10. Avtakoidi, eikozanoidi.pdf

8/17/2019 10. Avtakoidi, eikozanoidi.pdf

1/26

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

EIKOZANOIDIEIKOZANOIDI

Lovro Stanovnik Lovro Stanovnik


2/26


EIKOZANOIDIEIKOZANOIDI

•• Derivati nenasiDerivati nenasiččenih maenih maššččobnih kislin z 20 Cobnih kislin z 20 C--atomiatomi – – κοσ ν κοσ ν (eikosin)(eikosin)•• PriPri ččloveku: tetraenoiloveku: tetraenoiččna kislinana kislina – – arahidonskaarahidonska

kislinakislina•• 2 vrsti derivatov:2 vrsti derivatov: – – Prostanoidi (prostaglandiniProstanoidi (prostaglandini – – PG , prostaciklinPG , prostaciklin – – PGI,PGI,

tromboksantromboksan – – TX )TX ) – – Levkotrieni (LT)Levkotrieni (LT)

•• Ime: prostaglandiniIme: prostaglandini – – prisotnost v semenskiprisotnost v semenski

tekotekoččini, levkotrieniini, levkotrieni – – v levkocitihv levkocitih•• Nomenklatura: vrste glede na substituente naNomenklatura: vrste glede na substituente na

obroobročču (velikeu (velike ččrke G, H, E, Frke G, H, E, F ……), subskript), subskript – – šštevilotevilo

dvojnih vezi. Npr. PGFdvojnih vezi. Npr. PGF22, PGE, PGE2 ,2 , LTBLTB44 …………


3/26



4/26


Mesta sinteze eikozanoidovMesta sinteze eikozanoidov

•• PGE inPGE in --FF – – pljupljučča, ledvice,a, ledvice,prebavila, CNSprebavila, CNS

•• LTLT – – mastociti, pljumastociti, pljuččaa•• TX (tromboksan)TX (tromboksan) – – trombocititrombociti

•• PGI (prostaciklin)PGI (prostaciklin) – – endotel krvnihendotel krvnihžžilil


5/26


Druge poti nastajanjaDruge poti nastajanja

eikozanoidoveikozanoidov

•• Neencimska pot metabolizma arahidonataNeencimska pot metabolizma arahidonata(peroksidacija, katalizirana s prostimi radikali)(peroksidacija, katalizirana s prostimi radikali) ⇒⇒izoprostani izoprostani -- po upo uččinkih podobni PG (tvorbainkih podobni PG (tvorba inin

situ situ ⇒⇒ sprosproššččanje )anje )•• MoMožžgani:gani: arahidonat sklopljen z etanolaminomarahidonat sklopljen z etanolaminom – –

anandamidanandamid

– –

vezava na kanabinoidne receptorjevezava na kanabinoidne receptorje

(u(uččinki podobniinki podobni uuččinkominkom ΔΔ99 – – tetrahidrokanabinoltetrahidrokanabinolaa – – endogeni ligand za kanabinoidne receptorje?endogeni ligand za kanabinoidne receptorje? ).).


6/26


Razgradnja eikozanoidovRazgradnja eikozanoidov

•• PGE in PGFPGE in PGF -- encimskaencimska•• PGI in TXAPGI in TXA -- spontanaspontana

tt 1/21/2 3 min (PGI) in 30 sekund3 min (PGI) in 30 sekund(TXA)(TXA)

•• LTLT -- encimskaencimska


7/26


U U č č inki inki eikozanoidov eikozanoidov

•• Kardiovaskularni sistem Kardiovaskularni sistem – – PGEPGE,, PGFPGF vazodilatacijavazodilatacija – – PGIPGI22 istoisto -- momoččneje izraneje izražženoeno

– – TXATXA vazokonstrikcijavazokonstrikcija – – LTLT predvsempredvsem ⇑⇑ permeabpermeabilnostilnost k k apilarapilar

•• KriKri

– – PGE inPGE in šše bolj PGIe bolj PGI22 ⇒⇒ inhibicija aglutinacijeinhibicija aglutinacijetrombocitovtrombocitov – – TXATXA -- ⇑⇑ aglutinacije trombocitovaglutinacije trombocitov

