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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

PRO-BEXTRA Polvo Liofilizado para Solución inyectable 40 mg/2ml

(Parecoxib Sódico)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PRO-BEXTRA IM/IV polvo liofilizado para solución inyectable 40 mg con solvente.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Frasco ampolla de 40 mg: Cada frasco ampolla contiene 40 mg de parecoxib (presente

como 42,36 mg de parecoxib sódico) para reconstitución con 2 mL de solvente. Después

de la reconstitución, la concentración final de parecoxib es 20 mg/mL.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y solvente para solución inyectable

4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS

4.1 Indicaciones Terapéuticas

Parecoxib está indicado para:

El tratamiento a corto plazo1 del dolor postoperatorio.

Alivio del dolor asociado a cólicos renales agudos

4.2 Posología y Método de Administración

Manejo a corto plazo del dolor postoperatorio: la dosis única o inicial

recomendada es 40 mg, administrada ya sea I.V. o I.M., seguida por 20 ó 40 mg

cada 6 a 12 horas, según lo requerido, hasta una dosis máxima de 80 mg. La

inyección por bolo IV se puede administrar directamente en la vena o a través de

una línea I.V. existente. La inyección IM se debe inyectar lenta y profundamente

en el músculo.

Alivio del dolor asociado a cólicos renales: Dosis única de 40 mg administrada

por vía I.V.

Edad avanzada: Generalmente no se necesitan ajustes de la dosificación. Sin embargo,

sería aconsejable disminuir en 50% la dosis inicial de parecoxib, en los pacientes de edad

avanzada que pesen menos de 50kg. La dosis máxima diaria de los pacientes de edad

avanzada que pesen menos de 50 kg, debería ser disminuida a 40 mg.

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Insuficiencia Hepática: no se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia

hepática leve (Clase A Child-Pugh). El tratamiento con parecoxib se debe iniciar en la

dosis más baja recomendada, en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B

Child-Pugh)12

.

Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Clase C Child-Pugh), no han sido estu-

diados. No se recomienda el uso de parecoxib en esos pacientes.

Insuficiencia Renal: en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatini-

na <30 mL/minuto) o pacientes que puedan estar predispuestos a retención de líquidos,

parecoxib debería ser iniciado en la dosis recomendada más baja y con monitoreo a fondo

de la función renal del paciente10,11

.

Coadministración con fluconazol: cuando parecoxib es coadministrado con fluconazol,

se debe usar la dosis recomendada más baja de parecoxib23

.

Pacientes pediátricos: no se han establecido la seguridad y eficacia en niños menores de

18 años.

4.3 Contraindicaciones

El uso de estos medicamentos está contraindicado en pacientes que padezcan

enfermedad isquémica cardíaca, hayan presentado un accidente isquémico ce-

rebral o tengan insuficiencia cardíaca de grado II a IV.

No usar en el período post operatorio inmediato a una cirugía mayor vascular.

No debe usarse a dosis mayores de 40 mg.

Tercer trimestre del embarazo y periodo de lactancia

Parecoxib está contraindicado en:

Pacientes con hipersensibilidad conocida al parecoxib o a cualquier otro com-

ponente del producto.

Pacientes en los que se han presentado reacciones tipo alérgicas, a las sulfona-

midas.

Pacientes que hayan experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgi-

co, después de tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) o drogas antiinflamatorias

no esteroideas (AINEs), incluidos inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-

2 (COX-2).

Parecoxib está contraindicado para el tratamiento del dolor postoperatorio,

después de una cirugía de bypass arterial coronaria con injerto (CABG) y no

debe usarse en esta fase43

.

4.4 Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para el Uso

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“Debido a un mayor riesgo de reacciones adversas severas, no se recomienda el

uso de este medicamento en procedimientos quirúrgicos de bypass coronario”.

Otras vías de administración que no son IM o IV

Otras maneras de administración que no sean IV o IM (por ejemplo, intra-articular,

intratecal), no han sido estudiados y no se deben utilizar64

.

Efectos Cardiovasculares46

Los inhibidores de la COX-2, de los cuales el parecoxib es uno de ellos, se han aso-

ciado con un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares o trombóticos,

cuando se usan a largo plazo. No se ha determinado la magnitud exacta del riesgo

asociado con una sola dosis, ni la duración exacta del tratamiento asociada con in-

cremento del riesgo.

Dos estudios realizados por separado en cirugía de bypass arterial coronaria

(CABG), evidenciaron que los pacientes que recibieron parecoxib durante un mí-

nimo de 3 días, seguido por valdecoxib oral (el metabolito activo del parecoxib) du-

rante un período de 7 -a 14 días, tuvieron un aumento en la incidencia de eventos

cardiovasculares/tromboembólicos (por ej., infarto miocárdico y accidente cerebro-

vascular), en comparación con los que recibieron placebo (ver la Sección 5.1 –

Propiedades Farmacodinámicas). Por Consiguiente, parecoxib está contraindica-

do para el tratamiento del dolor postoperatorio después de la cirugía CABG.

Efectos Gastrointestinales (GIs)

En pacientes tratados con parecoxib, se han presentado perforaciones, úlceras o

hemorragias gastrointestinales (GI) superiores. Los pacientes con mayor riesgo de

desarrollar ese tipo de complicaciones GI con los AINEs, son los de edad avanzada,

los pacientes que tienen una enfermedad cardiovascular, los pacientes que usan

concomitantemente aspirina, corticosteroides, inhibidores selectivos de la recapta-

ción de serotonina u otros AINE, o los pacientes con antecedentes, o enfermedad GI

activa, tal como ulceración, sangrado o condiciones inflamatorias2,3,4,5,6,70

.

