Respuesta Inmune contra los Parsitos

Carctersticas relevantes de las parasitosis por protozoarios y helmintos

Complejidad genmica mayor que virus y bacterias

Ciclos de vida complejos, con multiples estadios, antigenicamente diferentes

La mayora han desarrollado sofisticados mecanismos de evasin.

El rol de los subtipos de linfocitos T en las respuestas contra parsitosLa dicotoma Th1 Th2 en las parasitosis es un importante marco conceptual para el anlisis de las funciones efectoras y su regulacin. Es probable que represente una visin sobre-simplficada de las respuestas inducidas por parsitos. Pocas respuestas son, de hecho, exclusivamente Tipo 1 o Tipo 2 Cuando predomina un tipo de respuesta, usualmente se acompaa por una respuesta crptica del tipo opuesto, que est regulada negativamente por las citoquinas inhibitorias del tipo predominante.

Respuesta tipo 1

Respuesta Tipo 1

Respuesta Tipo 1

Leishmania

Respuesta Tipo 1 protectoraLeishmania majorLa resistencia a L. major en ratones resistentes es un prototipo de respuesta protectora Tipo 1.L. major causa una lesin temprana de magnitud variable en los ratones resistentes la lesin se resuelve. La resolucin de la lesin se debe a la activacin de macrfagos por IFN-g producida inicialmente por las clulas NK y luego por CD4 Th1. Las clulas CD4 juegan un papel central los ratones clase II MHC0/0 no pueden controlar la infeccin los ratones b2m0/0 (deficientes en MHC clase I) se curan con la misma cintica que el genotivo salvaje.

Respuesta protectora Tipo 1

Leishmania majorLos efectores moleculares ms importantes en controlar la infeccin por L. major son el oxido ntrico (NO) y otros reactivos intermediarios del nitrgeno producidos en respuesta a la activacin de los macrfagos por IFN-g.IFN-g es esencial ni los ratones IFN-g0/0, ni los IFN-gR0/0 pueden controlar la multiplicacin parasitaria.La inhibicin de la iNOS tambin produce suceptibilidad y el uso de inhibidores de la enzima luego de la resolucin resulta en la reactivacin lesinal y sobre multiplicacin parasitaria sugiriendo que la respuesta inmune no prouce la remocin completa del parsito, sino que sugiere mecanismos continuos de control dependientes de iNOS.

Trypanosoma cruzi

Respuesta protectora Tipo 1 Trypanosoma cruziT. cruzi invade distintas clulas nucleadas formando una vacuola parasitofora.Una vez en la clula, el parsito abandona la vacuola y entra en el citoplasma donde los antgenos quedan disponibles para su procesamiento por la via clase I Los linfocitos CD8+ tienen un rol central en controlar la infeccin los ratones b2m0/0 y clase I MHC0/0 son extremadamente susceptibles a la infeccin.La sntesis de IFN-g ms que la citotoxicidad clsica mediada por perforina o granzima es ms probablemente el mecanismo protector ms importante.

Respuesta protectora Tipo 1Trypanosoma cruziLa administracin de IFN-g recombinante disminuye la severidad de la infeccin La administracin de AcMo anti-IFN-g exacerba la severidad de la infeccin El tratamiento con anti-IL-10 a cepas susceptibles las vuelve ms resistentes. NO es probablemente la molcula efectora anti-parasitaria inducida por IFN-g.Las clulas CD4+ Th1 contribuyen con IL-2 para la diferenciacin de las clulas CD8+ Las clulas NK son tambin una fuente importante de IFN-g contra T. cruzi.

Plasmodium

Respuesta protectora Tipo 1

PlasmodiumPlasmodium tiene un ciclo complejo donde son infectados dos tipos celulares: hepatocitos (expresan MHC clase I) y eritrocitos (sin expresin MHC).Tambin involucra formas extracelulares del parasito Esto implica que ms de una forma de respuesta inmune es requrida para controlar la infeccin.

Respuesta protectora Tipo 1PlasmodiumLos anticuerpos son efectivos contra los esporozotos y los estados eritrocticos..Las citoquinas Tipo 1 son efectivas contra el estadio intra heptico la inyeccin de IL12 en ratones 2 das previo a la infeccin previene completamente la infeccin con P. yoelli.El efecto de la IL-12 en ratones es debido a la produccin de IFN-g por las NKs y la regulacin positiva de la iNOS y NO hepticos se presume como el mecanismo efector. Los hepatocitos pueden expresar iNOS presumiblemente IFN-g acta directamente sobre stas clulas para inducir la respuesta contra el parsito.

Respuesta protectora Tipo 1PlasmodiumLa inyeccin de IL-12 en los ratones susceptibles A/J, previo y luego de la exposicin a eritrocitos infectados con P. chabaudi resulta en disminucin de parasitemia, y mayor sobrevida implicando a las clulas Th1, IFN-g, TNF-a, y NO en este proceso.

Toxoplasma

Respuesta protectora Tipo 1ToxoplasmaT. gondii es un parsito de inusual inespecificidad IFN-g y TNF-a son cruciales para controlar la infeccin ratones tratados con AcMo neutralizantes contra estas citoquinas mueren de toxoplasmosis enceflica. Las clulas CD4 y CD8 son necesarias para la respuesta protectora las CD8 son las efectoras, mientras que las CD4 funcionan como colaboradoras secretando IL-2. Las CD8 expresan actividad citoltica contra las clulas infectadas pero el principal mecanismo es la produccin de IFN-g.