– – PGEPGE ⇒⇒ ⇓⇓ imunski odgovorimunski odgovor – – PGEPGE indukcija eritropoezeindukcija eritropoeze – – LTLT kemotaktikemotaktiččno delovanje na polimorfonuk.no delovanje na polimorfonuk.

levkocitelevkocite


8/26



•• Bronh Bronh ialna ialna m m uskulatura uskulatura – – PGFPGF kontrakcijakontrakcija – – LTLT momoččaan bronhokonstrn bronhokonstriktoriktor – – TXTX istoisto – – PGEPGE relaksacijarelaksacija

•• Uterus Uterus – – NenoseNenosečč: PGF: PGF kontrakcijakontrakcija – – PGEPGE relaksacijarelaksacija

– – NoseNosečč:: obaoba kontrakcijakontrakcija ↑↑ frekvenca popadkovfrekvenca popadkov•• Prebavila Prebavila

– – razlirazliččen vpliv na cirk. in long. muskulaturoen vpliv na cirk. in long. muskulaturo


9/26



•• SekrecijaSekrecija – – ŽŽelodec: PGE in PGIelodec: PGE in PGI ⇒⇒ inhibicijainhibicija

sekrecije HClsekrecije HCl•• LedviceLedvice

– – PGE in PGIPGE in PGI ⇒⇒ povpoveeččanjeanje pretoka krvi inpretoka krvi indiurezediureze ⇑⇑ sprosproššččanje reninaanje renina

– – TXATXA ⇒⇒ ↓↓ pretoka krvipretoka krvi

•• CNSCNS – – PGEPGE ⇑⇑ teltelesneesne temperaturetemperature – – zmanjzmanjššanje konvulzijanje konvulzij

– – sedativen usedativen uččinek inek


10/26



•• Aff. Aff. žživciivci – – ⇑⇑ obobčč. za bole. za boleččino (ino (↓↓prag vzdraprag vzdražžnosti )nosti )

– – ⇑⇑ obobččutljivosti zautljivosti za kininekinine•• Endokrini sistemEndokrini sistem

– – PGEPGE ⇒⇒ stimstimuliraulira izlizlooččanjeanje hipofiznihhipofiznihhormonovhormonov•• ACTH ACTH

•• STHSTH•• prolaktinaprolaktina•• gonadotropinovgonadotropinov

– – PGFPGF ⇒⇒ luteolizaluteoliza


11/26


ReceptorjiReceptorji

•• Receptorji za prostanoide (P)Receptorji za prostanoide (P):: – – EP (veEP (večč podtipov, 1podtipov, 1 -- 4),4),

– – DP, IP, TP,DP, IP, TP,•• Receptorji za levkotrieneReceptorji za levkotriene (LT)(LT)::

– – dva tipadva tipa•• LTBLTB44 – – R za LTBR za LTB44•• CystLTCystLT – – R za LTCR za LTC44,, LTDLTD44, LTE, LTE44

•• Vsi R sklopljeni s proteinom G Vsi R sklopljeni s proteinom G•• R R azl. transdukcijski mehanizmi: aktazl. transdukcijski mehanizmi: aktivacijaivacija

AC, inhib AC, inhibicijaicija AC, akt AC, aktivacijaivacija PLCPLC


12/26


Vloga Vloga

(v fiziolo(v fiziološških in patolokih in patološških procesihkih procesih))

•• Funkcija trombocitovFunkcija trombocitov•• Reprodukcija in porodReprodukcija in porod

•• Fetalna cirkulacijaFetalna cirkulacija

•• Renalni pretok (modulacija)Renalni pretok (modulacija)•• Vnetje in imunski procesi Vnetje in imunski procesi


13/26


Terapevtska uporabaTerapevtska uporaba

•• stabilnejstabilnejšši derivatii derivati•• abortiv (karboprostabortiv (karboprost -- i.v.i.v.¸̧ dinoprostondinoproston --

vaginalno)vaginalno)•• periferna vaskularna obolenja (PGE in F)periferna vaskularna obolenja (PGE in F)

•• zazaššččitaita žželodelodččne sluznice (misoprostol)ne sluznice (misoprostol)


14/26


Alprostadil Alprostadil(Prostin VR (Prostin VR ®® raztopina za infundiranje)raztopina za infundiranje)