Efectos en la Piel

El valdecoxib, que es la fracción activa de parecoxib, contiene una fracción sulfo-

namida y los pacientes con antecedentes conocidos de alergia a las sulfonamidas,

pueden tener un mayor riesgo de presentar reacciones en la piel. Los pacientes sin

antecedentes de alergia a sulfonamidas, también podrían estar en riesgo de reaccio-

nes severas de la piel.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización se han reportado reacciones se-

rias de la piel, incluyendo eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson46

, en

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pacientes que están recibiendo parecoxib. Además del eritema multiforme y del

Síndrome de Stevens- Johnson, durante la vigilancia posterior a la comercialización

se ha reportado la necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que están recibiendo

valdecoxib. Con valdecoxib se han reportado decesos debido al Síndrome de Ste-

vens-Johnson y a la necrólisis epidérmica tóxica y no se puede excluir la posibilidad

para el parecoxib. Los pacientes estarían aparentemente en mayor riesgo de sufrir

dichos eventos al principio del tratamiento, ya que en la mayoría de los casos el

inicio del evento se produce durante las dos primeras semanas del tratamiento. Du-

rante la experiencia posterior a la comercialización, se han reportado reacciones

dermatológicas serias con otros inhibidores de la COX-2. Las tasas de reportes de

esos eventos, son aparentemente mayores para el valdecoxib, en comparación con

los demás agentes COX-244

. Parecoxib debe interrumpirse ante la primera aparición

de erupción en la piel, lesiones en la mucosa u otro signo de hipersensibilidad 7.

Reacciones Anafilactoides

Durante la experiencia posterior a la comercialización con valdecoxib y parecoxib, se

han reportado reacciones de hipersensibilidad (reacciones anafilácticas y angiodema)

45 (ver Eventos Adversos durante la Vigilancia Posterior a la Comercialización). Estas

reacciones han ocurrido en pacientes con y sin antecedentes de reacciones de tipo

alérgico a las sulfonamidas (ver Contraindicaciones)7.

Hipotensión severa

Casos de hipotensión severa poco después de la administración de parecoxib se han

reportado en la experiencia postmarketing. Algunos de estos casos han ocurrido sin

signos de anafilaxia. El profesional debe estar preparado para tratar la hipotensión

severa64

.

Uso con Anticoagulantes Orales

El uso concomitante de AINE con anticoagulantes orales aumenta el riesgo de san-

grado. Los anticoagulantes orales incluyen warfarina/anticoagulantes orales tipo

cumarina y nuevos (por ejemplo, apixabán, dabigatrán, y rivaroxabán).70

La coadministración de parecoxib con warfarina, causó un pequeño aumento en el

área bajo la curva (ABC) de la warfarina y también en el tiempo de protrombina

(medido por la Tasa normalizada Internacional [INR]). Aunque los valores medios

del INR sólo aumentaron levemente con la coadministración de parecoxib, la varia-

bilidad día-a-día en los valores individuales aumentó. Se debe monitorear la activi-

dad anticoagulante, particularmente durante los primeros días siguientes a la inicia-

ción del parecoxib, en los pacientes que estén recibiendo warfarina o agentes simi-

lares, ya que estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de complicaciones he-

morrágicas8.

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Hipertensión

Al igual que con todos los AINEs, parecoxib puede conducir a la aparición de nue-

va hipertensión o empeoramiento de hipertensión pre-existente, cualquiera de las

cuales puede contribuir a aumentar la incidencia de eventos cardiovasculares. Los

AINEs, incluyendo parecoxib, deben ser usados con precaución en pacientes con

hipertensión. La presión sanguínea debe ser monitoreada de cerca durante el inicio

de la terapia con parecoxib y durante el curso de la terapia.63

Retención de Líquidos y Edema

Al igual que con otras drogas conocidas por inhibir la síntesis de las

prostaglandinas, se ha observado retención de líquido y edema en algunos

pacientes que están recibiendo parecoxib. Por lo tanto, el parecoxib se debe usar

con precaución en pacientes con compromiso de la función cardíaca, edema

preexistente u otras condiciones que predispongan a, o empeoren, por la retención

de líquidos incluyendo los que están recibiendo tratamiento diurético o de lo

contrario con riesgo de hipovolemia9, 63

.

Efectos Renales

Durante la vigilancia post-comercialización se ha reportado insuficiencia renal

aguda en pacientes recibiendo parecoxib (ver la sección 4.8)45

. La función renal

debe ser monitoreada de cerca en los pacientes con enfermedad renal avanzada, que

reciben parecoxib. (Ver POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN) 10,11

.

Se debe tener precaución cuando se inicie un tratamiento en pacientes con

deshidratación. Es recomendable primero rehidratar a los pacientes y luego iniciar

el tratamiento con parecoxib.

Efectos Hepáticos

Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Clase C Child-Pugh) no han sido

estudiados. No se recomienda el uso del parecoxib en pacientes con insuficiencia

hepática severa. Parecoxib se debe usar con precaución, cuando se traten pacientes

con insuficiencia hepática moderada (Clase B Child-Pugh), iniciándolos en la dosis

recomendada más baja. (Ver POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN)

12.

Un paciente con síntomas y/o signos de disfunción hepática, o en quien haya

ocurrido una prueba anormal de la función hepática, debe ser monitoreado con

cuidado para evidenciar el desarrollo de una reacción hepática más severa, mientras

esté en tratamiento con parecoxib12

.

General

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Al reducir la inflamación el parecoxib puede disminuir la utilidad de signos de

diagnóstico, tal como la fiebre, en la detección de infecciones. El uso concomitante

de parecoxib con otros AINEs no específicos debería ser evitado63

.

4.5 Interacción con Otros Productos Medicinales y Otras Formas de Interacción

General

Los estudios de interacciones de drogas se realizaron con el parecoxib o con la frac-

ción activa (valdecoxib).

En humanos, el parecoxib sufre metabolismo hepático extenso, involucrando las

isoenzimas del P450 3A4 y 2C9 y vías no-dependientes del P450 (por ej., glucuro-

nidación). La administración concomitante del parecoxib con inhibidores conoci-

dos de las CYP 3A4 y 2C9, puede resultar en un aumento del área bajo la curva

(ABC) del parecoxib22

.

