1.2.Cefeme - xa.yimg.comxa.yimg.com/kq/groups/70972408/1101422608/name/AB3.pdf · 3 influenţează...
Transcript of 1.2.Cefeme - xa.yimg.comxa.yimg.com/kq/groups/70972408/1101422608/name/AB3.pdf · 3 influenţează...
1.2.Cefeme
Structura generală
Istoric
Cefalosporina C = cefalosporină naturală (Brotzu, Abraham şi Newton, sursa: Cephalosporium acremonium)
Prima cefalosporină autorizată: Cefalotina (1964, Eli Lilly)
Toate cefemele utilizate în terapie = semisinteză
Clasificarea cefemelor
X Y Cefemă
S H Cefalosporine
S OCH3 Cefamicine
O H Oxacefalosporine
CH2 H Carbacefeme
Structura cefalosporinelor
nucleu cefem = azetidin-2-ona (I) condensată cu dehidrotiazina (II)
noncoplanare
provin din acid cefalosporanic, respectiv 7-amino-cefalosporanic
Nomenclatură
IUPAC : acizi (6R,7R)-7-acilamino-3R2-
8-oxo-1-aza-5-tia-biciclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carboxilici
Curentă (după Morin): acizi (6R,7R)-3-R2-7-acilamino-cefem-4-carboxilici
Cefalosporina C
amida acidului 7-amino-cefalosporanic cu acidul -amino-adipic
rest acetoximetil în poziţia 3 (3-acetoximetil-cefalosporină)
activitate bună pe stafilococi
nonabsorbţie orală
Biosinteza Cefalosporinei C
tulpina producătoare-Cephalosporium acremonium
Etape:
a. formarea unei tripeptide: -amino-adipoil -L-cisteinil-L-valina
b. hidroxilarea unei grupe metil din restul izopropilic al valinei şi acetilarea grupei hidroximetil rezultate
c. ciclizarea oxidantă a tripeptidei (dehidrogenare,
-6H)
Caracteristici chimice ale 3-acetoximetil-cefalosporinelor
esterazele serice acid cefalosporanadezic (inactivare ) aciditate gastrică lactonă nonabsorbabilă şi inactivă
Reacţia 3-acetoximetil-cefalosporinelor cu N-nucleofili
→ betaine
Reacţia 3-acetoximetil-cefalosporinelor cu S-nucleofili
→ tioeteri
Cefalosporine de semisinteză
Scopuri urmărite o extinderea spectrului de activitate şi scăderea CMI o stabilităţii faţă de beta-lactamaze o îmbunătăţirea proprietăţilor farmacocinetice, inclusiv descoperirea de
derivaţi activi pe cale orală
Schema modulărilor structurale aduse Cefalosporinei C
Etapele obţinerii cefalosporinelor de semisinteză
obţinerea acidului 7-amino cefalosporanic (7-AC)
acilarea chimică a 7-AC
modularea la C3
Obţinerea acidului 7-AC prin procedeul Morin
Obţinerea acidului 7-AC prin procedeul Peter
Acilarea şi modularea la C3
Acilarea : cloruri de acizi / trietilamină sau acizi carboxilici/DCCI
Modularea la C3 :
- reacţia cu N-nucleofili sau S-nucleofili a 3-acetoximetil-cefalosporinelor
SAU
- hidrogenoliza 3-acetoximetil-cefalosporinelor cu Pd/BaSO4 cefalosporine cu R3 = CH3
Clasificarea Cefalosporinelor
5 generaţii Criterii
• spectrul antibacterian
• stabilitatea faţă de beta-lactamaze
• activitatea antibacteriană intrinsecă (exprimată prin CMI faţă de enterobacterii)
• pe măsură ce se face trecerea de la generaţia 1 la generaţia 3, spectrul de activitate se lărgeşte seminificativ pe bacterii gram negative, în timp ce activitatea pe cele gram pozitive se diminuează. • în cazul cefalosporinelor din generaţia a 4-a, spectrul de activitate este mai larg, acestea având o bună activitate atât asupra bacteriilor gram pozitive câ şi gram negative • cefalosporinele din generaţia a 5-a sunt active şi pe stafilococii meticilino-rezistenţi şi pe pneumococii penicilino-rezistenţi.
