10.-Fisiopatologia de La Dm2
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FISIOPATOLOGIA Y CLINICA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2
HISTORIA DE LA DIABETESHISTORIA DE LA DIABETES
HISTORIA DE LA DIABETESHISTORIA DE LA DIABETES1. La palabra Diabetes proviene del griego “
atravesar” fue utilizada por primera vez por Aretaeus de Cappadocia en el siglo II d.c. Diabetes---- evacuar gran cantidad de liquido. (Mellitus ---- miel).
2. La diabetes es una dolencia terrible, no muy frecuente entre los varones que consiste en la disolución de la carne y los miembros en orina.
3. Los pacientes nunca dejan de orinar y el flujo es incesante. Es imposible impedir que beban u orinen
4. Si dejan de beber durante algún tiempo sus bocas y sus cuerpos se resecan, agitación y una sed ardiente y en breve tiempo expiran
HISTORIA DE LA DIABETESHISTORIA DE LA DIABETES
En la década de los años 80, en el S. XX, a partir de la división del ADN de ciertas bacterias, la ingeniería genética obtuvo insulina humana, uno de los mayores acontecimientos médicos del S. XX.
Diabetes mata 1 Americano cada 3 minutos
Nuevos casos diagnosticados cada 40 seg
Mas muertes que cancer de mama .
Espectativa de vida : 15 años menos que no-diabeticos.
Afecta 177 million personas
en el mundo. 300 million tendran diabetes
2025.
18 Million
Millo
nes
2025
2000
1995
100
0
200
300
150
300
Diabetes tipo 2~ 90%
~ 6 Millones por año
140
280
Epidemia de la Diabetes – Vision Global
“Asia, población latina en los EE.UU. y
América del Sur tendrán los mayores
aumentos...”
“Asia, población latina en los EE.UU. y
América del Sur tendrán los mayores
aumentos...”
DEFINICIONDEFINICION
“Diabetes Mellitus”
Grupo de desórdenes metabólicos caracterizados por hiperglicemia que puede resultar en Enfermedad Microvascular o Macrovascular “
American Diabetes Association, 2005.
Mor
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DiabetesTGAObesidad
350
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500
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Glu
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L)Fu
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(%)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia postprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de célula B
Insulinemia normal
Años de diabetes
Años de diabetes
DiabetesTGAObesidad
350
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HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia postprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de célula B
Insulinemia normal
Años de diabetes
Años de diabetes
DiabetesTGAObesidad
350
25
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(%)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia postprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de célula B
Insulinemia normal
Años de diabetes
Años de diabetes
Cómo La Insulino Resistencia Conduce a Cómo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2La Diabetes Tipo 2
Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43:449–500.
Insulino resistencia
Insulino Secreción
Glucemia
Normal Diabetes tipo 2
Tiempo
Patología de DM2
Insulinoresistencia Función de Cél. Beta
Glucemia
Respuesta a la insulina
Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2
Adecuada Inadecuada
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
UKPDS: deterioro progresivo en el tiempo de la funcion de las celulas-
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60
20
40
60
80
100
Anos desde el diagnostico
Funcion (%)Celulas beta
©1999 PPS
Intervencion
Insulinorresistencia y declinación Insulinorresistencia y declinación progresiva de Función de Célula progresiva de Función de Célula
Insulinorresistencia
DisfunciónDisfunción CélulaCélula
proinsulina: insulina proinsulina: insulina
Hiperglicemia(“Glucotoxicidad”)
Ácidos Grasos Libres
(“Lipotoxicidad”)
SECRECION DE INSULINA NORMAL
En pacientes con Diabetes Tipo 2, la fase rápida En pacientes con Diabetes Tipo 2, la fase rápida de Secreción de Insulina se alterade Secreción de Insulina se altera
Normal Diabetes tipo 2
120
100
80
60
40
20
0–30 0 30 60 90 120
Tiempo (minutos)
–30 0 30 60 90 120
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(µU
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0
20 g de glucosa
iv20 g de
glucosa iv
Tiempo (minutos)
Insulino Resistencia y Disfunción de células produce Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2
Célula pancreática Insulino Resistencia
Hígado
Hiperglicemia
Degranulación células Contenido Insulina reducido
Músculo(TG Tejido Adiposo
Transporte de glucosa y Actividad de GLUT-4 disminuída
Lipólisis aumentada
AGLplasma elevados
+ -
Insulina plasmabaja
Salida glucosa aumentada
FNTelevado
ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2
• Captacion de glucosa disminuida
• Secrecion de Insulina Alterada
• Secrecion incrementada de Glucagon
• Produccion hepatica de glucosa aumentada
• Efecto incretina disminuido
• Lipolisis incrementada• Reabsorcion Renal de
Glucosa incrementada.
