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Factores predictivos y evaluación de respuesta en el tratamiento
neoadyuvante del cáncer de mama
Dr. F. Ignacio Aranda López
Hospital General Universitario de Alicante
Reunión Anual de la SEAP-IAP
Madrid, 6 y 7 de febrero de 2014
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Neoadyuvancia y cáncer de mama
• ¿Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente?
• ¿En qué pacientes está indicada?
• ¿Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado?
• ¿Cúal es el papel de la BAG?. ¿Qué parámetros debemos incluir?
• ¿Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC?
• ¿Son necesarias las pruebas genómicas para decidir la indicación de neoadyuvancia?
• ¿Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC?
• ¿Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante?
• ¿Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?
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Neoadyuvancia (tratamiento sistémico primario)
• Resultados similares (SLE, SG) que el tratamiento adyuvante. No mejora supervivencia.
• Permite tratamiento conservador en pacientes que inicialmente precisan mastectomía.
• La RPC es un factor pronóstico favorable.
• Aplicable a cualquier paciente susceptible de ser tratada con adyuvancia.
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NSABP B-18. Respuesta patológica completa 12,5% (86/685)
NSABP, B-18 Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85
16% vs 44%
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Evaluación de respuesta patológica
RPC mama GL Categorías
Chevalier (*) 1993 No CIS o CI Si 2
NSABP B-18 2002 No CI Si (tamaño metástasis)
2
Miller-Payne 2003 No CI No (por separado)
5
AJCC 2005 No CI Si, número TNM
RCB (Symmans)
2007 No CI Si (tamaño metástasis)
4
* Para carcinoma inflamatorio
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Definición de RPC (FDA, 2013)
• Ausencia total de carcinoma infiltrante residual en mama y ganglios linfáticos axilares
• Con H&E
• Tratamiento completo
• ypT0 ypN0 (estadificación AJCC)
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfor
mation/Guidances/UCM305501.pdf
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RPC 15%
RPCC 7%
R parcial 58%
NR/PROG 20%
Respuesta y neoadyuvancia HGUA n=329
• RPC: 10-30%
• Ausencia de respuesta: 10-15%
• Respuesta parcial: 60-70%
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Respuesta patológica completa y supervivencia. H. General U. De Alicante
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Valoración de la respuesta: el patólogo es la clave, pero…
• Disponer de la información clínica previa(MX, ECO, RMN, estadificación, modalidad de tratamiento, respuesta clínica)
• Conocer las características del tumor en la BAG (morfológicas, perfil IHQ)
• Disponer de placa de control, y método de localización del tumor (“clip”)
• Muestreo adecuado del lecho tumoral
• Indicar en el informe el procedimiento de evaluación de respuesta
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PRE POST
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En caso de tratamiento conservador…
• Manejo de la pieza similar al convencional
(identificar márgenes, muestreo…)
• Evaluación intraoperatoria de márgenes de resección
• Conocer y reflejar los factores de riesgo de recaída loco-regional
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Factores morfológicos de riesgo de recaída loco-regional
• Estadio patológico (Respuesta patológica en mama y axila)
• Tamaño tumoral residual (>2 cm)
• Inmunofenotipo (> en TN)
• Grado nuclear alto
• Invasión LV
• Arquitectura residual Chen et al. Cancer 2005 Caudle AS et al. BCT 2012
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Arquitectura residual post neoadyuvancia
Chen AM, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 2303-12 MDACC
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BAG Pieza quirúrgica
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BAG Tumorectomía
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p63
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Ganglios linfáticos
• Imagen, PAAF, BAG
• Si negativo, ganglio centinela (antes de la neoadyuvancia)
• Cambios en el GL – Macrófagos
– Fibrosis
– IHQ CKs
– Presencia de cels aisladas es indicativo de respuesta incompleta
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CK 19
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BAG. Factores predictivos de respuesta
