17.TRASTORNOS NEUROLOGICOS

8/18/2019 17.TRASTORNOS NEUROLOGICOS

1/341

PARTE 17Trastornos neurológicos

SECCIÓN 1 Diagnóstico de trastornos neurológicos

366 Biología de enfermedades neurológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . 3224 367 Valoración del paciente con enfermedad neurológica . . . . . . . 3233 e42 Examen de detección neurológica e43 Atlas en video del examen neurológico detallado368 Neuroimágenes en trastornos neurológicos . . . . . . . . . . . . . . 3240 e44 Atlas de neuroimágenes e45 Estudios electrodiagnósticos de trastornos del sistema

nervioso: EEG, potenciales evocados y EMG e46 Técnica de punción lumbar

SECCIÓN 2 Enfermedades del sistema nervioso central

369 Convulsiones y epilepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3251 370 Enfermedades cerebrovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3270 371 Demencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3300 372 Enfermedad de Parkinson

y otros trastornos del movimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3317373 Ataxias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3335 374 Esclerosis lateral amiotrófica

y otras enfermedades de la neurona motora . . . . . . . . . . . . . 3345 375 Trastornos del sistema nervioso autónomo . . . . . . . . . . . . . . 3351 376 Neuralgia del trigémino, parálisis de Bell

y otros trastornos de nervios craneales . . . . . . . . . . . . . . . . . 3360377 Enfermedades de la médula espinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3366 378 Concusión y otras lesiones cefálicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3377 379 Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso . . . . 3382380 Esclerosis múltiple y otras enfermedades

desmielinizantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3395

381 Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema . . . . . . . 3410

382 Meningitis crónica y recurrente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3435 383 Enfermedades por priones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3441

SECCIÓN 3 Trastornos del nervio y músculo

384 Neuropatía periférica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3448 385 Síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías mediadas

por mecanismos inmunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3473 386 Miastenia grave y otras enfermedades

de la unión neuromuscular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3480387 Distrofias musculares y otras

enfermedades musculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3487 388 Polimiositis, dermatomiositis

y miositis por cuerpos de inclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3509 e47 Aspectos especiales en la consulta neurológica hospitalaria

SECCIÓN 4 Síndrome de fatiga crónica

389 Síndrome de fatiga crónica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3519

SECCIÓN 5 Trastornos psiquiátricos

390 Biología de los trastornos psiquiátricos . . . . . . . . . . . . . . . . .3522 391 Trastornos mentales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3529

SECCIÓN 6 Alcoholismo y farmacodependencia

392 Alcohol y alcoholismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3546 393 Abuso y dependencia de opioides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3552 394 Cocaína y otras drogas de abuso frecuente . . . . . . . . . . . . . . 3556 395 Adicción a la nicotina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3560 e48 Enfermedades neuropsiquiátricas

en los veteranos de guerra


2/341


3/341

generación de enómenos complejos y variables, y al parecer surge muya menudo en el sistema nervioso y modi ca procesos undamentalescomo los receptores de neurotransmisores y los conductos iónicos.Ahora se sabe que muy diversas en ermedades son consecuencia dealteraciones en el empalme alternativo. La mayor inclusión de trans-critos que contienen 10 exones de MAPT puede causar demencia ron-totemporal. El empalme aberrante contribuye también a la patogenia dedistro as musculares de Duchenne, miótica y ascioescapulohumeral; ala ataxia-telangiectasia; a la neuro bromatosis; a algunas ataxias heredi-tarias, y al síndrome de X rágil, entre otros trastornos. También es posi-ble que variaciones sutiles en el empalme in uyan en muchos trastornoscomplejos desde el punto de vista genético. Por ejemplo, se supo queuna variante de empalme de la cadena al a del receptor de interleucina7, causativa de la producción de un receptor más soluble y menos unidoa la membrana, se vinculaba con la susceptibilidad de padecer esclerosismúltiple (MS, multiple sclerosis) en di erentes poblaciones.

La epigenética se ocupa de los mecanismos por los que es posiblemodular en orma muy precisa los niveles de expresión génica, no por variaciones en la secuencia primaria del DNA, sino más bien por altera-ciones posgenómicas en la estructura del DNA y de la cromatina, situa-ción que in uye en la orma, el momento y el sitio donde se expresan losgenes. Entre los mediadores undamentales de todos estos episodiosestá la metilación del DNA, así como la metilación y la acetilación deproteínas histónicas que interactúan con el DNA nuclear para ormarcromatina. Al parecer, los procesos epigenéticos muestran actividaddinámica incluso en neuronas posmitóticas. El sellado genómicoes unrasgo epigenético que aparece en algún subgrupo de genes en que laexpresión predominante de un alelo depende de su progenitor. Ejem-plos clásicos de trastornos del sellado son las en ermedades característi-cas del desarrollo neurológico, como el síndrome de Prader-Willi(retraso mental leve y anomalías endocrinas) y elsíndrome de Angelman (atro a cortical, desmie-linización cerebelosa y pérdida de células dePurkinje), en los cuales sus características pro-pias dependen del origen, es decir, si está a ecta-da alguna copia paterna o materna delcromosoma de la región genética crítica 15q11-13. En un estudio de gemelos monocigóticosdiscordantes para MS donde se evaluaron entodo el genoma la secuencia completa de DNA,el transcriptoma (es decir, la cantidad de mRNA)

y el metiloma, se identi caron posibles di eren-cias alélicas en la utilización de la copia paterna,rente a la materna, para un grupo de genes. Es

posible que la expresión alélica pre erente, cau-sada por el sellado, la resistencia a la desactiva-ción del cromosoma X u otros mecanismos,intervenga de manera decisiva en la aparición decomportamientos complejos, así como en la sus-ceptibilidad a muchas en ermedades del sistemanervioso y psiquiátricas.

Otro avance es la creación de modelos deratones transgénicos de en ermedades neuroló-gicas, que han sido particularmente ructí erospara reproducir en ellos en ermedad de Alzhei-mer, en ermedad de Parkinson, en ermedad de

Huntington y esclerosis lateral amiotró ca.Estos modelos son útiles para estudiar tanto lapatogenia de la en ermedad como para diseñar yprobar tratamientos nuevos. Asimismo, losmodelos en Caenorhabditis elegans y Drosophila han sido de gran utilidad, principalmente paraestudiar los modi cadores genéticos y las inter- venciones terapéuticas.

CONDUCTOS IÓNICOS Y CONDUCTOPATÍASEl potencial de reposo de las neuronas y lospotenciales de acción encargados de la conduc-ción de los impulsos se generan mediantecorrientes y conductos iónicos. Gran parte de los

conductos iónicos se comportan como una puerta, lo que quiere decirque pueden cambiar su con ormación y estar abiertos o cerrados a laconducción de iones. Los conductos iónicos individuales se distinguende los demás por los iones especí cos que conducen; por su cinética, ypor si detectan de manera directa el voltaje, están ligados a receptores deneurotransmisores u otros ligandos como las neurotropinas, o estánactivados por segundos mensajeros. Las di erentes características de losconductos iónicos proporcionan una manera de modular la excitabili-dad neuronal en orma precisa, tanto en el nivel celular como subcelular.Los trastornos de los conductos iónicos (llamados también conductopa-tías o canalopatías) son causa de un número cada vez mayor de en er-medades del sistema nervioso (cuadro 366-1) . Muchas se deben amutaciones en los genes de un conducto iónico y son causadas porautoanticuerpos contra las proteínas de dicho canal. Un ejemplo es laepilepsia, un síndrome de diversas causas que se caracteriza por la pre-sencia de descargas repetidas y sincrónicas de los potenciales de acciónneuronales. Los potenciales de acción casi siempre se generan mediantela abertura de los conductos de sodio y la consiguiente entrada de ionessodio a avor del gradiente de concentración intracelular. La despolari-zación de la membrana neuronal abre los conductos del potasio y provoca un movimiento de iones de potasio hacia el exterior, larepolarización, el cierre de los conductos de sodio y la hiperpolariza-ción.

Los genes de las subunidades de los conductos de sodio y de potasiose han considerado durante mucho tiempo candidatos a genes determi-nantes de la en ermedad en los síndromes epilépticos hereditarios, y en

echa reciente se identi caron algunas de estas mutaciones. Estas muta-ciones alteran la unción de puerta normal de estos conductos y aumen-tan la excitabilidad inherente de las membranas neuronales en lasregiones donde se expresan los conductos anómalos.

CUADRO 366-1 Ejemplos de conductopatías neurológicas

Categoría EnfermedadTipo deconducto Gen mutado

Referenciaen elcapítulo

Genéticas

Ataxias Ataxia episódica 1 Ataxia episódica 2 Ataxia espinocerebelosa 6

K CaCa

KCNA1

CACNL1A

CACNL1A

373

Migraña (jaqueca) Migraña hemipléjica familiar 1Migraña hemipléjica familiar 3

CaNa

CACNL1A

SCN1A

14

Epilepsia Convulsiones familiares neonatalesbenignasEpilepsia generalizada conconvulsiones de origen febril

K

Na

KCNQ2 , KCNQ3

SCN1B

369

Parálisis periódi-cas

Parálisis hiperpotasémica periódicaParálisis hipopotasémica periódica

NaCa

SCN4A

CACNL1A3

387

Miotonía Miotonía congénitaParamiotonía congénita

ClNa

CLCN1

SCN4A

387

Sordera Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen(sordera, prolongación del intervaloQT y arritmias)

K KCNQ1, KCNE1 30

Sordera progresiva autosómicadominante

K KCNQ4

Autoinmunitarias

Paraneoplásica Encefalitis límbicaNeuromiotonía adquirida Ataxia cerebelosa

Síndrome de Lambert-Eaton

Kv1Kv1Ca (tipoP/Q)Ca (tipoP/Q)

———

—

101101101

101


4/341

P A R T E 1 7

T r a s t o r n o s n e u r o l ó g i c o s

226

Aunque las mani estaciones clínicas de las conductopatías son muy variables, tienen como característica común la tendencia a ser intermi-tentes o paroxísticas, como ocurre en la epilepsia, la jaqueca, la ataxia, lamiotonía o las parálisis periódicas. Entre las excepciones están las con-ductopatías progresivas, como el trastorno auditivo dominante autosó-mico. Las conductopatías genéticas identi cadas hasta la echa sontrastornos poco recuentes producidos por mutaciones en los genes delos conductos. Mientras no se identi que el repertorio completo de losconductos iónicos en seres humanos y las proteínas relacionadas conellos, es probable que se sigan descubriendo nuevas conductopatías.Además de los escasos trastornos derivados de mutaciones en los genesde los conductos iónicos, es posible también que ligeras variaciones alé-licas en los genes de los conductos o en su pauta de expresión establez-can la predisposición a padecer algunas de las variedades más recuentesde epilepsia, jaqueca u otras en ermedades. Por ejemplo, las mutacionesen el gen del conducto de potasio Kir2.6 se han observado en muchosindividuos con parálisis periódica hipopotasémica tirotóxica, en erme-dad muy parecida a la parálisis periódica hipopotasémica pero precipi-tada por el estímulo de la tirotoxicosis o abundantes carbohidratos.

NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORESDE NEUROTRANSMISORES

La neurotransmisión sináptica es la orma principal por la que se comu-nican entre sí las neuronas. Los neurotransmisores clásicos se sintetizanen la región presináptica de la terminación nerviosa, se almacenan en vesículas y se liberan en la hendidura sináptica donde se unen a losreceptores de la célula postsináptica. Los neurotransmisores secretadosse eliminan mediante la recaptura por la neurona presináptica (o lascélulas de la neuroglia), por di usión uera de la hendidura sináptica,por inactivación o por una combinación de estos mecanismos. Ademásde los neurotransmisores clásicos se han identi cado como probables oseguros neurotransmisores a muchos neuropéptidos, entre ellos la sus-tancia P, la neurotensina, las ence alinas, la endor na beta, la histamina,el polipéptido intestinal vasoactivo, la colecistocinina, el neuropéptidoY y la somatostatina. Los péptidos neurotransmisores se sintetizan en elcuerpo celular más que en la terminación nerviosa y en determinadasneuronas se sitúan junto a los neurotransmisores clásicos. Diversos neu-ropéptidos son importantes para regular el dolor, incluidas la sustanciaP y el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP, calcitonin gene related peptide), que produce ce aleas tipo jaqueca. Por lo tanto, se

han diseñado antagonistas de los receptores de CGRP que son e ectivospara el tratamiento de la jaqueca. El óxido nítrico y el monóxido decarbono son gases que parecen actuar también como neurotransmisoresy generan en parte señales de orma retrógrada desde la célula postsi-náptica hacia la presináptica.

Los neurotransmisores modulan la unción de las células postsinápti-cas y se unen a receptores especí cos de los que existen dos clases. Losreceptores ionotrópicosson conductos iónicos directos que se abren una vez que el neurotransmisor se ha unido a ellos. Los receptores metabotró- picos interactúan con las proteínas G al estimular la producción desegundos mensajeros y activar las proteínas cinasas que modulan di e-rentes procesos celulares. Los receptores ionotrópicos son estructurascompuestas por múltiples subunidades, mientras que los receptoresmetabotrópicos están compuestos por una sola subunidad. Una di eren-cia importante entre los receptores ionotrópicos y los metabotrópicos es

que la cinética de los e ectos de los primeros es más rápida (por lo gene-ral menor de 1 ms) debido a que su unión con el neurotransmisor alteraen orma directa las propiedades eléctricas de la célula postsináptica,mientras que los receptores metabotrópicos actúan durante un periodomás prolongado. Estas características di erentes contribuyen a la propie-dad que tienen los neurotransmisores de modular la señalización de

orma selectiva y precisa.Cada sistema de neurotransmisores puede verse alterado por un

número considerable de trastornos, algunos de los cuales se muestranen el cuadro 366-2 . Un ejemplo es la lesión de las neuronas dopaminér-gicas de la sustancia negra mesence álica que se proyectan hasta el cuer-po estriado (vía nigroestriada) que aparece en la en ermedad deParkinson y en los adictos a la heroína después de ingerir MPTP(1-metil-4- enil-1,2,5,6,-tetrahidropiridina [ 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine ]).

Otro sistema dopaminérgico importante que se origina en el mesen-cé alo es la vía mediocorticolímbica que, según los expertos, intervieneen la patogenia de las conductas adictivas, incluida la recompensa de lasdrogas; sus componentes undamentales comprenden al área tegmenta-ria ventral del mesencé alo (VTA, ventral tegmental area ), el ascículoprosence álico mediano y el núcleo accumbens (véase g. 390-1) . La víacolinérgica que nace en el núcleo basal de Meynert interviene de mane-ra decisiva en el uncionamiento de la memoria en la en ermedad deAlzheimer.

Las drogas que causan adicción aumentan la liberación de dopaminaen el núcleo accumbens.Las an etaminas acentúan la liberación intrace-lular de dopamina desde las vesículas e invierten su transporte a travésde sus elementos de traslado. Los individuos que con acilidad caen enadicciones muestran una mayor activación del núcleo accumbens des-pués de administrar an etaminas. La cocaína se ja a los transportadoresde dopamina e inhibe la captura de este mediador. El etanol inhabilita alas neuronas inhibidoras en el VTA, de manera que se libera más dopa-mina en el núcleo accumbens. Los opiáceos también desinhiben a lasneuronas dopaminérgicas al ligarse a receptores mu expresados porlas interneuronas que contienen ácido aminobutírico gamma (GABA)en el VTA. La nicotina incrementa la liberación de dopamina al activara los receptores acetilcolínicos de nicotina en el cuerpo celular y las ter-minaciones nerviosas de las neuronas dopaminérgicas del VTA. Eltetrahidrocannabinol, que es el ingrediente activo de la marihuana, tam-bién aumenta la concentración de dopamina en el núcleo accumbens. Elbloqueo de la dopamina en el núcleo mencionado interrumpe los e ec-tos de recompensa de las drogas adictivas.

En el sistema nervioso no toda la comunicación entre célula y célulatiene lugar por medio de los neurotransmisores. Las uniones intracelu-lares comunicantes permiten una conducción eléctrica directa de unaneurona a otra y crean también vías de paso entre las células para ladi usión de los iones y de los metabolitos. Además de estar presentes enlas neuronas, las uniones intercelulares comunicantes tienen una ampliapresencia en las células de la neuroglia y crean un sincitio que protege alas neuronas al retirar el glutamato y el potasio del medio extracelular.Las uniones intercelulares comunicantes están ormadas por unas pro-teínas que se extienden de una membrana a otra, denominadas conexi-nas y que se igualan con las de las células adyacentes. Se ha relacionadoa los mecanismos que participan en las uniones intercelulares comuni-cantes con di erentes en ermedades neurológicas. Las mutaciones de laconexina 32, una proteína de unión intracelular comunicante que se

expresa en las células de Schwann, son las causantes de la en ermedad deCharcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X. Las mutaciones en cual-quiera de las dos proteínas de las uniones intercelulares comunicantesque se expresan en el oído interno (la conexina 26 y la conexina 31)causan la sordera progresiva dominante autosómica (cap. 30) . Las ondasde calcio neur ogliales que se producen por las uniones intercelularescomunicantes parecen explicar también el enómeno de la depresiónpropagada que se asocia con el aura de la jaqueca y la propagación de lasdescargas epilépticas. La depresión propagada es una respuesta neuraldesencadenada por muy di erentes estímulos, que se caracteriza por laaparición de un potencial negativo que se expande de orma concéntricaa una velocidad característica de 20 m/s y que se asocia a un aumentodel potasio extracelular.

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN Y DE TRANSCRIPCIÓN DE LOLa cuestión undamental de cómo están codi cados la memoria, elaprendizaje y el pensamiento en el sistema nervioso podrá aclararsetal vez cuando se identi quen las vías de señalización que intervienenen la di erenciación neuronal, en la orientación de los axones y en la

ormación de sinapsis, y se comprenda cómo la experiencia es capaz demodular estas vías. En el sistema nervioso se expresan muchas amiliasde actores de transcripción, cada una de las cuales cuenta con numero-sos componentes. El conocimiento de estas vías de señalización hacomenzado ya a proporcionar in ormación sobre la causa de las di eren-tes en ermedades neurológicas, entre ellas los trastornos cognitivoshereditarios como el retraso mental ligado al cromosoma X. Este pro-blema a ecta a cerca de uno de cada 500 varones, y los estudios de liga-miento en varias amilias permiten suponer que pueden ocasionar elsíndrome hasta 60 genes di erentes codi cados en el cromosoma X. El


5/341

síndrome de Rett, una causa recuente de retraso mental progresivoligado al cromosoma X (dominante) en las niñas, se debe también a unamutación en un gen ( MECP2) que codi ca una proteína de unión alDNA que participa en la represión de la transcripción. Como el cromo-soma X sólo compone 3% del DNA de la línea germinal, entonces, porextrapolación, el número de genes que pueden contribuir a los trastor-nos clínicos que a ectan a la inteligencia en el ser humano podría serpotencialmente muy grande. Como se expondrá más adelante, se han

acumulado cada vez más datos de que la transcripción anormal de losgenes participa en las en ermedades neurodegenerativas como la deHuntington, en la cual las proteínas con expansiones poliglutamínicasse jan a los actores de transcripción y los secuestran. La proteína deunión al elemento de respuesta del AMP cíclico [CREB, cAMP responsi-ve element-binding ]) es un actor de transcripción indispensable para lasobrevida neuronal y también interviene en la unción de la memoria enel hipocampo.