Respuesta protectora Tipo 1ProtozoaToxoplasmaLa muerte de T. gondii por los macrfagos est disminuda en presencia de inhibidores de iNOS y los macrfagos de ratones iNOS0/0 son incapaces de controlar la infeccin.Los ratones iNOS0/0 sobreviven la fase aguda de la infeccin pero mueren en la fase crnica cuando el protozoario se encapsula en el cerebro.Por tanto los mecanismos mediados por iNOS son crticos en controlar las fases tempranas de la infeccin: los infiltrados muestran el importante rol de los neutrfilos durante esta fase Las clulas gliales producen iNOS que colabora en el control del estado enceflico de la infeccin.

Respuesta patolgica Tipo 1ProtozoaToxoplasmaT. gondii administrado a ratones via peroral puede producir una inflamacin intestinal incontrolada. Los ratones C57BL/6 infectados con quistes desarrolan una potente respuesta Tipo 1 y severa inflamacin intestinal que puede prevenirse con un AcMo anti IFN-g.Los ratones BALB/c desarrollan una respuesta Tipo 1 menos intensa y no desarrollan dao intestinal. La IL-4 y otras citoquinas anti-inflamatorias participan probablemente en el control de la magnitud de la respuesta Tipo 1 ya que en cepas resistentes a la infeccin peroral, la ausencia del gene de IL-4 funcional aumenta la mortalidad.

IL-40/0 mice that survive the acute intestinal disease subsequently exhibit reduced brain pathology and parasite burdens.Because iNOS is central to the control of T. gondii in the CNS, it is likely that, in wild-type mice, IL-4 is functioning to inhibit NO production, thereby allowing increased parasite burdens in the brain.The importance of endogenous anti-inflammatory cytokine production during infection with pathogens that strongly promote type 1 responses has been demonstrated further using IL-100/0 mice.In these animals, T. cruzi and T. gondii induce heightened type 1 cytokine production and enhanced mortality, compared with that seen in WT mice.ProtozoaToxoplasmaRespuesta patolgica Tipo 1

Respuestas Tipo 2

Respuesta Tipo 2

Respuestas Tipo 2 protectorasHelmintosInducen fuertes respuestas tipo 2 en la gran mayora de los casos.

Esto es consistente con la asociacin de eosinofilia e IgE elevada frecuentemente observada.

En los helmintos intestinales las respuestas de tipo 2 son cruciales para el control y eventual expulsin/eliminacin del parsito. Demostrado en varios modelos: Trichuris muris,, Heligomosoides polygyrus, Trichinella spiralis, Nippostrongylus brasiliensis y Strongyloides stercoralis.

HelmintosSchistosoma

Protective Type 2 ResponsesHelminthsSchistosomaStudies point to an important role for type 2 responses in schistosomiasis role in the control of inflammation associated with egg passage across the intestinal wall.This process involves the perforation of the mucosal epithelium and, therefore, presumably, an opportunity for bacterial translocation and increased exposure to bacterial toxins.In C57BL/6 IL-40/0 mice, which are Th2 responsedefective, infection leads to serious morbidity, characterized by cachexia, leading to death.These animals exhibit more severe intestinal pathology than is normally noted in infected wild-type mice.

Respuestas protectoras Tipo 2HelmintosSchistosomaLa morbilidad puede mejorarse en estos animales con una anti-TNF, y el nivel de severidad puede correlacionarse con el nivel de NO in vitro producido por los esplenocitos activados por LPS. En conjunto, estos datos indican que IL-4 y posiblemente otras citoquinas Tipo 2 anti-inflamatorias como IL-10 e IL-13 juegen un rol crucial en controlar la patologa excacerbada por IFNg inhibiendo la produccin de TNF y NO-Tanto en ratones como humanos infectados con S. mansoni, respuestas Tipo 2 disminudas y Tipo 1 aumentadas se asocian con mayor severidad en la morbilidad.

Respuestas Tipo 2 PatolgicasLeishmania major

Los ratones BALB/c desarrollan una fuerte respuesta Th2 debido a la ausencia de IFNg en combinacin con la produccin de citoquinas Tipo 2 que desactivan los Mo, por lo cual desarrollan una severa infeccin.

La cuestin de porqu los BALB/c (pero no otras cepas) desarrollan una respuesta Tipo 2 frente a L. major condujo a descubrir que sus clulas Th vrgenes tienen una inusual tendencia a producir IL-4 al ser estimuladas por antgenos en comparacin con otras cepas.

Las clulas vrgnes Th en los BALB/c son entonces no receptivas a la IL-12 despus de su activacin.

Respuestas Tipo 2 PatolgicasHelmintos

Respuestas Tipo 2 PatolgicasHelmintosLa lesin mediada por respuesta T mejor estudiada es el granuloma que se forma alrededor de los huevos de Schistosoma mansoni atrapados en el hgado. La respuesta dominante inducida por los huevos es de Tipo 2. El granuloma contiene gran cantidad de eosinfilos y tambin macrfagos, fibroblastos y linfocitos. Las clulas CD4 son esenciales para la formacin de granuloma mientras que otros linfocitos (B, CD8, NK, clulas Tgd) no lo son. Los Granulomas son patognicos causando falla heptica en el corto plazo y cirrosis a largo plazo.

Respuestas Tipo 2 PatolgicasHelmintosEl rol de las clulas Th2 en la formacin de granulomas es vidente en ratones vacunados con antgeno de huevo ms Il-2 para inducir una respuesta Tipo 1. En la infeccin subsecuente los ratones desarrollan menores granulomas y fibrosis heptica de menor severidad que los controles no vacunados. Del mismo modo el tratamiento de los ratones infectados con anti-IL4 disminuye tamao de granulomas y fibrosis. Las citoquinas de Tipo 1 (IL-2, IFN-g) tambin contribuyen a la formacin de granuloma pero su rol parece ser ms importante en los estados tempranos de la respuesta.