soli diazoniowych rozkładają się do odpowiednich karbokationów, których istnienie można wywnioskować na podstawie produktów, które z nich powstają. Produkty te tworzą się w wyniku reakcji karbokationu z odczynnikami nukleofilowymi obecnymi w środowisku reakcji.

Aromatyczne sole diazoniowe są na tyle trwałe, że służą jako substraty w różnego rodzaju reakcjach, np. można w nich wymieniać grupę -N=N- na inne funkcje, gdyż cząsteczka N2 jest łatwo odchodzącą grupą. Można je redukować do pochodnych hydrazyny, lub stosować w reakcjach SE – kation arylowy ma słabe właściwości elektrofilowe.

20.2.5.1 Reakcje substytucji soli dizazoniowychAminy aromatyczne są stosunkowo łatwo dostępne i z tego powodu znalazły szerokie zastosowanie w syntezie organicznej. Sole diazoniowe, bezpośrednio po otrzymaniu ich z 1o

amin aromatycznych przekształca się w różnego rodzaju pochodne, np. w fenole, halogenki arylowe, cyjanki i wiele innych. Są też wykorzystywane do czasowego blokowania określonej pozycji w pierścieniu aromatycznym, na czas zaplanowanych przemian, a następnie usuwane w reakcji odaminowania.

20.2.5.2 Reakcja zagotowania – otrzymywanie fenoliPodgrzanie soli diazoniowych w wodnych roztworach powoduje ich hydrolizę, przy czym

tworzą się fenole i wydziela się gazowy azot. Drobne pęcherzyki azotu pojawiają się w całej objętości roztworu zanim temperatura osiągnie 100oC, co stwarza wrażenie wrzenia. Z tego powodu ta reakcja nazywa się reakcją zagotowania. Różni się jednak od normalnego wrzenia tym, że pęcherzyki azotu są znacznie drobniejsze niż pary wodnej podczas normalnego wrzenia.

W reakcji zagotowania przejściowo powstaje karbokation, który przyłącza cząsteczkę wody, a nie anion wodorosiarczanowy, ponieważ woda jest znacznie silniejszym nukleofilem niż HSO4

-. Reakcja wymaga silnie kwaśnego środowiska i podwyższonej temperatury.

Innym przykładem zastosowania reakcji zagotowania może być synteza 3-nitrofenolu, który poprzez sole diazoniowe powstaje z wyższą czystością, niż w wyniku halogenowania nitrobenzenu i hydrolizy powstałego 3-halogenonitrobenzenu. Aminy, z których otrzymuje się sole diazoniowe pochodzą najczęściej z odpowiednich nitropochodnych.

22

Można też w ten sposób otrzymać 3-bromofenol, trudnodostępny na innej drodze.

20.2.5.3 Reakcja SandmeyeraReakcja Sandmeyera polega na katalizowanej jest przez sole miedzi (I) wymianie grupy –NN na nukleofil.

Traugott Sandmeyer (1854-1922); ur. w Wettingen, Szwajcaria; doktorat w Heidelbergu u Gattermana; zatrudniony w Geigy Company, Bazylea, Szwajcaria.

W reakcji Sandmeyera otrzymuje się chlorki, bromki i cyjanki arylowe. Jodki arylowe powstają w reakcji soli diazoniowej z jodkiem sodu lub potasu, bez potrzeby stosowania katalizatora. Reakcja Sandmeyera jest alternatywną metodą otrzymywania halogenków arylowych do bezpośredniego halogenowania arenów w reakcjach SE. Daje ona możliwości wprowadzenia halogenu w inne miejsce pierścienia i utworzenia takiej pochodnej, którą trudno byłoby otrzymać na drodze bezpośredniego halogenowania. Przykładem może być synteza 2-chlorotoluenu. W

wyniku chlorowania toluenu powstaje mieszanina izomerów.

Kwas antranilowy powstaje bardzo prosto z ftalimidu, a z niego w reakcji Sandmeyera otrzymuje się kwas o-bromobenzoesowy.

