2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Therapeutische Kategorien Fasst man...
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2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1
Therapeutische KategorienFasst man Medikamente unter dem Gesichtspunkt ihrer pharmazeutisch-therapeutischen Anwendung zusammen, so ergeben sich etwa 200 Kategorien:
ACE Inhibitor Analgesic, DentalAdrenocortical Suppressant Analgesic, NarcoticAdrenocorticotropic Hormones Analgesic, Non-narcoticAldose Reductase Inhibtors AndrogensAldosterone Antagonists Anesthetics, Inhaled-adrenergic Agonists Anesthetics, Intravenous-adrenergic Blockers Anesthetics, Local-Glucosidase Inhibitors Angiotensin II AntagonistsAnabolic Streroids Anorexics
…vgl. The Merck Index 13th ed.
In den meisten Fällen ist der Rückschluß von einer therapeutischen Klasse auf die zu behandelnde Krankheit, zumindest für den Nicht-Mediziner, nicht offensichtlich
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Typische Krankheiten
Bis in die jüngere Vergangenheit gestaltete sich die Suche nach Medikamenten gegen eine Krankheit relativ geradlinig:
Über die Krankheit und ihre Ursachen lagen eine Fülle von klinischen Beobachtungen vor. Dadurch war die Ansatzpunkte für eine medikamentöse Therapie bekannt
z.B. Inhibierung eines Enzyms
Damit stand das target fest. Häufig gab es bereits auch Erfahrungen mit vorhandenen Medikamenten zu diesem target. D.h. es lag ein valid target bzw. drugable target vor.
→ Das target erfährt eine Änderung seiner Aktivität durch den Wirkstoff
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Informationsfluß in einer drug discovery pipeline
Valid target
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Typische Targets
Aufteilung der auf dem Markt befindlichen Pharmaka bezüglich ihrer biochemischen targets
drug targets by biochemical class
Ion Channels7%
GPCRs30%
Enzymes47%
Transporters4%
Nuclear Receptors
4%
DNA1%
Intergrins1%
Miscellaneous2% Other Receptors
4%
Quelle: Hopkins & Groom, Nat.Rev.Drug.Disc. 1 (2002) 727
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enzymatic drug targets
CYP enzymes8%
Others4%
Phospho-diesterases
12%
Proteases20%
Zn-Peptidases16%
Kinases40%
Enzymatische Targets
Verteilung der targets innerhalb der Klasse der Enzyme
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Typische Targets im Genom
Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt
Bisher etwa 500 Enzyme als targets benutzt.
Möglicherweise 10.000 potentielle targets im Genom
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Wie wirken Medikamente auf targets ?
Enzyme: Substratanaloga, reversible und irreversible Inhibitoren
Rezeptoren: Antagonisten und Agonisten
Ionenkanäle: Öffner und Blockierer (opener and blocker)
Transporter: Aufnahme Inhibitoren ( (re-)uptake inhibitor)
DNA: Interkalierend, an die Einbuchtung bindend, usw.
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Warum haben Medikamente so komische Namen ?
Beispiele für derartige Fehler bei der Namensgebung für Produkte gibt es !
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Namensgebung für Medikamente (I)
Der Handelsname eines Medikamentes wird üblicherweise sehr sorgfältig gewählt. Berücksichtigt werden dabei sowohl sprachpsychologische als auch assoziative Elemente.
Im deutschen Sprachraum gilt beispielsweise:
Je mehr x und y im Namen vorkommen, desto giftiger
Acetylsalicylsäure → Aspirin®
Probleme gibt es dann, wenn ein Produkt weltweit denselben Namen tragen soll. Bsp.
Twix® (früher Raider)
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Namensgebung für Medikamente (II)
Weiterhin gibt es gesetzliche Beschränkungen was die Namenswahl betrifft. Es dürfen keine existierenden Wörter geschützt werden, oder solche die eine eindeutige Ausrichtung auf die Zielgruppe der Konsumenten erkennen läßt.
z.B. „Schülerschokolade“ wäre nicht machbar
Daher ist bei der Namensfindung sehr viel Phantasie von Nöten, um einen sinnfreien, wohlklingenden Namen zu erfinden. Oft werden dazu Silben und sprachfremde Wörter (lateinisch, griechisch) verwendet die mit bestimmten Assoziationen verknüpft sind.
Vgl. Wortschöpfungen für Automobile
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Namensgebung für Medikamente (III)
Auch die Benennung der zugrundeliegenden Wirkstoffe läuft in der Regel nach gewissen Richtlinien ab.
Spätestens mit der Patentanmeldung findet ein solcher Name Eingang als „International Nonproprietary Name“ (INN) oder auch als „United States Adopted Name“ (USAN)
Zumeist ist aus dem Namen die Zuordnung zu einer therapeutischen Klasse von Verbindungen erkennbar. Prä- und Suffixe reflektieren chemische Modifikationen der Stammverbindung.
