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15 Angeborene Störungen desKohlenhydratstoffwechselsund sonstige angeboreneStoffwechselstörungenA.C.Muntau
Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels – 162
15.1 Störungen des Galaktosestoffwechsels – 162
15.1.1 Galaktokinasemangel – 163
15.1.2 Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel – 163
15.1.3 Uridindiphosphat-Galaktose-4’-Epimerase-Mangel – 167
15.2 Störungen des Fruktosestoffwechsels – 167
15.2.1 Hereditäre Fruktoseintoleranz – 168
15.2.2 Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel – 169
15.3 Glykogenspeichererkrankungen – 170
15.3.1 Glykogenose Typ Ia – 170
15.3.2 Glykogenose Typ Ib – 172
15.3.3 Glykogenose Typ III – 172
15.3.4 Glykogenose Typ VI – 173
15.3.5 Glykogensynthasedefekt – 173
15.4 Störungen des Glukosetransports – 173
15.4.1 Kongenitale Glukose-Galaktose-Malabsorption – 174
15.4.2 Glukosetransporterprotein-Syndrom (GLUT1-Defekt) – 174
15.4.3 Fanconi-Bickel-Syndrom – 175
15.5 Kongenitaler Hyperinsulinismus – 175
15.5.1 Kongenitaler Hyperinsulinismus mit Hyperammonämie – 178
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Sonstige angeborene Stoffwechselsstörungen – 179
15.6 Kreatinstoffwechselstörungen – 179
15.6.1 Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Defekt – 179
15.6.2 Guanidinoacetat-Methyltransferase-Defekt – 179
15.7 Kongenitale Defekte der Glykosilierung – 180
15.7.1 Phosphomannose-Isomerase-Mangel – 180
15.7.2 Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II – 180
15.8 Nephropathische Zystinose – 181
Literatur – 182
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162 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
Die Therapie der »klassischen« Erkrankungen des Kohlenhydratstoffwechsels
(Galaktosämie, hereditäre Fruktoseintoleranz, Glykogenspeichererkrankungen) besteht
hauptsächlich in der Einhaltung diätetischer Maßnahmen. Obwohl die Therapiemaß-
nahmen für diese Erkrankungen seit ihrer Etablierung weiterentwickelt und moderni-
siert wurden, hat sich bezüglich der grundlegenden Behandlungsstrategien nicht viel
verändert. Es gelingt heute fast ausnahmslos, den Patienten ein Überleben bis ins Er-
wachsenenalter zu ermöglichen. Dennoch sind die Behandlungsergebnisse nicht im-
mer zufriedenstellend, und die jungen Erwachsenen haben mit einer Reihe von Lang-
zeitkomplikationen zu kämpfen.
Die Organtransplantation hat als kurative Maßnahme in letzter Zeit einen höheren Stel-
lenwert erlangt. Betroffene Familien und ärztliche Betreuer hoffen jedoch weiterhin auf
die Entwicklung neuer, noch effektiverer Therapiestrategien. Erste Erfolge auf dem Gebiet
der Enzymersatztherapie und der Gentherapie rechtfertigen diese Hoffnung.
In den letzten Jahren konnten die molekularen Grundlagen einiger »neuer« Krank-
heitsbilder, die den Kohlenhydratstoffwechsel betreffen, aufgeklärt werden. Die Gluko-
setransporterdefekte und die verschiedenen genetisch bedingten Defekte, die zu ei-
nem kongenitalen Hyperinsulinismus führen, werden hier vorgestellt. Das Verständnis
der zugrunde liegenden Defekte ermöglichte die Entwicklung wirksamer Therapiestra-
tegien, die sowohl diätetische als auch medikamentöse und chirurgische Maßnahmen
vorsehen.
Bis auf die Galaktosämie wird keine der hier beschriebenen Erkrankungen durch das
Neugeborenenscreening, auch nicht durch erweiterte Neugeborenenscreeningpro-
gramme, erfasst. Da ein frühzeitiger Behandlungsbeginn oft für die Prognose entschei-
dend ist, sind die Patienten weiterhin auf die klinische Wachsamkeit von Neonatologen
und Kinderärzten angewiesen. Da es sich um seltene Erkrankungen handelt, die kom-
plexe diagnostische und therapeutische Maßnahmen erforderlich machen, empfehlen
wir, die Behandlung und Langzeitbetreuung dieser Kinder in enger Zusammenarbeit
mit Kollegen der spezialisierten Stoffwechselzentren durchzuführen.
15.1 Störungen des Galaktose-stoffwechsels
Hereditäre Defekte des Galaktosestoffwechsels führen zu
erhöhten Galaktosekonzentrationen in Geweben und
Körperflüssigkeiten. Die klinischen Symptome dieser Er-
krankungen reichen von asymptomatischen Verlaufsfor-
men bis zu lebensbedrohlichen Krisen in der Neugebore-
nenperiode und schweren Langzeitkomplikationen. Drei
angeborene Enzymdefekte des Galaktosestoffwechsels,
die autosomal-rezessiv vererbt werden,sind bekannt.
Der Galaktokinasedefekt führt zu Katarakten, die in
den ersten Lebenswochen auftreten und in der Regel
beidseitig sind.Ein Pseudotumor cerebri wird inzwischen
als häufige klinische Manifestationsform des Galaktoki-
nasedefektes anerkannt.
Die schwere Form des Galaktose-1-Phosphat-Uridyl-
transferase-Mangels (»klassische Galaktosämie«) mani-
festiert sich in der Regel vor dem 10. Lebenstag und führt
zu Trinkschwäche, Gewichtsabnahme, Erbrechen, Diar-
rhö, Ikterus, Lethargie und muskulärer Hypotonie. Die
begleitende schwere Leberfunktionsstörung mit Hepato-
megalie, Ödemen und Aszites führt zu einer schweren
Gerinnungsstörung mit Blutungsneigung. Die Nieren-
funktionsstörung äußert sich als Tubulopathie mit Hy-
peraminoacidurie. Eine gramnegative Sepsis tritt häufig
auf. Innerhalb von Tagen oder Wochen kommt es zu nuk-
leären Katarakten, die rasch irreversibel werden. Ein par-
tieller Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel
ist häufig asymptomatisch.
Der Uridindiphosphat-Galaktose-4’-Epimerase-Man-
gel ist in seiner schweren Form sehr selten.Die klinischen
Symptome ähneln denen der klassischen Galaktosämie.
Der partielle Defekt bleibt asymptomatisch.
…Therapie
‥Therapieziel
Ziel der Therapie aller Störungen des Galaktosestoffwechsels
ist die Rückbildung der Symptome bzw. die Verhinderung
irreversibler Schäden.
> >
Angeborene Störungen des Kohlehydratstoffwechselsstoffwechsels
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15.1 · Störungen des Galaktosestoffwechsels163 15
‥Therapieprinzip
Das gemeinsame Therapieprinzip bei allen angeborenen
Galaktosestoffwechselstörungen besteht in der diätetischen
Einschränkung der exogenen Galaktosezufuhr. Galaktose
kommt in freier und gebundener Form in fast jedem Lebens-
mittel vor. Die wichtigste Galaktosequelle sind Milch und
Milchprodukte, in denen Galaktose (z. B. in Laktose) in b-
glykosidischer Bindung vorliegt. Hieraus kann im Darm leicht
freie Galaktose freigesetzt werden. Obst und Gemüse kön-
nen erhebliche Mengen nicht nur an gebundener Galaktose
in a-glykosidischer Bindung, sondern auch an freier, löslicher
Galaktose enthalten. Eine Abspaltung freier Galaktose aus
Galaktose in a-glykosidischer Bindung ist bisher nicht
nachgewiesen. Eine galaktosefreie Ernährung ist im Alltag
nicht durchführbar, eine laktosefreie und galaktosearme Diät
ist jedoch praktikabel.
! Cave
Beim geringsten klinischen Verdacht auf Vorliegen ei-
ner angeborenen Störung im Galaktosestoffwechsel
muss die Milchernährung sofort beendet und die Er-
nährung des Kindes auf eine galaktosefreie Säuglings-
milch umgestellt werden.
15.1.1 Galaktokinasemangel
Die Erkrankung wird durch den Nachweis erhöhter Ga-
laktosekonzentrationen im Blut (in der Regel im Rahmen
des Neugeborenenscreenings) und den Nachweis von Ga-
laktose,Galaktitol und Glukose im Urin diagnostiziert.
…Therapie
‥Therapieprinzip
In der Regel ist die Durchführung einer milchfreien Ernäh-
rung ausreichend.
Andere Quellen geringerer Mengen an Galaktose wie
Milchprodukte, Gemüse und Medikamente in Tabletten-
form können wahrscheinlich vernachlässigt werden, da
angenommen wird, dass die geringe zugeführte Galakto-
semenge entweder metabolisiert oder ausgeschieden
wird, bevor signifikante Galaktitolmengen, die für die
Kataraktbildung verantwortlich sind, gebildet werden
können.
! Cave
Bei frühzeitigem Therapiebeginn in den ersten 2–3 Le-
benswochen können die Katarakte sich zurückbilden.
Bei fehlender oder unvollständiger Rückbildung muss
eine operative Linsenentfernung erfolgen.
! Dauer der Therapie: lebenslang.
15.1.2 Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel
Klassische Galaktosämie
Die Erkrankung wird durch den Nachweis erhöhter
Galaktosekonzentrationen im Blut (in der Regel im Rah-
men des Neugeborenenscreenings), erhöhter Konzentra-
tionen von Galaktose-1-Phosphat in Erythrozyten und
den Nachweis einer verminderten Aktivität der Galakto-
se-1-Phosphat-Uridyltransferase im Blut diagnostiziert.
Eine molekulargenetische Diagnostik steht zur Verfü-
gung.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Die Behandlung eines Neugeborenen mit einer klassischen
Galaktosämie besteht in der unverzüglichen vollständigen
Elimination von Galaktose aus der Ernährung.
Wird früh genug mit der galaktosefreien Diät begonnen,
bilden sich die klinischen Symptome (Ikterus, Gerin-
nungsstörung, Katarakte) rasch zurück. Die Progression
zur Leberzirrhose kann verhindert werden.
Tipps für die Praxis
Es empfiehlt sich, zunächst die Muttermilch abpum-
pen zu lassen, bis die definitiven Laborergebnisse vor-
liegen. Bestätigt sich die Diagnose einer schwerwie-
genden Galaktosestoffwechselstörung, kann abge-
stillt werden. Bestätigt sie sich nicht, kann die Mutter
weiter stillen.
Das schwerkranke Neugeborene bedarf häufig einer sup-
portiven Notfalltherapie.
Vorgehen: Notfalltherapie
� Stopp der Zufuhr an Muttermilch oder Säuglingsmilch
auf Kuhmilchbasis.
� Vitamin K und/oder Fresh-frozen-Plasma i.v. bei
schwerer Gerinnungsstörung.
� Humanalbumin i.v. bei Hypalbuminämie.
� Thrombozytenkonzentrate bei schwerer Thrombozy-
topenie.
� Immer vom Vorliegen einer gramnegativen Sepsis aus-
gehen: Antibiotikatherapie, z. B. Cefotaxim 100 mg/kg
KG/Tag i.v.
� Phototherapie bei indirekter Hyperbilirubinämie.
� Parenterale Ernährung, wenn nötig.
� Enterale Ernährung mit einer galaktosefreien Säug-
lingsnahrung (s.unten), wenn möglich.