•• Agonist receptorjev EP Agonist receptorjev EP11•• Dilatacija ductus arteriosus (pri nekaterihDilatacija ductus arteriosus (pri nekaterihkongenitalnih srkongenitalnih srččnih napakah izboljnih napakah izboljššaa

oksigenacijo krvi)oksigenacijo krvi)•• Vazodilatacija v corpus cavernosum Vazodilatacija v corpus cavernosum•• ZmanjZmanjšša sproa sproššččanje noradrenalinaanje noradrenalina•• Inhibicija agregacije trombocitovInhibicija agregacije trombocitov


15/26


Dinoproston (Prostin E2Dinoproston (Prostin E2®®))

•• Agonist receptorjev EP Agonist receptorjev EP22

•• Indukcija abortusa v drugem trimestruIndukcija abortusa v drugem trimestrunosenoseččnosti (intravaginalna aplikacija).nosti (intravaginalna aplikacija).•• Evakuacija uterusa pri nepopolnem abortusuEvakuacija uterusa pri nepopolnem abortusu

•• Indukcija poroda (oralna ali intravaginalnaIndukcija poroda (oralna ali intravaginalnaaplikacijaaplikacija – – cervikalni gel)cervikalni gel)

•• Kot bronhodilatator pri astmi (inhalacija)Kot bronhodilatator pri astmi (inhalacija) – –dvomljiva udvomljiva uččinkovitost.inkovitost.


16/26


Karboprost trometaminKarboprost trometamin

(Prostin 15M(Prostin 15M®®

injekcija)injekcija)

•• analog prostaglandina Fanalog prostaglandina F22αα•• agonist receptorjev FPagonist receptorjev FP

•• uporaba:uporaba: – – abortus med 13. in 20. tednomabortus med 13. in 20. tednom

nosenoseččnostinosti

– – poporodna krvavitevpoporodna krvavitev


17/26



18/26


Poseganje v metabolizemPoseganje v metabolizem

•• Blokatorji kalcijevih kanalovBlokatorji kalcijevih kanalov(nifedipin)(nifedipin)

•• Inhibitorji kalmodulina (fluperazin)Inhibitorji kalmodulina (fluperazin)•• GlukokortikoidiGlukokortikoidi

– – inhibicija PLAinhibicija PLA22,, – – inhibicija indukcije COXinhibicija indukcije COX22


19/26


Poseganje v metabolizemPoseganje v metabolizem

•• IInhibnhibitorjiitorji cikloksigenazecikloksigenaze NSAIDNSAID•• IInhibnhibitorjiitorji TX sintetazeTX sintetaze --

– – derivderivatiati iimidazola:midazola:•• dazoksiben dazoksiben •• pirmagrel pirmagrel , klopidogrel , klopidogrel -- poleg inhib. TXpoleg inhib. TX

sintaze tudi blok sintaze tudi blok adaada TXTX--R R ↓↓ konc. TXAkonc. TXA ↑↑ konc. PGIkonc. PGI

•• IInhibnhibicijaicija obeh potiobeh poti

– – eikositetraenoieikositetraenoiččna k. (napana k. (napaččni substratni substrat – – 4 trojne4 trojnevezi)vezi)

– – tenidap tenidap ⇒⇒ tudi inhib. sint. in delovanja ILtudi inhib. sint. in delovanja IL--11


20/26


Blokatorji receptorjevBlokatorji receptorjev

•• Blokatorji R za prostanoideBlokatorji R za prostanoide – – TP (TX)TP (TX) – – 1313--azaprostanoiazaprostanoiččna k.na k.

– – TPA (TXA)TPA (TXA) – – sulotroban sulotroban ,, vapiprost vapiprost -- inhibicijainhibicijaagregacije trombocitov (pri stabilni angini pectorisagregacije trombocitov (pri stabilni angini pectorisnista aktivna, pri koronarnih obvodih zmanjnista aktivna, pri koronarnih obvodih zmanjššataatafrekvenco okluzij).frekvenco okluzij).