CUADRO 366-2 Principales neurotransmisores clásicosNeurotransmisor Anatomía Aspectos clínicos

Acetilcolina (ACh)

CH3—C—O—CH 2—N—(CH 3)3

O

Neuronas motoras en la médula espinal→ unión neuromuscular

Acetilcolinesterasa (gases nerviosos)Miastenia grave (anticuerpos frente al receptorde la acetilcolina)Síndromes miasténicos congénitos (mutaciones en lassubunidades del receptor de Ach)Síndrome de Lambert-Eaton (anticuerpos frente a losconductos de calcio alteran la liberación de acetilcolina)

Botulismo (toxina que altera la liberación por exocitosisde la Ach)Prosencéfalo basal→ numerosas áreas de lacorteza

Enfermedad de Alzheimer (muerte celular selectiva)Epilepsia del lóbulo frontal autosómica dominante (mutaciones en el receptor de la Ach del SNC)

Interneuronas en el cuerpo estriado Enfermedad de Parkinson (temblor)

Sistema nervioso autónomo (simpático pre-ganglionar y posganglionar)

Dopamina

CH2—CH 2—NH3

HO

HO

Sustancia negra→ cuerpo estriado (víanigroestriada)Sustancia negra→ sistema límbico ynumerosas áreas de la cortezaNúcleo arqueado del hipotálamo→ hipófisisanterior (a través de las venas portales)

Enfermedad de Parkinson (muerte celular selectiva)Parkinsonismo por MPTP (toxina transportada a lasneuronas) Adicción, trastornos de la conductaInhibe la secreción de prolactina

Noradrenalina (NE)

CH—CH 2—NH2

HO

HO

OH

Locus cerúleo (protuberancia)→ sistemalímbico, hipotálamo, cortezaBulbo raquídeo→ locus cerúleo, médulaespinalNeuronas posganglionares del sistemanervioso simpático

Trastornos del estado de ánimo (inhibidores de la MAOAy los tricíclicos aumentan la NE y mejoran la depresión) AnsiedadSíndrome de taquicardia ortostática (mutaciones en eltransportador de la NE)

Serotonina

CH 2—CH 2—NH2

NH

HO

Núcleos del rafe protuberancial→ múltiplesproyeccionesBulbo raquídeo/protuberancia→ asta poste-rior de la médula espinal

Trastornos del estado de ánimo (los SSRI mejoranla depresión) Vía del dolor en la jaqueca Vía del dolor

Ácido aminobutírico gamma (GABA)H2N—CH 2—CH 2—CH 2 —COOH

Principal neurotransmisor inhibidor del cere-bro; interneuronas corticales muy extendidas yvías de proyección largas

Síndrome del hombre rígido (anticuerpos contraácido glutámico descarboxilasa, la enzima biosintéticadel GABA)Epilepsia (la gabapentina y el ácido valproico aumentanel GABA)

GlicinaH2N—CH 2 —COOH

Principal neurotransmisor inhibidor de lamédula espinal

EspasticidadHiperecplexia (síndrome del sobresalto mioclónico) debia mutaciones en el receptor de glicina

GlutamatoH2N—CH—CH 2—CH 2—COOH

COOH

Principal neurotransmisor excitador; localizadopor todo el SNC, incluso en las células pirami-dales corticales

Convulsiones por ingestión de ácido domoico (análogo dglutamato)Encefalitis de Rasmussen (anticuerpos frente al receptordel glutamato)Muerte celular excitotóxica

Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,5,6,-tetrahidropiridina; MAOA, monoaminooxidasa A; SSRI ( selective serotonin reuptake inhibitor ), inhibidorselectivo de la recaptación de serotonina.


6/341

P A R T E 1 7


228

MIELINALa mielina es la sustancia aislante de varias capas que rodea a los axones yacelera la conducción del impulso nervioso al permitir que los potencia-les de acción salten entre las regiones desnudas de los axones (nódulos deRanvier) y a lo largo de los segmentos mielinizados. En el sistema nervio-so central (SNC) un único oligodendrocito suele envolver a múltiplesaxones, mientras que en el sistema nervioso peri érico (SNP) cada célulade Schwann mieliniza de manera característica un solo axón. La mielinaes un material con abundantes lípidos que se orma por el enrollamientode la célula mielinizante alrededor del axón, creando múltiples bicapas demembrana que se disponen de manera cercana y yuxtapuestas (mielina

compacta) por las interacciones de proteínas cargadas. Algunos inhibido-res del crecimiento axónico se expresan en las láminas más internas(periaxónicas) de la membrana de mielina (consúltese “Células madre ytrasplantes”, luego en este capítulo). Algunas en ermedades neurológicasde relevancia clínica se deben a mutaciones heredadas en las proteínas dela mielina del SNC o del SNP ( g. 366-1) . Los constituyentes de la mielinatambién muestran una tendencia a convertirse en autoantígenos en lasen ermedades desmielinizantes autoinmunitarias ( g. 366-2) . La especi-

cación de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC, oligoden-drocyte precursor cells) es regulada desde el punto de vista de latranscripción por los genes Olig2 y Yin Yang 1, mientras que la mieliniza-ción gobernada por oligodendrocitos posmitóticos depende de otro ac-tor de la transcripción, el factor regulador del gen de mielina (MRF, myelin gene regulatory factor ). Cabe señalar que en el cerebro de adulto sano exis-ten abundantes OPC [que expresan al receptor al a del actor de creci-miento derivado de las plaquetas (PDGFR- α , platelet-derived growth factor receptor alpha y NG2)] ampliamente distribuidos, pero no mielini-

zan axones incluso en los ambientes desmielinizantes como las lesionesde la MS. La caracterización de estas células, incluso de su regulacióndesde el punto de vista de la transcripción y su unción, probablementegenere métodos novedosos para remielinizar y reparar el cerebro.

FACTORES NEUROTRÓFICOSLos actores neurotró cos (cuadro 366-3) son proteínas segregadas quemodulan el crecimiento, la di erenciación, la reparación y la sobrevida delas neuronas; algunos tienen otras unciones, como cierta participaciónen la neurotransmisión y en la reorganización sináptica que tiene lugar enel aprendizaje y en la memoria. La amilia de las neurotropinas (NT) con-

tiene el actor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor ), el ac-tor neurotró co derivado del encé alo (BDNF, brain-derived neurotrophic factor ), NT3 y NT4/5. Las neurotropinas actúan en los receptores TrK yp75 para estimular la sobrevida de las neuronas. Por sus e ectos estimu-lantes de la supervivencia y antiapoptóticos, los actores neurotró cos enteoría son candidatos notables para tratar trastornos caracterizados por lamuerte prematura de neuronas, como se observa en la esclerosis lateralamiotró ca (ALS, amyotrophic lateral sclerosis) y otros trastornos degene-rativos de motoneuronas. Los ratones transgénicos que no tienen recep-tores del actor neurotró co ciliar (CNTF, ciliary neurotrophic factor ) o deBDNF, muestran desaparición de neuronas motoras y es posible rescatarde la muerte experimental a motoneuronas si se administran algunos ac-tores neurotró cos, como CNTF, BDNF y actor de crecimiento delendotelio vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor ). Sin embar-go, en estudios en ase 3 en seres humanos, ueron ine caces los actores

de crecimiento en pacientes con ALS. Es importante el actor de creci-miento neurotró co derivado de neuroglia (GDNF, glial derived neuro-trophic factor ) para la sobrevida de neuronas dopaminérgicas. Laadministración directa de una solución con GDNF ha sido prometedoraen la en ermedad de Parkinson (PD, Parkinson disease) pero no ue posi-ble reproducir sus bene cios en un estudio clínico más grande.

CÉLULAS MADRE Y TRASPLANTESEl sistema nervioso se ha considerado por tradición como un órgano nomitótico, sobre todo en lo que respecta a las neuronas. Estos conceptoshan sido puestos en duda por el descubrimiento de que en el SNC adul-to existen células madre neurales que son capaces de di erenciarse, demigrar largas distancias y de ormar una densa arborización axónica ysinapsis con células diana adecuadas. Esta capacidad también indica que

en el sistema nervioso maduro existe un conjunto de actores necesariospara el crecimiento, la supervivencia, la di erenciación y la migración deestas células. En los roedores, las células madre neurales, de nidas comocélulas progenitoras capaces de di erenciarse en células maduras deestirpe neural o neuroglial, han podido propagarse de manera experi-mental desde los tejidos del SNC y neuroectodérmicos etales, así comodesde la matriz germinal y las regiones ependimarias del adulto. Cuan-do se cultiva el tejido del SNC etal humano en presencia de ciertos ac-tores de crecimiento, también es capaz de di erenciarse en células conmor ología de neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.

Ya que se conozca mejor el repertorio de señales necesarias para laespeci cación de cada tipo celular, será posible dirigir in vitro la di eren-ciación en subpoblaciones especí cas de neuronas o neuroglias; tam-bién es posible manipular en orma genética a las células en cuestiónpara expresar moléculas terapéuticas. Otra estrategia promisoria es uti-

lizar actores de crecimiento como BDNF para estimular la proli era-ción de células madre endógenas y su desplazamiento hacia las zonas dedaño neuronal. Cuando se administra actor de crecimiento epidérmi-co, junto con actor de crecimiento de broblastos, es posible reponerincluso la mitad de las neuronas CA1 de hipocampo un mes después dela isquemia global en ratas. Las neuronas nuevas hicieron conexiones ymejoraron su actuación en las tareas donde participa la memoria.

Un avance importante es la creación de células germinativas pluripo-tentes inducidas. Con esta técnica, las células somáticas de adulto comolos broblastos cutáneos se someten a tratamiento con cuatro actoresde pluripotencia (SOX2, KLF4, cMYC y Oct4), lo que genera célulasmadre pluripotentes inducidas (iPSC, induced pluripotent stem cells).Estas células germinativas derivadas de adulto evaden los problemas éti-cos que representa utilizar células germinativas derivadas de embrioneshumanos. La trans ormación de estas células es muy prometedora tanto

Figura 366-1 Arquitectura molecular de la vaina de mielinaque ilustra lasprincipales proteínas relacionadas con enfermedades. El dibujo representa una com-posición sobre la mielina del SNC y del SNP. Las proteínas con presencia restringidaa la mielina del SNC están representadas en verde, las proteínas de la mielina delSNP en violeta y las proteínas presentes tanto en el SNC como en el SNP en rojo. Enel SNC, las enfermedades alélicas ligadas al cromosoma X, como la enfermedad dePelizaeus-Merzbacher y una variante de la paraplejía espástica familiar, están produ-cidas por mutaciones en el gen de la proteína proteolipídica (PLP,proteolipid protein )que en condiciones normales favorece la unión de capas adyacentes de mielina. Laproteína homóloga de PLP en el SNP es la proteína P0, cuyas mutaciones provocan

la enfermedad neuropática de Charcot-Marie-Tooth (CMT) tipo 1B. La forma másfrecuente de CMT es el subtipo 1A que está producido por una duplicación del genPMP22 ; las pérdidas en elPMP22 ocasionan otra neuropatía hereditaria denominadapropensión hereditaria a las parálisis por presión(cap. 384).

En la esclerosis múltiple (MS) es probable que la proteína básica de la mielina(MBP,myelin basic protein ) y la proteína del SNC cuantitativamente menor denomi-nada glucoproteína oligodendrocítica de la mielina (MOG,myelin oligodendrocyteglycoprotein ) actúen como antígenos para las cé lulas T y B, respectivamente(cap.380). La ubicación de la MOG en la lámina más externa de la cubierta de mielina delSNC permite que sea el objetivo de los autoanticuerpos. En el SNP, los autoanticuer-pos frente a los gangliósidos de la mielina participan en varias enfermedades, comoel GQ1b en la variante de Fisher del síndrome de Guillain-Barré, el GM1 en la neuro-patía multifocal motora, y los sulfátidos de la glucoproteína asociada a la mielina(MAG,myelin-associated glycoprotein ) en las neuropatías periféricas que se asociana las gammapatías monoclonales(cap. 385).