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164 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
! Cave
Falls eine Bluttransfusion erforderlich ist, sollte zuvor
eine Probenasservierung, insbesondere für die Enzym-
aktivitätsbestimmung, nicht vergessen werden!
Diätetische Behandlung des Neugeborenen
Die Therapie des Neugeborenen ist vergleichsweise ein-
fach. Es stehen sowohl Säuglingsnahrungen auf Sojabasis
als auch Säuglingsnahrungen auf Kaseinhydrolysatbasis
zur Verfügung.
Säuglingsmilch auf Sojabasis enthält keine Lak-
tose und keine freie Galaktose, aber Stachyose und
Raffinose, die Galaktose in a-glykosidischer Bindung
enthalten. Diese Tri- und Tetrasaccharide werden nur
dann gespalten, wenn der Dünndarm mit Bakterien be-
siedelt ist, die Galaktose aus komplexen Kohlenhydraten
freisetzen können. Ob dies nur im Rahmen einer Gas-
troenteritis oder auch im Intervall der Fall ist, wird kon-
trovers diskutiert. Geeignete Sojamilchpräparate sind
z. B.:
Humana SL (Humana),
Milupa SOM (Milupa),
Lactopriv (Töpfer).
Säuglingsmilch auf Kaseinhydrolysatbasis enthält kleine
Mengen Galaktose (0,6 mg/100 ml), da eine vollständige
Abtrennung von an Kasein gebundener Laktose beim
Herstellungsprozess nicht möglich ist. Entsprechende
Präparate sind z.B.:
Pregestimil (Mead Johnson),
Nutramigen (Mead Johnson).
Diätetische Behandlung des älteren Säuglings
und Kleinkindes
Mit Einführung der Beikost wird die Einhaltung der
Diät schwieriger. Die Eltern werden dahingehend
geschult, dass das Therapieziel die vollständige Elimi-
nierung von Galaktose aus der Ernährung ist. Wir wis-
sen jedoch, dass dieses Ziel in praxi unerreichbar ist.
Unsere Nahrung enthält eine Vielzahl versteckter Galak-
tosequellen, über die die Familien sorgfältig aufgeklärt
werden müssen. Darüber hinaus liegt die endogene
Galaktoseproduktion beim Erwachsenen bei etwa 1 g
täglich.
Bei der Verfolgung des Therapieziels ist die Einhal-
tung folgender Grundregeln hilfreich:
Vorgehen
� Zubereitung von Mahlzeiten aus unbehandelten
Grundnahrungsmitteln.
� Packungsaufschriften sollten stets sorgfältig gelesen
werden, auch bei bekannten Produkten, da sich die In-
halte ohne Warnhinweis ändern können.
▼
� Meidung von Fertigprodukten und Konservierungs-
mitteln, sofern nicht zweifelsfrei deklariert ist, dass sie
laktose- und galaktosefrei sind.
� Achten auf versteckte Laktose- und Galaktosequellen
z. B. in Milchpulver, Süßungsmitteln, Medikamenten in
Tablettenform, Zahnpasta, Backzutaten, Wurstwaren, Ge-
würzmischungen usw.
� Achten auf den Gehalt freier und gebundener Galak-
tose von Obst und Gemüse (Verwendung geeigneter
Übersichtstabellen).
� Hartkäsesorten wie Emmentaler, Gruyère und Tilsiter
sind laktose- und galaktosefrei, da diese Kohlenhydrate
durch den Fermentationsprozess entfernt werden.
� Eine Galaktose-1-Phosphat-Konzentration in Erythrozy-
ten von über 5 mg/dl (0,24 mmol/l 1) spricht für eine zu
hohe exogene Galaktosezufuhr. In diesem Fall sollte eine
Diätanpassung erfolgen. Eine Normalisierung der Galakto-
se-1-Phosphatkonzentration (<0,3 mg/dl, 0,014 mmol/l)
gelingt bei Patienten mit klassischer Galaktosämie nicht.
Die Richtwerte über die nach dem jetzigen Kenntnisstand
tolerable tägliche Galaktosezufuhr sind in ⊡ Tabelle 15-1
aufgeführt. Sie beziehen sich auf die Summe der freien
und b-glykosidisch gebundenen Galaktose. Nach dem
derzeitigen Kenntnisstand muss die a-glykosidisch ge-
bundene Galaktose nicht berechnet werden.Bei der diäte-
tischen Behandlung der Galaktosämie erlaubte und zu
meidende Nahrungsmittel sind in ⊡ Tabelle 15-2 aufge-
führt.
! Cave
Viele Medikamente enthalten Laktose, so sind z. B. auch
D-Fluoretten laktose- und damit galaktosehaltig! D-
Vigantoletten hingegen enthalten keine Laktose und
sind daher zur Vitamin-D-Prophylaxe bei Galaktosämie
geeignet.
⊡ Tabelle 15-1. Richtwerte über die täglich zulässige
Galaktosemenge in verschiedenen Altersgruppen.
(Aus APS 1999a)
Altersgruppe Erlaubte Menge Galaktose
[mg/Tag]
Säuglinge 50 (–200)
Kleinkinder 150 (–200)
Schulkinder 200 (–300)
Jugendliche 250 (–400)
Erwachsene 300 (–500)
1 Umrechnung in Stoffmengenkonzentration:
mg/dl ¥ 0,047393 = mmol/l.
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15.1 · Störungen des Galaktosestoffwechsels165 15
⊡ Tabelle 15-2. Erlaubte und zu meidende Nahrungsmittel bei klassischer Galaktosämie (Auswahl)
Erlaubte Nahrungsmittel Zu meidende Nahrungsmittel
Milch und Milcherzeug- Humana SL Kuhmilch in jeder Form
nisse, Milchersatz Milupa SOM Voll- und Magermilch
Lactopriv Buttermilch
Emmentaler Kondensmilch
Gruyère Trockenmilch
Tilsiter Muttermilch
u. a. »alte« Hartkäsesorten Säuglingsmilchnahrungen
Milchhaltige Breinahrungen
Sahne
Joghurt
Quark
Kefir
Dickmilch
Fleisch Alle Sorten in milchfreier Zubereitung
außer Innereien
Fleischwaren Roher oder gekochter Schinken Leberwurst
Braten Fleischwurst
Kasseler Blutwurst
Roastbeef Frischwurstaufschnitt
Rauchfleisch Pasteten
Mailänder Salami Würstchen
Puten-, Kalbfleischsülzen Fleischgerichte in Konserven
Fisch Alle Sorten in milchfreier Zubereitung Fischkonserven
Fischsalate
Fette Alle Pflanzenöle Butter
Margarine ohne Milchanteil Alle Fette mit Milchanteil
Nährmittel Stärke Kartoffelpüreepulver mit Milch
Mehl Suppen und Soßen
Haferflocken Instantpulver für Pudding
Getreidekörner oder -flocken Kuchenbackmischungen
Reis Kindernährmittel
Grieß
Teigwaren
Gelatine
Brot und Backwaren Alle Brotsorten und Backwaren ohne Milch Milchbrot und -brötchen
Butterhaltige Backwaren
Milchhaltiger Kuchen
Gemüse Siehe Spezialtabellen Siehe Spezialtabellen
Kartoffeln In milchfreier Zubereitung
Obst Siehe Spezialtabellen Siehe Spezialtabellen
Zucker und Traubenzucker Milchzucker
Zuckerwaren Fruchtzucker Schokolade
Malzzucker Pralinen
Zucker und Kandis (möglichst braun) Marzipankonfekt
Honig Karamellen
Marmelade, Gelee Nougat
Apfelsirup Nussnougatcreme
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166 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
Die milchfreie Ernährung führt jenseits des 6. Lebensmo-
nats zu einem alimentären Kalziummangel. Eine Kal-
ziumsubstitution ist daher erforderlich. Hierzu wird über
drei Tage ein repräsentatives Nahrungsprotokoll geführt,
aus dem die aktuelle Kalziumzufuhr berechnet wird. Die
zu substituierende Menge errechnet sich als Differenz
zum jeweiligen altersentsprechenden Kalziumbedarf (⊡Tabelle 15-3). Da die meisten handelsüblichen Kalzium-
präparate in Tablettenform Laktose enthalten,eignen sich
zur Kalziumsubstitution bei Galaktosämie Präparate in
Form von Kalziumglukonat als Ampullen.
! Dauer der Therapie: lebenslang.
Behandlung der Ovarialinsuffizienz bei Mädchen und
jungen Frauen mit klassischer Galaktosämie
Ein hypergonadotroper Hypogonadismus tritt bei den
meisten weiblichen Individuen mit klassischer Galaktos-
ämie auf. Mit einer Hormontherapie sollte bei Patientin-
nen mit erhöhten Gonadotropin- und erniedrigten Östra-
diolkonzentrationen im Serum im Alter von 12 Jahren be-
gonnen werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass
alle erhältlichen Hormonpräparate kleine Mengen an
Laktose enthalten. Im Vergleich zur endogenen Galakto-
seproduktion sind diese Mengen jedoch gering. Die der-
zeitigen Therapieempfehlungen für die Durchführung ei-
ner Hormonsubstitutionstherapie sind in ⊡ Tabelle 15-4
zusammengefasst.
Langzeitkomplikationen bei behandelter Galaktosämie
Als Langzeitkomplikationen können bei der klassischen
Galaktosämie trotz frühzeitiger und strikter Behandlung
neben der Ovarialinsuffizienz Wachstumsretardierun-
⊡ Tabelle 15-4. Empfehlungen zur Therapie des
hypergonadotropen Hypogonadismus bei Mädchen
und Frauen mit klassischer Galaktosämie. (Mod. nach
Walter et al.1999)
Therapiejahr Therapie
1 Ethinylöstradiol 2 mg/Tag
2 Ethinylöstradiol 5 mg/Tag
3 Ethinylöstradiol 10 mg/Tag
4 und später Kombinationspräparat
mit 20 mg Ethinylöstradiol
+ Progesteron
Verabreichung über jeweils
21 Tage, 7 Tage Pause
Bei Zwischenblutungen
Erhöhung der Ethinyl-
östradioldosis auf 30 mg
⊡ Tabelle 15-3. Kalziumbedarf im Kindesalter
Alter Kalziumbedarf [mg/Tag]
0–11 Monate 500
1–3 Jahre 600
4–6 Jahre 700
7–9 Jahre 800
⊡ Tabelle 15-2 (Fortsetzung)
Erlaubte Nahrungsmittel Zu meidende Nahrungsmittel
Zucker und Himbeersirup Kakaobonbons
Zuckerwaren Fruchtbonbons Instantkakao
Liebesperlen Kaugummi
Geleefrüchte Gefüllte Bonbons etc.
Weingummi
Marzipanrohmasse
Getränke Limonade Limonaden mit Molkeanteil
Cola Milch
Selbstzubereitete Obst-, Gemüsesäfte Kakaogetränke
Mineralwasser Trinkjoghurt
Milchmixgetränke
Helles Bier,Weißbier
Weißwein
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15.2 · Störungen des Fruktosestoffwechsels167 15
gen, Sprachentwicklungsverzögerungen, verbale Dyspra-
xie, visuelle Perzeptionsstörungen und intellektuelle De-
fizite unterschiedlichen Schweregrades auftreten. Die
pathogenetischen Mechanismen hierfür sind noch nicht
geklärt.
