14-Sinalização Celular
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SINALIZAÇÃO INTERCELULAR E
TRANSDUÇÃO DE SINAIS
Prof. Dr. Wellerson Rodrigo Scarano
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Comunicação
Transdução de Sinais
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Sinalização depende:
- Molécula sinalizadora- Receptor específico- Mecanismo de transdução e transmissão do sinal intracelularmente- Resposta ao sinal
Um sinal: efeitos diversos
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O sinal pode ser amplificado e diversificado no interior da célula,
afetando múltiplos processos
Sinalização: Moléculas sinalizadoras
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Natureza dos Sinais: Tipos de Sinalização
Autócrina
Células Neuroendócrinas
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Conjunto de Sinais: Moléculas Sinalizadoras
Importância:
- Organogênese
-Coordenar o crescimento
-Funcionamento do organismo
-Sobrevivência celular
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Organogênese: INDUÇÃO
Desenvolvimento do Aparelho Ocular
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Sinalização mediada por receptores
Dependente da natureza da molécula sinalizadora:
Moléculas Hidrofóbicas
Moléculas hidrofílicas
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Sinalização mediada por receptores
Moléculas de sinalização que se ligam a Receptores IntracelularesAs mais conhecidas são os hormônios
esteróides (lipídicos):
- cortisol
- estradiol
- Testosterona
Outras moléculas hidrofóbicas:
hormônios da tireóide
retinóides
vitamina D
RECEPTORES INTRACELULARES
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Feldman & Feldman, Nature (2001)
Sinalização via AR-testosterona (glândulas sexuais acessórias)
-Ligados a moléculasinibidoras antes da ligaçãocom o hormônio
- Modula a transcrição gênica
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
São os que recebem todas as moléculas sinalizadoras
hidrosolúveis(neurotransmissores,
sinalizadores protéicos)
Transferem o sinal para o interior da célula, iniciando uma cadeia de eventos (VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS) que culminam na
resposta celular
Sinalização mediada por receptores
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
Com frequência, sinaisextracelulares tem mais
de um receptor
As vezes o receptor é igual, mas a transmissão dentro da célula
ocorre de forma diferente
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Classificados em três classes – de acordo com a formacom que iniciam sua via de transdução de sinais:
A) Receptores associados a Canais Iônicos
B) Receptores associados a Proteina G
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
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Envolvidos na sinalização rápida entre células excitáveiselétricamente – o fluxo de íons produz um efeito elétrico
A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
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A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
- Funcionam nas sinapses
- Convertem um sinal químico em um sinal elétrico
- Permitem o fluxo de um íon específico (Na+, K+, Ca2+, Cl-)
- Sistema nervoso e músculos, além de algumas outrás células excitáveis elétricamente
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A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
A abertura do canal do receptor de acetilcolina leva a amplo influxo de sódio
(Na+): cerca de 30.000 íons/canal/milisegundo.
Este influxo leva a despolarização da membrana que sinaliza ao músculo para
contrair
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A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
Há 3 conformações para o receptor
Se a acetilcolina não for hidrolizada em 1milisegundo, o canal se fecha de forma alternativa,se tornando insensível a acetilcolina
A ligação de duas moléculas de acetilcolina abre ocanal de Na+ (fecha com a hidrólise da acetilcolina)
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Classificados em três classes – de acordo com a formacom que iniciam sua via de transdução de sinais:
A) Receptores associados a Canais Iônicos
B) Receptores associados a Proteina G
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
A proteína G, que é uma proteína trimérica que liga GTP,transfere o sinal do receptor a um alvo, geralmente umaenzima.
B) Receptores associados a Proteina G
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
MaiorMaior famíliafamília de de receptoresreceptores de de membranamembrana plasmáticaplasmática
Medeia respostas a hormônios, mediadores locais protéicos, neurotransmissores…
7 domínios transmembrana
Dependente de GTP para a ativação
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina GTransduçãoTransdução do do sinalsinal via via proteínaproteína G (3 G (3 subunidadessubunidades):):
Após se ligar e ser ativadapelo receptor, proteína G (trimérica) se dissocia em 2 subunidades ( e ).
Dependendo do sinal e do receptor a subunidade oua subunidade irãorepassar o sinal.
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
Reguladores de Canais Iônicos
Acetilcolina – receptor acoplado a proteína G – subunidade
abre o canal de K+ - diminui freqüência da contração
cardíaca
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
Adenilato ciclase – produz AMPc
Fosfolipase C – clivagem resulta em duas moléculas sinalizadoras: inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG)
AMPc, inositol trifosfato e diacilglicerol são moléculas sinalizadoras intracelulares chamadas de “segundos mensageiros”, que difundem na célula anunciando o sinal
Ativação de Enzimas Ligadas à Membrana
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Segundos Mensageiros
• Segundo Mensageiro: Definição IUPAC
• “Substância efetora intracelular que aumenta oudiminue em resposta ao estímulo de umreceptor por um agonista, considerado comoprimeiro mensageiro.”