DCI R1 R3
Cefalotina
(FRX) -CH2OCOCH3
Cefacetril -CH2OCOCH3
Cefapirina -CH2OCOCH3
CG1. 3-acetoximetil-cefalosporine (uz parenteral)
CG1. -aminobenzil-cefalosporine (uz oral)
DCI R1 R3
Cefradina -CH3
Cefalexina -CH3
Cefadroxil -CH3
Cefatrizina
CG1 de tip betaină sau tioeter (uz parenteral)
DCI R1 R3
Cefaloridina
Cefazolina
CG2
DCI R1 R3
Cefamandol
DCI R1 R3
Cefuroxima CH2-O-CONH2
-hidroxi-benzil-cefalosporine (uz parenteral)
3-carbamoil-oximetil-cefalosporine (uz parenteral)
DCI R1 R2 R3
Cefotetan OCH3
Cefoxitina OCH3 CH2-O-CONH2
Cefamicine (metoxi-cefalosporine) (uz parenteral)
DCI R1 R2 R3
Cefaclor
H -Cl
Cefprozil
H -CH=CH-CH3
-aminobenzil-cefalosporine (uz oral)
CG3
•2-aminotiazolil-cefalosporine
DCI R1 R3
Cefotiam
(diclorhidrat)-uz
parenteral
x2HCl
Ceftibuten
(uz oral)
CEDAX
H
CG3
•2-aminotiazolil-alcoximino(hidroximino)-cefalosporine
DCI R1 R3
Cefotaxima (FRX)
(uz parenteral)
- CH2OCOCH3
Ceftizoxima
(uz parenteral)
H
Ceftazidima
(FORTUM)
(uz parenteral)
Ceftriaxona
(ROCEPHIN)
(uz parenteral)
CG3
•2-aminotiazolil-alcoximino(hidroximino)-cefalosporine
Cefixima
(uz oral) -CH=CH2
Cefdinir
(uz oral) -CH=CH2
Cefditoren
(SPECTRACEF)
(uz oral)
CG3
•Ureido-cefalosporine (uz parenteral)
DCI R1 R3
Cefoperazona
(CEFOBID)
(BACPERAZONE- în
asociere cu sulbactam)
• Oxacefalosporine (uz parenteral)
DCI R1 R3
Flomoxef
CG4
•2-amino-tiazolil (tiadiazolil)- oximino-cefalosporine (uz parenteral)
DCI R1 R3
Cefpiroma
(CEFROM)
Cefepima
(AXEPIN)
Cefozopran
(clorhidrat)
Cefluprenam
CG5
DCI R1 R3
Ceftobiprol
medocaril
(parenteral)
Ceftarolina
fosamil
(parenteral)
Pro-cefalosporine de uz oral
Esteri dubli, bioreversibili (la pasajul intestinal şi la nivel sanguin) Exemple: Cefuroxima axetil (CG2), Cefpodoxima proxetil (CG3), Cefotiam hexetil (CG3),
Noi pro-cefalosporine
CG1. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice
rezistenţă vis-a-vis de betalactamazele stafilococilor Meti-S; cefalotina - cea mai activă CG1 pe stafilococi
activitate < penicilina G pe streptococi şi pneumococ activitate pe unii bacili Gram (-) non-producători de cefalosporinaze inactive pe Pseudomonas şi slab active pe Haemophilus Indicaţii majore: formele orale: infecţii respiratorii, ORL, ale pielii , cu germeni sensibili (mai
ales streptococice şi stafilococice)
Cefalotina, Cefazolina: profilaxie chirurgicală (infecţii stafilococice)
Nu sunt de primă alegere în otite şi sinuzite cauzate de S. pneumoniae, H. influenzae şi M. catarrhalis (rezistenţă în creştere) !!!!!!