15.1.3 Uridindiphosphat-Galaktose-4’-Epimerase-Mangel
Betroffene Kinder fallen durch den Nachweis erhöhter
Galaktosekonzentrationen im Blut (in der Regel im Rah-
men des Neugeborenenscreenings) auf.Das Vorliegen der
Erkrankung wird bei erhöhter Galaktose-1-Phosphat-
Konzentration in Erythrozyten und normaler Galaktose-
1-Phosphat-Uridyltransferase-Aktivität vermutet. Die
Diagnosesicherung erfolgt durch den Nachweis einer ver-
minderten Uridindiphosphat-Galaktose-4¢-Epimerase-
Aktivität in Erythrozyten.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Die Therapie des Uridindiphosphat-Galaktose-4’-Epimerase-
Mangels besteht in der Einhaltung einer galaktosearmen
Diät, da exogen zugeführte Galaktose zu einer Akkumulation
von UDP-Galaktose und Galaktose-1-Phosphat führt, das als
toxisch gilt.
Bei Vorliegen eines kompletten Uridindiphosphat-Galak-
tose-4¢-Epimerase-Mangels kann Galaktose nicht aus
Glukose synthetisiert werden. Eine vollständige Entfer-
nung von Galaktose aus der Ernährung würde zu einem
Substratmangel für die Bildung galaktosylierter Metabo-
lite (Galaktoproteine und Galaktolipide) führen. Es wird
daher empfohlen, kleine Mengen exogener Galaktose zu-
zuführen, wobei der genaue tägliche Galaktosebedarf
nicht bekannt ist, da geeignete biochemische Überwa-
chungsparameter nicht verfügbar sind.
Patienten mit einem partiellen Uridindiphosphat-Ga-
laktose-4¢-Epimerase-Mangel bedürfen wohl keiner The-
rapie. Bei initial erhöhten Galaktose-1-Phosphat-Konzen-
trationen in Erythrozyten wird empfohlen, zunächst eine
laktosefreie Säuglingsmilch zu verabreichen, die zu ei-
nem Abfall der Galaktose-1-Phosphat-Konzentrationen
in Erythrozyten führt. Nach 3–4 Monaten kann mit der
Zufütterung von laktosehaltiger Milch (200–300 ml/Tag)
begonnen werden. Bleibt die Galaktose-1-Phosphat-Kon-
zentration in Erythrozyten niedrig (<2 mg/dl) und tritt
keine Hyperaminoacidurie als Zeichen einer Tubulus-
funktionsstörung auf, kann das Kind normal ernährt
werden.
15.2 Störungen des Fruktose-stoffwechsels
Drei autosomal-rezessiv vererbte Defekte des Fruktose-
stoffwechsels sind bekannt. Bei der essenziellen Fruktos-
urie handelt es sich um eine gutartige Anomalie durch ver-
minderte Aktivität des Enzyms Fruktokinase, die zu ali-
mentärer Hyperfruktosämie und Fruktosurie führt. Die
hereditäre Fruktoseintoleranz wird durch einen Defekt
des Enzyms Fruktaldolase B in Leber, Niere und Dünn-
darm verursacht. Die Patienten sind asymptomatisch, so-
lange sie fruktosefrei ernährt werden. Nach Fruktosein-
gestion kommt es zu Erbrechen und schwerer Hypoglyk-
ämie. Eine prolongierte Fruktoseexposition führt zu Er-
nährungsschwierigkeiten, rezidivierendem Erbrechen,
Hepatomegalie, Ikterus, proximal renaler tubulärer Funk-
tionsstörung und schließlich zu einer schweren Leber-
funktionsstörung mit potenziell letalem Ausgang. Die Pa-
tienten entwickeln eine ausgeprägte Abneigung gegenüber
fruktose- und saccharosehaltigen Nahrungsmitteln. Der
hereditäre Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel gehört
zu den Glukoneogenesestörungen und ist klinisch durch
das Auftreten schwerer Hypoglykämien mit Laktatacido-
se,häufig bereits im Neugeborenenalter,charakterisiert.
…Therapie
‥Therapieziel
Ziel der Therapie aller Störungen des Fruktosestoffwechsels
ist die Rückbildung der Symptome bzw. die Verhinderung
von Folgeschäden.
‥Therapieprinzip
Bis auf die essenzielle Fruktosurie, die keine Therapie benö-
tigt, werden die angeborenen Störungen des Fruktosestoff-
wechsels mit einer zunächst fruktosefreien, später fruktose-
armen Diät behandelt. Fruktose kommt in seiner freien Form
in Obst und Gemüse und als Teil des Disaccharids Saccharo-
se in einer Vielzahl von Nahrungsmitteln und Süßwaren vor.
Darüber hinaus wird Fruktose im Organismus aus Sorbit, ei-
nem diabetikergeeigneten Süßungsmittel, freigesetzt. Beim
Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel steht neben der fruk-
tosearmen Diät die Bekämpfung der Hypoglykämien im
Vordergrund. Eine medikamentöse Therapie von Fruktose-
stoffwechselstörungen steht bisher nicht zur Verfügung.
! Cave
Die Verabreichung fruktosehaltiger Infusionslösungen
führt bei Menschen mit angeborenen Störungen im
Fruktosestoffwechsel zu akuter Lebensgefahr! Darüber
hinaus kann die parenterale Verabreichung von Frukto-
se auch bei Stoffwechselgesunden über die rasche
Konversion zu Laktat zu metabolischer Acidose führen.
Fruktose-, sorbitol-, und invertzuckerhaltige Infusions-
lösungen sind daher heute obsolet!
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168 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
15.2.1 Hereditäre Fruktoseintoleranz
Ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Diagnose ist die ge-
naue Erhebung der Ernährungsanamnese.Die Verdachts-
diagnose wird durch die Besserung der klinischen Symp-
tomatik nach Elimination fruktosehaltiger Nahrungsmit-
tel erhärtet. Da der intravenöse Fruktosebelastungstest
mit erheblichen Risiken verknüpft ist, wird die Diagnose
heute in der Regel durch eine molekulargenetische Unter-
suchung bestätigt.
! Cave
Beim geringsten klinischen Verdacht auf eine angebo-
rene Störung im Fruktosestoffwechsel muss die Frukto-
sezufuhr sofort beendet und die Ernährung des Kindes
auf eine fruktosefreie Diät umgestellt werden. Eine Bes-
serung der klinischen Symptomatik erhärtet die Ver-
dachtsdiagnose.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Kinder, bei denen die akute oder chronisch protrahierte
Fruktoseexposition zu einer akuten Leber- und Niereninsuffi-
zienz geführt hat, bedürfen einer Intensivbehandlung. Nach
Entfernung der Noxe erholen sich die Patienten meist inner-
halb weniger Tage, Todesfälle kommen jedoch vor. Später
stehen die diätetischen Maßnahmen im Vordergrund.
Vorgehen
� Intensivmaßnahmen:
– Glukoseinfusion (8–10 mg/kg KG/min),
– Gabe von Fresh-frozen-Plasma und Gerinnungsfak-
toren.
� Dauertherapie:
– Säuglingsalter: fruktosefreie Diät.
Muttermilch oder Anfangs- und Folgenahrungen
ohne Saccharose und Fruktose. Auf Obst und Gemü-
se sollte im 1. Lebensjahr vollständig verzichtet wer-
den. Die meisten käuflichen Breie enthalten eben-
falls Saccharose und sollten daher nicht zum Einsatz
kommen.
– Kleinkindesalter: fruktosearme Diät.
Bei Nachweis einer normalen Leberfunktion kann
mit der Zufuhr geringer Fruktosemengen (z. B. 2-mal
250 mg/Tag) in Form von Gemüsesorten mit gerin-
gem Fruktosegehalt (⊡ Tabelle 15-5) begonnen wer-
den.
– Schulalter: fruktosearme Diät.
Die Fruktosezufuhr aus Gemüse kann auf maximal
1 g/Tag gesteigert werden.
� Auf eine ausgewogene Nährstoffzufuhr (50% der Ener-
gie als Kohlenhydrate, 15–20% als Protein und 30–35%
als Fett) sollte geachtet werden.
� Saccharose sollte durch Glukose, Maltodextrin oder
Maisstärke ersetzt werden.
▼
⊡ Tabelle 15-5. Gesamtfruktosegehalt einiger Gemüsesorten. (Aus Hilgarth 1984)
Gesamtfruktosegehalt <1 g/100 g Gesamtfruktosegehalt >1 g/100 g
Linsen 0 Radieschen 1,1
Champignons, frisch 0,2 Grüne Erbsen, frisch 1,11
Feldsalat 0,34 Kürbis 1,17
Rhabarber 0,35 Salatgurke 1,33
Spinat 0,39 Zucchini 1,38
Endivien 0,51 Tomaten 1,42
Chicoree 0,56 Grüne Erbsen, Dose 1,43
Schwarzwurzeln 0,59 Auberginen 1,66
Rettich 0,61 Blumenkohl 1,77
Spargel 0,76 Rotkohl 1,82
Broccoli 0,76 Weißkohl 2,07
Weiße Bohnen 0,79 Paprikaschoten 2,09
Kopfsalat 0,86 Mais, frisch 2,25
Kartoffeln 0,93 Grüne Bohnen, frisch 2,32
Rosenkohl 2,4
Kohlrabi 4,6
Möhren 4,8
Rote Beete 5,6
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15.2 · Störungen des Fruktosestoffwechsels169 15
� Auf versteckte Fruktosequellen, z. B. in Medikamenten
oder in allen Diätpräparaten, die für Diabetiker empfoh-
len werden, sollte geachtet werden.
� Süßstoffe auf der Basis von Cyclamat oder Saccharin
sind erlaubt.
Cave: Süßstoffe mit Sorbit!
� Gänzlich unbedenklich bei Kindern mit Fruktoseinto-
leranz sind:
Muttermilch, Vollmilch, Fleisch, Wurst, Ei, Nudeln, Reis,
Brot, Butter, Margarine, Pflanzenöle, Käse, Naturjoghurt.
! Patienten, die eine fruktosefreie oder fruktosearme
Diät einhalten, bedürfen einer altersentsprechenden
Vitaminsubstitution (z. B. Multibionta Tropfen)!
Tipps für die Praxis
Bei der Applikation von Arzneimitteln sind bei Säug-
lingen galenische Zubereitungen in Tropfenform, bei
Kindern in Tropfenform und Tabletten zu bevorzugen,
da Säfte und Dragées meist als Süßungsmittel Fruk-
tose, Saccharose oder Sorbit enthalten.
Komplikationen
Die Diät führt häufig dazu,dass die Ballaststoff- und Koh-
lenhydratzufuhr wegen des Zuckerverbotes niedrig ist,
während die Eiweißzufuhr aus Käse, Vollmilch, Fleisch
und Eiern hoch ist. Hierdurch kann eine hartnäckige,
schwer therapierbare Obstipation auftreten.
Tipps für die Praxis
Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz entwi-
ckeln eine Abneigung gegen fruktose- und saccharo-
sehaltige Nahrungsmittel, da hierdurch unangeneh-
me gastrointestinale Beschwerden verursacht wer-
den. Dies erleichtert die Einhaltung der Diät erheblich
und führt dazu, dass Complianceprobleme, wie wir sie
von der Betreuung vieler angeborener Stoffwechsel-
erkrankungen kennen, nicht auftreten. Darüber hi-
naus erfreuen sich Patienten mit hereditärer Fruktose-
intoleranz aufgrund der weitgehend zuckerfreien Er-
nährung häufig eines kariesfreien Gebisses.
Prognose
Die Prognose der rechtzeitig behandelten hereditären
Fruktoseintoleranz ist ausgezeichnet. Die Behandlung
führt zu einem Aufholwachstum, die Leberfunktion bes-
sert sich rasch, obwohl die Hepatomegalie in der Regel
trotz adäquater Therapie über Jahre persistiert. Die intel-
lektuelle Entwicklung ist normal.
