Fisiopatologia generale dell’asse ipotalamo-

ipofisi. Cenni di fisiologia

Prof. Elisa Petrangeli

La funzione dell’ipofisi dipende dall’ipotalamo e l’organizzazione anatomica dell’unità ipotalamo-ipofisaria riflette tale relazione.

L’ipofisi si trova in una tasca ossea (sella turcica) alla base del cervello, proprio al di sotto dell’ipotalamo, al quale è connessa con un peduncolo che contiene fibre nervose e vasi sanguigni. L’ipofisi è composta da due lobi uno anteriore ed uno posteriore.

Ipotalamo e ipofisi

Ipofisi posteriore:neuroipofisi Ipofisi posteriore: estensione

dell’ipotalamo composta da tessuro nervoso.

I neuroni ipotalamici passano attraverso il peduncolo ipofisario e terminano nell’ipofisi posteriore.

La porzione superiore del peduncolo nervoso si estende nell’ipotalamo ed è chiamata eminenza mediana.

Ipofisi anteriore: adenoipofisi Ipofisi anteriore: connessa

all’ipotalamo mediante il sistema portale ipofisario.

L’ipofisi anteriore è costituita da un insieme di cellule endocrine.

L’ipofisi anteriore produce: prolattina (PRL),

ormone della crescita (GH o STH) ormone tiroide-stimolante (TSH),

ormone adrenocorticotropo (ACTH),ormone follicolo-stimolante (FSH),

ormone luteinizzante (LH).

Controllo ipotalamico dell’ipofisi anteriore

Neuroni ipotalamici rilasciano i fattori stimolatori ed inibitori in risposta a stimoli chemiorecttivi e nervosi.

Questi ormoni diffondono nei capillari dell’eminenza mediana e sono portati all’ipofisi anteriore attraverso il circolo portale ipofisario.

I prolungamenti astrocitari che circondano i capillari formano parte della loro barriera di diffusione.

Complesso di segnali centrali e periferici che determinano

due tipi di risposta:

secrezione degli ormoni trofici, controllata per regolare l’omeostasi

modificazioni plastiche della crescita cellulare

Hypothalamic releasing hormone Effect on pituitary

Corticotropin releasing hormone (CRH) Stimulates ACTH secretion

Thyrotropin releasing hormone (TRH) Stimulates TSH and Prolactin secretion

Growth hormone releasing hormone (GHRH)

Stimulates GH secretion

Somatostatin Inhibits GH (and other hormone) secretion

Gonadotropin releasing hormone (GnRH) a.k.a LHRH

Stimulates LH and FSH secretion

Prolactin releasing hormone (PRH) Stimulates PRL secretion

Prolactin inhibiting hormone (dopamine) Inhibits PRL secretion

Fattori di rilascio ipotalamici

Caratteristiche dei fattori di rilascio ipotalamici

Vengono secreti in pulse Agiscono su recettori di membrana accoppiati alle G

proteins Attivano la trasduzione del segnale mediante secondi

messaggeri Stimolano il rilascio di ormoni ipofisari immagazzinati

nelle cellule adenoipofisarie Stimolano la sintesi di ormoni anteroipofisari Stimolano l’iperplasia e l’ipertrofia delle cellule

bersaglio

Distribuzione regionale delle cellule dell’ipofisi anteriore.

Diagramma di una sezione orizzontale del lobo distale ipofisario. La parte laterale contiene

principalmente cellule somatotrope (GH),

mentre le cellule corticotrope che secernono ACTH, -lipotropina, -MSH e -endorfina sono concentrate nella porzione mediana della ghiandola, di fronte all’ipofisi posteriore.

Le cellule tireotrope (TSH) sono concentrate anteriormente.

Cellule lattotrope (PRL) e gonadotrope (LH e FSH) sono distribuite uniformemente nella ghiandola, mescolate con gli altri tipi cellulari.