Drogas Específicas

Interacción del parecoxib con warfarina o agentes similares: Ver Advertencias y

Precauciones.

Fluconazol y ketoconazol: La coadministración de fluconazol, un inhibidor de la

CYP2C9, y ketoconazol, un inhibidor de la CYP3A4, aumentó el ABC del valdeco-

xib en 62% y 38%, respectivamente23

. Cuando parecoxib es coadministrado con

fluconazol, se debe usar la dosis recomendada más baja. No es necesario ajustar la

dosificación cuando parecoxib es coadministrado con ketoconazol. (Ver

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN.)

Antihipertensivos incluidos los Inhibidores de la ECA, antagonistas de la angioten-

sina II, beta bloqueantes y diuréticos: La inhibición de las prostaglandinas puede

disminuir el efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina

(ECA), antagonistas de la angiotensina II, beta bloqueantes y diuréticos. Esta inter-

acción debe ser tomada en cuenta en pacientes que estén recibiendo concomitante-

mente parecoxib con inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, beta

bloqueantes y diuréticos 24,70

.

En pacientes de edad avanzada, con disminución del volumen (incluidas las relati-

vas a la terapia diurética), o con función renal comprometida, la administración

conjunta de AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores

de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II, puede causar el deterioro de la

función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos sue-

len ser reversibles 65

.

Por lo tanto, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse

con precaución. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe eva-

luar, al inicio del tratamiento concomitante y en forma periódica luego, la necesidad

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clínica de monitorear la función renal.70

Diuréticos: Estudios clínicos han demostrado que los AINEs pueden disminuir, en

algunos pacientes, el efecto natriurético de la furosemida y tiazidas, por inhibición

de la síntesis de las prostaglandinas renales.

Ciclosporina: Debido a su efecto en las prostaglandinas renales, los AINE pueden

incrementar el riesgo de nefrotoxicidad con ciclosporina.70

Metotrexato: Se llevó a cabo un estudio de interacción farmacocinética utilizando

valdecoxib y metotrexato y no se observaron interacciones de importancia clínica.27

Sin embargo se recomienda precaución cuando se administra metotrexato en forma

concurrente con AINE, porque la administración de AINE puede llevar a un aumen-

to en los niveles plasmáticos de metotrexato.70

Litio: El valdecoxib produjo disminuciones significativas en la depuración sérica

(25%) y la depuración renal (30%) del litio, resultantes en un ABC 34% mayor,

comparada con la del litio solo. Se deben monitorear de cerca las concentraciones

séricas de litio, cuando se inicie o se cambie el tratamiento con parecoxib, en pa-

cientes que estén recibiendo litio25

.

Otras: Se condujeron estudios de interacción entre el parecoxib y el midazolam

oral26

o I.V., heparina28

, propofol30

, fentanilo31

y alfentanilo31

. También se realiza-

ron estudios de interacción entre el valdecoxib y glibenclamida (gliburida) 29,38

, an-

ticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona) 39

, fenitoína40

, omeprazol41

y dia-

zepam42

. En dichos estudios no se observaron interacciones clínicamente relevantes.

Parecoxib puede ser coadministrado con analgésicos opioides. En estudios clínicos,

el requerimiento diario de opioides PRN fue significativamente reducido cuando

fue coadministrado con parecoxib63

.

No se han efectuado estudios formales de interacción entre el parecoxib y agentes

anestésicos por inhalación, tales como el óxido nitroso y el isoflurano; sin embargo,

en los estudios clínicos no hubo evidencia de alguna interacción de droga 32

.

El parecoxib no interfiere con el efecto antiplaquetario de una dosis baja de aspiri-

na. Debido a esta carencia de efectos plaquetarios, el parecoxib no es un reemplazo

de la aspirina en el tratamiento profiláctico de enfermedades cardiovasculares33, 34

.

4.6 Fertilidad, Embarazo y Lactancia

Fertilidad

Basado en el mecanismo de acción, el uso de AINEs podría retrasar o impedir la

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ruptura de los folículos ováricos, lo cual se ha asociado con la infertilidad reversible

en algunas mujeres. En mujeres que tienen dificultades para concebir o que están en

tratamiento por infertilidad, se debe considerar el retiro de los AINEs, incluido pa-

recoxib66

.

Embarazo

Se sospecha que parecoxib causa defectos de nacimiento graves cuando se adminis-

tra durante el último trimestre del embarazo ya que, al igual que otros medicamen-

tos que inhiben las prostaglandinas, puede producir el cierre prematuro del conduc-

to arterial o inercia uterina. Parecoxib está contraindicado en el último trimestre del

embarazo. No se dispone de datos suficientes del uso de parecoxib en mujeres em-

barazadas o durante el parto. Sin embargo, la inhibición de la síntesis de prosta-

glandinas puede afectar negativamente al embarazo. Los datos de estudios epide-

miológicos sugieren un incremento del riesgo de pérdida del feto tras el uso de in-

hibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. En animales, se

ha demostrado que la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandi-

nas, incluyendo parecoxib, provoca un aumento en la pérdida del embrión, antes y

después de la implantación, así como de la mortalidad embrio-fetal. Durante el pri-

mer y el segundo trimestre del embarazo, no debe administrarse parecoxib, salvo

que sea claramente necesario.

Lactancia

Parecoxib y su metabolito activo se excretan en la leche de ratas amamantando19

.

La administración de una dosis única de parecoxib a mujeres en período de lactan-

cia resulta en la transferencia de una cantidad relativamente pequeña de parecoxib y

su metabolito activo en la leche materna y esto resultó en una dosis relativamente

baja para el niño (menos del 1% de la dosis maternal regulada según el pe-

so)68,69

Como muchas drogas se excretan en la leche humana y debido a la posibili-

dad de que ocurran las reacciones adversas a parecoxib en infantes alimentados con

leche materna, se debe decidir entre discontinuar la lactancia o discontinuar la dro-

ga, tomando en cuenta la importancia de la droga para la madre.