15.2.2 Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel
In der akuten Krise manifestiert sich der Fruktose-1,6-
Bisphosphatase-Mangel durch eine metabolische Acidose
mit erhöhten Laktatkonzentrationen,erhöhter Laktat-Py-
ruvat-Ratio, Hypoglykämie und Hyperalaninämie. Die
Diagnosebestätigung erfolgt enzymologisch.
…Therapie
Beim Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel besteht in
den ersten 3 Lebensjahren eine erhebliche Gefahr durch
rezidivierende akute metabolische Entgleisungen mit
schweren Hypoglykämien. Wird diese Phase überlebt, ist
die Prognose gut, da sich die Nüchterntoleranz mit zu-
nehmendem Alter so weit verbessert, dass schwere Hypo-
glykämien im Jugend- und Erwachsenenalter in der Regel
nicht mehr auftreten.Die Behandlung sieht unterschiedli-
che Maßnahmen für die Akut- und die Dauertherapie vor,
wobei die Therapie- und Überwachungsmaßnahmen mit
zunehmendem Lebensalter weniger invasiv werden.
Vorgehen
In der akuten lebensbedrohlichen Krise:
� Glukose i.v. (10–15 mg/kg KG/min),
� Natriumbicarbonat i.v. je nach Blutgasanalyse.
Dauertherapie:
� Meiden protrahierten Fastens.
� Häufige, kleine, kohlenhydratreiche Mahlzeiten.
� 70% der Energie als Kohlenhydrate, 20% als Fett, 10%
als Protein.
� Verwendung langsam resorbierbarer Kohlenhydrate
(ungekochte Maisstärke, Mondamin):
Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreiset-
zung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten,
wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen
längeren Zeitraum (6–8 h) aufrechterhalten werden
kann (»Depoteffekt«).
Ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säuglings-
nahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2).
– Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität
der Pankreasamylase ausgereift ist.
– Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg in 4-stündigen Abstän-
den,
– Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg in 6-stündigen Abstän-
den.
� Nächtliche Dauersondierung von Glukosepolymer
(Dextroneonat) bei Bedarf.
� Restriktion von Fruktose, Saccharose und Sorbitol.
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170 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
15.3 Glykogenspeichererkrankungen
Glykogenspeichererkrankungen werden durch angebo-
rene Enzymdefekte im Glykogenabbau verursacht. Die
klinischen Leitsymptome dieser Erkrankungsgruppe
sind Hepatomegalie und Hypoglykämie. Bei einigen En-
zymdefekten, die muskulär lokalisiert sind, kann es zu
Myopathien mit belastungsabhängigen Muskelschmer-
zen und Muskelschwäche kommen. Von den zahlreichen
beschriebenen Erkrankungsformen sind der Typ I, der
Typ III und der Typ VI diätetisch gut therapierbar. Diese
Formen sollen hier besprochen werden.
Bei der Glykogenose Typ I (von Gierke) handelt es
sich um einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt
der Glukose-6-Phosphatase in Leber, Niere und Dünn-
darmmukosa, der zu einer exzessiven Glykogenakkumu-
lation in diesen Organen führt. Klinisch kommt es zu
Kleinwuchs, Hepatomegalie, schweren Hypoglykämien,
Laktatacidose, Hyperurikämie und Hyperlipidämie. Bei
einer Variante der Erkrankung durch gestörten Trans-
port von Glukose-6-Phosphat (Typ Ib) kommen eine
Neutropenie und eine Granulozytenfunktionsstörung
hinzu.
Die Glykogenose Typ III wird durch einen Defekt der
Amylo-1,6-Glukosidase (»debranching enzyme«) verur-
sacht.Die meisten Patienten weisen sowohl hepatische als
auch muskuläre Symptome auf (Typ IIIa), bei einigen
Patienten ist die klinische Symptomatik auf die Leber
beschränkt (Typ IIIb). Im Kleinkindesalter ist die Symp-
tomatik kaum von der des Typ I zu unterscheiden. Mit
zunehmendem Alter bilden sich die leberassoziierten
Symptome zurück,während bei Patienten mit Typ IIIa die
muskuläre Symptomatik mit Muskelschwäche bis hin zur
Gehunfähigkeit und einer ventrikulären Hypertrophie in
den Vordergrund rückt.
Bei der Glykogenose Typ VI handelt es sich um eine
heterogene Gruppe von Defekten,die das Leber-Phospho-
rylase-System betreffen.Die Patienten fallen im Kleinkin-
desalter durch Hepatomegalie und Kleinwuchs auf.
Hypoglykämie und Hyperlipidämie sind häufig nur mil-
de ausgeprägt, eine Laktatacidose und eine Hyperurik-
ämie fehlen.
Bei einer weiteren seltenen Störung des Glykogen-
stoffwechsels, dem Glykogensynthasedefekt, handelt es
sich nicht um eine Glykogenspeichererkrankung im en-
geren Sinne,sondern vielmehr um eine »Hypoglykogeno-
se«,da hier die Glykogenbildung gestört ist.
…Therapie
‥Therapieziel
Das gemeinsame Therapieziel bei allen Glykogenspeicher-
erkrankungen besteht darin, die Glukosekonzentration im
Plasma zu normalisieren, sowie sekundäre metabolische Ver-
änderungen und eine übermäßige Glykogenspeicherung in
den betroffenen Organen zu verhindern.
‥Therapieprinzip
Dieses Ziel kann durch die Verabreichung einer kohlen-
hydratreichen, fettarmen Diät mit häufigen, kleinen Mahlzei-
ten erreicht werden.
15.3.1 Glykogenose Typ Ia
Die Glykogenose Typ Ia (von Gierke) ist neben der ihr ver-
wandten Form Typ Ib die schwerste Form der Glykogen-
speichererkrankungen.Wegen verminderter Aktivität der
Glukose-6-Phosphatase kann sowohl bei der Glykogeno-
lyse als auch bei der Glukoneogenese keine freie Glukose
aus Glukose-6-Phosphat freigesetzt werden. Auch die
Monosaccharide Fruktose und Galaktose können nicht zu
freier Glukose umgesetzt werden.Die Patienten fallen häu-
fig im Säuglingsalter durch eine ausgeprägte Hepatomega-
lie und/oder eine schwere Nüchternhypoglykämie auf.Kli-
nische Symptome einer Hypoglykämie treten allerdings
erst bei sehr niedrigen Plasmaglukosekonzentrationen
auf, da die betroffenen Kinder Ketonkörper und Laktat als
alternative Substrate im ZNS verstoffwechseln.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Die Behandlung der Glykogenose Typ Ia ist komplex und
beinhaltet hauptsächlich diätetische Maßnahmen.
Vorgehen
� Die folgende Nährstoffzufuhr wird empfohlen:
60–70% der Energie als Kohlenhydrate, 10–15% als Pro-
tein, 20–35% als Fett.1/3 einfach ungesättigte Fettsäuren, 1/3 mehrfach unge-
sättigte Fettsäuren, 1/3 gesättigte Fettsäuren.
� Säuglinge erhalten entweder Muttermilch oder eine
fruktose-, saccharose- und galaktosefreie Säuglingsnah-
rung (z. B. Milchersatz auf Sojabasis).
Anreicherung der Formelnahrung mit Maltodextrin oder
Reisflocken, um die erforderliche Kohlenhydratmenge zu
erreichen.
Fruktose und Galaktose sind nicht geeignet, da sie die
bestehende Laktatacidose verstärken. Saccharose sollte
vollständig gemieden werden.
� Nächtliche Dauersondierung:
Verabreichung von oben genannter Säuglingsnahrung
oder eines Glukosepolymers (Dextroneonat).
Beginn der Sondierung spätestens 1 h nach der letzten
Mahlzeit, Ende der Sondierung unmittelbar vor der ers-
ten Mahlzeit.
▼
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15.3 · Glykogenspeichererkrankungen171 15
� Ungekochte Maisstärke (Mondamin):
Kein adäquater Ersatz für die nächtliche Dauersondie-
rung vor Ende der Pubertät!
Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreiset-
zung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten,
wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen
längeren Zeitraum (6–8 h) aufrechterhalten werden
kann (»Depoteffekt«).
Ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säuglings-
nahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2).
– Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität
der Pankreasamylase ausgereift ist.
– Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg in 4-stündigen Abstän-
den,
– Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg in 6-stündigen Abstän-
den.
� Bei Hyperurikämie trotz guter diätetischer Einstellung:
Allopurinol 10–15 mg/kg KG/Tag.
� Notfalltherapie:
Bei Inappetenz, Erbrechen, operativen Eingriffen.
Intravenöse Glukosezufuhr (Dosierung entsprechend
den Angaben in ⊡ Tabelle 15-6).
! Bei den oben genannten Dosierungsempfehlungen
handelt es sich nur um Richtlinien! Der Glukosebe-
darf unterliegt inter- und intraindividuellen Schwan-
kungen. Für jeden Patienten muss die Glukosezu-
fuhr regelmäßig an den aktuellen Bedarf angepasst
werden!
Tipps für die Praxis
Durch die kontinuierliche nächtliche Dauersondie-
rung konnte die Langzeitprognose von Patienten mit
Glykogenose deutlich verbessert werden. Bei Säuglin-
gen und Kleinkindern ist eine Magensonde jedoch
mit einem erheblichen Risiko der Sondendislokation
und konsekutiver Aspiration und/oder Hypoglykämie
verbunden. Wir empfehlen daher bei jungen Säuglin-
gen die Anlage einer perkutanen endoskopischen
Gastrostomie (PEG). Ältere Kinder legen sich selbst
abends eine Magensonde, die am Morgen wieder ent-
fernt wird. Eine minutiöse Schulung der Eltern bezüg-
lich des Umganges mit der Ernährungspumpe und
bezüglich der Sondenkonnektion ist von vitaler Be-
deutung. Die Installation eines Warnsystems (z. B. Klin-
gelmatte) ist hilfreich.
Die Therapieziele bzw. die biochemischen Überwa-
chungsparameter bei Glykogenose Typ I sind in ⊡ Ta-
belle 15-7 zusammengefasst.
Komplikationen
Obwohl eine frühzeitige und intensive Therapie heute zu
einer deutlich besseren Langzeitprognose geführt hat, ist
die Glykogenose Typ Ia, vor allem im Erwachsenenalter,
weiterhin mit einer Vielzahl von Komplikationen assozi-
iert: Leberadenome, hepatozelluläre Karzinome, Protein-
urie, Niereninsuffizienz, Gicht, Xanthome, Pankreatitis,
⊡ Tabelle 15-6. Empfehlungen zur Kohlenhydratzufuhr sowie zur Anzahl der Mahlzeiten bei Glykogenose Typ I.
(Mod.nach APS 1999b)
Alter Glukosezufuhr Mahlzeiten Nächtliche Dauer-
[mg/kg KG/min] sondierung
0–12 Monate Tagsüber 9–12 2- bis 3-stündlich 35% der Energie/12 h
Nachts 6–10
1–3 Jahre Tagsüber 8–10 3-stündlich 35% der Energie/12 h
Nachts 5–7
3–6 Jahre Tagsüber 8–10 3-stündlich 35% der Energie/12 h
Nachts 5–7
6–14 Jahre Tagsüber 6–8 3-stündlich 30% der Energie/10 h
Nachts 3–5
15–18 Jahre Tagsüber 5–7 3-stündlich 30% der Energie/10 h
Nachts 3–4
>18 Jahre Tagsüber 5 3- bis 4-stündlich 30% der Energie/10 h
Nachts 3–4
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172 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
Anämie, Osteopenie, Ovarialzysten und Gefäßanomalien
sind die häufigsten. ⊡ Tabelle 15-8 fasst die wichtigsten
therapeutischen Maßnahmen bei Auftreten von Kompli-
kationen zusammen.