Cyjanki arylowe tworzą się w wyniku rozkładu odpowiednich soli diazoniowych w obecności cyjanku miedzi (I).

o-nitroanilina chlorek o-nitrobenzenodiazoniowy 2-nitrobenzonitryl (76%)

Mechanizm reakcji SandmayeraReakcja biegnie mechanizmem rodnikowym. W pierwszym etapie elektron dostarczony na drodze SET przez kation Cu+ przekształca kation diazoniowy w rodnik arylowy i wydziela się azot. Rodnik z kolei w reakcji z anionem przechodzi w anionorodnik, z którego następnie znów na drodze przeniesienia pojedynczego elektronu powstaje odpowiednia pochodna arylowa i odtwarza się katalizujący reakcję kation Cu+.

23

20.2.5.4 JodowanieJodki arylowe powstają w reakcji soli diazoniowych z jodkiem potasu.

Jodowanie nie wymaga katalizatora, tę rolę spełnia anion jodkowy (I-), który w procesie SET łatwo oddaje elektron kationowi diazoniowemu i staje się rodnikiem (I. – jodem atomowym), równocześnie powstaje rodnik arylowy. Ten z kolei w reakcji z następnym anionem jodkowym tworzy anionorodnik i zaczyna się podobna reakcja łańcuchowa jak w obecności soli Cu (I). Z anionorodnika i kationu diazoniowego powstaje jodek arylu oraz rodnik arylowy, który zawraca do reakcji.

20.2.5.5 FluorowanieNajdogodniejszym sposobem fluorowania pierścienia aromatycznego jest termiczny rozkład

tetrafluoroboranu diazoniowego.

p-toluidyna chlorek p-toluenodiazoniowy tetrafluoroboran p-toluenodiazoniowy 4-fluorotoluen (50%)

4-bromonaftylo-1-amina tetrafluoroboran 4-bromonaftylo-1-amoniowy 1-bromo-4-fluoronaftalen

Synteza związków fluoroorganicznych poprzez sole arenodiazoniowe jest znacznie łatwiejsza niż innymi metodami.

20.2.5.6 ArylowanieZ nitrobenzenu pod wpływem tetrafluoroboranu benzenodiazoniowego powstaje 3-nitrobifenyl.

Jest to reakcja SE – następuje arylowanie nitrobenzenu kationem fenylowym.

24

Wyżej zaprezentowane produkty mogą powstać jedynie z karbokationu.

Tetrafluoroborany arenodiazoniowe otrzymuje się łatwo z odpowiednich soli diazoniowych. Krystalizują one po wprowadzeniu kwasu fluoroborowego – HBF4 – do roztworu soli ArN2

+ z innymi kationami.

ArN2+X- + HBF4 ArN2

+BF4- + HX

Karbokation tworzący się z soli diazoniowej otrzymanej z kwasu antranilowego bierze udział w reakcji SE prowadzącej do kwasu 2,2’-bifenylodikarboksylowe. Kwas ten powstaje w wyniku arylowania soli diazoniowej, karbokationem pochodzącym z jej rozpadu.

Zadanie: napisz mechanizm powyższej reakcji.

20.2.5.7 Reakcja odaminowaniaW ten sposób można czasowo osłonić odpowiednie miejsce w pierścieniu aromatycznym, po czym w inne miejsce wprowadzić pożądany podstawnik, a następnie usunąć osłonę aminową poprzez sól diazoniową. Jest to sposób na czasową osłonę odpowiedniego miejsca w pierścieniu aromatycznym, żeby w inne miejsce wprowadzić żądany podstawnik, a następnie usunąć osłonę aminową poprzez sól diazoniową.

