2. Dr. Anggun - KTA 2 Pkb
-
Upload
hendra-sudaryono -
Category
Documents
-
view
84 -
download
3
Transcript of 2. Dr. Anggun - KTA 2 Pkb
HUBUNGAN JUMLAH BLAST DENGAN D-DIMER SEBAGAI PENANDA HIPERKOAGULABILITAS PADA
LEUKEMIA AKUT
BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN
RS DR HASAN SADIKIN BANDUNG 2012
Oleh:Anggun Mekar Kusuma
Leukemia akut
Insidensi trombosis :Keganasan hematologi ≥ tumor solidPaling tinggi pada APL
Komplikasi trombosis sering diabaikan Komplikasi perdarahan lebih mendominasiKejadian tromboemboli ↑ (AML = ALL)
Indonesia -Belum ada penelitian & data hiperkoagulabilitas pada leukemia akut -Oehadian A dkk 3 kasus DVT pd leukemia
Hiperkoagulabilitas/protrombotikHiperkoagulabilitas/protrombotik
Leukemia akut Diagnosa ditegakkan
Trombosis
Kwaan HC. Hematology. 2007:151-57
Blast
Aktivasi sistem hemostasis
Aktivasi endotel & vWF
Falanga dkk.Hematologi. 2007:151-57Athale dkk.Pediatric Blood C.2010;54:963-69
Prokoagulan (TF & CP)Mediator proteolitik & fibrinolitikSitokin inflamasiLeukemia
akut
Hiperkoagulabilitas pada leukemia akut
D-dimer
Penelitian sebelumnya : Jumlah blast D-dimer
KONTROVERSI
Athale dkk: terdapat hubungan blast & D-dimer Chojnowsky dkk: tdk terdpt hubungan blast & D-dimer
HubunganHubungan
Kerangka Pemikiran
Lekemia Akut
Blast Sumsum tulang
Perifer
Faktor jaringanProkoagulan kankerSitokin
Endotel Hiperkoagulabilitas
D-dimer?
Kerangka Pemikiran
TEGmahal
Hipotesis
Terdapat hubungan antara jumlah blast di sirkulasi darah dengan kadar D-dimer pada penderita leukemia akut
Subyek
Tipe dan Rancangan Penelitian
Data rekam medis penderita leukemia akut di Bagian IPD RSHS dari bulan Juli 2010 sampai Mei 2011
-Deskriptif -Analitik-Cross-sectional-variabel independen : jumlah blast-variabel dependen : D-dimer
Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Jumlah blast, kadar D-dimer plasma
Analisis data
Penyusunan laporan hasil penelitian
Penyajian hasil penelitian
Data rekam medis penderita leukemia akut
Skema Alur Penelitian
Variabel Uji Normalitas Data
Nilai p Distribusi Data
Jumlah blast 0,000 Tidak Normal
Kadar D-dimer 0,000 Tidak Normal
Jumlah trombosit 0,001 Tidak Normal
Umur 0,010 Tidak Normal
Kadar Hb 0,505 Normal
Jumlah leukosit 0,000 Tidak Normal
*) uji Shapiro Wilk
variabel n (%) Rata-rata (SB) Median (rentang) Umur (tahun) 33 (15 - 73) Jenis kelamin
Perempuan 14 (28,6)
Laki-laki 35 (71,4)
Jenis
ALL 22 (44,9)
AML 27 (55,1)
Pembahasan
Penelitian ini:33 th
Penelitian lain:De Stefano dkk 60 thZiegler dkk 57,4 th
penyebab:jumlah AML
Umur
Epidemiologi AML: median umur 60 tahun
55,1% vs 49,9% De Stefano dkk (81,8% vs 18,2%) Ziegler dkk (74,27% vs 25,73%)
Jenis kelamin
Pembahasan
Penelitian ini♂: 71,4% ♀: 28,6%
Ziegler dkk♂: 51,6% ♀: 48,4%
De Stefano dkk♂: 52,7% ♀: 47,3%).