15.3.2 Glykogenose Typ Ib
Glukose-6-Phosphat-Translokase-Mangel
Bei dieser Form der Glykogenose handelt es sich um
Defekte von Transportproteinen,die das Substrat der Glu-
kose-6-Phosphatase, Glukose-6-Phosphat, zur Innenseite
des endoplasmatischen Retikulums transportieren. Pa-
tienten mit Glykogenose Ib sind weder klinisch noch bio-
chemisch von Patienten mit Glykogenose Typ Ia zu unter-
scheiden. Zusätzlich besteht eine Neutropenie und Gra-
nulozytenfunktionsstörung, die zu rezidivierenden bak-
teriellen Infektionen führt, die sich hauptsächlich an der
Haut und pulmonal manifestieren. Eine weitere schwer-
wiegende Komplikation ist das Auftreten einer chronisch
entzündlichen Darmerkrankung, die an den Morbus
Crohn erinnert (»Crohn like bowel disease«).
…Therapie
‥Therapieprinzip
Die diätetische Therapie der Glykogenose Typ Ib entspricht
der der Glykogenose Typ Ia. Die Neutropenie und Granulozy-
tenfunktionsstörung macht weitere therapeutische Maß-
nahmen erforderlich.
Vorgehen
� Antibiotische Dauerprophylaxe mit Cotrimoxazol in ei-
ner Dosierung von 5 mg/kg KG Trimethoprimanteil in
2 Einzeldosen, 2 Tage/Woche.
� Aggressive antibiotische Therapie bei bakteriellen In-
fektionen.
� Rekombinanter Granulocyte-colony-stimulating factor
(GCSF):
Therapiebeginn, wenn Granulozyten <1000/µl und/oder
rezidivierende bakterielle Infektionen auftreten.
Dosierung: initial 2–3 µg/kg KG/Tag s.c.
Vor Beginn einer GCSF-Therapie muss das Knochenmark
auf Vorliegen einer Myelodysplasie und einer Monoso-
mie 7 untersucht werden. Mögliche Nebenwirkungen von
GCSF sind Splenomegalie, Arthralgien und Knochen-
schmerzen mit Anstieg der Aktivität der alkalischen
Phosphatase im Serum. Eine Dosisreduktion führt häu-
fig zu einem schrittweisen Rückgang der Beschwerden.
Wegen des möglichen Auftretens von Myelodysplasien
sind Knochenmarkuntersuchungen in dreijährigen Ab-
ständen durchzuführen. Eine Osteodensitometrie mit
Untersuchung der Parameter des Knochenstoffwechsels
sollte in zweijährigen Abständen erfolgen.
15.3.3 Glykogenose Typ III
Bei der Glykogenose Typ III kommt es erst dann zu
schweren Hypoglykämien, wenn das Glykogen bis zu den
Verzweigungspunkten abgebaut ist, d. h. die Nüchternto-
⊡ Tabelle 15-7. Therapieziele bei Glykogenose Typ I.
(Aus APS 1999b)
Parameter Zielbereich
Glukose im Plasma 4,4 mmol/l (80 mg/dl)
präprandial, während
Dauersondierung
Laktat im Plasma 2–4 mmol/l
präprandial
Laktat im Urin im <0,25 mol/mol Kreatinin
1. Lebensjahr
Laktat im Urin ab dem <0,12 mol/mol Kreatinin
1. Lebensjahr
Triglyzeride im Plasma <2,8 mmol/l a
präprandial
a (250 mg/dl, Umrechnung in Stoffmengenkonzentration:
mg/dl ¥ 0,01129 = mmol/l).
⊡ Tabelle 15-8. Therapie der Langzeitkomplikatio-
nen bei Glykogenose Typ I
Komplikation Therapie
Progrediente Proteinrestriktion
Niereninsuffizienz ACE-Hemmer, z. B.
Enalapril 1,25–2,5 mg abends
Nierentransplantation
Hyperurikämie Allopurinol
(>0,36 mmol/l, 6 mg/dl) 10–15 mg/kg KG/Tag
Hyperlipidämie Fettarme, cholesterinarme
Diät
Pflanzliche Öle
Fischöl 10 g/Tag
Osteopenie Vitamin D3 400–800 IE/Tag
Kalzium 500–1000 mg/Tag
Leberadenome, hepato- Lebertransplantation
zelluläre Karzinome
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15.4 · Störungen des Glukosetransports173 15
leranz ist länger als bei der Glykogenose Typ I. Wichtige
biochemische Unterscheidungsmerkmale zum Typ I sind
die Ketose bei der Glykogenose Typ III und die Laktataci-
dose bei der Glykogenose Typ I.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Die Therapie der Glykogenose Typ III ist weniger anspruchs-
voll als die der Glykogenose Typ I.
Vorgehen
� Häufige, kohlenhydratreiche Mahlzeiten (Intervalle
4 h).
� 55% der Energie als Kohlenhydrate, 20% als Fett, 25%
als Protein.
� Hohe Proteinzufuhr:
– Substratbereitstellung für die intakte Glukoneoge-
nese,
– Verhinderung der Muskelproteolyse.
� Galaktose und Fruktose sind uneingeschränkt erlaubt
(Konversion zu Glukose möglich).
� Eine nächtliche Dauersondierung wie bei der Glykoge-
nose Typ I führt zu Aufholwachstum, Leberverkleinerung
und einer Verbesserung der Leberfunktion.
� Alternativ kann ungekochte Maisstärke (Mondamin)
zum Einsatz kommen:
Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreiset-
zung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten,
wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen
längeren Zeitraum (6–8 h) aufrechterhalten werden
kann (»Depoteffekt«).
Die ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säug-
lingsnahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2).
– Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität
der Pankreasamylase ausgereift ist.
– Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg KG in 4-stündigen Ab-
ständen,
– Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg KG in 6-stündigen Ab-
ständen.
15.3.4 Glykogenose Typ VI
Störungen, die das Phosphorylasesystem betreffen, füh-
ren aufgrund von Defekten verschiedener Isoenzyme, die
in unterschiedlichen Organen lokalisiert sind, zu einer
sehr vielfältigen klinischen Symptomatik. Hier beziehen
wir uns auf Defekte, die ausschließlich die Leber oder die
Leber und die Muskulatur betreffen.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Eine diätetische Therapie ist in der Regel nur im Säuglings-
und Kleinkindesalter erforderlich.
Protrahiertes Fasten sollte vermieden und die individuel-
le Nüchterntoleranz bei jedem Patienten ermittelt wer-
den. Eine kohlenhydratreiche Spätmahlzeit ist häufig in-
diziert. Zunächst besteht meist eine deutliche Wachs-
tumsretardierung. In der Regel normalisiert sich das
Wachstum jedoch ohne besondere therapeutische Maß-
nahmen in der Pubertät, und die Patienten erreichen eine
normale Endgröße.Gravierende Langzeitkomplikationen
sind bei diesem Krankheitsbild nicht bekannt.
15.3.5 Glykogensynthasedefekt
Bei diesem seltenen angeborene Enzymdefekt handelt es
sich um eine Störung des Glykogenaufbaus und nicht, wie
bei den klassischen Glykogenspeichererkrankungen, um
einen Defekt des Glykogenabbaus. Eine Glykogenakku-
mulation fehlt hier, es liegt eine »Hypoglykogenose« vor.
Die klinischen Symptome sind Bewusstseinsstörungen,
unkoordinierte Augenbewegungen und Krampfanfälle in
den frühen Morgenstunden oder nach protrahiertem
Fasten, da die Kinder über keine Glykogenreserven zur
Aufrechterhaltung der Plasmaglukosekonzentration ver-
fügen. Die Leber ist typischerweise nicht vergrößert.
Das Wachstum ist retardiert. Biochemisch lassen sich
eine Nüchternhypoglykämie, Ketose und postprandiale
Hyperlaktazidämie nachweisen.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Die Therapie des Glykogensynthasemangels besteht in der
Verabreichung häufiger, proteinreicher Mahlzeiten.
Eine bis zwei Nachtmahlzeiten mit der Verabreichung von
ungekochter Maisstärke in einer Dosierung von jeweils
1–2 g/kg KG verhindern frühmorgendliche Hypogly-
kämien.
15.4 Störungen des Glukosetransports
In den letzten Jahren wurde einige Krankheitsbilder iden-
tifiziert, denen angeborene Defekte verschiedener Gluko-
setransporter zugrunde liegen. Zu den Defekten der »ak-
tiven« Glukosetransporter (SGLT-Familie) gehören die
Glukose-Galaktose-Malabsorption (SGLT1) und vermut-
lich die renale Glukosurie (SGLT2), die keiner Therapie be-
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174 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
darf und daher hier nicht im Detail besprochen wird. De-
fekte der »passiven« Glukosetransporter (GLUT-Familie)
sind der GLUT1-Defekt und das Fanconi-Bickel-Syndrom
(GLUT2-Defekt).
15.4.1 Kongenitale Glukose-Galaktose-Malabsorption
SGLT1-Defekt
Diese Erkrankung beruht auf einem hereditären Defekt
des aktiven SGLT1-Transporters in der luminalen Zell-
membran der Mukosazelle. Klinische Leitsymptome sind
massive Durchfälle in der Neugeborenenperiode, die
durch Flüssigkeits- und Elektrolytentgleisung mit einer
hohen Letalität verbunden sind, wenn Glukose und Ga-
laktose nicht aus der Nahrung entfernt werden. Die
Symptome sistieren innerhalb einer Stunde nach Entfer-
nen der nicht resorbierten Zucker aus der Nahrung.
…Therapie
‥Therapieziel
Verhinderung der Durchfälle mit Elektrolytentgleisungen.
‥Therapieprinzip
Glukose- und galaktosefreie Diät.
Die diätetische Therapie der Glukose-Galaktose-Malab-
sorption sieht folgendes Vorgehen vor:
Vorgehen
� Vollständige Elimination von:
– Glukose,
– Galaktose,
– Glukose- und galaktosehaltigen Disacchariden (Lak-
tose, Saccharose),
– Oligo- und Polysacchariden, die bei der intestinalen
Hydrolyse Glukose liefern (Maltodextrine, Stärke).
� Substitution von Fruktose, die an der apikalen Entero-
zytenmembran durch den »passiven« Transporter GLUT5
in die Zelle aufgenommen wird.
Tipps für die Praxis
Mit zunehmendem Alter wird die Toleranz für stärke-
haltige Produkte besser. Die individuelle aktuelle Tole-
ranz des Patienten hierfür muss jedoch durch die Zu-
fuhr langsam steigender Stärkemengen vorsichtig
ausgetestet werden.
15.4.2 Glukosetransporterprotein-Syndrom(GLUT1-Defekt)
Hierbei handelt es sich um eine angeborene,genetisch be-
dingte Störung des »passiven« Glukosetransports an der
Blut-Hirn-Schranke und im ZNS. Klinische Manifestatio-
nen der Erkrankung sind infantile zerebrale Krampfan-
fälle, psychomotorische Entwicklungsretardierung, er-
worbene Mikrozephalie, muskuläre Hypotonie und
Ataxie. Die biochemischen Leitsymptome sind eine Er-
niedrigung des Liquorzuckers bei niedrig-normalem Li-
quorlaktat und normaler Plasmaglukosekonzentration.