Tą metodą otrzymuje się, np. 3-bromotoluen i 3,5-dibromotoluen, pochodne niedostępne poprzez bezpośrednie bromowanie toluenu. Produkty bezpośredniego bromowania toluenu:

W celu otrzymania 3,5-dibromotoluenu należy wyjść z 4-toluidyny. Jej dibromopochodną, która powstaje w reakcji aniliny z bromem, przeprowadza się w sól diazoniową, a następnie poprzez odaminowanie za pomocą kwasu fosforowego (I) usuwa się grupę aminową. Stosując toluen jako substrat, ciąg reakcji prowadzących do 3,5-dibromotoluenu wygląda następująco:

H3PO2 pełni w tej reakcji rolę reduktora utleniając się do kwasu fosforowego (III) – H3PO3.

25

Zadanie: napisz stechiometrycznie równanie reakcji odaminowania.

Do otrzymania tym sposobem monobromopochodnej (3-bromotoluenu) należy zdezaktywować grupę aminową p-toluidyny, najlepiej poprzez acetylowanie, przeprowadzić bromowanie, po czym przed diazowaniem usunąć osłonę acetylową.

Podsumowanie zastosowania reakcji Sandmeyera i pokrewnych

20.2.5.8 Redukcja soli diazoniowych do arylohydrazynSole diazoniowe można redukować nadmiarem gorącego roztworu siarczanu (IV) sodu; powstają przy tym odpowiednie arylohydrazyny. W ten sposób z chlorku benzenodiazoniowego otrzymuje się fenylohydrazynę.

20.2.5.9 Sprzęganie soli diazoniowychKation diazoniowy jest słabym elektrofilem, ale wchodzi w reakcję z silnymi nukleofilami, tworząc produkty substytucji elektrofilowej SE, zwane azoarenami. Reakcja ta nazywa się reakcją sprzęgania.

Sole diazoniowe nie reagują z nieuaktywnionymi arenami, np. nie wchodzą w reakcję z benzenem. Nie da się otrzymać p-hydroksyazobenzenu z benzenu i chlorku p-hydroksybenzenodiazoniowego.

benzen kation p-hydroksybenzenodiazoniowy brak reakcji

Sprzęganiu ulegają natomiast aminy aromatyczne.

kation benzenodiazoniowy N,N-dimetyloanilina p-(dimetyloamino)azobenzen (żółcień masłowa)

26

Związki azowe są krystaliczne i barwne. Ich zabarwienie wynika ze sprzężenia wielu par elektronów i wolnych par elektronów na atomach azotu.

Sprzęganie soli diazoniowych jest reakcją substytucji elektrofilowej – SE, w której kation diazoniowy pełni rolę elektrofilu. Jako słaby elektrofil wchodzi w reakcję sprzęgania jedynie z arenami uaktywnionymi na podstawienie elektrofilowe, a więc z tymi, które zawierają podstawniki oddziałujące silnie elektrodonorowo (EDG). W wyniku substytucji wymianie ulega proton, najczęściej w pozycji para- do EDG, a jeżeli pozycja para- jest zajęta to grupa azowa zajmuje pozycję orto-.

kation diazoniowy uaktywniony aren związek azowy

Mechanizm reakcji jest typowy dla SE. Kation diazoniowy atakuje uaktywnioną pozycję para-, tworzy się stabilizowany mezomerycznie addukt, który pod wpływem zasady, np. Cl- traci proton i odzyskuje aromatyczność.

Sprzęganie soli diazoniowych pomimo tego prostego mechanizmu, jest skomplikowaną reakcją, ponieważ konkurencję dla niej stanowi hydroliza prowadząca do fenoli. Kierunek reakcji zależy od warunków, głównie od temperatury i kwasowości środowiska. Im wyższa temperatura, tym szybciej biegnie hydroliza soli diazoniowych (reakcja zagotowania).