Proteína básica de mielina

PLP

PMP22MOG

MAG

Proteína básica de mielina

GM1GQ1b

Cx32

PLP P o

P o


7/341

para estudiar los mecanismos de la en ermedad como para probar trata-mientos. No existe aún consenso sobre el mejor método para generar ydi erenciar las iPSC; sin embargo, las técnicas para evitar la utilizaciónde vectores víricos y el empleo de sistemas Cre-lox para eliminar los

actores de reprogramación permiten igualar mejor los per les deexpresión genética con los de las células madre embrionarias. Hastaahora, se han elaborado células iPSC a partir de pacientes con las prin-cipales en ermedades neurodegenerativas del ser humano y se están lle- vando a cabo estudios utilizándolas.

Si bien las células madre son un elemento muy promisorio para trataren ermedades neurológicas debilitantes como la de Parkinson y lesionesde la médula espinal, hay que destacar que apenas comienza su apli-cación en seres humanos. Entre los obstáculos principales están la gene-ración de subtipos de neuronas con de nición de posición y deneurotransmisores, y su aislamiento en la orma de poblaciones purasde las células buscadas. Este elemento es de nitivo para evitar la persis-tencia de células embrionarias no di erenciadas (ES, embryonic stem)que pueden generar cánceres. También es de máxima importancia iden-ti car las conexiones nerviosas apropiadas y el control a erente. Porejemplo, será necesario introducir motoneuronas ES humanas en múlti-ples segmentos del neuroeje y se necesitará más adelante que sus axonesse regeneren desde la médula espinal hasta los músculos distales.

El trasplante experimental de neuronas dopaminérgicas etales asujetos con en ermedad de Parkinson permitió conocer que dichas célu-las trasplantadas sobreviven dentro del cuerpo estriado del hospedador;sin embargo, algunos pacientes presentaron discinesias discapacitantes,por lo que esta estrategia dejó de ser objeto de experimentación clínica.Las células ES humanas se pueden di erenciar en neuronas dopaminér-gicas que reviertan los síntomas de la en ermedad de Parkinson enmodelos de experimentación animal. Se ha in ormado de estudios alen-tadores del trasplante en sujetos con en ermedad de Huntington, aun-que son resultados muy preliminares. Las células precursoras deoligodendrocitos trasplantadas a ratones con un trastorno desmielini-zante migraron de manera e caz en un nuevo entorno, interactuaroncon los axones y mediaron la mielinización; estos experimentos permi-ten albergar esperanzas sobre la posibilidad de realizar estrategias simi-lares de trasplante en pacientes con trastornos mielinizantes análogos,

Rodamiento

Linfocitoactivado

Flujo

LFA-1 Integrina α 4VCAMICAM

Desencadena-miento

Adherencia intensa

Gelatinasas

Complementode anticuerpo

Célula B

Lámina basalMicroglia/macrófagos

Activaciónde células T

Quimiocinasy citocinas

TNF, IFN, radicales libres, aminas vasoactivas,complemento, proteasas, citocinas, eicosanoides

QuimiocinasIL-1, IL-12

IFN-γ IL-2

¿Proteínas delchoque térmico?Microglia/

macrófagosactivados

Astrocitos

Endotelio dela barrerahemato-encefálica

Receptor Fc

Extravasación

CD 31

Dañode la mielina

Tejido encefálico

CUADRO 366-3 Factores neurotróficosFamilia de las neurotrofinas Factor de crecimiento nervioso Factor neurotrófico derivado

del cerebro Neurotrofina 3 Neurotrofina 4 Neurotrofina 6Familia de las citocinas Factor neurotrófico ciliar Factor inhibidor de la leucemia Interleucina 6 Cardiotrofina 1

Familia del factor transformadordel crecimiento beta

Familia del factor neurotróficoderivado de las células de la neuroglia

Neurturina PersefinaFamilia del factor de crecimiento de losfibroblastosFactor de crecimiento de los hepatocitosFamilia del factor de crecimiento similara la insulina (IGF) IGF-1 y IGF-2

Figura 366-2 Modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE,experimental allergic encephalomyelitis ). Las etapas fundamentales para el comienzo yla evolución de la enfermedad consisten en la activación periférica de células Tautorreactivas preexistentes; su destino y residencia en el sistema nervioso central ysu extravasación a través de la barrera hematoencefálica; la reactivación de célulasT por autoantígenos expuestos; la secreción de citocinas, la activación de microglia y

astrocitos y el reclutamiento de una onda inflamatoria secundaria, así como la des-trucción de mielina por mecanismos inmunitarios. ICAM ( intercellular adhesionmolecule ), molécula de adherencia intercelular; LFA-1 ( leukocyte function-associatedantigen-1 ), antígeno vinculado con la función leucocítica 1; VCAM ( vascular celladhesion molecule ), molécula de adherencia de células vasculares; IFN, interferón; IL,interleucina; TNF ( tumor necrosis factor ), factor de necrosis tumoral.


8/341

P A R T E 1 7


230

Receptor NMDAGlutamatoGlicina (serie D)

Mg2+

Receptor NMDAGlutamatoGlicina (serie D)

Mg2+

[Ca 2+]

Producciónde ATP alterada

Producciónde ATPmantenida

Activación de lacascada de las caspasas

Edema mitocondrial, roturade la membrana externa

Activación del PTP

NOS

NO +

ONOO –Peroxinitrito

Peróxido de hidrógeno

Estrésoxidativo

Ion de hidrógeno

SOD Catalasa

Oxidación proteínicaPeroxidación lipídicaOxidación del DNA yel RNA

Activacióndel PARS

Agotamiento de ATPAgotamiento de NAD

Muerte celularpor necrosis

Muerte celular por apoptosis

O2

Aif CytcCaspasa 9

Aif Apaf1 + dATP

NONOS ONOO –+ O2

O2 H2O2

OH

H2O

[Ca 2+]

A B

O2

[Ca 2+]

O2

[Ca 2+]

[Ca 2+]O2O2

[Ca 2+]

como esclerosis múltiple. La posibilidad de utilizar células madre paratratar en ermedades neurodegenerativas y daño neuronal es muy alta,pero estos avances se han visto obstaculizados por una serie de proble-mas no resueltos de inocuidad (que comprenden el riesgo teórico detrans ormación cancerosa de las células trasplantadas), ética (sobre todocon el uso de tejido etal) y e cacia.

En el encé alo en desarrollo, la matriz extracelular envía señales esti-muladoras e inhibidoras que incitan la migración neuronal, la proli era-ción de dendritas y la extensión axónica. Después de la lesión neuronal,la reexpresión de moléculas inhibidoras como los sul atos de condroiti-na de proteoglucanos evita la regeneración hística. En un modelo delesión medular de rata, la condroitinasa degradó dichas moléculas inhi-bidoras e intensi có la regeneración axónica y la recuperación motora.También inter eren en la regeneración de los axones algunas proteínasde la mielina, de manera especí ca la de Nogo, la glucoproteína mielíni-ca oligodendrocítica (OMGP, oligodendrocyte myelin glycoprotein) y laglucoproteína propia de la mielina ( myelin-associated glycoprotein, MAG). La sialidasa, que separa una clase de receptores de MAG, inten-si ca la proli eración axónica. Los anticuerpos contra Nogo estimulan laregeneración después de isquemia ocal experimental o lesión de médu-la espinal. Sustancias como Nogo, OMGP y MAG se jan al mismoreceptor nervioso, Nogo, que media su unción inhibidora a través deciertas señales al receptor p75 de neurotro na.

MUERTE CELULAR: EXCITOTOXICIDAD Y APOPTOSIS

La excitotoxicidad hace re erencia a la muerte de las neuronas producidapor la activación de los receptores de los aminoácidos excitadores ( g.366-3) . Indicios claros de la participación de la excitotoxicidad, sobretodo en el daño neuronal isquémico, provienen de los experimentos rea-lizados en modelos animales. Los modelos experimentales de en erme-dad vascular cerebral se asocian a un aumento de las concentracionesextracelulares de glutamato, un aminoácido neurotransmisor excitador;por otra parte, es posible atenuar el daño neuronal mediante la desner- vación de las neuronas que contienen glutamina o la administración deantagonistas de los receptores del glutamato. La distribución de las célu-las que son sensibles a la isquemia tiene una estrecha relación con la delos receptores del N-metil- -aspartato (NMDA) (excepto en el caso delas células cerebelosas de Purkinje, que son vulnerables a la hipoxia y ala isquemia pero no tienen receptores del NMDA); además, los antago-nistas competitivos y no competitivos del NMDA logran prevenir laisquemia ocal. En la isquemia cerebral global se activan unos receptoresdi erentes a los del NMDA [los del ácido caínico y los del AMPA(α -amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato)], además, los anta-gonistas de esos receptores tienen propiedades protectoras. Los antago-nistas del NMDA también atenúan el daño cerebral experimentalinducido por la hipoglucemia.

Figura 366-3 Participación de las mitocondrias en la muerte celular.Un dañoexcitotóxico grave ( A ) provoca la muerte celular mediante necrosis, mientras que undaño excitotóxico leve ( B ) provoca apoptosis. Después de un daño grave (como es laisquemia), tiene lugar una intensa activación del glutamato de los receptores delNMDA, un aumento de las concentraciones intracelulares de Ca2+, la activación de laóxido nítrico sintasa (NOS,nitric oxide synthase ) y un aumento del Ca2+ mitocondrialy de la producción de superóxido seguida de la formación de ONOO–. Esta secuenciaacaba dañando macromoléculas celulares como el DNA y origina la activación de lapoli-ADP-ribosa polimerasa (PARP). Tanto el amontonamiento del Ca2+ mitocondrialcomo el daño oxidativo definen la activación del poro de paso de la permeabilidad(PTP,permeability transition pore ) que se relaciona con la muerte celular por excito-toxicidad. Puede haber daño excitotóxico leve tanto por una anomalía en un receptor

de aminoácidos de la excitotoxicidad, lo que permite un mayor flujo de Ca2+, comopor una alteración en el funcionamiento de otros conductos iónicos o en la produccide energía, lo que provoca que las concentraciones de glutamato en el medio activenal receptor del NMDA dependiente de voltaje. Este hecho puede entonces determinun aumento del Ca2+ mitocondrial y de la producción de radicales libres, a pesar demantenerse de manera relativa la producción de trifosfato de adenosina (ATP). Eesta situación las mitocondrias liberan citocromoc (Cytc,cytochrome c ), caspasa 9,factor inductor de apoptosis (Aif,apoptosis-inducing factor ) y quizá también otrosmediadores que conducen a la apoptosis. Todavía se está investigando cuál es laparticipación precisa que desempeña el PTP en esta forma de muerte celular, aunqueparece que en ella interviene el transportador del nucleótido de adenina, que es ucomponente fundamental del poro de paso de la permeabilidad.