4.7 Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Máquinas

El efecto del parecoxib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, no se

ha estudiado.

4.8 Efectos Indeseables

Estudios Clínicos

Las siguientes reacciones adversas se reportaron en pacientes que recibieron pare-

coxib (N=5.402) en 28 estudios clínicos controlados con placebo63

.

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Eventos que ocurrieron ≥ 10%

Trastornos gastrointestinales: náuseas.

Eventos que ocurrieron en ≥ 1% y <10%

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, constipación, dispepsia, vómitos.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: edema periférico.

Infecciones e infestaciones: osteítis alveolar (alvéolo seco)

Trastornos del sistema nervioso: mareos

Trastornos psiquiátricos: insomnio

Trastornos renales y urinarios: oliguria

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: aumento de la sudoración, prurito.

Trastornos vasculares: hipotensión arterial

Eventos que ocurrieron en ≥ 0,5% y < 1%

Trastornos gastrointestinales: boca seca, flatulencia.

Trastornos de los tejidos musculoesqueléticos y conectivo: dolor de espalda.

Trastornos cardíacos: bradicardia.

Infecciones e infestaciones: faringitis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: rash.

Trastornos vasculares: hipertensión arterial.

Eventos que ocurrieron en <0,5%

Trastornos cardíacos: infarto al miocardio.

Trastornos del oído y el laberinto: dolor de oído.

Trastornos gastrointestinales: esofagitis; reflujo gastroesofágico, sonidos de intes-

tino hipoactivo, pancreatitis, hinchazón perioral.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor en el sitio de

la inyección, reacción en el sitio de la inyección, astenia.

Trastornos del sistema inmune: reacción anafilactoide.

Pruebas Complementarias: aumento de BUN, aumento de creatinfosfoquinasa, au-

mento de creatinina, LDH aumentada.

Lesiones traumáticas, envenenamientos y complicaciones de procedimientos tera-

péuticos: complicaciones post-operatorias de la piel.

Trastornos del metabolismo y nutrición: anorexia, hiperglicemia.

Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético: artralgias.

Trastornos del sistema nervioso: desorden cerebrovascular.

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Trastornos psiquiátricos: agitación.

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal aguda.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: embolismo pulmonar.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: equimosis, urticaria.

Trastornos vasculares: hipertensión agravada, hipotensión postural.

Después de cirugía de bypass arterial coronario con injerto, los pacientes que reci-

bieron parecoxib presentaron un mayor riesgo de eventos adversos, tales como

eventos tromboembólicos cardiovasculares (por ej., infarto miocárdico y accidente

cerebrovascular), infecciones quirúrgicas profundas o complicaciones de la cicatri-

zación de heridas esternales21, 43

.

Vigilancia Post-Comercialización

En la experiencia post-comercialización, se han reportado los siguientes eventos

adversos serios, raros, en asociación con el uso del parecoxib: colapso de la circula-

ción64

, eritema multiforme44

, Síndrome de Stevens-Johnson46

, insuficiencia renal48

y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis y angiodema45

(ver la sec-

ción 4.4).

En la experiencia post-comercialización, en adición a las severas reacciones adver-

sas cutáneas eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson46

, se ha reportado

necrólisis epidérmica tóxica en asociación con el uso del valdecoxib7 y no se puede

descartar para el parecoxib44

.

4.9 Sobredosis

La experiencia clínica con sobredosis es limitada. Se han administrado dosis únicas

I.V. de parecoxib de hasta 200 mg a sujetos saludables, sin efectos adversos

clínicamente significativos. Dosis de parecoxib de 50 mg I.V. dos veces al día (100

mg/día) por 7 días, no resultaron en ningún síntoma de toxicidad35

.

En caso de sospechar una sobredosis, se debe prestar la atención médica de soporte

apropiada. Es improbable que la diálisis represente un método eficiente para remo-

ver la droga, debido a su alto grado de unión a las proteínas plasmáticas.

5. PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

5.1 Propiedades Farmacodinámicas

El parecoxib es una prodroga del valdecoxib. El valdecoxib es una droga antiinfla-

matoria no-esteroidea (AINE), que exhibe propiedades antiinflamatorias, analgési-

cas y antipiréticas en modelos animales. Se cree que el mecanismo de acción se ex-

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plica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente por inhibi-

ción de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En concentraciones plasmáticas terapéuticas

en humanos, el valdecoxib no inhibe la ciclooxigenasa-1 (COX-1).

La eficacia de parecoxib se estableció en estudios de dolor en cirugías dental49

, gi-

necológica (histerectomía) 50

, ortopédica (reemplazo de rodilla y cadera) 51,52

y de

bypass arterial coronario con injerto (ver la Sección 4.3 Contraindicaciones) 53,54

.

El primer efecto analgésico perceptible se observó en 7-13 minutos, con demostra-

ción de analgesia clínicamente significativa a los 23-39 minutos y un efecto pico

dentro de las 2 horas, después de la administración IV o IM de dosis únicas de 40

mg de parecoxib. La magnitud del efecto analgésico de la dosis de 40 mg, fue com-

parable al de 60 mg IM o 30 mg IV de ketorolaco. Después de la administración de

una sola dosis, la duración de la analgesia fue dependiente de la dosis y del modelo

clínico de dolor y varió desde 6 hasta más de 12 horas.

Efectos que permiten la reducción de las dosis de opioides55, 56,63

En las dosis recomendadas, parecoxib redujo significativamente el consumo de

opioides y los efectos adversos relacionados con el opioide (fatiga, somnolencia,

confusión, incapacidad para concentrarse, mareos, náuseas, estreñimiento, dificul-

tad para orinar, prurito, arcadas/vómitos) reportados por el paciente, proporcionan-

do a la vez alivio del dolor, en comparación con los opioides solos.

