2. Način delovanja zdravil.pdf

8/17/2019 2. Način delovanja zdravil.pdf

1/42

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Delovanje zdravilDelovanje zdravilLovro Stanovnik Lovro Stanovnik InInšštitut za farmakologijo intitut za farmakologijo in

eksperimentalno toksikologijoeksperimentalno toksikologijo


2/42


Razvoj konceptov v farmakologijiRazvoj konceptov v farmakologiji

•• Razvoj znanstvenega podroRazvoj znanstvenega področč ja (nasploh) ja (nasploh)odvisen od razvoja metododvisen od razvoja metod

•• ((FarmakoFarmako))terapevtikaterapevtika dolgo na empiridolgo na empiriččnihnihosnovahosnovah

•• Poskusi izdelave sistema terapevtike:Poskusi izdelave sistema terapevtike: – – Alopatija Alopatija (James(James GregoryGregory -- 17351735--1821):1821):

PreprePrepreččevanje simptomov bolezni z 'zdravili', kievanje simptomov bolezni z 'zdravili', kiimajo nasprotne uimajo nasprotne uččinke:inke:

•• Uporabljene metode: puUporabljene metode: puššččanje krvi,anje krvi, emetikiemetiki,, purgativipurgativi – –

(strupene snovi morajo iz organizma)(strupene snovi morajo iz organizma)


3/42


Razvoj konceptov v farmakologijiRazvoj konceptov v farmakologiji

– – ReakcijaReakcija ⇒⇒ Homeopatija (Hahnemann):Homeopatija (Hahnemann):•• similiasimilia similibussimilibus curanturcurantur

•• uuččinkovitost raste z razredinkovitost raste z razred

ččevanjem (potenciranje)evanjem (potenciranje)•• Farmakologija kot znanostFarmakologija kot znanost -- sredi 19. stoletjasredi 19. stoletja

(( Virchow Virchow:: TerapevtikaTerapevtika danesdanes šše ni znanost; toe ni znanost; tobo postala v povezavi s fiziologijo)bo postala v povezavi s fiziologijo)

•• Ob koncu 19. stoletjaOb koncu 19. stoletja – – farmakologijafarmakologija

samostojna veda (Nemsamostojna veda (Nemččija)ija)•• Cilj farmakologije: znanstveno razumevanjeCilj farmakologije: znanstveno razumevanje

delovanja zdravildelovanja zdravil


4/42Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Pristopi pri odkrivanju novih zdravilPristopi pri odkrivanju novih zdravil

•• Zgodovinski:Zgodovinski: Cinchona (Cinchona (kininkinin) & ) & vrbovovrbovo lubjelubje (aspirin);(aspirin);kitajska tradicionalna medicinakitajska tradicionalna medicina..

•• ŠŠtudij bolezenskih procesov:tudij bolezenskih procesov: ca dojkeca dojke ((tamotamoksksifenifen););

Parkinsonova bolezenParkinsonova bolezen ((ll--dopadopa).).•• ŠŠtudij biokemitudij biokemiččnih in fiziolonih in fiziološških potikih poti:: renin/renin/angiotensinangiotensin..

•• RazvojRazvoj SARSAR za endogene ligande:za endogene ligande: BetaBeta--adrenoceptoradrenoceptor ji ji(propranolol),(propranolol), HH22--receptorreceptor ji ji ((cimetidincimetidin).).

•• NaNaččrtovanje prileganja vezavnemu mestu z znanortovanje prileganja vezavnemu mestu z znanostrukturo:strukturo: inhibitorinhibitor ji ji angiotenangiotenzinskezinske konvertazekonvertaze..

•• SluSluččajna odkritjaajna odkritja ((serendipiserendipitty)y);; slusluččajnostnoajnostno presejavanjepresejavanje::PenicilinPenicilin;; dimenhdimenhiidrdrininat; petidin.at; petidin.

•• GenomiGenomikaka:: IdentifiIdentifiikacijaikacija receptorreceptor jev jev;; ggenenskaska terapterapijaija;;rrecombinantecombinantnini materialmateriali.i.



Kako zdravila privedejo doKako zdravila privedejo do

uuččinka?inka?

•• Paul Ehrlich (v zaPaul Ehrlich (v začčetku prejetku prejššnjega stoletja):njega stoletja):E =E = ff ((kem. interakcije med zdravilom inkem. interakcije med zdravilom insestavinami tkiv sestavinami tkiv ))

– – ""CorporaCorpora nonnon aguntagunt nisinisi fixatafixata “ “

••

PojemPojem

receptorjareceptorja

(v(v

najnaj

šširir

ššemem

pomenupomenu

besedebesede):): MestoMesto vezavevezave zdravilazdravila v (v (nana))celicicelici,, kiki omogoomogoččaa nastanek nastanek uuččinkainka..