– – Antagonisti EP receptorjev (EP1, EP4 Antagonisti EP receptorjev (EP1, EP4 --eksperimentalna faza)eksperimentalna faza)

•• Blokatorji R za LTBlokatorji R za LT – – Antagonisti za CystLT Antagonisti za CystLT --RR fifi terapija astmeterapija astme

(kombinacija z(kombinacija z ββ++ ))•• Montelukast Montelukast

•• Zafirlukast Zafirlukast


21/26


LipoksigenazaLipoksigenaza

•• 55--lipoksigenazalipoksigenaza

•• V Vsebuje Fesebuje Fe++++

•• ferofero -- neaktneaktivnaivna

•• feriferi -- aktiviranaaktivirana

Bl k t ji li k iBl k t ji li k i


22/26


Blokatorji lipoksigenazeBlokatorji lipoksigenaze

•• Redoksni inhibitorjiRedoksni inhibitorji: blokada: blokada FeFe++++

⇔⇔ FeFe++++++

– – Fenidon Fenidon , , ICI207968ICI207968 – – V Vpliv tudi na Fe v hemupliv tudi na Fe v hemu,, kratekkratek tt1/21/2,, preveprevečč sistemskihsistemskih

uučč

ink ink ovov•• Ligandi FeLigandi Fe – – Deriv. hidroksamiDeriv. hidroksamiččne kislinene kisline -- v klin. eksp. fazi (najdlje)v klin. eksp. fazi (najdlje)

– – Relativno kratek tRelativno kratek t1/21/2 – – Zilevton Zilevton

•• Neredoksni inhibitorjiNeredoksni inhibitorji – – usmerjeni na akt. mestousmerjeni na akt. mesto

encimaencima – – Derivat hidroksitiazolaDerivat hidroksitiazola – – ICID2138ICID2138

– – DaljDaljšši ti t1/21/2 – – Selektiven, v kliniSelektiven, v kliniččni fazi preizkuni fazi preizkuššanjaanja


23/26


PAFPAF – – platlet activating factorplatlet activating factor

•• Produkt delovanja fosfolipaze AProdukt delovanja fosfolipaze A22 nanamembranske lipidemembranske lipide

•• SintezaSinteza nene shranjevanje:shranjevanje: – – trombocititrombociti

– – nevtrofilcinevtrofilci – – eozinofilcieozinofilci – – mastocitimastociti – – endotelne celice (i.c.)endotelne celice (i.c.)

•• RR ⇒⇒ GGlinkedlinked R R ( PLC, PLA( PLC, PLA22 ))


24/26


SintezaSintezaPAFPAF

•• KKriri


25/26


UUččinkiinkiPAFPAF

•• K K ri ri – – trombocititrombociti ⇑⇑ agregacijaagregacija

– – druge cedruge celicelice

kemotaktikemotaktiččno delovanjeno delovanje•• Ž Ž ilje ilje

– – KapilareKapilare:: ↑↑ permeab.permeab. – – EEndotelij (i.c. delovanjendotelij (i.c. delovanje):): adhezijaadhezija

tromboctrombocitovitov – – Arteriole Arteriole:: -- konstrikcijakonstrikcija,, dilatacijadilatacija

•• Ž Ž elodec elodec ulcerogeno del.ulcerogeno del.

•• U U terus terus ritmiritmiččne kontrakcijene kontrakcije – – EmbrioEmbrio:: produkcija PAFprodukcija PAF ⇒⇒ vloga privloga pri

implantacijiimplantaciji•• B B ronhiji ronhiji (terminalni)(terminalni) konstrkonstrikcijaikcija•• G G ladke mi ladke mi š š ice ice kontrakcijakontrakcija•• L L edvice edvice

– – ⇓⇓ pretok krvipretok krvi

– – ⇓⇓ filtracije, izlofiltracije, izloččanja Naanja Na++


26/26


Antagonisti PAF Antagonisti PAF

•• Ginkgolid B (Ginkgo biloba)Ginkgolid B (Ginkgo biloba) – – uuččinkovit in selektiven antagonistinkovit in selektiven antagonist

•• Triazolobenzodiazepini:Triazolobenzodiazepini: – – Alprazolam Alprazolam – – TriazolamTriazolam

– – Apafant Apafant

10. Avtakoidi, eikozanoidi.pdf

Documents

Transcript of 10. Avtakoidi, eikozanoidi.pdf