9/341

La excitotoxicidad no es un suceso único, sino más bien una cascadadel daño celular. La excitotoxicidad provoca entrada de calcio en lascélulas, y gran parte de este calcio es secuestrado en las mitocondrias, noen el citoplasma. El aumento del calcio mitocondrial provoca una dis-

unción metabólica y la producción de radicales libres, activa las pro-teínas cinasas, las os olipasas, la sintasa de óxido nítrico, las proteasas ylas endonucleasas, e inhibe la síntesis de proteínas. La activación de laóxido nítrico sintasa genera óxido nítrico (NO •), que reacciona con elsuperóxido (O •2) para generar peroxinitrito (ONOO −), que participadirectamente en el daño neuronal. Otra vía crucial es la activación de lapoli-ADP ribosa polimerasa, que se produce como respuesta al daño delDNA mediado por los radicales libres. De manera experimental, losratones con mutaciones que suponen la pérdida del gen de la óxidonítrico sintasa neuronal o de la poli-ADP ribosa polimerasa, o los rato-nes que expresan en exceso la dismutasa de superóxido, son resistentesa la isquemia ocal.

Otro aspecto de la excitotoxicidad es que se ha demostrado que elestímulo de los receptores NMDA extrasinápticos gobierna la muertecelular, mientras que el de los receptores sinápticos es protector. Se sabeque este enómeno participa en la excitotoxicidad en modelos de rato-nes transgénicos de en ermedad de Huntington, donde la aplicación dedosis reducidas de memantina para bloquear en orma selectiva a losreceptores extrasinápticos tiene e ectos avorables.

La excitotoxicidad interviene de manera clara en la patogenia de lamuerte cerebral en el accidente vascular cerebral, pero hasta el momen-to no se ha demostrado el bene cio clínico del tratamiento con antago-nistas del NMDA. Los potenciales de receptor transitorios ( transientreceptor potentials, TRP) son conductos de calcio activados por el dañooxidativo, en paralelo con las vías de señales excitotóxicas. Además, sehan identi cado vías de penetración de calcio independientes de gluta-mato, por medio de conductos iónicos que captan ácido; estos conduc-tos transportan calcio en un medio de acidosis y agotamiento desustrato, y el bloqueo armacológico de dichos conductos reduce engran medida el daño que causa el accidente vascular cerebral. Estos con-ductos constituyen un posible blanco terapéutico para los nuevos ár-macos contra el accidente vascular cerebral.

La apoptosis o muerte celular programada, participa de manera nota-ble tanto en circunstancias siológicas como patológicas. Durante laembriogénesis, las rutas apoptóticas actúan destruyendo las neuronasque no consiguen di erenciarse de manera adecuada o no alcanzan susdestinos previstos. Cada vez hay más datos que respaldan la existencia

de un aumento de la muerte celular por apoptosis en di erentes en er-medades neurológicas agudas y crónicas. La apoptosis se caracteriza porla pérdida del volumen celular, la condensación de la cromatina y la

ragmentación del DNA, mientras que la muerte celular por necrosis seasocia a edema citoplásmico y mitocondrial seguido de la disolución dela membrana celular. De acuerdo con la gravedad de la lesión inicial, lamuerte celular por apoptosis y por necrosis pueden ser simultáneas, obien secuenciales. Las reservas energéticas de la célula desempeñan una

unción importante en estas dos ormas de muerte celular; la apoptosisse ve avorecida en situaciones en las que se mantienen las concentracio-nes de tri os ato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate ). En diver-sas en ermedades neurológicas se ha demostrado la presencia de

ragmentación del DNA, como en la en ermedad de Alzheimer, la en er-medad de Huntington y la esclerosis lateral amiotró ca (ALS, amyotrophic lateral sclerosis). El trastorno neurológico de origen genético

relacionado con la apoptosis que se ha descrito mejor es la atro a mus-cular espinal in antil (en ermedad de Werdnig-Hoffmann), en la queintervienen dos genes que al parecer participan en la apoptosis.

Las mitocondrias participan de manera undamental en el control delas vías especí cas de la apoptosis. La redistribución del citocromo c ydel actor inductor de la apoptosis (AIF, apoptosis-inducing factor ) desdelas mitocondrias durante la apoptosis, provoca la activación de una cas-cada de proteasas intracelulares conocidas como caspasas. Después deldaño del DNA, de la activación de la poli-ADP ribosa polimerasa y dela translocación de AIF en el interior del núcleo, surge apoptosis inde-pendiente de la caspasa. La producción excesiva de la proteína apoptóti-ca BCL2 evita la redistribución del citocromo c y la proteínaproapoptótica BAX la estimula. Las dos vías mencionadas pueden serestimuladas por activación de un gran poro en la membrana interna dela mitocondria, conocido como poro de transición de permeabilidad ,

aunque en otras circunstancias tales enómenos ocurren de maneraindependiente. Estudios recientes sugieren que el bloqueo del poromitocondrial reduce la muerte celular por hipoglucemia o por isque-mia. Los ratones con de ciencia de ciclo lina D, proteína undamentalque interviene en la abertura del poro de transición de permeabilidad,son resistentes a la necrosis producida por isquemia cerebral ocal.

AGREGACIÓN PROTEÍNICA Y NEURODEGENERACIÓNLa posibilidad de que la agregación proteínica participe en la patogeniade las en ermedades neurodegenerativas es en la actualidad un temaimportante de investigación. La agregación proteínica es una de lasprincipales bases histopatológicas de las en ermedades neurodegenera-tivas. El depósito de amiloide β desempeña una unción muy importan-te en la patogenia de la en ermedad de Alzheimer. Las mutacionesgenéticas en la variante amiliar de ésta determinan la producción degrandes cantidades de amiloide β de 42 aminoácidos, que tiende a agre-garse más que el amiloide β de 40 aminoácidos. Las mutaciones en losgenes que codi can la proteína tau asociada a los microtúbulos provo-can una alteración en el procesamiento de corte y empalme de tau y enla producción de ovillos neuro brilares en la demencia rontotemporaly en la parálisis supranuclear progresiva. La en ermedad amiliar de Par-kinson se acompaña de mutaciones en la cinasa 2 de repetición rica enleucina (LRRK2, leucine-rich repeat kinase 2), sinucleína alfa, parquina,PINK1y DJ-1.PINK1 es una cinasa mitocondrial (véase después) y DJ-1es una proteína que contribuye a la protección de la agresión oxidativa.La parquina, una proteína ligada a ubiquitina, origina la en ermedad deParkinson recesiva autosómica y de comienzo temprano. La principalcaracterística histopatológica de la en ermedad de Parkinson es el cuer-po de Lewy, una inclusión eosinó la citoplásmica que contiene neuro -lamentos y sinucleína al a. La en ermedad de Huntington y lasdegeneraciones cerebelosas se asocian a expansiones de las repeticionesde poliglutamina de las proteínas, que se agregan y orman inclusionesneuronales intranucleares. La ALS amiliar se asocia a mutaciones de lasuperoxidodismutasa y con inclusiones citoplásmicas que contienendicha enzima. Un hallazgo importante ue observar inclusiones ubiqui-tinadas en la mayor parte de los casos de ALS y en la variedad más re-cuente de demencia rontotemporal, ormadas por proteína 43 jadoradel DNA TAR (TDP-43). Posteriormente se encontraron mutaciones enel gen de TDP-43 y en el gen de sarcoma (FUS) en la ALS amiliar. Estasdos proteínas participan en la regulación de la transcripción y en el

metabolismo del RNA. En la diabetes insípida neurohipo saria domi-nante autosómica, las mutaciones de la vasopresina tienen como resul-tado una trans ormación proteínica anormal, acumulación en elretículo endoplásmico y muerte celular.

Otro mecanismo importante vinculado con la muerte celular es la diná-mica mitocondrial, que se re ere a los procesos que participan en movi-mientos de las mitocondrias, así como en la sión y usión mitocondriales,que contribuyen al recambio mitocondrial y a restituir las mitocondriasdañadas. La dis unción mitocondrial está muy ligada a la patogenia dediversas en ermedades neurodegenerativas como ataxia de Friedreich,producida por mutaciones en la proteína jadora de hierro que contribuyea trans erir hierro hacia ramilletes de sul uro de hierro en aconitasa ycomplejos I y II de la cadena de transporte de electrones. La sión mito-condrial depende de las proteínas relacionadas con dinamina (Drp1), quese unen a su receptor Fis, mientras que las proteínas mito uscinas 1 y 2

(MF 1/2) y la proteína 1 de atro a óptica (Opa 1) son las encargadas de lausión en las membranas externa e interna de las mitocondrias, respectivamente. Las mutaciones en M n2 causan neuropatía tipo 2A de Charcot-Marie-Tooth y las mutaciones en Opa1 causan atro a óptica dominanteautosómica. Las proteínas tanto de amiloide beta como huntingtinamutante, inducen ragmentación mitocondrial y muerte neuronal conmayor actividad de Drp1. Además, las mutaciones en los genes que causanen ermedad de Parkinson recesiva autosómica, parquina y PINK1, origi-nan una mor ología mitocondrial anormal que deteriora el potencial de lacélula para eliminar las mitocondrias dañadas por medio de auto agia.

La principal interrogante cientí ca que se plantea en la actualidad essi los agregados proteínicos contribuyen a la muerte celular o si son tansólo un producto secundario. En todas las en ermedades neurodegene-rativas se está prestando mucha atención en la actualidad a los agrega-dos de proteínas pequeñas llamados oligómeros. Es posible que se trate


10/341

P A R T E 1 7


232

de las especies tóxicas de amiloide β, sinucleína al a y proteínas que tie-nen poliglutaminas expandidas, como las vinculadas con la en ermedadde Huntington. Los agregados proteínicos suelen contener ubiquitina,lo que los señala para su degradación por el componente 26S del proteo-soma. Una incapacidad para degradar los agregados proteínicos podríaprovocar una dis unción celular, la alteración del transporte axónico y lamuerte celular por mecanismos apoptóticos.