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Segundos Mensageiros
![Page 26: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/26.jpg)
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
AlvoAlvo da da protprot. G:. G:AdenilatoAdenilato ciclaseciclase((fabricafabrica cAMPcAMP))
Aumento em c-AMP pode ativar
transcrição gênica
cAMP age via aProteína kinase A
(proteína kinase AMP-cíclico dependente: responde a cAMP)
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RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina GAlvoAlvo da da proteínaproteína G: G: FosfolipaseFosfolipase CCVia de transdução pela Fosfolipase C
O IP3 abre um canal de cálciono retículo endoplasmático,elevando a concentração deCa2+ no citoplasma.
O DAG e o Ca2+ juntos ativam aProteína Kinase C = ProteínaKinase Cálcio dependente(PKC), que é uma proteína detransdução de sinal
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Ca2+: segundo mensageiro
-Ca2+ modula o funcionamento de muitas enzimasdiferentes
- A enzima ligadora de cálcio mais comum é acalmodulina – em todos os organismos eucariotos
- Se liga e ativa muitas proteínas, inclusive moléculas deadesão celular e proteínas kinases (CaM-quinases)
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Papel ativo do óvulo
-Liberação dos grânulos corticais (Bloqueio da polispermia)
- Ativação do óvulo – início do desenvolvimento do zigoto
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Classificados em três classes – de acordo com a formacom que iniciam sua via de transdução de sinais:
A) Receptores associados a Canais Iônicos
B) Receptores associados a Proteina G
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
![Page 31: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/31.jpg)
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
A parte receptora fica para fora da célula e a partecatalítica dentro
![Page 32: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/32.jpg)
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
A maior classe são tirosina kinases (fosforilam tirosinas em suas proteínas alvo)
Maioria dos fatores de crescimento são tirosina kinases
O domínio fosforilado serve como ligação para muitas proteínas sinalizadoras intracelulares
![Page 33: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/33.jpg)
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
Receptores Tirosina Kinases
![Page 34: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/34.jpg)
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimasAção do receptor tirosina kinase via Ras (prot. G)
Ras superativo, leva a proliferação celular descontrolada
30% dos cânceres humanos tem mutações em Ras
Ras é um proto-oncogene
![Page 35: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/35.jpg)
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
Via MAPK – Proliferação, sobrevivência e diferenciação
![Page 36: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/36.jpg)
Vias de Proliferação de células neoplásicas resistentes a terapia anti-androgênica em Tumores de Próstata
![Page 37: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/37.jpg)
Integração de Sinais Extracelulares
![Page 38: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/38.jpg)
Integração de Sinais Extracelulares
![Page 39: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/39.jpg)
Sinalização Intercelular independente de receptores
- Sinalização via GAP-junctions
-Sinalização via Óxido Nítrico
![Page 40: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/40.jpg)
Sinalização Intercelular independente de receptores
Gap Junctions
Gap junctions permitem que os sinaissejam compartilhados por célulasvizinhas. Ex: Ca+2
, AMPc
- são juncões célula-célula, formandoestreitos canais que diretamenteconectam os citoplasmas de célulasvizinhas.
![Page 41: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/41.jpg)
Sinalização Intercelular independente de receptores
EspermatogêneseSincronização: sinalização via Gap Junctions
![Page 42: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/42.jpg)
Sinalização Intercelular independente de receptores
Óxido Nítrico (NO)
Em células de mamíferos, uma das funções do NO é regular a contração do músculo liso;
altamente solúvel.
NO é sintetizado por deaminação do aminoácido
arginina.
![Page 43: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/43.jpg)
– Difunde rapidamente da célula em que é produzido para células vizinhas
- Ação local – meia vida 5-10s
Sinalização Intercelular independente de receptores
NO se liga ao ferro no sítio ativo da enzima guanilato-
ciclase, ativando-a a produzir GMP-cíclico
![Page 44: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/44.jpg)
Terapêutica baseada no mecanismo de sinalização do NO
-Angina (Nitroglicerina) –Relaxamento das CML dos vasos coronários aumentando o aporte sanguíneo
VIAGRAAge através da inibição pela fosfodiesterase de GMP-cíclico
– portanto os níveis de GMP-cíclico ficam elevados, causando relaxamento dos vasos sanguíneos que ficam
totalmente abertos
![Page 45: 14-Sinalização Celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032121/55cf9a0e550346d033a044a6/html5/thumbnails/45.jpg)
"A vida é a arte do encontro, embora haja tantos desencontros pela vida."
(Vinicius de Moraes)