Athale dkk♂: 57% ♀: 43%
Pembahasan
Ziegler dkkAML: 74,27% ALL: 25,73%
De Stefano dkkAML: 81,8% ALL:18,2%
Chojnowsky dkkAML: 70% ALL: 30%
Proporsi
Penelitian iniAML: 49,9% ALL: 55,1%
Penyebab:situasi geografi, kondisi ekonomi & kurangnya fasilitas diagnostik
Pada beberapa keadaan dx pasti jenis leukemia sulit ditegakkan
Kadar D-dimer
≥0,3 mg/L < 0,3 mg/L Jumlah penderita n (%) 36 (73%) 13 (27%)
AML (n/%) 22 (61%) 5 (38,5%) ALL (n/%) 14 (39%) 8 (61,5%)
Sebagian besar penderita mengalami hiperkoagulabilitas
Koefisien korelasi (r) Nilai p*
Korelasi jumlah blast dengan kadar D-dimer 0,126 0,39
*) Spearman Correlation test
Gambar 4.1. Diagram pencar antara jumlah blast dengan kadar D-dimer
Jumlah blast memiliki pengaruh sebesar 7% dalam menentukan kadar D-dimer
Pembahasan
Koef. korelasi: r= 0,126 kekuatan hub lemah p=0,39 tidak bermakna
- Variasi kadar D-dimer berdasarkan ras/etnis (Lutsey dkk, Lange dkk)- Perbedaan usia subyek & jml sampel yg kecil pd studi Athale dkk
Chojnowsky dkk : tidak terdapat hubungan blast & D-dimerAthale dkk : terdapat hubungan blast & D-dimer
Hipotesis ditolak
Pembahasan
Diagram pencar: koefisien determinan 0,071
jumlah blast hanya memiliki pengaruh sebesar 7% dlm menentukan kadar D-dimer
kadar D-dimer :
Hiperkoagulabilitas
subtipe blast ekspresi aktv. prokoagulan
turn over sel leukemia
Hipotesis ditolak
Fibrinolisis
TEG
PembahasanVariasi data sangat besar
Distribusi data tdk normal
Transformasi Eksklusi data outlier
Distribusi tetap tidak normal
Keterbatasan Penelitian
Data sekunder berdasarkan rekam medis
Rancangan potong lintang yg memiliki kekuatan hubungan variabel yg rendah
Tidak dilakukan pemeriksaan TEG yg dapat menilai fungsi hemostasis secara menyeluruh
Variasi data sangat besar, meskipun dg transformasi data atau menghilangkan outlier data, distribusi data tetap
tidak normal
Tidak didapatkan hubungan bermakna antara jumlah blast dengan kadar D-dimer plasma sbg
penanda hiperkoagulabilitas pada penderita leukemia akut
SIMPULAN
Dilakukan penelitian prospektif tentang: Hubungan jumlah blast dengan TEG sebagai
penanda hiperkoagulabilitas pada leukemia akut
Saran
Menentukan hubungan antara jumlah blast di sirkulasi darah dengan kadar D-dimer plasma pada penderita leukemia akut
Bagaimana hubungan antara jumlah blast di sirkulasi darah dengan kadar D-dimer plasma pada penderita leukemia akut?
