Metabolismo de los Eicosanoides

METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

Dra. C. M. Mayra Masjuán del Pino

Los eicosanoides, los cuales incluyen las prostaglandinas

(PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT), están entre

los más potentes reguladores de la función celular en la

naturaleza y son producidos por casi todas las células del

organismo. Ellos actúan mayoritariamente como “hormonas

locales” afectando a las células que los producen o a células

vecinas.

Los eicosanoides participan en muchos procesos en el

organismo, particularmente en la respuesta inflamatoria que

ocurre después de infección o agresión. Esta respuesta es la

suma de los esfuerzos del organismo para destruir el agente

invasor y reparar el daño. Una expresión exagerada o

inapropiada de la respuesta inflamatoria normal puede ocurrir

en individuos que presentan reacciones alérgicas o de

hipersensibilidad.

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Metabolismo de los Eicosanoides

En adición a su participación en la respuesta inflamatoria,

los eicosanoides también regulan la contracción del músculo

liso; incrementan excreción por el riñón de agua y sodio y

están involucrados en la regulación de la presión sanguínea.

Frecuentemente sirven como moduladores; algunos

eicosanoides estimulan mientras que otros inhiben el mismo

proceso; por ejemplo, algunos actúan como vasodilatadores (o

broncodilatadores) mientras que otros lo hacen como

vasoconstrictores (o broncoconstrictores).

Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos

poliinsaturados que contienen 20 átomos de carbono, los

cuales son encontrados en las membranas celulares

esterificados a los fosfolípidos de membrana.

FUENTE DE LOS EICOSANOIDES

El más abundante, y de ahí el más común, precursor de los

eicosanoides es el ácido araquidónico (ácido

eicosatetraenoico, ω6, 20:4, Δ5, 8, 11, 14), un ácido graso

poliinsaturado con 20 átomos de carbono y 4 dobles enlaces.

Está esterificado a la posición Sn-2 de los fosfolípidos

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Metabolismo de los Eicosanoides

localizados en la bicapa lipídica que forma la membrana

plasmática de la célula. La concentración de ácido

araquidónico libre es muy baja, de manera que el primer paso

de su metabolismo consiste en su liberación de los fosfolípidos

de membrana, catalizada por enzimas fosfolipasas.Ya que el

ácido araquidónico no puede ser sintetizado de novo en el

organismo, la dieta tiene que contenerlo o aportar otros

ácidos grasos a partir de los cuales puede ser sintetizado; el

precursor dietario para su síntesis es el ácido graso esencial

linoleico, presente en los aceites vegetales.

El ácido araquidónico presente en los fosfolípidos de

membrana es liberado de la bicapa lipídica como una

consecuencia de la activación de las enzimas unidas a

membrana fosfolipasa A2 o C. Esta reacción enzimática se

estimula en estados que pueden ser fisiológicos o patológicos.

Los estímulos específicos, fisiológicos, pueden ser hormonales

(angiotensina, bradiquinina, epinefrina) o proteicos (trombina,

complejo Ag-Ac). Los estímulos inespecíficos se producen en

condiciones patológicas, entre las que se encuentran daño

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Metabolismo de los Eicosanoides

mecánico, isquemia, venenos activos sobre membranas,

algunos ionóforos de calcio. La fosfolipasa A2 es específica

para la segunda posición de los fosfoacilgliceroles, el sitio de

unión del ácido araquidónico a la mitad de los gliceroles. La

fosfolipasa C hidroliza al inositol-fosfato de los

glicerofasfátidos de inositol, generando un diacilglicérido que

contiene ácido araquidónico. Este ácido es subsecuentemente

liberado por la acción de otras lipasas.

Esteroides antiinflamatorios, tales como el cortisol, inhiben

la liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos por

la fosfolipasa A2 y así bloquean la formación de los

eicosanoides.

VÍAS METABÓLICAS DE SÍNTESIS DE LOS EICOSANOIDES.

El sitio intracelular, en el cual las enzimas actúan para

producir los eicosanoides, incluye un dominio especializado

conocido como cuerpos lipídicos, los cuales contienen todas

las enzimas principales que generan los eicosanoides y se

forman rápidamente , en respuesta a determinados agentes

(ejemplo, FAP). Se considera que la compartimentalización de

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Metabolismo de los Eicosanoides

la formación de los eicosanoides en los cuerpos lipídicos

provee un pool de ácido araquidónico que puede ser utilizado

sin afectar otras funciones celulares.