La auto agia es la degradación de los componentes citosólicos en loslisosomas. Cada vez se con rma más que la auto agia contribuye a ladegradación de los conglomerados proteínicos en las en ermedades neu-rodegenerativas y que se deteriora en las en ermedades de Alzheimer(AD), Parkinson y Huntington (HD). La auto agia es especialmenteimportante para la salud de las neuronas y si alla contribuye a la muertecelular. En la en ermedad de Huntington alla el reconocimiento del car-gamento, lo que contribuye a la ormación de conglomerados proteínicosy muerte celular. La rapamicina, que induce auto agia, tiene e ectos tera-péuticos bené cos en los modelos de ratón transgénico de AD, PD y HD.

En modelos experimentales de en ermedad de Huntington y degene-ración cerebelosa, no existe una correlación precisa entre los agregadosproteínicos con la muerte neuronal, y tales agregados pueden ser protec-tores. Un cúmulo importante de datos hace pensar que las proteínasmutantes con expansiones poliglutamínicas en tales en ermedades seligan a los actores de transcripción y ello contribuye a la patogenia de laen ermedad. En la en ermedad de Huntington se ha identi cado unadis unción del corregulador de transcripción, PGC-1 α , que es un regu-lador esencial de la biogénesis mitocondrial. Se ha demostrado que la

unción de ciente de PGC-1α también es importante en las en ermeda-des de Parkinson y Alzheimer, por lo que constituye un blanco atractivopara el tratamiento. Los ármacos que acentúan la transcripción génicason neuroprotectores en los modelos animales de estas en ermedades. Sehan diseñado diversas sustancias para bloquear la producción de amiloi-de β, la agregación o ambos y ya se están realizando estudios clínicos enseres humanos. Otro método que se está investigando es la inmunotera-pia con anticuerpos que jan amiloide β, tau o sinucleína α .

Otro tema nuevo es la contribución de la in amación cró-nica, especialmente de la microglia activada y la inmunidadinnata (cap. 314) a la patogenia de numerosas en ermedadesneurodegenerativas. La activación de los receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) en respuesta a una serie de señalesde reconocimiento de pautas provenientes de las células seni-les o dañadas, incluidas las que son gobernadas por proteínas

de choque de calor o proteínas agregadas, desencadenan oampli can respuestas proin amatorias. La degeneraciónrontotemporal (cap. 371) es producida por mutaciones en el

gen que codi ca progranulina, actor del crecimiento queregula la in amación al unirse con los receptores del actorde necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor ).

NEUROCIENCIA DE SISTEMASEste término es el estudio de las unciones de los neurocir-cuitos y la orma en que in uyen en el uncionamiento delencé alo, el comportamiento, la actividad motora y la un-ción intelectual (cognición). Las técnicas de obtención deimágenes en el encé alo, en particular las resonancias mag-nética (MRI, magnetic resonance imaging ) y la uncional( MRI) y la tomogra ía por emisión de positrones (PET,

positron emission tomography ), han permitido investigarprocesos cognitivos como la percepción, la elaboración de juicios, la atención y la ideación, y de esta manera se hanacumulado conocimientos de la orma en que operan lasredes neuronales para dar lugar a comportamientos. En laactualidad, muchos de los estudios consisten en identi carla capacidad de conexión de circuitos neuronales y la or-ma en que operan, así como la manera en que pueden sermodelados para mejorar los conocimientos de los procesos

siológicos. La MRI utiliza mecanismos de contraste quesurgen con los cambios siológicos en los tejidos, y se pue-de estudiar el riego cerebral al observar la sucesión crono-lógica de modi caciones en las señales de agua cerebral amedida que se desplaza en todo el encé alo una dosis degadolinio paramagnético inyectado, que sirve como mate-

rial de contraste. En echa más reciente, se ha utilizado la técnica de con-traste que depende del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD, blood-oxygen-level-dependent ) para estudiar los cambios locales intrínse-cos por el elemento de contraste en la oxigenación sanguínea y la activi-dad ence álica, y así contar con un método rápido e incruento para la valoración de las unciones. Estas técnicas se han utilizado de maneracon able en el campo de las ciencias de la conducta y la cognición. Unejemplo sería el uso de MRI para demostrar sistemas neuronales enespejo, que son vías de imitación, activadas al producirse accionesen otras ( g. 366-4). Se piensa que las neuronas en espejo son importan-tes para el condicionamiento social y muchas ormas de aprendizaje, y lasalteraciones en dichas estructuras pudieran ser el elemento undamentalde algunos trastornos de autismo. Los datos también permiten suponerque la intensi cación de las vías de neuronas en espejo pudieran ser úti-les en la rehabilitación después del accidente vascular cerebral. Otroejemplo del empleo de MRI es el estudio de la memoria. Investigacionesrecientes han demostrado que la actividad del hipocampo no sólo se rela-ciona con la consolidación de la memoria declarativa, sino también com-prende la activación en la corteza pre rontal medial ventral. Laconsolidación de la memoria con el tiempo es consecuencia de menoractividad del hipocampo y una activación cada vez más potente de laregión pre rontal mencionada, vinculada con la recuperación de recuer-dos consolidados. También se ha utilizado MRI para identi car sucesio-nes de activación ence álica que intervienen en los movimientosnormales y en las alteraciones de su activación, que surgen en casos delesión y recuperación y también para plani car operaciones neuroqui-rúrgicas. Las imágenes por tensor de di usión constituyen una técnica deMRI de creación reciente que mide la organización axónica macroscópi-ca en tejidos del sistema nervioso; al parecer ayuda a valorar las lesionesen la mielina y el axón, así como el desarrollo del encé alo. Los avances enla comprensión del procesamiento neurológico han llevado a desarrollar lacapacidad para demostrar que el ser humano controla de manera volun-taria en directo las neuronas del lóbulo temporal.

Figura 366-4 Los sistemas neuronales en espejo se activan en ambos lados duranimitación. A. Activaciones bilaterales (señaladas con círculos amarillos) en áreas de neuronas eespejo frontales inferiores durante la imitación, medidas por cambios en las señales de fMRI ctécnica de contraste BOLD. En rojo se indica la activación durante la imitación de la mano derecEn azul, la activación durante la imitación de la mano izquierda.B. A diferencia de ello, se advierteuna activación visual primaria lateralizada (contralateral) de la corteza visual primaria en el casoacciones imitadas que son presentadas al campo visual derecho (en rojo, corteza visual izquierdaal campo visual izquierdo (en azul, corteza visual derecha).C. Activación de motoneurona primarialateralizada en el caso de acciones de manos imitadas con la mano derecha (en rojo, corteza motorizquierda) y con la mano izquierda (en azul, corteza motora derecha). R ( right ), derecho; L ( left ),izquierdo. ( Con autorización de L Aziz-Zadeh et al: J Neurosci 26:2964, 2006 .)


11/341

Otro avance con e ectos importantes para la creación de intervencio-nes novedosas en la corrección de di erentes trastornos neurológicos,incluidos los conductuales, es la creación del estímulo cerebral pro un-do como intervención terapéutica altamente e ectiva en el tratamientode las neuronas con descargas excesivas en el núcleo subtalámico en lospacientes con en ermedad de Parkinson y en la corteza pre rontal enaquellos con depresión.

LECTURAS ADICIONALESA S et al: In lammation in neurodegenerative diseases. Immunology

129:154, 2010

B SE et al: Genome, epigenome, and RNA sequences omonozygotic twins discordant or multiple sclerosis. Nature464:1391, 2010

B K et al: Whole-exome sequencing identi ies recessive WDR62mutations in severe brain mal ormations. Nature 467:207, 2010

C L, R G: The mirror neuron system. Arch Neurol66:557, 2009

C M et al: Genetic diagnosis by whole exome capture and massivelyparallel DNA sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 106:19096, 2009

C SYC, C JR: Tapping into the glial reservoir: Cells commit-ted to remaining uncommitted. J Cell Biol 188:305, 2010

D KP et al: Mechanisms o ischemic brain damage.Neuropharmacology 55:310, 2008

E B et al: Myelin gene regulatory actor is a critical transcrip-tional regulator required or CNS myelination. Cell 138:172, 2009

E -S AG et al: L-histidine decarboxylase and Tourette’ssyndrome. N Engl J Med 362:1901, 2010

K A, A -B A: The glial nature o embryonic andadult neural stem cells. Annu Rev Neurosci 32:149, 2009

L KE et al: RNA-binding proteins in human genetic disease.Trends Genet. 24:416, 2008

L JR et al: Whole-genome sequencing in a patient with Charcot-Marie-Tooth neuropathy. N Engl J Med 362:1181, 2010

M IRA et al: TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclero-sis and rontotemporal dementia. Lancet Neurol 9:995, 2010

M MF: Epigenetics and the nervous system. Ann Neurol 64:602,

2008R MB et al: Autism and other neuropsychiatric symptoms areprevalent in individuals with MeCP2 duplication syndrome. AnnNeurol 66:771, 2009

R A: Illuminating the potential o pluripotent stem cells. NEngl J Med 363:1471, 2010

R DP et al: Mutations in potassium channel Kir2.6 cause suscepti-bility to thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. Cell 140:88, 2010

T W et al: The growth actor progranulin binds to TNF receptorsand is therapeutic against in lammatory arthritis in mice. Scienceepub 10 March 2010

W E, C AM: Autophagy gone awry in neurodegenerativediseases. Nat Neurosci 13:805, 2010

Z HY, W ST: Neurogenetics: Advancing the “next-gener-ation” o brain research. Neuron 68:165, 2010

existen innumerables tratamientos contra muchos padecimientos deeste tipo, por lo que la atención especializada para el diagnóstico esesencial. Los errores suelen surgir por depender en exceso de costososestudios de imágenes y de laboratorio que, a pesar de ser valiosos, nosustituyen un interrogatorio o una exploración ísica correcto. La estra-tegia adecuada para estudiar a un individuo con una en ermedad delsistema nervioso comienza con el propio paciente y consiste en abordarel problema clínico primero en su aspecto anatómico y después en el

siopatológico; sólo entonces se podrá plantear un diagnóstico especí -co. Con este método se asegura la aplicación acertada de la tecnología,la ormulación e ciente del diagnóstico correcto y el comienzo inme-diato del tratamiento.