Kegunaan Praktis1. Bila terdapat hubungan antara jumlah blast di sirkulasi darah dg kadar D-dimer plasma pd penderita leukemia akut, maka dlm keadaan D-dimer tidak dapat diperiksa, jumlah blast di sirkulasi dpt mencerminkan keadaan hiperkoagulabilitas2. Hasil penelitian ini diharapkan dpt menjadi bahan pertimbangan profilaksis antikoagulan pada leukemia akut
Kegunaan Ilmiah Penelitian ini diharapkan dpt memberikan informasi ilmiah tentang hubungan antara jumlah blast di sirkulasi darah dg kadar D-dimer plasma sbg penanda hiperkoagulabilitas pd penderita leukemia akut
Premis
Premis 1: Sel blast yg diisolasi dari penderita lekemia akut mengekspresikan prokoagulan (faktor jaringan & prokoagulan kanker), mediator proteolitik & fibrinolitik, serta sitokin inflamasi
Premis 2: Blast yg beredar di sirkulasi mengakibatkan aktivasi endotel dg produksi vWF, yg akan mengaktivasi sistem hemostasis
Premis Premis 3: Penderita leukemia akut dg blast yg beredar di sirkulasi mempunyai rata-rata kadar vWF, TAT & D-dimer yg scr signifikan lebih tinggi bila dibandingkan dg penderita tanpa blast di sirkulasi
Premis 4: Peran sel blast dlm mengekspresikan prokoagulan & mengaktivasi endotel diyakini sbg mekanisme utama terjadinya hiperkoagulabilitas pd leukemia akut
Premis 5: Peningkatan kadar D-dimer dapat digunakan untuk diagnosis hiperkoagulabilitas
Diagnosis & Klasifikasi Lekemia AkutFAB (French American British): ALL
ALL –L1
ALL – L2
ALL – L3
- Small blasts with scanty cytoplasm and inconspicuous nucleoli - MPO is always negative- Most L1 are of pro B or pre B lineage
- Larger blasts with more abundant cytoplasm & more prominent nucleoli- L2 may be of pro B /pre B lineage, but cases of T cell ALL are more likely to have an L2 than L1 morphology - NSE is usually negative- MPO is always negative
- Large blasts with deep cytoplasmic basophilia & prominent cytoplasmic vacuolation
Diagnosis & Klasifikasi Lekemia Akut
M0: Minimally differentiated leukemiaM1: Myeloblastic leukemia without maturationM2: Myeloblastic leukemia with maturationM3: Hypergranular promyelocytic leukemiaM4: Myelomonocytic leukemiaM4Eo: Increase in abnormal marrow eosinophils M5: Monocytic leukemiaM6: Erythroleukemia (DiGuglielmo's disease)M7: Megakaryoblastic leukemia
FAB (French American British): AML
AML – M1 AML – M2 AML – M3
AML – M4 AML – M5
AML – M6 AML M7
Kriteria inklusi
Kriteria eksklusi
Penderita lekemia akut yang belum diterapidisertai adanya blast di sirkulasi darah
SepsisTransfusi masifkehamilanTerapi antikoagulan
Metodologi Ukuran sampel untuk analitik korelatif:N = (Z 1-α+Z 1-β)2 + 3
{0,5 ln [(1+r)/(1-r)]}2
N = (1,96+1,65)2 + 3
{0,5 ln [(1+0,5)/(1-0,5)]}2
N = 47Jadi besar sampel minimal 47 subjek
Keterangan :N : Ukuran sampel yang dibutuhkanZ 1-α : Tingkat kepercayaan 95% = 1,96 (two tail) Z 1-β : Kekuatan uji 95% = 1,65 r : Koefisien korelasi yang diharapkan kekuatan korelasi sedang (0,5)
Definisi Konsepsional
• Variabel bebas– Jumlah blast (per mm3) skala numerik
• Variabel terikat– D-dimer plasma (mg/L) skala numerik
Definisi Operasional • Lekemia akut
– Diagnosis ditegakkan berdasarkan morfologi apus darah tepi dan atau apus sumsum tulang menurut kriteria FAB yang dibaca oleh 2 Konsultan Hemato Onkologi Medik.