Después que el ácido araquidónico es liberado, es

convertido en eicosanoides por una variedad de enzimas cuya

actividad varía de un tejido a otro. Esta variación explica

porqué algunas células, como las endoteliales, sintetizan

prostaglandinas E2 e I2 mientras que otras, como las

plaquetas, sintetizan primariamente tromboxano A2 y ácido

12-hidroxieicosatetraenoico (12 – HETE).

Tres vías para el metabolismo del ácido araquidónico ocurre

en varios tejidos. La primera de estas, la vía de la

ciclooxigenasa, conduce a la síntesis de prostaglandinas y

tromboxanos. La segunda, la vía de la lipoxigenasa, lleva a

la síntesis de leucotrienos, HETEs y lipoxinas. La tercera vía,

catalizada por el sistema citocromo P450, es responsable

de la síntesis de epóxidos, HETEs y diHETEs.

Se sabe que existen reacciones del metabolismo del ácido

araquidónico que generan radicales libres, por ejemplo. En la

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Metabolismo de los Eicosanoides

acción de las prostaglandinas sintasas son generados

radicales libres.

A. VÍA DE LA CICLOOXIGENASA: SÍNTESIS DE

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS.

Estructura.

Estructuralmente las prostaglandinas son ácidos grasos

conteniendo 20 átomos de carbono, incluyendo un anillo

interno pentagonal insaturado. En adición a este anillo,

presentan un grupo hidroxilo en el carbono 15, un doble

enlace entre los carbonos 13 y 14, y varios sustituyentes en el

anillo.

La nomenclatura para las prostaglandinas se hace

asignando una letra mayúscula (PGE) que representa los

posibles sustituyentes en el anillo; un subíndice con un

numeral arábigo (PGE1), referido a las series 1, 2 y 3

determinadas por el número de instauraciones presentes en

la cadena hidrocarbonada lineal lo que es dependiente del

ácido graso del cual deriva: ácido eicosatrienoico (1), ácido

araquidónico (2) y ácido eicosapentaenoico (3) ; y para la

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Metabolismo de los Eicosanoides

familia PGF una letra griega en el subíndice (PGF2), que se

refiere a la posición del grupo hidroxilo en el carbono 9.

La estructura de los tromboxanos es muy parecida a la de

las prostaglandinas, excepto que ellos contienen un anillo de

6 miembros que incluye un átomo de oxígeno (oxano).

Síntesis

La reacción inicial es catalizada por la enzima

ciclooxigenasa (dos enzimas diferentes COX1 y COX2),

originándose PGG2, la cual es inestable y se transforma, por

una peroxidasa, en PGH2.

El próximo paso es tejido-específico:

PGH2 puede ser reducida a PGE2 o PGD2 por isomerasas

específicas. Posteriormente PGE2 puede dar lugar a PGF2α.

PGH2 puede ser convertida a tromboxano TXA2, una

reacción catalizada por TXA sintasa, enzima presente en

alta concentación en las plaquetas.

PGH2, en el endotelio vascular, es convertida en la

prostaglandina PGI2 (prostaciclina) por la PGI sintasa.

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Metabolismo de los Eicosanoides

La enzima ciclooxigenasa existe en dos isoformas: una es

constitutiva y la otra es inducida en los macrófagos como

parte de la respuesta inflamatoria.

Drogas antinflamatorias no esteroideas, tales como la

aspirina y el ibuprofeno, inhiben la ciclooxigenasa

(manteniendo el metabolismo de los leucotrienos intacto). La

aspirina inactiva irreversiblemente a la enzima por acetilación

de un residuo de serina esencial para el funcionamiento de la

misma y su efecto sólo cesa cuando nuevas moléculas

enzimáticas son sintetizadas. El ibuprofeno inhibe por

mimetismo de la estructura del sustrato (inhibición

competitiva)

Inactivación de las prostaglandinas y tromboxanos.