ZnaZnaččilnosti uilnosti uččinka zdravil:inka zdravil:

•• UUččinek zdravila se navadno pokainek zdravila se navadno pokažžee žžee

pri zelo nizkih koncentracijahpri zelo nizkih koncentracijah•• SpecifiSpecifiččnost (strukturna ~)nost (strukturna ~)optioptiččne izomerene izomere -- razlike v urazlike v uččinkovitostiinkovitosti

•• Selektivnost (delovanje omejeno naSelektivnost (delovanje omejeno nadolodoloččene struktureene strukture odnodn. tkiva). tkiva) --

pogojena z:pogojena z: – – vezavo na dolovezavo na določčene sestavine, prisotne le vene sestavine, prisotne le v

dolodoloččenih tkivih,enih tkivih,

– – farmakokinetskimifarmakokinetskimi lastnostmi (omejenostlastnostmi (omejenostdistribucije)distribucije)



Razdelitev zdravil glede na naRazdelitev zdravil glede na naččinin

delovanjadelovanja

•• SpecifiSpecifiččno delujono delujočča zdravila (velika vea zdravila (velika veččinainazdravil)zdravil)•• NespecifiNespecifiččno delujono delujočča (npr. sploa (npr. sploššnini

anestetiki)anestetiki) – – smeri razvojasmeri razvoja•• Zdravila, ki doseZdravila, ki dosežžejo uejo uččinek, ne da bi seinek, ne da bi se

vezala na celivezala na celiččne sestavine (ne sestavine (antacidiantacidi,,ozmotski diuretiki)ozmotski diuretiki)



TarTarčče delovanja zdravile delovanja zdravil

(receptorji v(receptorji v šširirššem pomenu)em pomenu)

•• Receptorji za endogene ligandeReceptorji za endogene ligande – –mediatorjemediatorje – – farmakolofarmakološški receptorjiki receptorji

•• Ionski kanali (NaIonski kanali (Na++, Ca, Ca++++, K , K ++, Cl, Cl-- ……..)..)

•• Transportni sistemi (ledvice, protonskaTransportni sistemi (ledvice, protonskaččrpalka, Narpalka, Na++,K ,K ++-- ATPaza ATPaza,, …….).)

•• Encimi (MAO,Encimi (MAO, karboanhidrazakarboanhidraza, PD, PD55,, …………))•• Nukleinske kisline (Nukleinske kisline (purinipurini,, pirimidinipirimidini ⇐⇐

citostatiki)citostatiki)



Vrste delovanja zdravil Vrste delovanja zdravil

•• Agonizem Agonizem – – agonistiagonisti•• Antagonizem Antagonizem

– – FarmakoloFarmakološški antagonizemki antagonizem – – na nivojuna nivojureceptorjevreceptorjev•• kompetitivni reverzibilnikompetitivni reverzibilni

•• kompetitivni ireverzibilnikompetitivni ireverzibilni•• nekompetitivninekompetitivni antagonizemantagonizem

– – Kemijski antagonizemKemijski antagonizem

– – FFizioloiziološški antagonizem (na razliki antagonizem (na različčnenereceptorske sisteme)receptorske sisteme)

– – FenomenoloFenomenološška razdelitev:ka razdelitev: presegljivpresegljiv – –nepresegljivnepresegljiv


10/42



11/42


Analiza odnosa med koncentracijo Analiza odnosa med koncentracijo

agonista in njegovim uagonista in njegovim uččinkominkom

CILJI:CILJI:

•• Zvedeti kaj veZvedeti kaj večč o interakciji medo interakciji medagonistomagonistom in receptorjemin receptorjem

•• Primerjati uPrimerjati uččinkovitost razliinkovitost različčnihnihagonistovagonistov

•• DDolooloččatiati lastnostilastnosti inin tiptip antagonistovantagonistov•• Ugotavljati podtipe receptorjev (Ugotavljati podtipe receptorjev (⇐⇐

antagonisti!!)antagonisti!!)