…Therapie
‥Therapieziel
Ziel der Therapie ist die Reduktion der Krampfanfälle und die
Linderung der muskulären und neurologischen Symptomatik.
‥Therapieprinzip
Die Therapie des GLUT1-Defektes sieht die Einhaltung einer
sog. ketogenen Diät, einer Diät mit extrem niedrigem Koh-
lenhydratanteil, niedrigem Proteingehalt und sehr hohem
Fettanteil, vor. Hierdurch werden dem ZNS Ketonkörper als
alternative Energiequelle zur Verfügung gestellt.
! Cave
Vor Beginn einer ketogenen Diät muss eine Störung,
die den Transport oder die Oxidation von Fettsäuren
betrifft, unbedingt ausgeschlossen werden. Dies kann
heute zuverlässig und schnell durch die Acylcarnitin-
analyse im Plasma mittels Tandem-Massenspektrome-
trie erfolgen. Bei betroffenen Kindern kann wegen der
zugrunde liegenden Stoffwechseldefekte keine Keto-
genese erfolgen. Sowohl die zweitägige Nulldiät, die als
Vorbereitung auf die ketogene Diät empfohlen wird, als
auch die massive Fettbelastung würde bei solchen Pa-
tienten zu lebensbedrohlichen metabolischen Dekom-
pensationen führen!
Vorgehen
� 90% der Energie als Fett, 6% als Protein, 4% als Kohlen-
hydrate.
� Die klassische ketogene Diät sieht ein Verhältnis von
ketogenen Nährstoffen (Fett) zu nichtketogenen Nähr-
stoffen (Eiweiß und Kohlenhydrate) von 4:1 vor. Das Ver-
hältnis gibt an, wie hoch der Anteil an Fett zur Summe
von Kohlenhydraten und Eiweiß ist. So bedeutet eine
4:1-Diät, dass 4 g Fett im Verhältnis zu 1 g aus Eiweiß plus
Kohlenhydraten stehen.
� Die Proteinzufuhr sollte mindestens 1 g/kg KG/Tag be-
tragen.
� Die Diät führt zu einer häufig ausgeprägten Ketoaci-
dose. Regelmäßige Blutgasanalysen sind daher dringend
▼
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15.5 · Kongenitaler Hyperinsulinismus175 15
erforderlich. Ein pH-Wert von 7,2 sollte nicht unterschrit-
ten werden!
� Bei fehlender klinischer Besserung kann die Diät spä-
testens nach 3 Monaten abgesetzt werden.
! Cave
Bei der ketogenen Diät handelt es sich um eine sehr
einseitige Ernährungsform, die mit einem hohen Risiko
der Unterversorgung bezüglich einer Vielzahl von Nah-
rungsbestandteilen einhergeht. Es muss daher eine al-
tersentsprechende Substitution von Vitaminen und Mi-
neralstoffen erfolgen. Eine engmaschige ärztliche
Überwachung ist bei der Durchführung einer ketoge-
nen Diät unbedingt erforderlich!
Durch die ketogene Diät lässt sich die Anfallsfrequenz bei
Kindern mit GLUT1-Defekt innerhalb weniger Wochen
deutlich reduzieren. Mit zunehmendem Alter nimmt die
zerebrale Glukoseutilisation bei Kindern zu, so dass die
diätetische Therapie nach dem 10. Lebensjahr u. U. been-
det werden kann.
! Cave
Barbiturate hemmen den GLUT1-vermittelten Transport
und sind daher bei Kindern mit GLUT1-Defekt kontra-
indiziert!
15.4.3 Fanconi-Bickel-Syndrom
GLUT2-Defekt
Hierbei handelt es sich um einen autosomal-rezessiv ver-
erbten Defekt des Glukosetransporters GLUT2, der in
Hepatozyten, pankreatischen b-Zellen sowie an der baso-
lateralen Membran von Enterozyten und renalen Tubu-
luszellen exprimiert wird. Die Erkrankung ist durch eine
hepatische Glykogenakkumulation und eine proximale
renal-tubuläre Funktionsstörung charakterisiert. Kli-
nisch kommt es zu einer ausgeprägten Hepatomegalie, zu
Gedeihstörung, deutlichem Kleinwuchs, Rachitis, Osteo-
penie und zu einer gestörten Utilisation von Glukose und
Galaktose. Biochemisch sind eine überproportional
schwere Glukosurie, eine Phosphaturie, generalisierte
Hyperaminoacidurie, Bikarbonatverlust, Hypophosphat-
ämie und eine erhöhte Aktivität der alkalischen Phospha-
tase nachweisbar. Die Neigung zu Nüchternhypoglyk-
ämien ist wenig ausgeprägt, eine Hyperlipidämie kann
bestehen.
…Therapie
‥Therapieziel
Rückbildung der Symptome.
‥Therapieprinzip
Die Therapie des Fanconi-Bickel-Syndroms ist symptoma-
tisch und sieht folgendes Vorgehen vor:
Vorgehen
� Substitution von Wasser und Elektrolyten,
� Substitution von Vitamin D und Phosphat,
� Acidoseausgleich,
� diätetische Einschränkung der Galaktosezufuhr,
� Zufuhr von Fruktose ist erwünscht, da der Fruktose-
transport von GLUT2 unabhängig ist,
� hochkalorische Diät mit häufigen kleinen Mahlzeiten,
� Verabreichung von ungekochter Maisstärke (Monda-
min 1,75–2 g/kg KG pro Einzelgabe), wodurch der Klein-
wuchs günstig beeinflusst werden kann.
15.5 Kongenitaler Hyperinsulinismus
Grundsätzlich muss zwischen persistierenden und tran-
sienten Formen eines Hyperinsulinismus,wie sie bei Kin-
dern diabetischer Mütter oder bei hypotrophen Neuge-
borenen vorkommen, unterschieden werden. In diesem
Kapitel sollen ausschließlich die genetisch bedingten For-
men des persistierenden Hyperinsulinismus besprochen
werden.
Der persistierende kongenitale Hyperinsulinismus
(»persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy«,
PHHI) ist die häufigste Ursache persistierender und rezi-
divierender Hypoglykämien im Säuglingsalter. Klinisch
unterscheidet man eine neonatale Form und eine infan-
tile Form. Bei der neonatalen Form sind die Patienten bei
Geburt häufig makrosom, bei 50% der Fälle treten in den
ersten Lebenstagen zerebrale Krampfanfälle auf. Die
Symptome der Hypoglykämie sind Apnoen, Zittrigkeit,
Trinkschwäche und Somnolenz. Bei der infantilen Form
manifestiert sich die Erkrankung meist durch das Auftre-
ten zerebraler Krampfanfälle. Die diagnostischen Krite-
rien eines Hyperinsulinismus sind in ⊡ Tabelle 15-9 aufge-
führt. Histopathologisch werden eine diffuse und eine fo-
kale b-Zellhyperplasie unterschieden.
Die schwere, neonatale Form des Hyperinsulinismus
wird häufig durch autosomal-rezessiv vererbte Mutatio-
nen im Sulfonylharnstoffrezeptorgen (SUR1-Gen) oder
im KIR6.2-Gen des ATP-sensitiven Kaliumkanals der pan-
kreatischen b-Zelle verursacht.Säuglinge mit Mutationen
in einem dieser Gene (etwa 60% aller Fälle mit PHHI) ha-
ben eine diffuse b-Zellhyperplasie. Ein Hyperinsuli-
nismus mit fokaler adenomatöser Hyperplasie des Pan-
kreas, in der alle vier pankreasspezifischen Zellen enthal-
ten sind, entsteht durch einen somatischen Verlust mater-
naler Allele der Chromosomenregion 11p15, in der auch
das SUR1-Gen liegt.Dadurch werden paternal vererbte re-
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176 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
zessive SUR1-Mutationen demaskiert und führen in ei-
nem umschriebenen Pankreasbereich zu einem Defekt
des ATP-sensitiven Kaliumkanals.
Ein milderer klinischer Verlauf ist mit Mutationen im
Glukokinasegen oder Glutamatdehydrogenasegen (Hy-
perinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom) assozi-
iert.Diese werden autosomal-dominant vererbt.
…Therapie
‥Therapieziel
Das Therapieziel ist die Vermeidung hypoketotischer Hypo-
glykämien (Plasmaglukosekonzentration >3 mmol/l) und
den damit verbundenen Langzeitfolgen wie psychomotori-
sche Retardierung, Epilepsie und Mikrozephalie.
‥Therapieprinzip
Drei Therapieprinzipien kommen bei der Behandlung des per-
sistierenden kongenitalen Hyperinsulinismus zum Einsatz:
Hohe exogene Glukosezufuhr (intravenös, enteral),
medikamentöse Therapiemaßnahmen: Hemmung der
Insulinsekretion über Modulation von Elektrolytkanälen
an der pankreatischen b-Zelle,
operative Entfernung insulinproduzierenden Gewebes.
! Cave
Da dem ZNS sowohl primäres (Glukose) als auch alter-
natives (Ketonkörper) energiereiches Substrat fehlt, ist
für junge Säuglinge das Risiko, im Rahmen einer Hypo-
glykämie einen bleibenden Hirnschaden zu entwi-
ckeln, außerordentlich hoch!
Glukosezufuhr
Vorgehen
� i.v.-Glukosezufuhr:
– Neugeborene: 15–20 mg/kg KG/min (häufig nur über
zentralen Venenkatheter möglich),
– Säuglinge: 12–13 mg/kg KG/min,
– Kleinkinder: 8–12 mg/kg KG/min.
� Notfalltherapie, wenn trotz hoher i.v.-Glukosezufuhr
keine Stabilisierung des Blutzuckers gelingt:
– kontinuierliche intravenöse Infusion von Glukagon
(5–10 µg/kg KG/h =1–4 mg/Tag) oder
– kontinuierliche intravenöse Infusion von Somatosta-
tin (1–4,5 g/kg KG/h).
Dadurch können im Notfall einige Tage bis zur Ope-
ration überbrückt werden.
� Orale Glukosezufuhr:
Häufige, kleine Mahlzeiten mit definierter Kohlenhydrat-
menge (s. oben)
Verwendung von Oligosacchariden (Maltodextrin) oder
Glukosepolymer (Dextroneonat).
Häufig ist eine Dauersondierung der Kohlenhydrate er-
forderlich, um die Plasmaglukosekonzentration zu stabi-
lisieren.
Einsatz ungekochter Maisstärke (Mondamin): Das Prinzip
besteht in der verzögerten Glukosefreisetzung und -re-
sorption aus komplexen Kohlenhydraten, wodurch die
Plasmaglukosekonzentration über einen längeren Zeit-
raum aufrechterhalten werden kann (»Depoteffekt«).
Die ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säug-
lingsnahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2).
– Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität
der Pankreasamylase ausgereift ist.
– Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg KG in 4-stündigen Ab-
ständen,
– Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg KG in 6-stündigen Ab-
ständen.
– Kürzere Intervalle können erforderlich sein.
Bei längerfristiger konservativer Therapie ist die Anlage
einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG)
zur kontinuierlichen oder regelmäßigen Sondierung von
Glukoselösung oder Stärke häufig hilfreich.