Drugim parametrem decydującym o wydajności reakcji sprzęgania jest pH środowiska. Sole diazoniowe są zdolne do sprzęgania jedynie w środowisku lekko kwaśnym, obojętnym lub lekko zasadowym, ponieważ pod wpływem silnych zasad tworzą się wodorotlenki diazoniowe, w których grupa -OH związana jest z atomem azotu kowalencyjnie, a nie jonowo; w tych warunkach zanika kation diazoniowy, który jest elektrofilem.

ulega sprzęganiu nie ulega sprzęganiu nie ulega sprzęganiu

Środowisko reakcji nie może zbyt kwaśne, ponieważ wówczas aminy aromatyczne przestają być podatne na sprzęganie. Przy niskim pH grupa aminowa ulega protonowaniu i zamiast uaktywniać pierścień aromatyczny na substytucję elektrofilową dezaktywuję go.

Natomiast aktywność fenoli w reakcji sprzęgania rośnie wraz ze wzrostem pH, ponieważ jon fenyloksylanowy silniej uaktywnia pierścień aromatyczny na reakcję typu SE, niż wolna grupa -OH.

27

Zależność szybkości reakcji sprzęgania amin aromatycznych i fenoli z solami diazoniowymi od kwasowości środowiska pozwala na prowadzenie jej selektywnie. Dzięki temu, w cząsteczce zawierającej zarówno grupę aminową, jak i hydroksylową można tworzyć układy azowe w różnych częściach cząsteczki, z różnymi solami diazoniowymi. Jako przykład służy sprzęganie wielofunkcyjnej pochodnej naftalenu, jaką jest kwas H – kwas 8-amino-1-hydroksynaftaleno-3,6-disulfonowy. Pozycje 4 i 5 w tym kwasie są mocno zdezaktywowane przez funkcje sulfonowe, dlatego reakcja sprzęgania z solą diazoniową zachodzi w pozycjach 2 i 7 – zależności od wartości pH w miejscu uaktywnionym przez grupą aminową (7) lub przez grupę fenolową (2).

Miejsca reakcji sprzęgania z kwasem 8-amino-1-hydroksynaftaleno-3,8-disulfonowym

20.2.5.10 Barwniki azoweAzoareny charakteryzują się zwykle intensywną barwą, są stosunkowo łatwe w syntezie i trwałe, a dzięki możliwości posiadania różnego rodzaju podstawników wykazują powinowactwa do wielu substancji – spełniają więc wymogi dobrego barwnika. Faktycznie związki azowe znalazły szerokie zastosowanie, w tym do wybarwiania tkanin i innych materiałów, służą także jako wskaźniki zmieniające barwę w zależności od pH środowiska. Pośród barwników azowych znane są prawie wszystkie możliwe barwy i ich odcienie. Barwa azoarenów zmienia się w zależności od rodzaju, liczby i położenia grup funkcyjnych w pierścieniach aromatycznych. Szczególną rolę pełnią grupy aminowe i hydroksylowe, które nie tylko ułatwiają sprzęganie, ale i pogłębiają barwę. Natomiast reszta sulfonowa zwiększa zarówno rozpuszczalność barwnika w wodzie, jak i jego powinowactwo do podłoża.

Barwniki, z uwagi na sposób wybarwiania dzielą się na bezpośrednie, zaprawowe, wywoływane, kadziowe i inne. Barwniki bezpośrednie są rozpuszczalne w wodzie i wykazują powinowactwo do wielu włókien, dzięki czemu barwnik bezpośrednio z roztworu adsorbuje się trwale na włóknie; wystarczy je zanurzyć w roztworze barwnika (kąpieli). Zaprawowe to takie, które tworzą trwałe, trudno rozpuszczalne, metaliczne kompleksy. Zaprawianiem nazywa się etap dodawania soli odpowiedniego metalu w trakcie barwienia (po adsorpcji barwnika na podłożu); tworzy się wówczas pożądany kompleks, trwale związany z podłożem. Rolę „zaprawiaczy” pełnią głównie sole chromu i miedzi. Przykładem tego typu barwników jest żółcień kwasowa chromowa. Przymiotnik kwasowa oznacza, że barwnik jest kwasem – zawiera grupy kwasowe.