Sobrepeso - obesidadSobrepeso - obesidad SedentarismoSedentarismo Dieta Hidrato de Carbono simplesDieta Hidrato de Carbono simples Dieta Grasas SaturadasDieta Grasas Saturadas Presencia de ácidos grasos libres (AGL) por Presencia de ácidos grasos libres (AGL) por
lipólisis incrementada (manifestación de lipólisis incrementada (manifestación de resistencia a la insulina en el tejido adiposo) resistencia a la insulina en el tejido adiposo) síntesis de triglicéridos aumentada a nivel síntesis de triglicéridos aumentada a nivel hepàtico aumento de VLDLhepàtico aumento de VLDL
FACTORES AMBIENTALES
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (1)HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (1)
** Los Individuos con DM2 se caracterizan:Los Individuos con DM2 se caracterizan:
1. 1. Defectos en la Secreción de Insulina.Defectos en la Secreción de Insulina.
2. 2. Resistencia a la Insulina a nivel del Músculo, Resistencia a la Insulina a nivel del Músculo, Hígado y Adipocito.Hígado y Adipocito.
3. 3. Anormalidades en la Captación de la Glucosa.Anormalidades en la Captación de la Glucosa.
** Dentro de la población con Tolerancia Normal a la Dentro de la población con Tolerancia Normal a la Glucosa, aprox 20-25% son Severamente Resistentes a Glucosa, aprox 20-25% son Severamente Resistentes a la acción de la Insulina; y, los sujetos en el cuartil mas la acción de la Insulina; y, los sujetos en el cuartil mas bajo de sensibilidad a la insulina son tan Insulino bajo de sensibilidad a la insulina son tan Insulino resistentes como los pacientes DM2.resistentes como los pacientes DM2.
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (6)HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (6)
• La 1era fase de secreción de Insulina durante un TTOG La 1era fase de secreción de Insulina durante un TTOG (0-30 min) y durante un TTEVG(0-10 min) tienden a (0-30 min) y durante un TTEVG(0-10 min) tienden a ser reducidas en la mayoría de pacientes DM2 con una ser reducidas en la mayoría de pacientes DM2 con una GPA > 110-120mg/dl.GPA > 110-120mg/dl.
• Investigaciones en familiares de Primer Grado de DM2 Investigaciones en familiares de Primer Grado de DM2 y en Gemelos han proveído fuerte evidencia de la base y en Gemelos han proveído fuerte evidencia de la base genética de la disfunción de la Célula Beta.genética de la disfunción de la Célula Beta.
• GLUCOTOXICIDAD:GLUCOTOXICIDAD: Una mínima elevación en la Una mínima elevación en la concentración Gluc Plasmát Media, en la presencia de concentración Gluc Plasmát Media, en la presencia de una masa reducida de céls beta, puede iniciar una falla una masa reducida de céls beta, puede iniciar una falla mayor en la secreción de insulina por el remanente mayor en la secreción de insulina por el remanente tejido pancreático. Exposición prolongada de las céls tejido pancreático. Exposición prolongada de las céls beta a altas concentraciones de Glucosa ha demostrado beta a altas concentraciones de Glucosa ha demostrado alterar la transcripción génica, iniciando la alterar la transcripción génica, iniciando la disminución de la síntesis y secreción de Insulina.disminución de la síntesis y secreción de Insulina.