12/42


GrafiGrafiččni prikazi odnosa medni prikazi odnosa med

koncentracijo agonista ([A]) inkoncentracijo agonista ([A]) inuuččinkom (E)inkom (E)

•• Linearen (glede na skalo na abscisni osiLinearen (glede na skalo na abscisni osi-- koncentracija)koncentracija)

•• SemilogaritmiSemilogaritmiččenen (prednost: srednji del(prednost: srednji dellinearen)linearen)

•• LineveawerLineveawer--BurkovBurkov – – 1/E =f(1/[A])1/E =f(1/[A])


13/42


Funkcije, ki opisujejo odnos medFunkcije, ki opisujejo odnos med

koncentracijo inkoncentracijo in uuččunkomunkom

[ ]50

m A EC

E E = ⎡ ⎤⎣ ⎦⋅+

[ ]

50

p

p p

m A

EC E

E =

⎡ ⎤⎣ ⎦

⋅+

[ ]50

1 1 1

m m

EC

E E A E = ⋅ +


14/42



15/42


Opredelitve uOpredelitve uččinkovitostiinkovitosti

agonistov:agonistov:

•• Maksimalni uMaksimalni uččinek (uinek (uččinkovitost,inkovitost,efficacyefficacy))

•• ECEC5050 (mo(močč,, potencypotency) (ED) (ED5050))

•• Prednost zdravil z vePrednost zdravil z večč jo mo jo močč jo? jo?


16/42


Interakcija medInterakcija med agonistomagonistom in receptorjemin receptorjem1

2

k

k A R AR E ⎯⎯→+ →→→→←⎯⎯

1 1 pv k A R⎡ ⎤⎡ ⎤

⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦= ⋅ ⋅ 2 2k ARv ⎡ ⎤

⎢ ⎥⎣ ⎦= ⋅

( )t D

A R AR AR

K

⎡ ⎤ ⎡ ⎤⎡ ⎤⎣ ⎦⎣ ⎦ ⎣ ⎦⎡ ⎤

⎣ ⎦

⋅ −=

t

D

R A AR

K A

⎡ ⎤⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦⎡ ⎤

⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎡ ⎤

⎢ ⎥⎣ ⎦

⋅=

+

2

1

p Rk

k R

⎡ ⎤⎡ ⎤⎣ ⎦ ⎣ ⎦

⎡ ⎤⎣ ⎦

⋅

=

2

1

D

k

K k = V ravnotežju:


17/42


Teorije receptorjevTeorije receptorjev

•• Okupacijske (uOkupacijske (uččinek povezan zinek povezan zdeledeležžem zasedenih receptorjev)em zasedenih receptorjev)

– – KlasiKlasiččna okupacijska (Arina okupacijska (Ariëënsns)) – – Stephensonova (Stephensonova (FurchgotFurchgot))

– – Operativni pristop (Black inOperativni pristop (Black in Leff Leff ))

•• Hitrostna (Hitrostna (PatonPaton))•• Alosteri Alosteriččnana


18/42


Teorije receptorjevTeorije receptorjev

[50

m A A EC E E = ⎡ ⎤⎣ ⎦⋅+

t

D

R A AR

K A

⎡ ⎤⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎣ ⎦⎡ ⎤

⎢ ⎥⎣ ⎦ ⎡ ⎤⎢ ⎥⎣ ⎦

⋅=

+


19/42


20/42


Teorije receptorjevTeorije receptorjevklasiklasiččna okupacijskana okupacijska -- Ari Ariëënsns

intrinzič na aktivnost α →

0 1α → →antagonist agonist

delni agonist


21/42


Teorije receptorjevTeorije receptorjevklasiklasiččna okupacijskana okupacijska -- Ari Ariëënsns

•• DoloDoloččanje K anje K DD direktno iz odnosa meddirektno iz odnosa medkoncentracijo in ukoncentracijo in uččinkominkom

•• Primeri delnih agonistov (alkaloidi Secale,Primeri delnih agonistov (alkaloidi Secale,nekateri antagonistinekateri antagonisti β)β)

[ ]

D

m A

A E E

K =

⎡ ⎤⎣ ⎦⋅

+ 50 D K EC =


22/42


• Predpostavkane drži v vseh primerih

• močni (polni) agonisti : – E

m [ AR ]


23/42


24/42


[ ] [ ]t

D

R A f

A

E e K

⎛ ⎞⎜ ⎟= ⎜ ⎟

⎡ ⎤⎣ ⎦⎝ ⎠

⋅+

Odvisna od tkiva

Odvisna od agonista

P l di


25/42


Posledice:

• Za določanje K D → ne zadošča samoagonist

•• A Agonist + nekompetitivni antagonist• enaki E: enak S enak [AR]

[ ][ ]

[ ]

[ ] ( )1 I

D D

A A

y A K A K

′

= ⋅ −′+ +


26/42


Operativni pristop

Black in Leff (1985)

če velja:E = f ( [ A ] ) → pravokotna hiperbola

velja tudi:

E = f ( [ AR ] ) → pravokotna hiperbola

Nov pojem: funkcija pretvornika


27/42


P t (hit t ) t ij (1961)


28/42


Patonova (hitrostna) teorija (1961)