Zadanie: zaproponuj otrzymywanie żółcieni kwasowej chromowej

Barwnikami wywoływanymi nazywane są barwne, nierozpuszczalne w wodzie związki, syntezowane bezpośrednio na włóknie podczas procesu farbowania. Takim barwnikiem jest czerwień para, służąca do barwienia wełny. Proces farbowania nią polega na wysyceniu wełny alkalicznym roztworem -naftolu, wysuszeniu tkaniny i następnie przeprowadzeniu na niej

28

sprzęgania poprzez umieszczenie jej w zimnej (lodowej) kąpieli zawierającej chlorek p-

nitrobenzenodiazoniowy. W tracie tej operacji pojawia się barwa (zostaje wywołana) – stąd nazwa tego typu barwników.

Pośród barwników kadziowych nie ma związków azowych. Należą do nich inne barwne, nierozpuszczalne w wodzie substancje, które stają się rozpuszczalne po przeprowadzeniu ich w formę zredukowaną. W tej postaci nanoszone są w kadzi na podłoże (włókno), po czym w wyniku, np. utlenienia pojawia się zabarwnienie. Do barwników kadziowych należy indygo.

Popularne barwniki azowe znane są po nazwami zwyczajowymi, np. omawiany uprzednio p-(dimetyloamino)azobenzen nosi nazwę żółcieni masłowej, bowiem kolorem przypomina masło. Do popularnych barwników należy żółcień anilinowa, czerwień para, żółcień alizarynowa, oranż metylowy, pons krystaliczny, czerwień Kongo, benzopurpuryna czy chryzofenina G.

Pierwszy, syntetycznie otrzymany barwnik azowy – żółcień anilinowa (1859 r.). nie jest już obecnie stosowany do wybarwiania tkanin, ze względu na jego niską trwałość. Żółcień anilinowa powstaje w reakcji chlorku benzenodiazoniowego z aniliną. Należy do tzw. barwników azowych zasadowych, ze względu na obecność grupy -NH2.

Zadanie: napisz schemat reakcji prowadzącej do żółcieni anilinowej.

Czerwień para tworzy się w wyniku sprzęgania -naftolu z chlorkiem p-nitrobenzenodiazoniowym.

Sprzęganie powyższych reagentów następuje w pozycję 1- -naftolu ponieważ pozycja odpowiadająca położeniu para- jest niedostępna. Z dwóch możliwych położeń orto- (1- i 3-) do podstawienia dochodzi w pozycji 1-, gdyż jest to najbardziej reaktywne miejsce w naftalenie.

Do wybarwiania wełny stosuje się często barwniki kwasowe (z grupami sulfonowymi – -SO3H), bowiem w białku wełny występuje wiele aminokwasów zasadowych zawierających wolne grupy -NH2. Do takich barwników należy barwnik bezpośredni – oranż G. Barwniki kwasowe wiążą się z aminokwasami zasadowymi poprzez wiązanie jonowe: barwnik-SO3

- H3N+-białko). Wełna

o masie 1,2 kg jest zdolna do związania średnio 1 gramorównoważnika kwasu lub barwnika kwasowego.

Znane są też barwniki diazowe i poliazowe. Do diazowych należy czerwień Kongo.

Zadanie: zaproponuj sposób otrzymywania oranżu G i czerwieni Kongo.

29

Przedstawicielami barwników diazowych są też benzopurpuryna 10B (czerwonokarminowa) i czerń bezpośrednia M.

Zadanie: z jakich substratów i w jaki sposób można otrzymać benzopurpurynę 10B i czerwień bezpośrednią M.

Związki azowe zawierające w cząsteczce grupy zarówno kwasowe jak i zasadowe są zdolne do zmiany zabarwienia pod wpływem zmiany pH roztworu. Nie nadają się one do wybarwiania tkanin, ale znalazły szerokie zastosowanie jako substancje wskaźnikowe, czyli zmieniające barwę przy określonym pH. Do jednych z najpopularniejszych barwników wskaźnikowych należy oranż metylowy, zmieniający barwę w zakresie pH 3,1-4,5 – z żółtopomarańczowej w roztworze zasadowym i obojętnym na czerwoną w środowisku kwaśnym. Ta przemiana oranżu metylowego związana jest z przekształceniem struktury elektronowej cząsteczki.