• Kriteria FAB– Kriteria diagnosis lekemia akut berdasarkan
morfologi dan sitokimia untuk membedakan AML dari ALL, mendefinisikan subtipe AML (M0 sampai M7) dan ALL (L1 sampai L3)
Definisi Operasional • Hiperkoagulabilitas
– Keadaan peningkatan kecenderungan terjadinya trombosis. Parameter yang digunakan adalah kadar D-dimer plasma, dengan nilai cut off 0,3mg/L
• Kadar D-dimer– Kadar D-dimer plasma diperiksa di
laboratorium dengan nilai rujukan normal <0,3mg/L
Definisi Operasional
• Jumlah blast– Jumlah blast di sirkulasi darah didapat
kan dari perhitungan persentase blast dari hitung jenis lekosit dikalikan dengan jumlah lekosit total yang diperiksa di laboratorium
SPSS for windows
Uji normalitas data Shapiro-Wilk
uji non-parametrik Spearman Correlation Test
uji parametrik Pearson Correlation Test
Normal Tidak normal
Rancangan Analisis
Patofisiologi Trombosis
Trias VirchowAliran darah
(stasis)
Fungsi dinding pembuluh darah (injury)
Disfungsi komponen darahhiperkoagulabilitas
Latar Belakang
- Produksi & pelepasan prokoagulan*, aktivitas fibrinolitik**, sitokin***-Interaksi langsung dg sel lain (endotel, trombosit, monosit)
* : TF,CP, reseptor FV** : ekspresi u –PAR, u-PA, t-PA, PAI – 1, PAI – 2*** : IL - 1β, TNF-α, VEGF
Hiperkoagulabilitas pada Lekemia Akut
Kaskade Klasik
F1F2
TAT
FPBFPAmonomer monomer
fibrin polimerCross linked fibrin
F XIII
D-dimer
plasmin
KASKADE KLASIK
PF3Ca2+
Ca2+
• Thrombin converts the inactive proenzyme plasminogen to active plasmin. Plasmin degrades the cross-linked fibrin into soluble degradation products
by the tissue-type (TPA) and the urokinase type plasminogen activators. It is TPA that is mainly
responsible for the dissolution of fibrin formed in the circulation.
• This fibrinolytic system can be inhibited either by antagonizing plasmin through alpha 2 anti plasmin or
by specific plasminogen activator inhibitors (PAI). • There are 3 types of PAI described so far; of these,
physiologically the most important inhibitor is PAI type 1 (PAI-1).
PembahasanKoefisien korelasir = 0,126kekuatan lemahp=0,39 tidak bermakna
jumlah blast tidak mempengaruhi hiperkoagulabilitas pd leukemia akut
Parameter hiperkoagulabilitas yang diukur: D-dimer D-dimer meningkat: - terjadi aktivasi trombin membentuk crosslinked fibrin- fibrinolisis
semakin banyak jumlah blast ↓semakin tinggi tingkat hiperkoagulabilitas
Tinjauan pustaka:1) sel blast prokoagulan aktivasi faktor X 2) sel blast aktivasi sel endotel vWF
Hasil Penelitian dan Pembahasan
Speiser dkk :Peningkatan kadar D-dimer pada semua penderita AML
Hiperfibrinolisis primer Proses fibrinolisis reaktif oleh sistem fibrinolisis vaskular
aktivitas proteolitik dari protease sel blast pembentukan fibrin
Dua mekanisme penyebab:
• Pathological/primary fibrinolysis• occurs with an excess of activators or
decreased plasma inhibitors that cause hyperplasminemia, as in severe liver disease, heat stroke and malignancy.
• Secondary fibrinolysis• is a response to the widespread formation of
microthrombi as in disseminated intravascular coagulation.
Hasil Penelitian dan Pembahasan
Sel blast leukemia akut mengekspresikan: - prokoagulan - mediator proteolitik - fibrinolitik - sitokin inflamasi