CG2. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice
activitate > CG1 pe enterobacterii rezistenţă faţă de cefalosporinaze inactive pe Pseudomonas CG2 uz parenteral Cefuroxima şi Cefamandolul activitate pe coci Gram (+), H. influenzae şi enterobacterii Cefoxitina (de ales în profilaxia chirurgicală abdominală) activitate pe anaerobi CG2 uz oral (Cefuroxima axetil) activitate pe coci Gram (+), H. influenzae şi enterobacterii
•CG2. Indicaţii generale:
otite, sinuzite, infecţii bronhopulmonare cu Haemophilus influenzae
(cefuroxima, cefamandol)
infecţii urinare complicate produse de enterobacterii (cefuroxima,
cefamandol)
infecţii intraabdominale, pelviene, chirurgicale (cefoxitina)
CG3. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice
spectru mai larg comparativ cu CG1 şi CG2, CMI mai mici, proprietăţi farmacocinetice superioare
activitate pe enterobacterii, inclusiv secretoare de betalactamaze (infecţii intraspitaliceşti multirezistente)
activitatea antistafilococică < CG1 - CG2 şi penicilinelor din grupul Meticilină-Oxacilină
CG3. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice-continuare
Activitate pe Gram (+): Cefotaxima/Ceftizoxima/Ceftriaxona
Ceftazidima – activitate antipseudomonas superioară cefoperazonei şi
Ceftriaxona - menigita meningococică, gonoree, pneumonii
Flomoxef– activitate pe enterobacterii comparabilă cu a carbapenemelor
CG3 se utilizează numai curativ, în infecţii grave ! (antibiotice de
rezervă) Creşterea rezistenţei printre unele bacterii nosocomiale (Enterobacter
spp., Serratia spp., Acinetobacter şi Pseudomonas) reflectă utilizarea pe scară prea largă !
CG4. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice
structură de ,,zwiterion” → penetrabilitate intracelulară excelentă
spectru antibacterian ultra-larg
rezistenţă crescută la betalactamaze
se utilizează numai curativ, în infecţii grave (antibiotice de rezervă), înlocuind CG3 în infecţiile cu germeni rezistenţi - Pseudomonas, Enterobacter, Acinetobacter
CG4. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice
Ceftobiprol - activitate asupra Staphylococcus aureus meti-R, Streptococcus pneumoniae rezistent la peniciline, Pseudomonas aeruginosa şi enterococi. - inhibă PBP2a şi PBP2x - rezistent la betalactamaza stafilococică - intravenos sub formă de ceftobiprol-medocaril
Ceftarolina - spectru de activitate asemănător Ceftobiprolului. - Indicaţii majore: pneumonia comunitară şi infecţiile complicate ale pielii şi ţesuturilor moi -parenteral
Cefalosporine. Posologii uzuale la adult (funcţie renală normală)
Cefalosporina Cale admin. Posologia uzuală zilnică
Cefadroxil p.o. 4x500mg
Cefalexina p.o. 4x750mg
Cefazolina iv, im 3x1g
Cefaclor (Ceclor) p.o 3x250-500mg
Cefoxitina (Mefoxin) iv, im 3-4x1g
Cefuroxima (Zinnacef)
iv, im 3x1,5g
Cefuroxima axetil (Zinnat)
p.o. 2x0,25-0,5g
Cefalosporine. Posologii uzuale la adult (funcţie renală normală)
Cefalosporina Calea admin. Posologia zilnică uzuală
Cefotaxima iv, im 4x1g
Ceftazidima (Fortum) iv, im 3x1g
Ceftriaxona (Rocephine)
iv, im 1x1g
Cefotetan iv, im 2x1g
Cefepima (Maxipime) iv, im 2x1g
Cefpiroma (Cefrom) iv, im 2x1g
Substituentul R3 influenţează parametrii farmacocinetici
Grupa CH2-O-CO-CH3 : (T1/2 scurt) Grupele CH3, Cl, -CH=CH2 : (absorbţie orală ) Grupa CH2-O-CO-NH2 : (T1/2 ) Rest CH2-S-R (tioeter): (T1/2 )
Cefeme-Relaţii structură-activitate
Substituentul R1 influenţează spectrul antibacterian şi CMI rest alfa-amino (sau alfa-hidroxi)-benzil absorbţie orală superioară grup -piperazin-dionic creşte activitatea pe piocianic grup 2-amino-tiazolic creşte activitatea faţă de germenii Gram (-) grup metoxi-imino în restul acilant creşte activitatea pe
enterobacterii şi Pseudomonas şi stabilitatea faţă de betalactamazele enterobacteriilor
Prezenţa unui grup 7-a-metoxi (R2), (Cefamicine) rezistenţă faţă de
betalactamaze
Cazul esterilor: radicalul R4
esterificarea (esteri dubli) creşte lipofilia moleculei absorbţie intestinală superioară
(Cefuroxima axetil, Cefpodoxima proxetil, Cefotiam hexetil….)