En un estudio placebo controlado, ortopédico y cirugía general (N=1.050), los pa-

cientes recibieron parecoxib a una dosis inicial parenteral de 40 mg IV seguido de

20 mg dos veces al día por un mínimo de 72 horas, además del cuidado estándar

que incluye opioides complementarios controlados al paciente (sulfato de morfina

IV). La reducción en el uso de opioide con el tratamiento de parecoxib en los días 2

y 3 fue de 7,2 mg y 2,8 mg (37% y 28%, respectivamente). Esta reducción en el uso

de opioide fue acompañada por reducciones significativas en el malestar de los sín-

tomas reportados por lo pacientes para opioides, así como una mejora en el alivio

del dolor comparado con los opioides solos. Estudios adicionales en otras formas

quirúrgicas dieron observaciones similares.

Plaquetas57, 58,59

En estudios clínicos que estudiaban sujetos jóvenes (18-55 años) y adultos de edad

avanzada (65-83 años), la dosificación hasta por 7 días con dosis únicas y múltiples

de 20 mg y 40 mg de parecoxib dos veces al día, no tuvieron ningún efecto sobre la

agregación plaquetaria o el tiempo de sangría. En comparación, 15 mg y 30 mg de

ketorolaco en dosis únicas o después de 5 días de tratamiento, disminuyeron signifi-

cativamente la agregación plaquetaria y aumentaron significativamente el tiempo de

sangría. El parecoxib (40 mg dos veces al día) no tuvo ningún efecto clínicamente

significativo sobre la inhibición de la función plaquetaria mediada por la aspirina, ni

tampoco alteró los efectos farmacodinámicos de la heparina sobre el tiempo parcial

de tromboplastina activada (TPTa) o las plaquetas, en comparación con placebo.

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Estudios Gastrointestinales60, 61,62

En estudios de corto-plazo (7 días), la incidencia de úlceras gastroduodenales o ero-

siones observadas endoscópicamente en sujetos jóvenes y de edad avanzada ( 65

años) saludables que recibieron parecoxib (5-21%) fue, aunque mayor que la del

placebo (5-12%), estadísticamente significativa más baja que la incidencia observa-

da con AINEs (66-90%).

Estudios de Seguridad Post-Cirugía de bypass arterial coronario con injerto

(CABG) 53,54

Además de los reportes de los eventos adversos rutinarios, las categorías de eventos

prespecificadas, adjudicadas por un comité independiente de expertos, fueron

examinadas en dos estudios de seguridad controlados con placebo, en los cuales los

pacientes recibieron el parecoxib sódico durante 3 días por lo menos y luego se les

hizo la transición a valdecoxib oral para una duración total de 10-14 días. Todos los

pacientes recibieron la atención estándar de analgesia durante el tratamiento.

Los pacientes recibieron una dosis baja de ácido acetilsalicílico antes de la aleatori-

zación y a lo largo de los dos estudios de cirugía de bypass arterial coronario con

injerto (CABG, por sus siglas en inglés).

El primer estudio doble ciego, controlado con placebo de cirugía CABG, evaluó pa-

cientes tratados con 40 mg de parecoxib sódico IV dos veces al día, por un mínimo

de 3 días, seguido por un tratamiento con 40 mg de valdecoxib dos veces al día

(grupo parecoxib sódico/valdecoxib) (n=311) ó con placebo/placebo (n=151), en 14

días. Se evaluaron nueve categorías de eventos adversos preespecificadas (eventos

tromboembólicos cardiovasculares; pericarditis; nuevo inicio o exacerbación de in-

suficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia/disfunción renal; complicaciones de

úlceras del tracto GI superior; hemorragias mayores no-GI, infecciones; complica-

ciones pulmonares no-infecciosas y muerte). Se detectó una incidencia significati-

vamente mayor (p<0,05) de eventos tromboembólicos/cardiovasculares (infarto

miocárdico, isquemia, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y em-

bolismo pulmonar) en el grupo de tratamiento parecoxib/valdecoxib, en compara-

ción con la del placebo/placebo, durante el período de la dosificación IV (2,2% y

0,0%, respectivamente), así como durante todo el período del estudio (4,8% y 1,3%,

respectivamente). Con el tratamiento parecoxib/valdecoxib se observó un incremen-

to de la tasa de complicaciones de la herida quirúrgica (la mayoría involucrando la

herida esternal).

En el segundo estudio de cirugía de derivación coronaria, se evaluaron cuatro cate-

gorías de eventos predefinidos (tromboembólicos/cardiovasculares; insuficien-

cia/deterioro renal; úlceras/hemorragias del tracto GI superior; complicación de la

herida quirúrgica). Los pacientes fueron aleatorizados durante las 24 horas posterio-

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res a la cirugía de derivación coronaria para: dosis inicial de 40 mg de parecoxib

IV, luego 20 mg de parecoxib IV cada 12 horas durante un período mínimo de 3

días, siguiendo con valdecoxib PO (20 mg cada 12 horas) (n=544) hasta completar

los 10 días del período de tratamiento; placebo IV, seguido por valdecoxib PO

(n=544); o placebo IV, seguido por placebo PO (n=548). Se detectó una incidencia

significativamente mayor (p=0,033) de eventos en la categoría tromboembóli-

cos/cardiovasculares en el grupo de tratamiento parecoxib/valdecoxib (2,0%), en

comparación con el grupo de tratamiento placebo/placebo (0,5%). Asimismo, el

grupo de tratamiento placebo/valdecoxib se asoció con una mayor incidencia en la

categoría de eventos tromboembólicos cardiovasculares, versus el tratamiento pla-

cebo, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística. Tres de los seis

eventos tromboembólicos cardiovasculares detectados en el grupo de tratamiento

placebo/valdecoxib, ocurrieron durante el período de tratamiento con placebo; estos

pacientes no recibieron valdecoxib. Los eventos predefinidos que ocurrieron con

mayor incidencia en todos los tres grupos de tratamiento, fueron los incluidos en la

categoría de complicaciones de la herida quirúrgica, incluyendo infecciones quirúr-

gicas profundas y eventos relacionados con la cicatrización de la herida esternal.

