1.- Procesos LADME 1
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•Liberación L•Absorción A•Distribución D •MetabolismoM•Excreción E
Respuesta
PROCESOS GENERALESFactores farmacocinéticos que
determinan la acción de los fármacos
receptor
Factores:
1. La preparación farmacéutica (liberación)
2. Características físico-químicas del fármaco (liposolubilidad, grado de ionización)
3. Eliminación presistémica (efecto primer paso)
4. Características del lugar de absorción (via de administración)
Absorción: paso del fármaco a través de una o más membranas biológicas antes de llegar a la circulación sistémica
VIAS DE ADMINISTRACIÓN
VÍA ENTERALES
Oral
Sublingual
Rectal
VÍA PARENTERAL
Intravenosa
Intramuscular
Subcutánea
Intradérmica
Aplicación a superficies epiteliales
Nasal
Inhalatoria
Oftálmica
Transdérmica
Tópica
VÍA ORAL Factores que influyen en la absorción gastrointestinal
- Ph del medio
- Vaciado gastrico (Ka rapida)
- Motilidad gastrointestinal (Ka lenta)
- Flujo sanguíneo esplácnico (liposolubilidad)
- Presencia de alimentos
-Formación de complejos
-Competición por el transportador
-Aumento de las secreciones gástricas
- Metabolismo presistémico (primer paso)
Factores:
- Liposolubilidad (difusión simple)
- Grado de vascularización
- Solubilidad
Ventajas:
Acción rápida sin pérdida presistémica
Ejemplo: Nitroglicerina
VÍA SUBLINGUAL
VÍA RECTAL
Factores:
-Superficie de absorción,
-Influencia del vehículo en la cesión del principio activo (gelatina, glicerina..)
Ventajas:
No necesita consciencia, sin pérdida presistémicas
VÍAS PARENTERALES: IV, IM, SC, ID
Factores:
Grado de vascularización
Superficie de difusión (hialuronidasa, masaje, calor)
Solubilidad del fármaco (sol. Acuosa, suspensión, vehículo oleoso.
Ventajas: Intensa y rápida
Alta biodisponibilidad Útil en situaciones de urgencia e intolerancia digestiva
Inconvenientes: Rigurosa asepsia
Cara y dolorosaSiempre soluciones, neutras e isotónicas
Manipulación farmacológica : Penicilina-procaina
Insulina-Zn
Anestésico local-Adrenalina
Superficies epiteliales
Local: Descongestivos nasalesAerosoles con un tamaño de partícula adecuadoSistémica: hormonas peptídicas (calcitonina)
Nasal
Vía inhalatoria o pulmonar-Extraordinariamente rápida
-Gran superficie del epitelio alveolar
-Espesor reducido de la membrana (0,2 µm)
-Gran vascularización.
Ejemplos; anéstesicos gaseosos,
Aerosoles; broncodilatadores, esteroides…
Superficies epiteliales
Efecto sistémico
Evita la eliminación presistémica
Ejemplo; parches de liberación sostenida, (estrógenos para la reposición hormonal)
Via transdérmica
Vía tópica
Efecto local en la piel
Ejemplo; Aplicación de esteroides.
Dosis
Destruido en el
estómago
A la circulació
n sistémica
Noabsorbid
o
Destruido en la pared intestinal
Destruido por el hígado
BIODISPONIBILIDAD EN LA VÍA ORAL
Primer paso: Consiste en la pérdida de fármaco por acción de los enzimas de un órgano cuando toman contacto con el fármaco, antes de que alcance la circulación sistémica
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
a
Tiempo
Vía i.v
Vía i.m
Vía oral
Vía rectal
Biodisponibilidad(AUC)o
(AUC)iv=
BIODISPONIBILIDAD
CME
TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS
• Difusión simple
•Filtración
• Difusión facilitada
•Transporte activo
• Endocitosis/exocitosis
Fcos. liposolubles
Difusión pasiva
Fcos. hidrosolubles
Poros (filtración) y canales (D. Facilitada)
Transporte especializado
PROCESOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS
Fcos liposolubles e hidrosolubles
DIFUSIÓN SIMPLE
• Es el proceso más sencillo por el cual las moléculas disueltas, migran a través de una membrana semipermeable desde el medio más concentrado al menos concentrado.