Diazoxid
Die Insulinsekretion wird durch eine Schließung des ATP-
abhängigen Kaliumkanals stimuliert.Diazoxid führt über
eine Öffnung des Kaliumkanals an der pankreatischen b-
Zelle zu einer Reduktion der Insulinsekretion. Ein An-
sprechen erfolgt in ca. 10% der neonatalen und 60% der
infantilen Fälle. Unerwünschte Nebenwirkungen sind
Hypertrichose, Überwässerung, Hyperurikämie, Hypo-
tension,allergische Exantheme.
⊡ Tabelle 15-9. Diagnostische Kriterien für PHHI.
(Aus APS 1999c)
Parameter Diagnostisches Kriterium
Glukosebedarf >10 mg/kg KG/min
Glukagontest (30 µg/ Anstieg der Plasma-
kg KG s.c. oder i.m.) glukosekonzentration um
mehr als 1,4 mmol/ in 45 min
Plasmainsulinkonzen- >3 mU/l
tration bei Plasma-
glukose <2 mmol/l
Freie Fettsäuren im <600 µmol/l
Plasma bei Plasma-
glukose <2 mmol/l
b-Hydroxybutyrat im <0,1 mmol/l
Plasma bei Plasma-
glukose <2 mmol/l
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15.5 · Kongenitaler Hyperinsulinismus177 15
Vorgehen
� Die Wirkung von Diazoxid sollte über einen Zeitraum
von mindestens 5 Tagen ausgetestet werden.
� Dosierung: 15 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen p.o.
� Eine Kombination mit Hydrochlorothiazid in einer Do-
sierung von 2 mg/kg KG/Tag p.o. wird empfohlen.
Die therapeutische Wirksamkeit von Diazoxid ist defi-
niert als Normalisierung der Plasmaglukosekonzentra-
tion (>3 mmol/l) prä- und postprandial bei altersentspre-
chender Ernährung mit einer nächtlichen Fastenperiode
und ohne Glukoseinfusion über einen Zeitraum von min-
destens 5 Tagen.
Octreotid
Octreotid ist ein lang wirksames Somatostatin-Analogon
und hemmt die Insulinsekretion über verschiedene Me-
chanismen an der pankreatischen b-Zelle (Kaliumkanal,
Kalziumkanal, Exozytose). Octreotid wird bei Diazoxid-
Resistenz vor der Einleitung chirurgischer Maßnahmen
eingesetzt.
Vorgehen
� Dosierung: 3–20 µg/kg KG/Tag in 4–6 Einzeldosen s.c.
oder kontinuierlich s.c.
� Die Resistenzentwicklung mit der Notwendigkeit ei-
ner exzessiven Dosissteigerung (auf die 40fache Dosis)
tritt bei nahezu allen Patienten auf!
Unerwünschte Nebenwirkungen sind:
Suppression anderer Hormone (Glukagon, Wachs-
tumshormon) und damit Verstärkung der Hypoglyk-
ämieneigung.
Erbrechen und/oder Diarrhö, sistieren häufig 7–
10 Tage nach Therapiebeginn.
Steatorrhö, spricht partiell auf die Gabe von Pank-
reasenzymen an.
Gallenblasensludge (regelmäßige Ultraschallüberwa-
chung!)
Nifedipin
Nifedipin hemmt die Insulinsekretion über eine Blockade
der Kalziumkanäle der pankreatischen b-Zelle.Der Effekt
dieses Medikamentes ist bisher nicht gut belegt, meist
konnte kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden.
Vorgehen
Dosierung: 0,5–2 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen.
Die wichtigste unerwünschte Nebenwirkung ist das Auf-
treten einer arteriellen Hypotension.
Glukagon
Glukagon wirkt als antiinsulinäres Hormon über die Ak-
tivierung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse.
Vorgehen
� Als Bolus:
30–100 µg/kg KG (maximal 1 mg) i.v., i.m. oder s.c.
� Als Dauerinfusion:
1–10 µg/kg KG/h i.v. (Tagesdosis 1–2 mg)
Unerwünschte Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbre-
chen und erhöhte Wachstumshormonsekretion.
! Cave
Glukokortikoide sind bei der PHHI unwirksam und
nicht indiziert!
Bei Patienten, die gut auf eine medikamentöse Therapie
ansprechen,kann es zu einer Spontanremission kommen.
Daher sollte in zweijährlichen Abständen unter strenger
medizinischer Überwachung versucht werden, die medi-
kamentöse Therapie abzusetzen.
Pankreasteilresektion
Bei Versagen diätetischer und medikamentöser Therapie-
versuche ist eine operative Pankreasteilresektion indi-
ziert.Für die Festlegung des operativen Vorgehens ist eine
präoperative Klassifikation der vorliegenden histologi-
schen Erkrankungsform (diffus oder fokal) dringend er-
forderlich.
Diagnose
Selektives pankreatisches Venensampling (PVS) mit
Insulinbestimmung
– Diffuse Form: gleichmäßige Erhöhung der Insu-
linkonzentrationen.
– Fokale adenomatöse Form: in den meisten Proben
niedrige Insulinkonzentrationen, im Bereich der
fokalen Läsion erhöhte Insulinkonzentrationen.
Intraarterieller Kalziumstimulationstest:
Nach Katheterisierung der A. mesenterica superior,A.
gastroduodenalis und A. lienalis führt eine Injektion
von Kalzium zur selektiven Stimulation der Insulin-
sekretion mit besonders hohen Anstiegen der Insu-
linkonzentration im Bereich einer fokalen adenoma-
tösen Läsion.
Tipps für die Praxis
Bei der Lokalisationsdiagnostik von diazoxid-respon-
siven Fällen sollte darauf geachtet werden, dass Dia-
zoxid wegen seiner relativ langen Halbwertszeit
3–5 Tage vor Durchführung der Untersuchung abge-
setzt wird. Hypoglykämische Bedingungen, wie sie bei
der PVS erforderlich sind, werden sonst nicht erreicht.
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178 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
Operatives Vorgehen
Diffuse Form: subtotale Pankreasresektion (95%).
Fokale adenomatöse Form: Entfernung der fokalen
Läsion nach intraoperativer Lokalisation durch Un-
tersuchung serieller Gefrierschnitte aus Biopsien.
! Cave
Eine subtotale Pankreasresektion ist mit einem hohen
Risiko (etwa 75%) der Entwicklung eines insulinpflichti-
gen Diabetes mellitus in der Pubertät verbunden. Der
sichere präoperative Ausschluss einer fokalen adeno-
matösen Erkrankungsform mit oben genannten diag-
nostischen Verfahren ist daher von essenzieller Be-
deutung.
15.5.1 Kongenitaler Hyperinsulinismus mit Hyperammonämie
Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom
Beim Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom
handelt es sich um eine besondere Unterform des konge-
nitalen Hyperinsulinismus. Die molekularen Grundlagen
der früher als »leuzinsensitive Hypoglykämie« bezeich-
neten Störung konnten kürzlich aufgeklärt werden. Es
handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Er-
krankung, die durch Mutationen im Glutamatdehydroge-
nase-(GLUD1)-Gen mit erhöhter Aktivität der Glutamat-
dehydrogenase bedingt ist. Die klinische Verdachtsdiag-
nose wird durch die Durchführung eines Leuzinbelas-
tungstestes erhärtet. Hierzu wird L-Leuzin (50 mg/kg KG
p.o.) verabreicht. Im positiven Fall kommt es innerhalb
von 30 min zu einem Anstieg des Plasmainsulins um
50–100 IE/l und zu einer Hypoglykämie.
! Cave
Der Leuzinbelastungstest kann zu lebensbedrohlichen
Hypoglykämien führen. Er darf nur bei liegendem i.v.-
Zugang und strenger ärztlicher Überwachung durchge-
führt werden! Es sollte erwogen werden, auf die Durch-
führung eines Leuzinbelastungstestes zugunsten einer
molekulargenetischen Untersuchung zu verzichten.
…Therapie
‥Therapieprinzip
Die Therapie des Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syn-
droms sieht medikamentöse und diätetische Maßnahmen
vor.
Diazoxid
Die medikamentöse Therapie mit Diazoxid führt über
eine Öffnung des Kaliumkanals an der pankreatischen b-
Zelle zu einer Reduktion der Insulinsekretion.Der Hyper-
insulinismus spricht in der Regel gut auf eine Therapie
mit Diazoxid an.
Vorgehen
� Die Wirkung von Diazoxid sollte über einen Zeitraum
von mindestens 5 Tagen ausgetestet werden.
� Dosierung: 15 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen p.o.
� Eine Kombination mit Hydrochlorothiazid in einer Do-
sierung von 2 mg/kg KG/Tag p.o. wird empfohlen.
Unerwünschte Nebenwirkungen sind Hypertrichose,
Überwässerung, Hyperurikämie, Hypotension, allergi-
sche Exantheme.
Diät
Vorgehen
� Einhaltung einer eiweißarmen Diät (z. B. 1 g/kg KG na-
türliches Protein/Tag).
� Eiweißsubstitution mittels einer leuzinfreien Amino-
säurenmischung (SHS, Milupa), falls erforderlich.
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15.6 · Kreatinstoffwechselstörungen179 15
Die Entdeckung neuer angeborener Stoffwechseldefekte und die Aufklärung ihrer
biochemischen und molekularen Grundlagen ermöglichte kürzlich die Entwick-
lung erfolgreicher Behandlungskonzepte für Patienten mit Kreatinstoffwechsel-
störungen und kongenitalen Defekten der Glykosilierung. Diese Fortschritte haben
bei den betroffenen Familien und ihren ärztlichen Betreuern neue Hoffnungen
geweckt.
mit systemischem Mangel an Kreatin und Kreatinphos-
phat.Klinisch sind das Gehirn und die Muskulatur haupt-
sächlich betroffen. Die Symptomatik ist sehr variabel und
reicht von einer leichten mentalen Retardierung bis hin
zu einer extrapyramidalen Enzephalopathie mit intrak-
tabler Epilepsie oder autistischen Verhaltensweisen.
Eine erhöhte Guanidinoacetatkonzentration im Urin
ist der diagnostische Marker des Guanidinoacetat-Me-
thyltransferase-Mangels. Die Kreatinkonzentration in
Urin, Plasma und Liquor ist erniedrigt, die sekundäre
Kreatininerniedrigung in Serum und Urin gilt als unzu-
verlässiges biochemisches Zeichen. Die erniedrigte Krea-
tinkonzentration im Gehirn kann mittels magnetischer
Resonanzspektroskopie in vivo nachgewiesen werden.
…Therapie
‥Therapieziel
Ziel der Therapie ist die Normalisierung der intrazerebralen
Kreatinkonzentration sowie die Besserung der neurologi-
schen Symptome.
‥Therapieprinzip
Bis vor kurzem wurde lediglich eine Kreatinsubstitution zur
Behebung des systemischen Kreatinmangels empfohlen.