MÉTODO NEUROLÓGICO

■ LOCALIZACIÓN DE LAS LESIONESLa prioridad es identi car la región del sistema nervioso que posible-mente sea el origen de los síntomas. ¿Es posible localizar el trastorno enun sitio especí co, es multi ocal o es di uso? ¿Los síntomas están cir-cunscritos al sistema nervioso o aparecen en el marco de una en erme-dad diseminada? ¿El problema tiene su origen en los sistemas nerviososcentral (SNC), peri érico (SNP), o en ambos? Si está con nado al SNC:¿Las mani estaciones patológicas provienen de la corteza ence álica, losganglios basales, el tallo ence álico, el cerebelo o la médula espinal?¿Participan las meninges sensibles al dolor? En caso de que la en erme-

dad se circunscriba al sistema nervioso peri érico (SNP): ¿Podría origi-narse en nervios peri éricos, y de ser así, están a ectados de manerapredominante nervios motores o sensitivos o es posible que la lesión selocalice en la unión neuromuscular o en los músculos?

Los primeros indicios para de nir la zona anatómica a ectada surgenen el interrogatorio, y luego la exploración ísica se orienta a con rmaro descartar las impresiones obtenidas y esclarecer dudas. Con recuen-cia está indicado realizar una exploración más detallada de una regiónparticular del SNC o del SNP. Por ejemplo, la exploración de la personaque acude por primera vez con antecedentes de parestesias y debilidadascendentes debe orientarse a decidir, entre otras cosas, si la lesión estálocalizada en la médula espinal o en los nervios peri éricos. La dorsalgia

ocal, la presencia de un punto sensitivo en la médula espinal y la incon-tinencia sugieren que el trastorno proviene de la médula, en tanto queuna distribución de hipoestesia en “guante y media” hace pensar en una

CAPÍTULO3 6 7 Valoración del pacientecon enfermedad neurológicaDaniel H. LowensteinJoseph B. MartinStephen L. Hauser

Las en ermedades neurológicas son recuentes y costosas. Según cálcu-los más recientes de la Organización Mundial de la Salud, más de 1 000millones de personas en el mundo padecen alguna en ermedad neuro-lógica (cuadro 367-1) , lo que corresponde a 6.3% del total de las en er-medades mundiales, generando 12% de las muertes totales. Muchossujetos con síntomas del sistema nervioso buscan la atención de inter-nistas y otros médicos generales y no de neurólogos. En la actualidad

CUADRO 367-1 Prevalencia de enfermedades neurológicasy psiquiátricas en todo el mundo

Enfermedad Millones de pacientesTrastornos nutricionales y neuropatías 352Migraña 326Traumatismos 170Enfermedades vasculares cerebrales 61Epilepsia 50Demencia 24Infecciones del sistema nervioso 18

Fuente: Con autorización de la Organización Mundial de la Salud, 2002-2005.


12/341

P A R T E 1 7


234

neuropatía peri érica; la arre exia por lo general denota neuropatíaperi érica, pero también existe en casos de sección medular o en trastor-nos agudos de la médula espinal.

La localización del sitio exacto de la lesión o rece la ventaja, entreotras, de que limita las causas y las reduce a un número nito y maneja-ble. Además, protege de errores graves. Los síntomas de vértigo recu-rrente, diplopía y nistagmo no deben hacer pensar de inmediato en“esclerosis múltiple” como explicación (etiología), sino en el “tallo ence-

álico” o la “protuberancia anular” (sitio); si se aplica tal estrategia, no seomitirá (por no haber pensado en ella) una posible mal ormación arte-riovenosa del tallo ence álico. De la misma manera, en un inicio la com-binación de neuritis óptica y paraparesia atáxica espástica debe sugeriralguna lesión del nervio óptico y de la médula espinal. La esclerosis múl-tiple (MS, multiple sclerosis), la sí lis del SNC y la de ciencia de vitami-na B12 son en ermedades tratables que a veces originan tal síndrome.Una vez esclarecido el sitio del cual proviene la lesión, se podrá abordarel siguiente planteamiento respecto a la identidad: ¿Cuál es la lesión?

■ DEFINICIÓN DE LOS ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOSLos antecedentes permiten identi car una serie de indicios que orientenen los aspectos siopatológicos del cuadro clínico. Los trastornos neu-ronales primarios (sustancia gris) se mani estan al principio en ormade perturbaciones cognitivas tempranas, trastornos cinéticos o convul-siones, en tanto que la lesión de la sustancia blanca origina de manerapredominante trastornos de haces largos en las vías motoras, sensitivas, visuales y cerebelosas. Los síntomas progresivos y simétricos suelen

tener origen metabólico o degenerativo; en tales casos las lesiones noestán circunscritas de manera clara. Así, es posible que la persona conparaparesia y la demarcación evidente de un punto sensitivo en lamédula espinal, tenga de ciencia de vitamina B 12. El síntoma de Lher-mitte (sensaciones parecidas a choques eléctricos desencadenadas por la

exión del cuello), proviene de la generación de impulsos ectópicos enlas vías de la sustancia blanca y surge con la desmielinización de lamédula cervical. Entre muchas causas posibles, tal signo puede denotarla presencia de esclerosis múltiple en un adulto joven o espondilosiscompresiva de vértebras cervicales en una persona de mayor edad. Lossíntomas que se agravan después de la exposición al calor o al ejercicioindican un bloqueo de la conducción en axones desmielinizados, comose observa en la esclerosis múltiple. Algunos episodios recurrentes dediplopía y disartria que aparecen con el ejercicio o la atiga indican untrastorno en la transmisión neuromuscular, como la miastenia grave. Elescotoma visual de ensanchamiento lento con bordes luminosos, deno-minado espectro de forti cación, denota depresión cortical cada vez másamplia, casi siempre con migraña.

ANTECEDENTES NEUROLÓGICOSPrestar atención a los síntomas que ha mostrado y descrito el paciente,corroborados por amiliares y otras personas, permite a menudo la locali-zación y la identi cación precisas de la causa probable de las molestias,incluso antes de realizar el examen neurológico. Los datos del interrogato-rio también permiten orientar la exploración neurológica posterior. Esimportante investigar cada dato hasta donde sea posible para dilucidar elsitio de la lesión, los aspectos siopatológicos básicos y las causas posibles.Por ejemplo, en el caso de una persona que señala debilidad del brazoderecho: ¿Cuáles son las mani estaciones de su cuadro? ¿Tiene di cultadpara cepillarse el cabello o alcanzar desde arriba la zona de su nuca (ensentido proximal), abrocharse los botones de la camisa o abrir un reci-piente con tapa giratoria (distal)? Los vínculos negativos también sonimportantes. La persona con hemiparesia derecha sin de ciencia de len-guaje tal vez tenga una lesión (en la cápsula interna, el tallo ence álico o lamédula espinal), di erente de la del individuo con hemiparesia derecha ya asia (hemis erio izquierdo). Otros datos del interrogatorio incluyen:

1. Evolución cronológica de la enfermedad.Es importante determinar laecha exacta de aparición de los síntomas y la rapidez de su evolución.

Si una mani estación neurológica comienza en término de segundoso minutos, ello indicará a menudo un trastorno vascular, una convul-sión o una migraña (jaqueca). Los síntomas sensitivos de una extre-midad que comienzan y se propagan en cuestión de segundos a zonas vecinas de la misma extremidad para pasar a otras regiones del cuer-

po, hacen pensar en la presencia de una convulsión. Un inicio gradualcon síntomas menos localizados orienta hacia una isquemia cerebraltransitoria (TIA, transient ischemic attack ). La evolución cronológicade los síntomas semejante pero más lenta que se acompaña de ce alea,náusea y perturbaciones visuales, sugiere jaqueca. La presencia desíntomas sensitivos positivos (como disestesias o sensaciones di ícilesde describir) o movimientos motores involuntarios hace pensar en unepisodio convulsivo; a di erencia de ello, la pérdida transitoria de la

unción (síntomas negativos) permite suponer que se trata de un ata-que isquémico transitorio. El cuadro de comienzo incierto en dondelos síntomas aparecen, se estabilizan y luego evolucionan en horas odías también sugiere en ermedad vascular cerebral; el antecedente deremisión o regresión transitoria denota que tal vez la alteración sedeba a isquemia y no a hemorragia. La evolución gradual de los sín-tomas en el curso de horas o días sugiere un trastorno tóxico, meta-bólico, in eccioso o in amatorio. Los síntomas en evolución que seacompañan de mani estaciones generalizadas como ebre, rigidez decuello y alteración del nivel de conciencia orientan hacia la posibili-dad de un proceso in eccioso. Los síntomas recidivantes y remitentesque a ectan niveles di erentes del sistema nervioso hacen pensar enesclerosis múltiple u otros cuadros in amatorios. Los síntomas deevolución lenta sin remisiones son característicos de en ermedadesneurodegenerativas, in ecciones crónicas, intoxicaciones graduales yneoplasias.

2. Descripción de los síntomas por el paciente.Los mismos términos sue-len signi car cosas o hechos di erentes para cada individuo. El térmi-no “mareo” signi ca tanto síncope inminente, como sensación dedesequilibrio o vértigo verdadero. “Insensibilidad” puede denotar lapérdida completa de la sensibilidad, una sensación positiva como el“hormigueo” o debilidad constante. “Visión borrosa” es un términoque se utiliza para describir la pérdida de la visión en un ojo, comosería la ceguera monocular transitoria o la diplopía. La interpretacióndel signi cado verdadero de los términos usados por los pacientespara describir sus síntomas se complica mucho más si existen di e-rencias en las lenguas y culturas originales.

3. Corroboración de los datos por parte de terceros. Casi siempre es con- veniente obtener in ormación complementaria de los amiliares, losamigos u observadores, para corroborar o ampliar la descripciónhecha por el paciente. La amnesia, la a asia, la pérdida de la introspec-ción, las intoxicaciones y otros actores reducen la capacidad del suje-to para comunicarse de orma normal con el explorador o le impiden

señalar los actores que contribuyeron a la en ermedad. Los episodiosde inconsciencia obligan a solicitar a los observadores que aportendetalles para saber con exactitud lo que ocurrió durante el hecho.