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos activos y el placebo en

ninguna de las demás categorías de eventos predeterminados (insuficien-

cia/deterioro renal, complicaciones ulcerosas del tracto digestivo superior o compli-

caciones de la herida quirúrgica).

El parecoxib no ha sido estudiado en procedimientos de revascularización cardio-

vascular diferentes a la CABG.

En un análisis de 17 estudios controlados en cirugía mayor no-cardíaca, donde la

mayoría de los pacientes se trataron durante 2 días, los pacientes que recibieron pa-

recoxib no experimentaron un aumento en el riesgo de eventos adversos cardiovas-

culares, en comparación con placebo. Esto incluyó a pacientes con ningún, uno o

dos factores de riesgo cardiovasculares. Este análisis tuvo una potencia de alrededor

del 77% para detectar una duplicación en la tasa basal de eventos adversos cardio-

vasculares, en los pacientes tratados con parecoxib46

.

Cirugía General56

En un estudio grande (N=1.050) de cirugía ortopédica/general mayor, los pacientes

recibieron una dosis inicial de 40 mg IV de parecoxib, luego 20 mg IV cada 12 ho-

ras por un mínimo de 3 días, seguido por valdecoxib PO (20 mg cada 12 horas)

(n=525) durante el resto del período de tratamiento de 10 días, ó placebo IV seguido

por placebo PO (n=525). En estos pacientes post-quirúrgicos no hubo diferencias

significativas en el perfil de seguridad global, incluyendo las cuatro categorías

preespecificadas de eventos descritas antes para el segundo estudio de cirugía de

CABG, para el parecoxib sódico/valdecoxib en comparación con el tratamiento pla-

cebo.

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Eficacia clínica en cólicos renales71

La eficacia clínica en cólicos renales fue demostrada en un estudio aleatorizado,

doble ciego, multicéntrico y comparativo con ketoprofeno. La eficacia primaria fue

evaluada a través de la diferencia promedio de intensidad del dolor en el minuto 30,

utilizando la escala visual analógica (EVA) en los pacientes que completaron el es-

tudio (PP). Los criterios de no inferioridad fueron alcanzados (prueba bicaudal e IC

95%), con una diferencia de tratamiento de -6,53 (mayor que -10 mm). Para ambos

grupos (parecoxib y ketoprofeno) el promedio de la diferencia fue positivo (apro-

ximadamente 35 mm), lo que representa una reducción importante del dolor (Tabla

1).

Tabla 1. Diferencia promedio del dolor en el minuto 30 (EVA): Población PP

Parecoxib

(N= 156)

Ketoprofeno

(N=141)

Promedio (SD) 33,84 (24,61) 35,16 (26,01)

Media (mínima, máxima) 35 (-32,92) 31 (-43,98)

Promedio (SE) 34,147 (3,35) 35,266 (3,46)

Parecoxib / Ketoprofeno

Promedio (SE)a

-1,12 (2,75)

IC 95a 6,53; 4,30

N=número de pacientes, SD=Desviación estándar, SE=error estándar, IC=Intervalo

de Confianza, EVA=Escala Visual Analógica, PP=Pacientes que completaron el es-

tudio, a=modelos de tratamiento (grupos, países, basal).

5.2 Propiedades Farmacocinéticas

Subsiguientemente a una inyección IV o IM, parecoxib es convertido rápidamente a

valdecoxib, la sustancia farmacológicamente activa, por hidrólisis enzimática en el

hígado.

Absorción

La exposición al valdecoxib después de dosis únicas de parecoxib, medida tanto por

el área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo (ABC) y la concentra-

ción máxima (Cmax), es aproximadamente lineal en el rango de las dosis clínicas. El

ABC y la Cmax después de la administración dos veces al día, tienen comportamien-

to lineal hasta 50 mg IV y 20 mg IM. Las concentraciones plasmáticas de valdeco-

xib en estado estacionario, se obtuvieron a los 4 días dosificándolo dos veces al día.

Después de dosis IV e IM únicas de 20 mg de parecoxib sódico, la Cmax del valde-

coxib se alcanza en aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 1 hora, res-

pectivamente. En términos de ABC y Cmax, la exposición al valdecoxib fue similar,

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después de la administración IV e IM. La exposición a parecoxib fue similar des-

pués de la administración IV o IM en términos de ABC. La Cmax promedio del pa-

recoxib después de la administración IM, fue más baja que la obtenida con la dosi-

ficación por bolo IV, hecho que se atribuye a una absorción extravascular más lenta

después de la administración IM. Estas disminuciones no se consideraron clínica-

mente relevantes, ya que la Cmax del valdecoxib es comparable después de la admi-

nistración IM e IV de parecoxib sódico.

Distribución

El volumen de distribución de valdecoxib después de su administración IV, es

aproximadamente 55 litros. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente

de 98%, sobre el rango de concentraciones alcanzadas con la mayor dosis recomen-

dada, 80 mg/día. El valdecoxib, pero no el parecoxib, se distribuye extensamente en

el interior de los eritrocitos.

Metabolismo

El parecoxib es convertido rápida y casi completamente in vivo a valdecoxib y áci-

do propiónico, con una vida media plasmática de aproximadamente 22 minutos. La

eliminación del valdecoxib ocurre a través de un metabolismo hepático extenso, in-

volucrando diferentes vías que incluyen las isoenzimas del citocromo P-450 (CYP)

3A4 y CYP2C9 y glucuronidación (aproximadamente el 20%) de la fracción sulfo-

namida. En el plasma humano se ha identificado un metabolito hidroxilado del val-

decoxib (vía CYP), que es activo como inhibidor de la COX-2. Éste representa

aproximadamente 10% de la concentración de valdecoxib; debido a la baja concen-

tración de este metabolito, no se espera que contribuya significativamente al efecto

clínico subsiguiente a la administración de dosis terapéuticas de parecoxib sódico.