Prostaglandinas y tromboxanos son rápidamente

inactivados; tienen una vida media de segundos a pocos

minutos.

Las prostaglandinas son inactivadas por oxidación del grupo

hidroxilo del carbono 15 a cetona, reducción del doble enlace

en el carbono 13 y posterior β y ω oxidación de la porción

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Metabolismo de los Eicosanoides

lineal, produciéndose ácidos dicarboxílicos que son excretados

por la orina.

TXA2 es rápidamente metabolizado a TXB2 el cual no

presenta actividad biológica.

B. VÍA DE LA LIPOXIGENASA: SÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS,

HETE Y LIPOXINAS.

Estructura

Son moléculas lineales, a diferencia de prostaglandinas y

tromboxanos que presentan un anillo. Se forman por

incorporación de una molécula de oxígeno hacia el carbono de

uno de los varios dobles enlaces del ácido araquidónico,

formando un grupo hidroxiperóxido (-OOH) en estas

posiciones.

Los ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE) en

dependencia de la ubicación del grupo OH, pueden ser 5-

HPETE, 12-HPETE o 15-HPETE. Estos, a su vez, son los

precursores de los ácidos hidroxieicosatetraenoicos 5-HETE,

12-HETE y 15-HETE, respectivamente.

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Metabolismo de los Eicosanoides

Los leucotrienos se forman a partir de los HPETE. Contienen

tres dobles enlaces conjugados, aunque pueden tener más

instauraciones, lo cual es representado por el número arábigo.

Cuatro de los leucotrienos son aminolípidos que contienen

aminoácidos:

LT C4: contiene glutatión (γ glutamil-cisteinil-glicina)

LT D4: contiene cisteinil-glicina.

LT E4: contiene cisteína

Las lipoxinas son derivados trihidroxilados del ácido

araquidónico.

Síntesis

El ácido araquidónico es sustrato de las enzimas

lipoxigenasas, las que catalizan la incorporación de una

molécula de oxígeno hacia el carbono de uno de los varios

dobles enlaces del ácido araquidónico, formando un grupo

hidroxiperóxido (-OOH) en estas posiciones. Las lipoxigenasas

pueden actuar sobre los carbonos 5, 12 o 15, variando de un

tejido a otro. Por ejemplo, los leucocitos polimorfonucleares

contienen primariamente 5-lipoxigenasa, las plaquetas son

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Metabolismo de los Eicosanoides

ricas en 12-lipoxigenasa, y los eosinófilos contienen

fundamentalmente 15-lipoxigenasa.

La síntesis de los leucotrienos comienza con la formación de

los HPETEs. Este producto o es reducido a su correspondiente

metabolito hidroxilado, HETEs, o es metabolizado para formar

leucotrienos o lipoxinas. Los leucotrienos principales son

formados por la 5-lipoxigenasa.

En leucocitos y mastocitos, 5-HPETE es convertido en un

epóxido: leucotrieno A4 (LT A4). Otros leucotrienos funcionales

son formados a partir de LT A4 por dos vías posibles. En la

primera, LT A4 es convertido a LT B4, un 5,12- hidroxi

derivado. La segunda vía involucra la adición de glutatión

reducido al carbono 6, para formar LT C4. El glutamato es

removido del glutatión en la mitad de los LT C4 para formar

LT D4. Una dipeptidasa entonces elimina el residuo de glicina

para formar LT E4.

Las lipoxinas son formadas por la acción de las 5- y 15-

lipoxigenasa sobre el ácido araquidónico. Una serie de

reducciones de los grupos hidroxiperóxidos resultantes,

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Metabolismo de los Eicosanoides

conduce a la formación de derivados trihidroxilados del ácido

araquidónico, conocidos como lipoxinas.

C. VÍA DE CITOCROMO P450: SÍNTESIS DE EOPÓXIDOS, HETEs

Y diHETEs

Un tercer mecanismo para la oxigenación del ácido

araquidónico involucra a la vía del citocromo P450. La

actividad de las monosigenasas en el sistema microsomal

rinde epóxidos, ciertos formas de HETEs (ejemplo, ω-hidroxi

derivados) y dioles (diHETEs). La actividad biológica de estos

compuestos no ha sido determinada pero algunos pueden

alterar el tono de la musculatura lisa vascular, en parte por

inhibición de la ATPasa Na+, K+. En la figura 1 se resumen las

vias metabólicas.