4. Antecedentes familiares. Muchas en ermedades del sistema nerviosotienen un componente genético primario. Si se cuenta con datos

amiliares, por lo general se detecta la presencia de algún trastorno detipo mendeliano como la en ermedad de Huntington o la neuropatíade Charcot-Marie-Tooth. Se necesitan preguntas más minuciosassobre los antecedentes amiliares para detectar trastornos poligénicoscomo la esclerosis múltiple, la jaqueca y muchos tipos de epilepsia. Esimportante obtener los antecedentes de todas las en ermedades, ade-más de los trastornos neurológicos y psiquiátricos. La propensión

amiliar de hipertensión o cardiopatías es importante en un individuocuyo cuadro inicial es un accidente vascular cerebral (apoplejía). Seconocen muchas en ermedades hereditarias del sistema nervioso que

se acompañan de mani estaciones en múltiples órganos y sistemas yque aportan claves que conducen hacia el diagnóstico (como neuro -bromatosis, en ermedad de Wilson y síndromes neuroofálmicos).

5. Antecedentes personales(en ermedades clínicas). Muchas en ermeda-des del sistema nervioso se mani estan en el contexto de trastornosgeneralizados. La diabetes mellitus, la hipertensión y las alteracionesde los lípidos sanguíneos predisponen a en ermedad vascular cere-bral. Una tumoración solitaria en el encé alo pudiera ser un abscesoen un individuo con valvulopatía cardiaca, una hemorragia primaria enun sujeto con una coagulopatía, un lin oma o toxoplasmosis en elpaciente de sida o metástasis en una persona con cáncer subyacente.Algunos individuos con cáncer mani estan en un principio un sín-drome paraneoplásico (cap. 101) o bien alguna complicación dela quimioterapia o radioterapia. El síndrome de Mar an y las conjun-tivopatías similares predisponen a la disección de las arterias intra-


13/341

craneales y hemorragia subaracnoidea aneurismática; el riñónpoliquístico también se acompaña de esta última. Diversos cuadrosneurológicos surgen con en ermedades tiroideas u otras endocrino-patías. Es muy importante averiguar la presencia de en ermedadesgeneralizadas en personas con neuropatía peri érica. Muchos indivi-duos en coma dentro del hospital tienen alguna causa metabólica,tóxica o in ecciosa.

6. Uso y abuso de fármacos y drogas; exposición a toxinas.Es esencialinterrogar los antecedentes armacológicos, como el uso y abuso de

ármacos y drogas prescritos por un médico e ilícitos. Los sedantes,antidepresivos y otros psicoactivos a menudo provocan con usiónaguda en los ancianos. Los aminoglucósidos exacerban los síntomasde debilidad en personas con trastornos de la transmisión neuromus-cular como miastenia grave y originan mareos como consecuencia deototoxicidad. La vincristina y otros antineoplásicos originan en oca-siones neuropatía peri érica, y los inmunosupresores como la ciclos-porina originan en ocasiones ence alopatía. La ingestión excesiva de vitaminas puede causar trastornos; por ejemplo, la vitamina A originaen ocasiones hipertensión intracraneal (seudotumor cerebral) o lapiridoxina provoca neuropatía peri érica. Muchos individuos no sepercatan de que los somní eros que se adquieren sin receta, los anti-gripales y las pastillas para adelgazar en realidad son ármacos. Estospacientes no se dan cuenta de que el alcohol, que es la neurotoxinaque se consume con más recuencia, y otras drogas adictivas como lacocaína y la heroína originan anomalías neurológicas diversas. Elantecedente de exposición ambiental o laboral a las neurotoxinasconstituye una pista esencial; se necesita a veces consultar con loscompañeros o con el patrón del en ermo.

7. Elaboración de una impresión del enfermo. El médico aprovechará laoportunidad al interrogar al paciente, de ormarse una impresión deél. ¿Los datos que aporta son directos o lo hace de manera sinuosa?¿Muestra signos de ansiedad, depresión o hipocondriasis? ¿Hay algu-na clave que oriente hacia de ectos del lenguaje, la memoria, intros-pección o comportamiento inapropiado? La valoración neurológicacomienza en cuanto el paciente llega al consultorio y se hace la pre-sentación inicial.

EXPLORACIÓN NEUROLÓGICALa exploración del sistema nervioso es una tarea di ícil y compleja; tienemuchos componentes y se necesitan conocimientos teóricos y prácticos

que se adquieren sólo después del empleo repetido de las técnicas en ungran número de personas con en ermedades neurológicas o sin ellas.Dominar en orma absoluta la exploración completa del sistema nervio-so tiene importancia sólo para los neurólogos y especialistas a nes. Sinembargo, es indispensable que todos los médicos clínicos y en particularlos médicos generales, conozcan los aspectos básicos de la misma, enespecial las técnicas que son e caces para descartar o detectar cualquierdis unción.

No existe una sola secuencia aceptada de manera unánime para reali-zar la exploración, pero muchos comienzan con una valoración del esta-do psíquico, a la que sigue la revisión de pares craneales, aparato motory sensitivo, coordinación y marcha. Ya sea la exploración básica o inte-gral, es importante realizarla en orma ordenada y sistemática para evi-tar errores y omisiones graves. De esta manera, la mejor orma deobtener experiencia en cuanto a la exploración es escoger una estrategia

personal, practicarla con recuencia y realizarla siempre de la mismamanera.La exploración neurológica que se describe a continuación menciona

las partes más recuentes, con én asis particular en los componentesque, según los expertos, son más útiles para valorar e identi car los pro-blemas más comunes del sistema nervioso. Cada sección incluye tam-bién una descripción somera de la exploración mínima necesaria para laidenti cación inicial y adecuada de anomalías en una persona que notiene síntomas de alguna dis unción neurológica. El examen inicial dedetección que se realiza en la orma mencionada concluye en 3 a 5 min.

Vale la pena destacar algunos aspectos de la exploración. En primerlugar, al registrar las observaciones, es importante describir lo queel médico detectó y no utilizar un término inde nido (como sería el“paciente emitió un quejido al rotarle el esternón”, en vez de “mostrórespuesta disminuida”). En segundo lugar, las anomalías sutiles del SNC

se detectan mejor si se compara la ejecución de tareas por parte delpaciente, que requieren la activación simultánea de ambos hemis erioscerebrales (p. ej., intentar el movimiento de pronación con el brazo enextensión total y los ojos cerrados; extinción en un lado del estímulotáctil leve aplicado en ambos lados y con los ojos cerrados, o disminu-ción de la oscilación del brazo o asimetría leve durante la marcha). Entercer lugar, si algunas actividades desencadenan la molestia o síntoma,habrá que reproducirlas en el consultorio. Si el individuo se queja demareo cuando gira la cabeza en una dirección, se le pedirá que lo haga yse buscarán signos acompañantes durante la exploración (como seríanistagmo o dismetría). Si el individuo siente dolor después de caminardos cuadras, se le pedirá que salga del consultorio, que camine dichadistancia y que vuelva de inmediato, y se repetirán las partes importan-tes de la exploración. Por último, el médico debe adaptar los métodosque conoce al problema del en ermo para valorar los cambios que suce-den con el tiempo. Algunos ejemplos son: caminar 7.5 m de distancia(normal, 5 a 6 s; observar si necesita ayuda); percusión repetitiva de losdedos de la mano o del pie (normal, 20 a 25 percusiones en 5 s) o laescritura manual.

■ EXPLORACIÓN DEL ESTADO PSÍQUICO• Como mínimo: durante la entrevista el operador intentará detectar pro-

blemas de la comunicación y valorar si el paciente tiene memoria eintrospección de hechos pasados y recientes.

La exploración del estado psíquico inicia cuando el médico ve y hablacon el en ermo. Si en el interrogatorio existen dudas o preocupación poranomalías de la unción cortical superior o si se detectan problemas dela es era cognitiva durante el interrogatorio, convendrá la valoracióndetallada del estado psíquico. Es importante tener en cuenta la capaci-dad del sujeto para entender el lenguaje usado en la exploración, susantecedentes culturales y experiencia académica, problemas sensitivos omotores u otros cuadros coexistentes para decidir los métodos que seutilizarán e interpretar los resultados.

El miniexamen de Folstein del estado psíquico (MMSE, mini-mentalstatus examination ) (cuadro 371-5) es un estudio estandarizado de la

unción cognitiva, ácil de aplicar y que requiere menos de 10 min. Seutilizan ci ras ajustadas a la edad para de nir el rendimiento normal, lasensibilidad es de 85% y la especi cidad es de cerca de 85% para estable-cer demencia senil moderada o pro unda, en especial en individuos con

elevado nivel educativo. Si se dispone de tiempo, el MMSE es uno de losmejores métodos para veri car el estado psíquico actual del en ermo ysirve como una valoración inicial contra la cual comparar evaluacionesposteriores del mismo examen.

Los elementos individuales de la exploración del estado psíquico sesubdividen en: nivel de conciencia, orientación, habla y lenguaje,memoria, ondo de in ormación, introspección y juicio, pensamientoabstracto y cálculos.

El nivel de concienciaes el estado de percepción que la persona tienede sí misma y del entorno y varía desde la conciencia plena hasta elcoma. Si el individuo no está del todo consciente, el explorador debedescribir las respuestas con el estímulo mínimo necesario para desenca-denar una reacción que va desde órdenes verbales hasta un estímulobreve y doloroso como la presión del músculo trapecio. Es importantedistinguir entre las reacciones dirigidas hacia el estímulo y que denotan

una unción ence álica intacta (como sería abrir los párpados y mirar alexaminador o apartar una extremidad para alejarla del estímulo doloro-so), y respuestas re ejas de origen medular (como la respuesta de la tri-ple exión que incluye la exión del tobillo, la rodilla y la cadera enreacción a un estímulo doloroso del pie).

La orientación se valora al solicitar a la persona que diga su nombre,lugar donde se encuentra, día de la semana y echa; el sentido del tiempoes uno de los primeros elementos que se deterioran en diversos trastor-nos.

El habla se valora al observar la articulación, la rapidez, el ritmo y laprosodia (como serían los cambios en el tono y la acentuación de sílabasy palabras).

El lenguaje se valora al observar el contenido de la expresión verbal yescrita, la reacción a órdenes verbales y la capacidad de leer. La pruebatípica consiste en solicitar a la persona que diga los componentes de su


14/341

P A R T E 1 7


236

atuendo, un reloj o una pluma; que repita la rase “para todo perro hayun garrote”; q

17.TRASTORNOS NEUROLOGICOS

Documents

Transcript of 17.TRASTORNOS NEUROLOGICOS