Związki azowe słyną nie tylko z tego powodu, że przyczyniły się do rozwoju przemysłu tekstylnego jako doskonałe barwniki oraz odegrały i nadal odgrywają ważną rolę w chemii analitycznej jako wskaźniki pH, ale wniosły również istotny wkład do farmakologii. Protoplastą ważnych przeciwbakteryjnych leków – sulfonoamidów – stał się barwnik prontosil rubrum, zwany po polsku prontosilem czerwonym. Został on wyprodukowany w firmie Bayer i wprowadzony do terapii w 1936 r.

Firma Bayer została utworzona w 1863 r. przez Fridricha Bayera, właściciela sklepu farbiarskiego i Fridricha Weskotta, mistrza farbiarskiego. Początkowo produkowała ona głównie barwniki, w tym alizarynę, indygo, błękit metylenowy i czerwień trypanową.

20.2.5.11 Historia odkrycia sulfonoamidówPóźniej drugim, obok barwników profilem firmy Bayer stały się farmaceutyki. W 1888 r. z odpadów po produkcji barwników wyizolowano pierwszy lek tej firmy fenacetynę, analog do dzisiaj używanego paracetamolu. W 1899 r. wyprodukowano słynną „bayerowską” aspirynę; od 1853 r. do dzisiaj stosowaną w lecznictwie.

30

Na przełomie XVIII i XIX w. w firmie Bayer postawiono na rozwój działu farmaceutycznego, tworząc w 1910 r. nową pracownię badawczą z laboratorium chemoterapeutycznym. Testowano w nim między innymi różnego rodzaju barwniki, w tym azowe pod kątem ich przydatności w terapii. Przy okazji stwierdzono, że związki azowe zawierające grupę sulfonową wykazują duże do powinowactwo białka, w związku z czym wysunięto przypuszczenie, że mogą one działać przeciwbakteryjne. Testy in vitro (badanie aktywności w szklanych naczyniach, bez udziału żywych organizmów) nie potwierdziły jednak tych przypuszczeń. Naukowcy są zwykle bardzo przywiązani do swoich koncepcji i próbują różnymi sposobami wykazać ich słuszność. Prowadzący badania Gerhard Domagk, postanowił przeprowadzić testy in vivo (na żywych organizmach) i okazało się, że pomimo negatywnych wyników in vitro niektóre kwasowe związki azowe w badaniach wykazały znaczącą aktywność przeciwbakteryjną. W 1932 r. stwierdzono, że związek o nazwie prontosil czerwony charakteryzował się wysoką aktywnością w leczeniu zwierząt, zakażonych doświadczalnie. W grudniu 1933 r., w trakcie kontynuowania badań na aktywnością tego preparatu, 4-letnia córka Domagka ukłuła się igłą i groziła jej amputacja ręki na skutek zakażenia. Przejęty Domagk postanawia ratować córkę za pomocą potencjalnego leku, jakim był prontosil czerwony. Najpierw wypróbował go na sobie, dla stwierdzenia czy nie jest niebezpieczny dla ludzi, po czym zaaplikował go córce. Kuracja tym preparatem szybko uzdrowiła dziecko. Obecnie takie postępowanie, tzn. podanie preparatu pacjentowi bez wielostronnego potwierdzenia jego skuteczności i wykazania, że nie powoduje niebezpiecznych skutków ubocznych, jest przestępstwem. Każdy nowy lek musi mieć przewidziany prawem certifikat zezwalający na wprowadzenie go do lecznictwa.

W 1935 r. Domagk opublikował wyniki badań nad aktywnością przeciwbakteryjną prontosila czerwonego i w tym samym roku firma Bayer rozpoczęła produkcję leku pod nazwą Prontisil. W 1937 r. Prontosil otrzymał złoty medal na Światowej Wystawie w Paryżu.