Bsp: ibufenac, clofenac, diclofenac, oxidanac
2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 12
Datenbanken
Vorhandene Substanzbibliotheken
ACD >100,000 chemicals
World Drug Index 58,000 compounds
USAN <10,000 in clinical trial
virtual library 100,000 compounds
Investment per new chemical entity: >500,000 $New chemical entities per year: ca. 15
2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 13
Auf dem Weg zum Medikament (I)Symptome Krankheitsmodell vorhandene
Medikamente
Zunehmende Information
Brauchbare Hypothese des Mechanismus
Enzymmodell Zellmodell Tiermodell transgene Tiere
Sequenzierte Genome
Aufwand & Kosten
therapeutic target
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Zeitliche Entwicklung von Krankheitsbildern
Krankheitserreger Umwelteinflüsse genetische Disposition
1800 1900 2000
Bioethische Komponente
Keime, Bakterien Carcinogene SukzeptibilitätViren life style
Gesetzliche Definition von Krankheit
Regulatorien für die (Markt-)Zulassung von Medikamenten
2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 15
Die Präklinische Phase
Therapeutic Target
Lead Discovery
Lead Optimization
Clinical Candidate
Commerical Drug
drug design
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Auf dem Weg zum Medikament (II)Am Beispiel des Bluthochdrucks (hypertension)
Kathegorie systolisch diastolisch
Optimal <120 und <80Normal <130 und <85normal-hoch 130 - 139 oder 85 - 89milder HD 140 - 159 oder 90 - 99moderater HD 160 - 179 oder 100 - 109starker HD >180 oder >110 mm (Hg)
Der Bluthochdruck ("Arterielle Hypertonie") ist eine sehr häufige Erkrankung (ca. 10 - 25% der Erwachsenen sind betroffen). Ein länger bestehender erhöhter Blutdruck kann unter anderem Schäden an den Gefäßen, an den Augen und an den Nieren
bewirken. → Symptome
Quelle: Archives Int. Med. 157 (1997) 2413.
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Regulation des Blutdrucks (vereinfacht)
Peripherer Gefäßwiderstand
Arterieller Blutdruck
Sympathicus ↑ Parasympathicus ↓
Blutvolumen
Herzleistung
Salzdepots Na+, K+, Ca2+
Hor
mon
e
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Diuretica / Saluertica
Die im Blut und anderen Salzspeichern gebundenen Ionen binden Wasser. Das Blutvolumen und damit der Blutdruck läßt sich reduzieren, indem diese Ionen ausgeschwemmt werden.
Dieser Effekt wird durch Diuretika und Saluertica bewirkt:
z.B. hydrochlorothiazide, furosemide
Therapeutischer Einsatz von Thiaziden seit 1960
Nachteile:
KaliummangelErhöhung des HarnsäurespiegelsErhöhung des Fettspiegels im SerumNicht bei Diabetes geeignet.
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und -blocker
Wirkend über das pheriphere Nervensystem entspannend und reduzieren dadurch die Pumpleistung des Herz.
z.B. prasozin, tetrazosin, doxazosin,propanolol, atenolol, labetalol, pindolol
Gleichzeitig wird in die hormonelle Steuerung eingegriffen, wodurch der periphere Gefäßwiderstand erniedrigt wird
Therapeutischer Einsatz seit 1970
Nachteile:
EntzugserscheinungenErniedrigung des Herzleistungskapazität (Herzinsuffizienz)Erhöhung des Fettspiegels im SerumEffekte auf das zentrale Nervensystem
2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 20
Vasodilatoren und Calcium-Antagonisten
Wirkend relaxierend auf die glatte Muskulatur der Arterien und erniedrigen dadurch den Gefäßwiderstand.
Bindung an den hAT2-Rezeptor bzw. Blockierung der Calciumpumpe
z.B. hydralazine, minoxidil, diazoxide,verapamil, diltiazem, nifedipine
Therapeutischer Einsatz seit 1980
Nachteile:
Vorwiegend auf die Herzfunktion
2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 21
Angiotensin Coverting Enzyme Inhibitoren
Das endogene Oligopeptid Angiotensin II ist einer der stärksten Vasokonstriktoren. Durch Inhibierung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) wird die Synthese von Angiotensin II unterbunden.
z.B. captopril, fosinopril, quinapril
Therapeutischer Einsatz seit 1990
Nachteile:
fetotoxisch (Schwangerschaften)
Bildquelle: M. GurrathPharm. i. u. Zeit 288 (2001) 288.
2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 22
Angiotensin II Antagonisten
Kompetitive Bindung von nicht-peptidischen Verbindungenan den hAT1-Rezeptor (GPCR), die Bindungsstelle von Angiotensin II.
z.B. losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartanWeitere in klinischen Phasen: olmesartan, forsartan
Therapeutischer Einsatzseit 1995
Nachteile:
wie bei ACE-Inhibitoren
Bildquelle: M. Gurrath Pharm. i. u. Zeit 288 (2001) 288.
2. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 23
Zeitliche Entwicklung der targets
targets Therapeutische Klasse
Niere Diuretika, Saluretika
Nervensystem und -blocker
hAT2-Rezeptor Vasodilatoren
ACE ACE-Inhibitoren
hAT1-Rezeptor Angiotensin II Antagonisten
Zu
neh
me
ndsp
efiz
isch
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