Ipofisi anteriore: cellule ed ormoni

Cell type Pituitary population

Product Target

Corticotroph 15-20% ACTH-lipotropinEndorfineMSH

Adrenal glandAdipocytesMelanocytes

Thyrotroph 3-5% TSH Thyroid gland

Gonadotroph 10-15% LH, FSH Gonads

Somatotroph 40-50% GH All tissues, liver

Lactotroph 10-15% PRL Breastsgonads

Classificazione degli ormoni dell’ipofisi anteriore

191198

2180022500

GHPRL

Somato-mammotropi

19111

1% Ac.sialico5% Ac.sialico1% Ac.sialico

89; 115 89; 115 89; 112

290002900029000

LHFSHTSH

Glicoproteici

139131

1800 112004000

MSHLPHendorfine

POMC derivati

394500ACTHPeptidi

Gene per subunità cromosoma

CarboidratiAminoAcidi

P.M.OrmoniClasse

ORMONE DELLA CRESCITA (GH)

ORMONE DELLA CRESCITA Il GH agisce tramite un recettore di membrana che attiva una cascata di fosforilazioni che coinvolge le proteine JAK-STAT. JAK= proteine con attività chinasica STAT= Fattori di trascrizioneproteine JAK-STAT

RUOLO DELL’ORMONE DELLA CRESCITA

Il GH, svolge un ruolo importante nell’accrescimento, maturazione ossea, crescita muscolare, differenziazione di molti tessuti, metabolismo.

Alcuni degli effetti del GH sono diretti ma la maggior parte degli effetti del GH sono mediati dall’IGF-I (insulin-like growth factor I) prodotto a livello epatico. Svolge importanti effetti metabolici, ma un’esposizione prolungata a più alti livelli provoca una diminuita utilizzazione del glucosio, refrattarietà tessutale ai suoi effetti simil-insulinici ed aumentata lipolisi.

Controllo dei livelli ematici di GH

Ormoni ipotalamici: * GHRH (Growth Hormone releasing-hormone): stimola la

sintesi e la secrezione del GH. * Somatostatina: Inibisce il rilascio del GH * feedback negativo breve dal GH stesso e lungo da IGF-I.

Alti livelli di IGF-I inibiscono la sintesi del GH e stimolano il rilascio di somatostatina

Stimoli stimolanti la secrezione di GH: stress, sonno, l’attività fisica, iperaminoacidemia;

Stimoli inibitori: iperglicemia e elevati livelli di FFA (Free Fatty Acids, acidi grassi liberi)

ALTRI MECCANISMI DI REGOLAZIONE

DELLA SECREZIONE DI GH Sono stati descritti inoltre dei fattori GH

secretogoghi, tra cui la grelina. * Ormone sintetizzato principalmente nello stomaco. * Agisce sui recettori delle cellule somatotrope per indurre la secrezione di GH. Questo avvalora ancora di più il ruolo importante della regolazione nutrizionale della secrezione

del GH.

PROLATTINA

PROLATTINA La PRL agisce tramite un recettore di membrana

associato alle proteine JAK-STAT

TSH

ACTH

Vasopressina

Regolazione dell’ACTH

Il CRH è un peptide di 41 aa., clivato da un pre-pro-ormone di 146 aa., che si lega a recettori di membrana accoppiati con proteina G, di cellule specifiche dell’adenoipofisi (corticotropi), stimolando produzione e rilascio di ACTH, per clivaggio da un pre-pro-ormone POMC (con lipotropine, MSH ed endorfine), codificato da un gene posto sul cromosoma 2.

Fisiopatologia ipofisi anteriore: Gonadotropine

(FSH, LH), regolazione maschile

Fisiopatologia ipofisi anteriore: gonadotropine (FSH, LH), regolazione

femminile

Regolazione di LH e FSH

Il GnRH si lega al recettore di membrana dei gonadotropi, e stimola sintesi e secrezione di FSH e LH, ormoni glicoproteici, composti da subunità alfa (comune) e beta (specifica), codificate da geni diversi, posti su cromosoma 6, 11 e 19.

Secrezione pulsatile di GnRH e gonadotropine

Livelli plasmatici di GnRH, gonadotropine, estradiolo e progesterone durante il ciclo

mestruale