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (7)HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (7)
• LIPOTOXICIDAD:LIPOTOXICIDAD: Exposiciones de la cél beta a Exposiciones de la cél beta a incrementos fisiológicos de AAL por cortos periodos de incrementos fisiológicos de AAL por cortos periodos de tiempo ESTIMULA la Secreción de Insulina. Exposiciones tiempo ESTIMULA la Secreción de Insulina. Exposiciones crónicas a niveles elevados de AAL INHIBE la Secreción de crónicas a niveles elevados de AAL INHIBE la Secreción de Insulina vía activación del Insulina vía activación del Ciclo de Randle.Ciclo de Randle.
• DEFICIENCIA Y/O RESISTENCIA DE “IN CRETINAS”: DEFICIENCIA Y/O RESISTENCIA DE “IN CRETINAS”: Dos Hormonas GI: GIP y GLP-1 , son responsables del mas Dos Hormonas GI: GIP y GLP-1 , son responsables del mas del 90% del efecto de Incretinas observadas luego de del 90% del efecto de Incretinas observadas luego de ingestión de alimentos o glucosa. Ambos son liberados de ingestión de alimentos o glucosa. Ambos son liberados de céls endocrinas del duodeno y yeyuno en rpta a CH céls endocrinas del duodeno y yeyuno en rpta a CH luminales pero no en rpta a la glucosa circulante, y su luminales pero no en rpta a la glucosa circulante, y su liberación es proporcional a la carga de glucosa oral y liberación es proporcional a la carga de glucosa oral y dependiente de la absorción de la glucosa a través de la dependiente de la absorción de la glucosa a través de la mucosa intestinal.mucosa intestinal.
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (8)HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (8)
• El número de céls beta en un determinate crítico de la El número de céls beta en un determinate crítico de la cantidad de insulina que es secretada por el pancreas. cantidad de insulina que es secretada por el pancreas. Se ha demostrado un 20-40% de reducción en la masa Se ha demostrado un 20-40% de reducción en la masa de céls beta en DM2 de larga data. Histológicamente de céls beta en DM2 de larga data. Histológicamente son morfológicamente normales, con la excepción de son morfológicamente normales, con la excepción de DEGRANULACION de la Cél Beta. La formación de DEGRANULACION de la Cél Beta. La formación de nuevos islotes de los conductos exocrinos esta nuevos islotes de los conductos exocrinos esta marcadamente reducido en DM2.marcadamente reducido en DM2.
• Una asociación entre el bajo peso al nacer y el Una asociación entre el bajo peso al nacer y el desarrollo de Tolerancia Anormal a la Glucosa y DM desarrollo de Tolerancia Anormal a la Glucosa y DM ha sido demostrado en varias poblaciones. La ha sido demostrado en varias poblaciones. La malnutricón fetal se ha asociado con el desarrollo de malnutricón fetal se ha asociado con el desarrollo de resistencia a la insulina posterior.resistencia a la insulina posterior.
Glucosa
HIGADO
Tejido periferico(Musculo)
Pancreas
Defecto Receptor +postreceptor
Incrementoproducion
glucosaSecrecion alterada
de Insulina
Resistencia
Insulina
Causas de Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2
©1997 PPS
Extrapolación del Tiempo de Deterioro Extrapolación del Tiempo de Deterioro de la Disfunción de Células Betade la Disfunción de Células Beta
Adaptado de UKPDS 16. Adaptado de UKPDS 16. DiabetesDiabetes 1995. 1995.