• Grado histológico alto
• Tipo histológico no lobulillar
• RE/RP negativos (TN)
• Her-2 positivo
• Ki67 alto
• Inmunofenotipos
Colleoni M et al. Ann Oncol, 2008
Peitinger F, et al. Ann Oncol, 2008
Petit T et al. EJC, 2004
Pu RT et al. AJSP, 2005
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RPC % p
Grado histológico 3 1+2
21,2 6,5
0,001
RE Negativo (<1) Positivo (≥1)
25,5 11,0
0,001
RP Negativo (<1) Positivo bajo (1-20) Positivo alto (>20)
21,4 17,3 9,4
0,017
RPC, grado y RE/RP. HGUA
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Her-2 (+) n=64
Paclitaxel+ FEC
Paclitaxel+ FEC+
Tz (24s)
RPC 25% RPC 60% p=0,016
Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33 MDACC
19 23+22
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Tipos histológicos y neoadyuvancia
• Información muy limitada
• Tipos especiales (25-60%)
• Subtipo lobulillar
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RE E-cadh Ki67
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Tipo histológico lobulillar
• Niveles de RPC < 2%
• Aumento de riesgo de afectación de márgenes en conservador (43 vs 16%)
• HGUA
– Carcinoma lobulillar clásico, E-cadherina negativa, RH positivo/ Her-2 negativo (n=20)
– RPC/RPC: 0 %
Purushotam A& Pinder S, JCO 2010 Lips et al. BCRT, 2012
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Neoadyuvancia y Ki67
• Predictor independiente de RPC y SVG (evidencia II-B)
• Debe ser tenido en cuenta en la decisión terapéutica
• Significado en los inmunofenotipos
– Niveles de corte mayores en Her-2 y TN
BAG: Ki-67
Cheang MC et al. J Nat Cancer Inst, 2009 Fasching PA et al. BMC Cancer, 2011 Luporsi E et al. BCRT, 2012
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p= 0,002 y 0,001
0
5
10
15
20
25
30
RPC RPC+RPCC
4,2
8,3
18,8
26,2
Ki67 y neoadyuvancia. HGUA (n=329)
Ki67 <14
Ki67 ≥14
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Neoadyuvancia y perfiles inmunohistoquímicos
• RE/RP negativo o niveles bajos, mayor respuesta
• Her-2 positivo, mayor respuesta
• Ki67 alto, mayor respuesta
• Asociación de inmunofenotipos con respuesta
Houssami N et al. Eur J Cancer, 2012 Liedtke C et al, J Clin Oncol, 2008 Rouzier et al. Clin Cancer Res, 2005
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Metanálisis %
HGUA %
RPC 22 (10-68)
15
RH+ 13 (3-27)
2-12
Her-2 + 34 (11-68)
22-30
TN 31 (17-62)
22
Bardia et al. AACR Breast, 2011 Houssami et al. Eur J Cancer, 2012
Inmunofenotipos y RPC
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Definición de perfiles IHQ (St. Gallen, 2013)
RE (1%) RP Ki67 Her-2
Luminal A-like Positivo ≥ 20% < 14% Negativo
Luminal B-like Her2 negativo
Positivo < 20% ≥ 14%
Negativo
Luminal B-like Her2 positivo
Positivo Indiferente Indiferente (alto)
Positivo
Her-2 no luminal
Negativo Negativo Indiferente (alto)
Positivo
Triple negativo Negativo Negativo Indiferente (alto)
Negativo
Goldhirsch A et al. Ann Oncol, 2013
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0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
L-A like L-B like Her2- L-B like Her2+ Her-2 puro TN
2,2
12,2
22,5
29,7
22
6,5
19,6
27,5
43,2
30
Fenotipos y respuesta patológica. HGUA (n=329)
RPC
RPC+RPCC
p= 0,003 y 0,000
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Inmunofenotipo Tratamiento
Luminal A-like Hormonoterapia
Luminal B-like Her-2 negativo A-T +HT
Luminal B-like Her-2 positivo T+ TZ + HT
Her-2 positivo T+TZ
Triple negativo A-T Otras
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p53 y bcl-2 en neoadyuvancia
• P53; Factor predictivo de respuesta A-T (Metanálisis sobre 3476 casos)
• Inmunofenotipo (principalmente en triple negativo)
• Bcl-2: Metanálisis con 23 trabajos seleccionados • Pérdida de Bcl-2 se asocia con RPC
Bidard FC et al. Ann Oncol 2008 ChenMB et al. Plos One, 2012 Yang D et al. JECCCR, 2013
p53
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RPC % p
p53 >20% <20%
25,8 11,7
0,02
bcl-2 <50% >50%
20,3 12,5
0,06
p53, bcl-2. HGUA (n=329)
p53
Bcl-2
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Información relevante en BAG
• Diagnóstico y tipo histológico
• Grado histológico combinado
• Receptores de estradiol (porcentaje)
• Receptores de progesterona (porcentaje)
• Her-2 (IHQ/FISH/CISH)
• Ki67 (porcentaje)
• Opcional: bcl-2, p53, otros
• Inmunofenotipo (Criterios St. Gallen, 2013)
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IHQ en la pieza quirúrgica ¿Hay que repetir?