FIGURA 1

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS EICOSANOIDES

Los eicosanoides tienen una gran variedad de efectos

fisiológicos, los cuales son generalmente iniciados a través de

una interacción del eicosanoide con un receptor específico de

la membrana plasmática de la célula diana.La unión del

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Metabolismo de los Eicosanoides

eicosanoide al receptor activa al sistema de la adenilato

ciclasa-AMPc- proteina quinasa A (serie PGE, PGD, PGI) o

causa un incremento de los niveles de calcio en el citosol de

la célula diana (PGF, TXA2, endoperóxidos, y leucotrienos).

En algunos sistemas, los eicosanoides parecen modular el

grado de activación de la adenil ciclasa en respuesta a otros

estímulos. En estos casos los eicosanoides pueden unirse a la

subunidad regulatoria de la proteína G; si se unen a la

subunidad estimuladora, el efecto del estímulo es amplificado;

si, por el contrario, se unen a la subunidad inhibitoria, la

respuesta celular al estímulo es reducida. A través de estas

influencias sobre la activación de la adenil ciclasa, los

eicosanoides contribuyen a la regulación de la función celular.

Algunos de estos efectos biológicos ocurren como resultado

de acciones paracrinas o autocrinas. Una acción paracrina es

la contracción de musculatura lisa vascular causada por TXA2,

liberado por plaquetas circulantes. Una acción autocrina está

ejemplificada por la agregación plaquetaria inducida por TXA2,

producido por las propias plaquetas.

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Metabolismo de los Eicosanoides

ALGUNAS FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES

Los productos derivados del metabolismo del ácido

araquidónico afectan una variedad de procesos fisiológicos,

incluyendo la inflamación y la homeostasis.

Las prostaglandinas han atraído profundamente la atención

porque causan grandes efectos cuando son administradas en

dosis muy pequeñas. Además, presentan una asombrosa

cantidad de acciones. Algunas de las acciones planteadas a

prostaglandinas particulares se ejemplifican a continuación::

PGI2, PGE2, PGD2

- Incrementan:

Vasodilatación

AMPc

- Disminuyen:

Agregación plaquetaria

Agregación leucocitaria

IL-1a, IL-2

Proliferación de células T

Migración de linfocitos

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Metabolismo de los Eicosanoides

PGF2α

- Incrementan:

Vasoconstricción

Broncoconstricción

Contracción de la musculatura lisa

Pero, en general, entre esta amplia gama de acciones se

han reportado:

- Papel en la regulación de la capacidad del eritrocito de

deformarse en su paso a través de los capilares.

- Disminución de la secreción gástrica ácida (particularmente

PG de la serie E, por activación de la proteína Gi, lo que

explica en parte la incidencia incrementada de úlceras

pépticas en pacientes que toman drogas antiinflamatorias

que inhiben la síntesis de PG).

- Alteración de los efectos o liberación de neurotransmisores.

- Luteolisis.

- Patogénesis de la fiebre y el dolor en la inflamación.

- Modificación de la respuesta pituitaria.

- Estimulación de la secreción de renina.

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Metabolismo de los Eicosanoides

- Antilipolíticas, etc.

Los tromboxanos incrementan vasoconstricción, agregación

plaquetaria, proliferación de linfocitos y broncoconstricción.

Las prostaciclinas producen vasodilatación y disminuyen la

agregación plaquetaria.

Entre las acciones planteadas a los leucotrienos se

encuentran:

LTB4

- Incrementa:

Permeabilidad vascular

Agregación leucocitaria

IL-1, IL-2

Proliferación de células T

IFNγ

LTC4, LTD4

- Incrementan:

Permeabilidad vascular

Broncoconstricción

IFNγ

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Metabolismo de los Eicosanoides

Atracción de neutrófilos y eosinófilos

Las lipoxinas inhiben la quimiotaxis de neutrófilos y su

adhesión, aumentan la adhesión de monocitos y estimulan la

producción de anión superóxido en leucocitos.

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Metabolismo de los Eicosanoides

BIBLIOGRAFÍA

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