Eliminación

El valdecoxib se elimina vía metabolismo hepático, con menos del 5% de valdeco-

xib recuperado en forma inalterada en la orina. No se ha detectado parecoxib inalte-

rado en la orina y solamente cantidades trazas en las heces. Cerca del 70% de la do-

sis se excreta en la orina como metabolitos inactivos. La depuración plasmática

(CLp) del valdecoxib, es de alrededor de 6 L/h. Después de la dosificación IV o IM

del parecoxib sódico, la vida media de eliminación (t½) del valdecoxib es de apro-

ximadamente 8 horas

6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Excipientes: Fosfato sódico dibásico anhidro, Ácido fosfórico, Hidróxido de sodio

c.s.

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Solvente: Cloruro de sodio, Agua para inyectables c.s.

6.2 Incompatibilidades

Después de la reconstitución con un diluyente aceptado, el parecoxib sódico puede

ser inyectado en una línea IV infundiendo solución de Cloruro de Sodio 0,9% para

Inyección, solución Dextrosa 5% para Inyección, solución Ringer Lactato para In-

yección o solución de Dextrosa 5% y Cloruro de Sodio 0,45% para Inyección. No

se recomienda la inyección en una línea IV que esté entregando solución Dextrosa

5% en Ringer-Lactato, ni ninguna otra solución IV que no esté entre las menciona-

das aquí, ya que podría causar precipitación desde la solución37

.

El parecoxib sódico no se debe mezclar para inyectarlo con ninguna otra droga.

No inyecte el parecoxib a través de una línea IV que esté entregando alguna otra

droga. La línea IV debe ser lavada antes y después de la inyección del parecoxib,

con una solución de compatibilidad conocida (ver la sección 6.6)45

.

6.3 Período de validez

36 meses

Producto reconstituido: 48 horas

6.4 Precauciones especiales de almacenaje

Almacenar a no más de 25°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Estuche de cartulina impreso que contiene cuna de plástico con frasco ampolla, ro-

tulado, de vidrio tipo I, incoloro, con tapón de caucho de butilo laminado (Fluro-

tec®

) liofilizable y con sello de aluminio, con tapa removible, conteniendo polvo

liofilizado, más ampolla, rotulada, de vidrio tipo I, transparente e incoloro con una

banda amarilla y blanca, conteniendo el solvente.

6.6 Instrucciones para su uso y manipulación

El parecoxib sódico para inyección, es un polvo liofilizado sin agentes preservan-

tes. El parecoxib sódico se debe reconstituir con 2 mL (vial de 40 mg) de Solución

de Cloruro de Sodio para Inyección (0,9%).

Alternativamente, el parecoxib sódico se puede reconstituir con Solución bacterios-

tática de Cloruro de Sodio 0,9% para Inyección, solución de Dextrosa 5% para in-

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yección o solución de Dextrosa 5% y Cloruro de Sodio 0,45% para Inyección.

Para la reconstitución no se recomienda usar Solución Ringer-Lactato para inyec-

ción o solución de Dextrosa 5% en Ringer-Lactato para inyección, ya que podrían

causar precipitación de la droga desde la solución. Tampoco se recomienda usar

Agua para Inyección para reconstituir el parecoxib sódico, ya que resultaría una so-

lución que no es isotónica.

No refrigere ni congele el producto reconstituido.

Documento referencia utilizado para la actualización: CDS versión 11.0

Pfizer Chile S.A.

Departamento Médico

Cerro El Plomo 5680, Torre 6, Piso 16, Las Condes, Santiago.

Fono: 2-22412035

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7. REFERENCIAS

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Intravenous Administration of SC-69124A 40 mg BID and Ketorolac 30 mg QID on

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Intravenous Administration of SC-69124A 40 mg BID and Ketorolac 15 mg QID on

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00-06-030, 22 February 2000, page 48.

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Group Study Comparing the Incidence of Gastroduodenal Ulcer Associated with Val-

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Document No. P30S4633, 13 March 2000, page 18.

16. An Intravenous Range-Finding Toxicity Study of SC-69124A in Pregnant Rats

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17. A Study of the Effects of Parecoxib Administered Intravenously on Embryo/Fetal

Development in Rats (SA4963), Document No. P20S4963, 26 April 2000, pages 43-44.

18. A Study of the Effects of Parecoxib Sodium (SC-69124A) Administered Intravenously

on Embryo/Fetal Development in Rabbits, Document No. P20S4989, 24 April 2000,

pages 43-44.

19. Milk Secretion of [14

C]SC-69124A Following a Single Intravenous Dose to Lactating

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Followed by Valdecoxib 40 mg Q 12H in Patients Who Have Coronary Artery Bypass

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Pharmacokinetic Profile Valdecoxib in Healthy Subjects, Document No. N91-99-06-

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25. Final Report For an Open Label, Randomized, Multiple Dose, Three-Way Crossover

Study to Assess the Effect of Valdecoxib on the Steady-State Pharmacokinetic Profile

of Lithium Carbonate In Healthy Adult Subjects, Document No. N91-99-02-057, 05

September 2000, page 49.

26. Final Report for a Randomized, Balanced Crossover, Placebo-Controlled, Double-Blind

Study to Assess the Effect of Parecoxib on the Pharmacokinetics and Pharmacodynam-

ics of Midazolam, Document No. N93-00-06-039, 06 June 2000, page 46.

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Healthy Subjects, Document No. N93-01-06-032, 24 January 2001, page 6.

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Pharmacodynamic Profile of Glyburide in Subjects with Type II Non-Insulin Depend-

ent Diabetes Mellitus, Document No. N91-99-06-034, 02 August 1999, pages 46-47.



ics of Propofol, Document No. N93-00-06-038, 13 June 2000, page 46.



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the Effects of Coadministration of Parecoxib 40 mg I.V. BID and Aspirin 325 mg on

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35. Parecoxib Sodium Drug Abuse and Overdosage Information, Document No. N93-00-

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Study to Assess the Effect of Valdecoxib on the Steady-State Pharmacokinetic Profile

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VALDYNE, VALDURE (valdecoxib) DYNASTAT, XAPIT, RAYZON (parecoxib

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diovascular Thromboembolic Events in CABG Patients) 06 January 2005.