• Modificación de RE/RP
– Metanálisis Zhang et al, Cancer Invest 2011
• Cambios en Her-2
• Implicación pronóstica de Ki67
– Si persiste alto, mal pronóstico
Ki-67
Ki-67
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Ki67 y p53 post-neoadyuvancia y SV. HGUA
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Inmunofenotipos versus PAM50
IHQ
(n=560)
% RPC % PAM50
n=247
% RPC
RE+/Her-2 -/grado
bajo (G1+2)
38 2,3 L-A 33 4,9
RE+/Her-2 -/grado
alto (G3)
9 14,6 L-B 20 8,2
RE+/Her-2 + 12 30,8 Her-2 17 48,8
Her-2 + /RE- 10 55,4
TN 27 36,2 Basal 19 41,7
“Normal” 11 19,2
Lips EH et al. BCRT 2013
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Vías con posible valor predictivo
Perfiles génicos
RE positivos Nivel de expresión RP (%) Ki67 Vía PI3K PTEN ILGF-1
Oncotype DX (21G) Mammaprint (60G) 95GC
Her-2 RH (luminal B-like Her-2) Vía PI3K TOP 2A
PAM50
Triple negativo P53, niveles altos de Ki67 EGFR, CK5, p63,CD10
Subtipos moleculares
Bianchini et al. BCR 2013 Naoi Y et al. BCRT 2013 Prat A, et al. CCR, 2014 Lehman BD. J Pathol 2014
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Genes implicados Morfología RPC A-T Nuevas vías
Basal-like 1 (BL1) (16%)
Ciclo celular/Replicación ADN Respuesta la daño ADN (ATR/BRCA)
Carcinomas BRCA Ki-67 alto
11/21 52%
Inh PARP cisplatino
Basal-like 2 (BL2) (6%)
Señalización de F. de crecimiento Origen basal/mioepitelial
0/8 Inhibidores EGFR/IGFR1
Inmunomodulador (IM) (21%)
Señalización inmune, NK, BCR, citoquinas…
Medular? LIT
8/27 30%
Inmunoterapia Anti-PD1…
Mesenquimal (M) (20%)
Motilidad/vías de crecimiento Claudin low
Anaplásico
8/26 31%
Abl/Src-inhibidores (dasatinib) Inh vía PI3K/mTOR
Mesenquimal célula madre (MSL) (10%)
Motilidad/vías de crecimiento Genes cels madre mesenquimales
Metaplásico Carcinosarcoma Anaplásico
3/13 23%
Luminal R. andrógeno (LAR) (14%)
Relacionados metabolismo esteroideo/Receptor andrógenos
RA+/RE- Anaplásico Apocrino
2/18 11%
Agonistas RA Inh vía PI3K/mTOR
Subtipos moleculares de triple negativo (Lehmann)
Lehamn BD. JCI, 2011 Masuda H. CCR, 2013 Lehmann BD. J Pathol, 2014
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Neoadyuvancia como vía de aprobación rápida de nuevos fármacos
• Aplicable a grupos de riesgo alto (Her-2 positivos, TN)
• Utilizan como referencia la RPC
• No en RE positivos con perfil favorable
• Importancia de procedimientos normalizados
• Mayor implicación del patólogo en los ensayos clínicos
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NeoALTTO. Baselga et al, Lancet 2012
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HT neoadyuvante
• Evaluar hormonoterapia sola o en combinación con nuevas modalidades de tratamiento.
• Aplicable a carcinomas con marcadores de bajo riesgo (RE positivo, luminal like)
• Tasas de respuesta clínica 60%
• RPC < 5%
• Tratamiento conservador en 50% de las pacientes que requerían mastectomía inicial.
Ellis et al., ACOSOGZ1031. JCO, 2011
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Neoadyuvancia y cáncer de mama
• ¿Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente?
• ¿En qué pacientes está indicada?
• ¿Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado?
• ¿Cúal es el papel de la BAG?. ¿Qué parámetros debemos incluir?
• ¿Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC?
• ¿Son necesarias las pruebas genéticas para decidir la indicación de neoadyuvancia?
• ¿Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC?
• ¿Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante?
• ¿Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?
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Agradecimientos:
UPM del HGUA
Cirujanos: Gil, Rives
Radiólogos: García-Franco, Ballester, Reche
Oncólogos: Ponce
Cirujanos plásticos: Lorda
Patólogos: Peiró, Niveiro, Seguí