Prontosil czerwony otrzymuje się poprzez sprzęganie meta-fenylenodiaminy z solą diazoniową, uzyskaną z sulfanilidu.

Dalsze losy prontosilu czerwonego, tego cudownego leku, są nie mniej fascynujące niż odkrycie jego właściwości terapeutycznych. Systematyczne badania nad tym preparatem wykazały, że w żywym organizmie prontosil czerwony ulega biodegradacji do sulfanilidu (p-aminobenzenosulfoamidu), który jest aktywną formą leku. Znacznie tańszy produkt degradacji okazał się być tak samo skuteczny w leczeniu zakażeń, jak jego prekursor. Wyjaśniło się też, dlaczego próby in vitro nie wykazały aktywności prontosilu czerwonego. Potrzebne były enzymy żywego organizmu do uwolnienia sulfanilamidu. Sulfanilamid szybko wyparł z terapii prontosil czerwony, a ze względu na brak zabarwienia w odróżnieniu od preparatu wyjściowego był początkowo nazywany prontosilem białym. Obecnie ta nazwa nie jest używana. Tak, więc prontosil czerwony, pomimo że był prekursorem nowej wówczas grupy leków

31

przeciwbakteryjnych – sulfonoamidów – szybko przestał być stosowany w terapii, zastąpiły go skuteczniejsze i często prostsze w syntezie związki, w tym sam sulfanilamid, który szybko stał się popularnym lekiem. Jego synteza została opublikowana już w 1908 r., z tego też powodu nie można było go objąć ochroną patentową i szereg firm rozpoczęło jego produkcję.

Sulfonoamidy są nadal popularnymi i skutecznymi przeciwbakteryjnymi lekami, pomimo odkrycia nowych środków leczniczych, chociażby antybiotyków.

20.2.6. Redukcja związków nitrowych w środowisku zasadowymRedukcja nitrobenzenu w środowisku kwaśnym prowadzi do aniliny. Można przypuszczać, że biegnie ona etapami poprzez nitrozobenzen i fenylohydroksyloaminę, ale ze względu na dużą szybkość reakcji jej produkty pośrednie nie są wyodrębniane.

Natomiast w środowisku zasadowym, obojętnym lub słabo kwaśnym reakcja redukcji nitrozwiązków biegnie wolniej. Dobierając odpowiednie warunki, w tym czynniki redukujące, można reakcję zatrzymać na niektórych etapach, np. pochodnych hydroksyloaminy.

W innych warunkach, częściowo zredukowane związki wywodzące się z nitrobenzenu reagują z sobą i powstają produkty addycji, np. azoksybenzen; otrzymuje się go poprzez redukcję nitrobenzenu za pomocą soli As (III), glukozy, a nawet metanolu.

Zadanie: napisz równanie reakcji redukcji nitrobenzenu metanolem uwzględniając stechiometrię

Mechanizm reakcjiNitrozobenzen i fenylohydroksyloamina powstające podczas redukcji nitrobenzenu w środowisku zasadowym reagują z sobą, powstaje addukt, z którego po utracie wody tworzy się azoksybenzen.

Nitrobenzen redukowany cynkiem w środowisku zasadowym zostaje przekształcony w azobenzen.

Pytanie: czy za pomocą reakcji sprzęgania można otrzymać azobenzen?

32

Azobenzen jest substratem do otrzymywania hydrazobenzenu i benzydyny. Hydrazobenzen powstaje w wyniku redukcji azobenzenu, lub prościej redukcji nitrobenzenu.

Redukcję nitrobenzenu cynkiem do azobenzenu lub hydrazobenzenu prowadzi się w podobny sposób, jedyna różnica polega na tym, że w trakcie otrzymywania hydrazobenzenu stosuje się odpowiednio większe ilości pyłu cynkowego.

Benzydyna powstaje z hydrazobenzenu pod wpływem silnych kwasów w reakcji zwanej przegrupowaniem benzydynowym.

33