ITGITG
Años desde el diagnósticoAños desde el diagnósticoAños desde el diagnósticoAños desde el diagnóstico
0000
20202020
40404040
60606060
80808080
100100100100
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––1212––1212 ––1010––
1010––
66––
66––
22––
220000 2222 6666 10101010 14141414
HiperglicemiaHiperglicemiaPostprandialPostprandial
DiabetesDiabetesTipo 2Tipo 2Fase IFase I
DiabetesDiabetesTipo 2Tipo 2Fase IIFase II
Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2Fase IIIFase III
Acciones fisiológicas Acciones fisiológicas
GLUCOSA
Intestino
GLP-1
GLUCAGON
INSULINA
β
α δ
GlucosaNutrientes
EstimulaInhibe
Páncreas
Secreción de Insulina alterada
Producción de glucosa hepatica
aumentada
Captación de Glucosa disminuida
HIPERGLICEMIA
Tejido Adiposo
Secreción de Insulina alterada
Producción de glucosa hepatica
aumentada
Captación de Glucosa disminuida
HIPERGLICEMIA
Lipolisis incrementada
ROL DE LA LIPOTOXICIDAD EN LA DM 2
Secreción de Insulina alterada
Producción de glucosa hepatica
aumentada
Captación de Glucosa disminuida
LIPOTOXICIDAD
ROL DEL MIOCITO EN LA DM 2
Secreción de Insulina alterada
Producción de glucosa hepatica
aumentada
Captación de Glucosa disminuida
LIPOTOXICIDAD
Las Incretinas
Secreción de
Insulina alterada
Producción de glucosa hepatica
aumentada
Captación de Glucosa disminuida
HIPERGLICEMIA
Lipolisis
incrementada
Efecto Incretina
disminuido
Etiología de la falla de la celula beta en la DM 2
RESISTENCIA A LA INSULINA
• Actividad Serina Kinasa incrementada del Receptor de Insulina (RI)
• Actividad incrementada de autofosforilación del RI
Azziz R, JCE & M, 2002. 87: 4055-4059.
Genotipo proinflamatorio
• TNF alfa.
• IL 6.
• gp 130
• Receptor de IL 6 alfa.
Escobar Morreale ett al. Endorine Reviews. 2005: 26: 251-82.
Genes involucrados en la RI
Acción y secreción de Insulina:• INRS: Region de Receptor de Insulina• VNTR: Tamdem Repetido de Numero Variable
de Insulina.• IRS 1: Sustrato de Receptor de Insulina
tipo 1.• IRS 2: Sustrato de Receptor de Insulina tipo 2.• INS: Insulina• Sistema IGF.• PPAR Gamma.
Escobar Morreale ett al. Endorine Reviews. 2005: 26: 251-82.
Etiología de la falla de la celula beta en la DM 2
DEFECTOS INTRAMIOCELULARES EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
• Defectos intramiocelulares en la acción de la insulina• Transporte alterado de la glucosa
• Sintesis reducida de glucogeno
• Oxidacion de glucosa disminuida
SEÑAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA ESTADO
NORMAL
SEÑAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA EN LA DM2
SEÑAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA EN LA DM2
INCRETINAS
• En la DM2 hay un deficit de GLP 1
• Hay resistencia al efecto estimulador de secreción de insulina de GIP
El Riñon
Secreción de
Insulina alterada
Producción de glucosa hepatica
aumentada
Captación de Glucosa disminuida
HIPERGLICEMIA
Lipolisis
incrementada
Efecto Incretina
disminuido
Célula alfa Pancreatica Secreción
incrementada de glucagon
Reabsorción de glucosa
incrementada
HOMEOSTASIS NORMAL DE LA GLUCOSA
InsulinaInsulina Glucagon
UTILIZACION
PRODUCCION
FILTRACION Y REABSORCION RENAL
Glucosa Plasmática en ayunas 90 mg%
ROL DEL RIÑON EN LA HOMEOSTASIS DE LA
GLUCOSA• Total de glucosa corporal 450 gr
• Utilización de glucosa• Cerebro 125 gr /d.
• Resto del cuerpo 125 gr/d.
• Glucosa en la dieta 180 gr/d
• Producción de glucosa
Glucogenolisis y gluconeogenesis 70 gr/d
• Filtración y reabsorción de glucosa
por el riñon 180 gr/d
J Int Med 2007: 201: 32-41
Obesidad CentralObesidad CentralMarcador independiente de riesgo cardiovascularLos hispanos estan predispuestos a Obesidad Central
Obesidad Generalizada
Obesidad Central
vs
QUIENES PUEDEN TENER DIABETES?
Distribución de los grupos con CAD según Edad
Conclusiones
Existen diversos órganos involucrados en la fisiopatología de la DM2• Base genética
• Páncreas: Célula beta y célula alfa
• Tejido Adiposo
• Musculo
• Intestino (Incretinas)
• Riñón
• Cerebro
Criterios diagnósticos de diabetesCriterios diagnósticos de diabetes
Cribado de diabetesCribado de diabetes