• razlika od okupacijskih teorij• osnovna predpostavka E = f (v1)

– E = f (v → ⇑ [RA]) – v1 = k 1 [R ][ A]

– v2 = k 2 [RA] določa naravo liganda• v ravnotežju ni razlik od okupacijskih

teorij• praktična aplikacija: primer delovanja

nikotina


29/42


ČČasovniasovni

potekpotekuuččinkainka ACh ACh

in delein deležžaazasedenihzasedenihreceptorjevreceptorjev


30/42


Alosterična

teorijareceptorjev

- Modeldveh stanj

č


31/42


Alosterična teorija

• Receptor aktiven tudi brez prisotnosti

agonista• Agonisti: več ja afiniteta za R a

• Antagonisti: enaka afiniteta za R i in R a• Pojem inverznih agonistov : več ja

afiniteta za R i → zmanjšanje ‘bazalne’ aktivnosti receptorja

K i i i ibil i iK titi i ibil i t i


32/42


Kompetitivni reverzibilni antagonizemKompetitivni reverzibilni antagonizem

E

Log [A]

1/E

1/[A]


33/42


Merjenje uMerjenje uččinkovitostiinkovitosti

antagonistovantagonistov•• pApA

22-- Schild 1947Schild 1947

•• NNegativniegativni logaritemlogaritem tistetiste koncentracijekoncentracijeantagonistaantagonista,, kiki uuččinek inek dvojnedvojne koncentracijekoncentracije

agonistaagonista zmanjzmanjššaa nana velikostvelikost uuččinkainka enojneenojnekoncentracijekoncentracije ((SchildovaSchildova definicijadefinicija))

•• pApA22 = pK = pK BB (neg. log(neg. log disociacijskedisociacijske konstantekonstantekompleksa antagonistkompleksa antagonist--receptor)receptor)

Koncentracije komp. antagonista B: [B]1< [B]2 < [B]3


34/42


E

Log [A]

A A+[B]1 A+[B]2 A+[B]3

j p g [ ]1 [ ]2 [ ]3


35/42


E

Log [A]

A A+[B]1 A+[B]2 A+[B]3

[A] [A]1’ [A]2’ [A]3’

DeleDeležž zasedenih receptorjevzasedenih receptorjev


36/42


DeleDeležž zasedenih receptorjevzasedenih receptorjev

[RA]/[R [RA]/[R tt]]

[ ][ ] A y

K = +

Sam agonist:

[ ][ ] [ ]( )1 / B

A y A K B K

′ =+ +

Prisotenkompetitivniantagonist


37/42

Lastnosti pALastnosti pA22


38/42


Lastnosti pALastnosti pA22

•• V Visok isok pApA22 – – velikavelika specifispecifiččnostnost antagonistaantagonista(in(in narobenarobe))

•• V Visokisok pApA22 – – velika uvelika uččinkovitost antagonistainkovitost antagonista•• Podobne vrednostiPodobne vrednosti pApA22 za isti par agonistza isti par agonist – –

antagonist na razliantagonist na različčnih tkivih (organih)nih tkivih (organih) – –podobni receptorjipodobni receptorji

•• Vrednosti Vrednosti pApA22 istih antagonistov v kombinacijiistih antagonistov v kombinaciji

z razliz različčnimi agonisti so enakenimi agonisti so enake

•• RazliRazliččenen pApA22 z istim antagonistom na razliz istim antagonistom na različčnihnih

tkivihtkivih ⇒⇒ razlirazliččni receptorjini receptorji


39/42


Pomen doloPomen določč

anja pAanja pA

22

• Merilo učinkovitosti antagonistov

• Metoda za diferenciacijo receptorjev indoločanje njihovih podtipov

• Cilj raziskav v farmakologiji: čimboljselektivna zdravila

• Diferencirani receptorji (podtipi) inselektivni antagonisti (agonisti)


40/42


NekompetitivniNekompetitivni antagonizemantagonizem

E

Log [A]

1/E

1/[A]

IreverzibilniIreverzibilni nekompetitivninekompetitivni


41/42


IreverzibilniIreverzibilni nekompetitivninekompetitivni

antagonizemantagonizem

[ ]

[ ] [ ]( ) [ ]

[ ]

t

D

R BR A AR

K A

− ⋅′ =+

E

Log [A]

Mesta delovanjaMesta delovanja nekompetitivnihnekompetitivnih


42/42


jj ppantagonistovantagonistov

R A E

Ant Ant

R A

Ant AntE

R

A

Ant Ant

E Ireverzibilna vezava

Ireverzibilni kompetitivni antagonizem

2. Način delovanja zdravil.pdf

Documents

Transcript of 2. Način delovanja zdravil.pdf