FCO-H FCO- H++
FCO-OH FCO+ OH-+
Ácidos Débiles
HA H+ + A-
[ NI ] [ I ]
pKa = pH + log (HA/A-)
log Ka= log H + log [A - ] / [ HA ]
- log Ka = - log H - log [A - ] / [ HA ]
Ka = [ H+ ] [A- ] / [ HA ]
K1
K2
Bases Débiles
BOH B+ + OH-
[ NI ] [ I ]
Ka = [BOH] [H+] / [B+]
B+ + H20 BOH+ H+
log Ka = log BOH / B + + log H+
- log Ka = - log (BOH / B + ) - log H+
pKa = pH + log B+/BOH)
FÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILESFÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILES
Están más o menos ionizados dependiendo de
su pKa y del pH del medio según la fórmula de
Henderson-Hasselbach:
Para ácidos:
pKa = pH + log ([no ionizado]/[ionizado])
Para bases:
pKa= pH + log ([ionizado]/[no ionizado])
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Acidos pKa Bases
AAS
Propranolol
Penicilinas
Metotrexato
Fenobarbital
A. Ascórbico
Diazepam
Morfina
Cloroquina
Paracetamol
Filtración
• Consiste en el paso de fármacos en solución a través de los poros de las membranas
• Factores:
- número y diámetro de los poros,
Abundante; capilares sanguíneos excepto en el SNC, hígado, riñón
Fcos. Hidrosolubles
A favor de gradiente
Transporte activo *Es específico
*Es saturable
*Requiere energía
*Puede ocasionar competición entre
fármacos que utilizan el mismo portador
*Se puede bloquear interfiriendo con la
síntesis del transportador o inhibiendo el
aporte energético (ATP)
•Liberación L•Absorción A•Distribución D •Metabolismo M•Excreción E
RespuestaRespuesta
PROCESOS GENERALESPROCESOS GENERALES
receptor
DISTRIBUTION
• Distribución de un fármaco en las distintas regiones del
cuerpo (plasma, tejidos, órganos, fluidos corporales)
• Factores: características del fármaco, propiedades del
tejido, flujo sanguíneo
Main body fluid compartments
Body water constitutes as much as 60-70 % of the total body weight. This is distributed between intracellular fluid, interstitial fluid, blood plasma, and transcellular fluid (~2%).
PLASMA(5%)
INTERSTITIALWATER(16%)
Intracellular water
(35-40%)
Transcellular
water (2 %)
FAT (20 %)
DISTRIBUTION
El volumen de distribución (Vd), o volumen aparente de distribución, es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un fármaco en el cuerpo tras la administración oral o parenteral.
Es el volumen (aparente) en el cual el farmaco se tendría que distribuir uniformemente para producir la concentración plasmática observada.
Utilidad: la dosis requerida para dar una Cp requerida puede ser calculada si se conoce el Vd de un determinado fármaco.
Vd = D/Cp (L, L/kg)
Drug Vd (L) Compartment
Heparine 3-6 Plasma
Aspirin 10,5 Plasma/
Intersticial water
Paracetamol 70 Plasma/intersticial/ intracellular
Diazepam 168 Total water/ accumulation
Digoxin 490 Total water/ Accumulation
Examples of apparent Vd’s for some drugs
Factores que influyen en la distribución
Factores:
• Unión a proteínas plasmáticas
• Ph ( ionización del fármaco)
• Liposolubilidad.
• Flujo sanguíneo (velocidad de distribución)
. Barreras especiales
• Albúmina
Unión a proteínas plasmáticas
Alfa-glicoproteina acida Lipoproteinas
- Bases débiles
- Baja afinidad
- No saturable
- No interacción
• Elevado número de sitios de unión. Ácidos y bases débiles.
• Alta afinidad
• Saturable
• Interacción entre fármacos
Examples
Aspirin
Penicilin
Phenylbutazone
Warfarin
fluoxetine
Lidocaine,
Metadone,
Fármacos liposolubles cyclosporine,
Implicaciones de la unión a proteínas plasmáticas
• Solo el fármaco no unido es capaz de difundir.
• El complejo fármaco-proteína actúa como un reservorio
(fármaco libre) + (albumin) (fármaco-albumina complex)
Kd
. Enfermedades:
- Hipoalbuminemia (fallo renal)
- Aumento del ácido alfa-glycoproteina (cancer, artritis, hepatitis...)
Place pH
Plasma 7.4
LCR 7.3
Milk 6.5
Fetal Blood 7-7.2
Inflamed Tissue 6-7
Effects of pH“atrapamiento ionico"
Fármacos acidos tienden a acumularse en medios donde el pH es mayor y al revés.
Alcaloid trapping (nicotine)
Alcaloid trapping (nicotine)
(A) Typical Capillary (A) Brain capillary
Lipid-soluble transport
Cell nucleus
Lipid-soluble transport
Carrier-mediated transport
Blood plasma
Tight junction
Endothelial cell
End foot of astrocyte
Endothelial cell
Fenestration
Pinocytotic vesicle
Intracellular cleft
Blood plasma
Cell nucleus
T. Entrance: AA, glucose,
T. Exit: p-glicoproteine, MRP
BHE: Sólo pequeñós fármacos de naturaleza lipídica pueden entrar el SNC excepto aquellos que usan un mecanismo de transporte activo.
Placenta: Barrera poco efectiva, Sólo aquellos que estan muy ionizados y my poco liposolubles no atraviesan
BARRERAS ESPECIALES