44. Raillard, Pierre MD. Medical Expert Statement: BEXTRA, KUDEQ, VALDYN,

VALDYNE, VALDURE (valdecoxib) DYNASTAT, XAPIT, RAYZON (parecoxib

sodium) Update To Sections 4.4 and 4.8 of the Core Data Sheet (Labeling of Severe

Cutaneous Adverse Reactions) 06 January 2005.

45. Raillard, Pierre MD. Medical Expert Statement: Xapit®, Dynastat®, Rayzon®

(parecoxib) Update To The CDS Sections 4.4, 4.8, and 6.2. 07 December 04.

46. Raillard, Pierre MD. Medical Expert Statement: Xapit®, Dynastat®, Rayzon®

(parecoxib) Update To The CDS Sections 4.2, 4.4, and 4.8, 03 Nov 05.

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The Analgesic Activity Of SC-69124A 20 Mg IM And IV, SC-69124A 40 Mg IM And

IV, And Ketorolac 60 Mg IM In A Postsurgical Dental Pain Model; Document Number

N93-00-06-025, 14 January 2000.

50. Final Report For A Double Blind, Randomized Placebo- And Active-Controlled Single

Dose, Active-Controlled Multiple Dose Study Of The Analgesic Activity Of Intrave-

nously Administered SC-69124A 20 Mg, SC-69124A 40 Mg, Ketorolac 30 Mg, And

Morphine 4 Mg In Post General Surgery Patients, IND #52,613; Document Number

N93-00-06-021, 24 July 2000.

51. Final Report For A Single-Dose, Double-Blind, Placebo Controlled Comparison Of

The Analgesic Activity Of Intravenously Administered SC-69124A 20 Mg And SC-

69124A 40 Mg, Ketorolac 30 Mg, Morphine 4 Mg And Placebo In Post Orthopedic

Surgery Patients; Document Number N93-00-06-018, 25 July 2000.

52. Final Report For A Double-Blind, Placebo-Controlled Comparison Of The Analgesic

Activity Of SC-69124A 20 Mg IV, SC-69124A 40 Mg IV, Ketorolac 15 Mg IV, Mor-

phine 4 Mg IV, And Placebo In Post Total Hip Replacement Surgical Patients; Docu-

ment Number N93-00-06-020, 31 July 2000.

53. Final Report For The Evaluation Of The Safety And Efficacy Of Parecoxib 40 Mg Q

12H Followed By Valdecoxib 40 Mg Q 12H In Patients Who Have Coronary Artery

Bypass Graft Via Median Sternotomy; Document Number I93-00-06-035, 25 August

2000.

54. A Double-Blind Multicenter Study of the Safety and Efficacy of Parecoxib Sodi-

um/Valdecoxib and Placebo/Valdecoxib Compared to Placebo for Treatment of Post-

Surgical Pain in Patients who Have Coronary Bypass Graft via Median Sternotomy;

Document Number PARA-0505-071, 07 Jun 2004.

55. Final Report For A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study Of The Efficacy

And Safety Of A Single Dose Of IV Parecoxib Sodium Followed By Up To Seven

Days Of Oral Valdecoxib For The Pain Following Laparoscopic Cholecystectomy;

Document Number N93-00-02-044, 05 March 2002.

56. A Double-Blind Multicenter Study of the Safety and Efficacy of Parecoxib Followed

by Valdecoxib Compared to Placebo in General Surgery Patients for Treatment of Post-

Surgical Pain; Document Number PARA-0505-069, 07 July 2004.

57. Integrated Clinical And Statistical Report For A Double Blind, Placebo-Controlled

Study To Evaluate The Effects Of Intravenous Administration Of SC-69124a 10 Mg

Bid And SC-69124 20 Mg Bid And Ketorolac 30 Mg Qid On Platelet Function And

Urinary Prostaglandins In Healthy Subjects; Document Number N93-99-06-015, 6 Oc-

tober 1999.

58. Revised Integrated Clinical And Statistical Report For A Double-Blind, Placebo-

Controlled Study To Evaluate The Effects Of Intravenous Administration Of SC-

69124A 40 Mg Bid And Ketorolac 15 Mg Qid On Platelet Function And Urinary Pros-

taglandins In Healthy Elderly Subjects; Document Number N93-00-26-017, 20 July

2000.

15353/03092015

Página 22 de 22


59. Final Report For A Double-Blind, Placebo Controlled Study To Evaluate The Effects

Of The Intravenous Administration Of SC-69124A 40 Mg Bid And Ketorolac 30 Mg

Qid On Platelet Function And Urinary Prostaglandins In Healthy Subjects; Document

Number N93-00-06-027, 25 February 2000.

60. Revised Integrated Clinical And Statistical Report For A Placebo-Controlled Compari-

son Of The Effects Of The Intravenous Administration Of SC-69124A 20 Mg Bid And

Ketorolac 30 Mg Qid With Orally Administered Naproxen 500 Mg Bid On The Upper

Gastrointestinal Mucosa In Healthy Subjects; Document Number N93-00-16-011, 23

May 2000.

61. Final Report For A Double-Blind, Placebo-Controlled Comparison Of The Effects Of

The Intravenous Administration Of SC-69124A 40 Mg Bid And Ketorolac 30 Mg Qid

On The Upper Gastrointestinal Mucosa Of Healthy Subjects; Document Number N93-

99-06-026, 02 December 1999.

62. Final Report For A Double-Blind, Placebo-Controlled Comparison Of The Effects Of

The Intravenous Administration Of SC-69124A 40 Mg Bid And Ketorolac 15 Mg Qid

On The Upper Gastrointestinal Mucosa In Healthy Elderly Subjects; Document Num-

ber N93-00-06-030, 22 February 2000.

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15353/03092015 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL … · rebral o tengan insuficiencia...

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