Hierunter steigen die Plasmakreatinkonzentration sowie die
Kreatin- und Kreatinphosphatkonzentrationen im Gehirn
deutlich an, die Kreatininausscheidung normalisiert sich. Kli-
nisch führt die orale Kreatinsupplementation zu einer Besse-
rung der extrapyramidalen Symptome, zu Entwicklungsfort-
schritten und zu einer Rückbildung der zerebralen Krampf-
anfälle. Eine altersentsprechende Entwicklung konnte je-
doch bisher bei keinem Patienten erzielt werden und in
einigen Fällen persistierten therapieresistente Krampfanfäl-
le. Da es sich bei Guanidinoacetat um eine potenziell epilep-
togene Substanz handelt, wurde nun zusätzlich zur Kreatin-
substitution eine Therapieform entwickelt, die zu einer Re-
duktion von Guanidinoacetat führt. Hierzu wird die exogene
Argininzufuhr drastisch reduziert, während Ornithin hoch
dosiert substituiert wird. Da diese Kombinationstherapie bei
den bisher behandelten Patienten zu einer dramatischen
15.6 Kreatinstoffwechselstörungen
Inzwischen kennen wir drei angeborene Defekte im Krea-
tinstoffwechsel: den X-chromosomal vererbten Kreatin-
transporterdefekt,den Arginin-Glycin-Amidinotransfera-
se-Mangel und den Guanidinoacetat-Methyltransferase-
Mangel. Während der Kreatintransporterdefekt derzeit
nicht behandelbar ist, steht für Patienten mit den beiden
Enzymdefekten, die die Kreatinbiosynthese betreffen,
nun eine effektive Therapie zur Verfügung.
15.6.1 Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Defekt
Kürzlich wurden zwei Schwestern beschrieben, bei denen
eine mentale Retardierung und ein hochgradiger Kreatin-
mangel im Gehirn vorlag. Ursächlich wurde ein Defekt
des Enzyms, das den ersten Schritt der Kreatinbiosyn-
these katalysiert, nachgewiesen. Die biochemischen Kri-
terien des Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Mangels
sind eine erniedrigte Guanidinoacetatkonzentration im
Urin sowie erniedrigte Kreatinkonzentrationen im Ge-
hirn.Die Plasmakreatinkonzentration war bei den beiden
oben genannten Patientinnen normal und damit für die
Diagnosestellung nicht hilfreich.
Therapie
Der zerebrale Kreatinmangel konnte im Fall der beiden
Indexpatientinnen durch eine orale Substitution von Kre-
atinmonohydrat in einer Dosierung von 400 mg/kg KG/
Tag p.o.nahezu behoben werden.Klinisch führte die orale
Kreatinsupplementation zu einer drastischen Besserung
der vor Therapie hochgradig abnormen Entwicklungs-
scores.
15.6.2 Guanidinoacetat-Methyltransferase-Defekt
Der hereditäre Defekt der Guanidinoacetat-Methyltrans-
ferase (GAMT) führt zu einem Kreatinbiosynthesedefekt
> >
Sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
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180 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
Besserung der klinisch-neurologischen Symptome, insbe-
sondere der zerebralen Krampfaktivität, geführt hat und die
Risiken der Behandlung als gering eingestuft werden kön-
nen, möchten wir diese Therapieform für Patienten mit
GAMT-Defekt empfehlen. Für eine abschließende Bewertung
des therapeutischen Nutzens werden noch weitere Thera-
piestudien durchgeführt werden müssen.
Vorgehen
� Kreatinmonohydrat in einer Dosierung von 350–
2000 mg/kg KG/Tag p.o.
� Diätetische Reduktion der Argininzufuhr auf
15 mg/kg KG/Tag (entspricht einer Zufuhr an natürli-
chem Protein von 0,4 g/kg KG/Tag).
� Eiweißsubstitution mit einer argininfreien Mischung
essenzieller Aminosäuren (E-AM, SHS) in Abhängigkeit
des altersentsprechenden Proteinbedarfs.
� Substitution von Ornithin in einer Dosierung von
100 mg/kg KG/Tag (Färhaus Pharma).
Es wird vermutet, dass die Effektivität dieser neuen The-
rapieform umso höher ist, je früher mit der Behandlung
begonnen wird.
15.7 Kongenitale Defekte der Glykosilierung
Eine Vielzahl von kongenitalen Defekten der Glykosilie-
rung (»congenital defects of glycosylation«, CDG-Syn-
drome) sind in jüngster Zeit entdeckt und beschrieben
worden. Zwei dieser Defekte sind effektiv behandelbar
und sollen daher hier vorgestellt werden: der Phospho-
mannose-Isomerase-Mangel (CDG Ib) und der Leukozy-
tenadhäsionsdefekt Typ II (LAD II).
15.7.1 Phosphomannose-Isomerase-Mangel
Beim Phosphomannose-Isomerase-Mangel (CDG-Ib)
steht die hepatisch-intestinale Symptomatik im Vorder-
grund. Die für viele der sonstigen CDG-Syndrome cha-
rakteristischen Dysmorphiezeichen und neurologischen
Symptome fehlen hier weitgehend. Rezidivierendes Er-
brechen, Bauchschmerzen, Eiweißverlustenteropathie,
gastrointestinale Blutungen, rezidivierende Thrombosen
und Hepatopathien wurden beschrieben.Die Erkrankung
wird mittels Isoelektrofokussierung von Transferrin und
konsekutiver Enzymaktivitätsbestimmung und Muta-
tionsanalyse diagnostiziert.
…Therapie
‥Therapieziel
Ziel der Therapie ist die Normalisierung aller klinischen und
biochemischen Symptome.
‥Therapieprinzip
Beim Phosphomannose-Isomerase-Mangel ist die Umwand-
lung von Fruktose-6-Phosphat zu Mannose-6-Phosphat bei
der Synthese von GDP-Mannose gestört. Aus dem Verständ-
nis des biochemischen Defektes wurde die Therapie für diese
Erkrankung abgeleitet.
Die Patienten erhalten Mannose (SHS Heilbronn) in einer
Dosierung von 750 mg/kg KG/Tag in 5 ED p.o.
15.7.2 Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II
Beim Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II (LAD II) handelt
es sich um einen seltenen Defekt im Fukosestoffwechsel,
der zu einer fehlenden Expression fukosylierter Selektin-
liganden auf der Oberfläche neutrophiler Leukozyten
führt. Die klinischen Symptome der Erkrankung sind re-
zidivierende hochfieberhafte bakterielle Infektionen bei
ausgeprägter Leukozytose,sowie eine schwere psychomo-
torische und mentale Retardierung.
…Therapie
‥Therapieziel
Ziel der Therapie ist es, ein rasches Absinken der Granulozy-
tenzahlen in den Normbereich bei Normalisierung der Granu-
lozytenfunktion zu erreichen.
‥Therapieprinzip
Unter einer Therapie mit oraler Substitution von Fukose tre-
ten Infektionen und Fieberschübe nicht mehr auf, und die
psychomotorische Entwicklungssituation kann signifikant
gebessert werden.
Vorgehen
Die Therapie mit Fukose wird folgendermaßen durchge-
führt: Beginn mit 25 mg/kg KG/Tag, Steigerung auf
450 mg/kg KG/Tag, Verabreichung in 5 ED, jeweils gelöst
in 10 ml Wasser, 20–30 min vor einer Mahlzeit.
Für eine abschließende Bewertung des therapeutischen
Nutzens werden noch weitere Therapiestudien durchge-
führt werden müssen.Wegen der sehr schlechten Progno-
se der unbehandelten Erkrankung und des verschwin-
dend geringen Risikos einer Therapie mit Fukose halten
wir einen solchen Therapieversuch nach Rücksprache
mit den entsprechenden Spezialisten auch beim jetzigen
Kenntnisstand für gerechtfertigt.
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15.8 · Nephropathische Zystinose181 15
15.8 Nephropathische Zystinose
Bei der Zystinose handelt es sich um eine generalisierte
lysosomale Speichererkrankung durch Defekt des Zystin-
exportes aus Lysosomen. Die daraus resultierende Zys-
tinakkumulation führt zu Organschäden, wobei die
Nierenschädigung limitierend ist. Die klinische Sympto-
matik beginnt bei der infantilen Form meist im ersten
Lebensjahr mit Anorexie, Erbrechen, Polyurie und Ge-
deihstörung. Später entwickelt sich eine Rachitis. Eine si-
multan bestehende Glukosurie und Proteinurie, die sich
zu einem kompletten Fanconi-Syndrom entwickelt, er-
härtet die klinische Verdachtsdiagnose.Die okuläre Betei-
ligung äußert sich zunächst als Photophobie,der kristalli-
ne Zystinablagerungen zugrunde liegen. Die Erkrankung
führt, wenn sie unbehandelt bleibt, durchschnittlich im
Alter zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr zu terminalem
Nierenversagen.Die Diagnosestellung erfolgt mittels Zys-
tinbestimmung in Leukozyten.
…Therapie
‥Therapieziel
Ziel der Therapie ist die Inhibition der lysosomalen Zystin-
speicherung, wodurch die daraus resultierenden Organschä-
den verhindert oder reduziert werden sollen.
‥Therapieprinzip
Die Therapie der Zystinose sieht spezifische und symptoma-
tische Maßnahmen vor.
Vorgehen: Spezifische Therapie
� Zysteamin (Cystagon) bindet Zystin unter Bildung von
Zystein, das über den Zysteintransporter aus den Lysoso-
men ausgeschleust werden kann und bindet Zystin un-
ter Bildung des gemischten Disulfids Zystein-Zysteamin,
das über den Lysintransporter aus den Lysosomen aus-
geschleust werden kann.
� Mit der Therapie sollte unmittelbar nach Diagnose-
stellung begonnen werden.
� Zysteamin wird einschleichend dosiert:
Beginn mit 10 mg/kg KG/Tag, sukzessive Steigerung auf
50 mg/kg KG/Tag.
� Aufgrund der Halbwertszeit von Zysteamin sind 4 ED
(6-stündlich) erforderlich
� Therapiemonitoring: Bestimmung der Zystinkonzen-
tration in Leukozyten.
Therapieziel: <2 nmol 1/2 Zystin/mg Protein, ideal
<1 nmol 1/2 Zystin/mg Protein
Vorgehen: Symptomatische Therapie
� Therapie des tubulären Fanconi-Syndroms:
– Acidoseausgleich: Natriumbikarbonat:
10–15 mmol/kg KG/Tag (Ziel: Standardbikarbonat
>21 mmol/l),
– Kaliumsubstitution: 4–10 mmol/kg KG/Tag (Ziel: Se-
rumkalium >3 mmol/l),
– Phosphatsubstitution: 0,3–1 g/Tag als Natrium- oder
Kaliumphosphat (Ziel: Serumphosphat
1,0–1,2 mmol/l),
– Vitamin-D-Substitution: 1,25-Dihydroxyvitamin D3
0,1–0,5 µg/Tag,
– L-Carnitin 100 mg/kg KG/Tag,
– Indomethacin 1,5–3,0 mg/kg KG/Tag in 2 ED führt
zur Reduktion von Wasser-, Natrium- und Kalium-
verlusten.
� Bei terminaler Niereninsuffizienz:
Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Nierentransplanta-
tion.
Die Ergebnisse der Nierentransplantation bei Cystinose-
patienten sind besser als bei allen anderen primären Nie-
renerkrankungen!
� Therapie der Hypothyreose:
L-Thyroxin-Substitution in Abhängigkeit von der hormo-
nellen Situation.
� Ophthalmologische Therapie:
Vitamin-A-haltige Augentropfen bessern die Photopho-
bie. Zysteaminhaltige Augentropfen (0,5% Zysteamin)
können das Auftreten kornealer Zystinablagerungen
verhindern und bestehende Zystinablagerungen min-
dern.
! Cave
Bei Verschlechterung der Nierenfunktion mit Abnahme
der glomerulären Filtrationsrate muss Indomethacin
abgesetzt werden! Die tubulären Verluste gehen dann
ebenfalls zurück, und die Elektrolyt- und Mineralstoff-
substitution muss zu diesem Zeitpunkt schrittweise re-
duziert und schließlich abgesetzt werden, um eine
Überladung des Organismus, insbesondere mit Na-
trium und Kalium, zu vermeiden.
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182 Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15
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