sulit ditentukan apakah kadar D-dimer yang didapatkan berasal dari proses koagulasi atau fibrinolisis
Variabel ALL AML
Nilai p (n=22) (n=27)
Jumlah blast (sel/mm3) 11.830 (32 – 398.520) 37.146 (115 – 462.636) 0,345*
Jumlah trombosit (sel/mm3) 28.500 (5000 – 122.000) 31.000 (2000 – 104.000) 0,755*
Kadar D-dimer (mg/L) 0,3 (0,1 – 6,10) 0,9 (0,1 – 8,60) 0,106*
Umur (tahun) 28,5 (15 - 53) 40,37 (17,68) 0,054*
Kadar Hb (g/dL) 7,713 (2,62) 7,196 (1,98) 0,436**
Jumlah leukosit (sel/mm3) 30.900 (800 – 486.000) 54.800 (1.150 – 651.600) 0,185*
*) Mann Whitney Test **) Independent T Test
Variabel ALL AML
Nilai p (n=14) (n=22)
Jumlah blast (sel/mm3) 20.700 (32 – 398.520) 41.746 (1.812 – 462.636) 0,417*
Jumlah trombosit (sel/mm3) 34.000 (13.000 – 122.000) 27.000 (2000 – 104.000) 0,236
Umur (tahun) 32,57 (13,76) 39,77 (16,99) 0,192**
Kadar Hb (g/dL) 7,63 (2,98) 6,95 (1,99) 0,417**
Jumlah leukosit (sel/mm3) 37.750 (800 – 486.000) 62.350 (14.000 – 651.600) 0,218*
*) Mann Whitney Test **) Independent T Test
Variabel ALL AML
Nilai p (n=8) (n=5)
Jumlah blast (sel/mm3) 11.830 (50 – 121.290) 8.478 (115 – 159.225) 0,770*
Jumlah trombosit (sel/mm3) 28.500 (28.650) 43.000 (24.929) 0,372**
Umur (tahun) 27,25 (10,14) 43 (22,49) 0,200**
Kadar Hb (g/dL) 7,86 (2,01) 8,28 (1,74) 0,710**
Jumlah leukosit (sel/mm3) 18.200 (1000 – 186.600) 31.400 (1.150 – 212.300) 1,000*
*) Mann Whitney Test **) Independent T Test
Koefisien korelasi (r) Nilai p*
Korelasi jumlah blast dengan kadar D-dimer 0,012 0,94
*) Spearman Correlation test
Gambar 4.1. Diagram pencar antara jumlah blast dg D-dimer setelah eksklusi outlier
Kadar D-dimer Nilai p*)
≥ 0,3mg/ml (n=36) < 0,3 mg/ml (n=13)
Jumlah blast (sel/mm3) 36.145,5 (32 – 462.636) 10.335 (50 – 159.225) 0,108
*) Mann Whitney test
jumlah blast pd kedua kelompok tidak berbeda bermakna
Berdasarkan kurva ROC didapatkan cut-off jumlah blast pada kadar D-dimer ≥ 0,3 mg/L adalah 13.987,5 sel/mm3
Coordinates of the CurveTest Result Variable(s):blast
Positive if Greater Than or Equal Toa Sensitivity
1 - Specificity
Specificity Akurasi
5142.50 .778 .615 0.385 0.5817421.50 .750 .615 0.385 0.5678767.00 .750 .538 0.462 0.6069478.00 .722 .538 0.462 0.592
10117.50 .694 .538 0.462 0.57811830.00 .694 .462 0.538 0.61613987.50 .694 .385 0.615 0.65515952.50 .667 .385 0.615 0.64118917.50 .639 .385 0.615 0.62721378.00 .611 .385 0.615 0.61326838.00 .583 .385 0.615 0.59932190.00 .556 .385 0.615 0.58533800.00 .556 .308 0.692 0.62434932.50 .528 .308 0.692 0.610
Jumlah blast Kadar D-dimer
berdasarkan ROC ≥0,3 mg/L < 0,3 mg/L
> 13.987,5 25 (83%) 5 (17%)
≤ 13.987,5 11 (58%) 8 (42%)
Koefisien korelasi (r) Nilai p*
Korelasi jumlah blast dengan kadar D-dimer 0,138 0,467
*) Spearman Correlation test
SIMPULAN KHUSUS
Peningkatan kadar D-dimer ≥0,3 mg/L didapatkan pada 36 (73%) subyek
Tidak terdapat perbedaan bermakna pada jumlah blast antara penderita dengan kadar D-dimer ≥0,3 mg/L dan <0,3
mg/L (p=0,108)
SIMPULAN KHUSUS
Berdasarkan kurva ROC didapatkan cut-off jumlah blast pada kadar D-dimer ≥0,3 mg/L adalah >13.987,5 sel/mm3 dengan
sensitifitas 69,4% dan spesifisitas 61,5 %
Tidak terdapat perbedaan karakteristik dasar yang bermakna berdasarkan jumlah blast, kadar Hb, jumlah leukosit, jumlah
trombosit, kadar D-dimer & umur pada penderita ALL & AML (p>0,05)