1 Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris.
-
Upload
helaine-duclos -
Category
Documents
-
view
107 -
download
1
Transcript of 1 Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris.
1
Monothérapie : réflexion sur le concept
Pierre-Marie GirardHôpital St Antoine, Paris
2
Pourquoi reconsidérer le dogmede la trithérapie ?
Durée d’exposition aux ARV sera longue… très longue
Toxicité à long terme des ARV est « temps-dépendante »
Profil de tolérance des ARV récents s’est amélioré mais des inconnues persistent sur le long terme (rein, os, vasculaire, mitochondries, ….)
Stratégies d’interruptions sont… interrompues… jusqu’à nouvel ordre
Faut-il la même puissance antirétrovirale en induction et en maintenance ?
L’arsenal thérapeutique est croissant = pronostic de l’échec virologique en 2010 n’a rien à voir avec celui de 2000 (INTI/ IP/INNTI 2nde génération, anti-intégrase, CCR5…)
La monoclasse permet des options très larges en cas d’échec
Allocation rationnelle des ressources
3
nRTV
(543)
Placebo
(547)
Décès* 26(4,8%)
35(6,4%)
Événements SIDA
93 (17,1%)
170 (31,1%)
Total événements**
119 (21,9%)
205 (37,5%)
D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (1)
Cameron DW et al. Lancet 1998;351:543-9.
* p = 0,0105** p < 0,0001
* p = 0,0072
Patients en échec avancé de bithérapie nucléosidique
0 21 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
543547
537538
523518
511498
495484
417398
328324
149149
1217
Nombre à risque :RitonavirPlacebo
Figure 3. Survie globale (jusqu’à la fin de la période 3)A noter que l’échelle de temps diffère de la figure
Temps depuis la randomisation (mois)
Pro
po
rtio
n d
e su
rvie
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0Ritonavir
Placebo
5
ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV1- infected individuals: Amsterdam
Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352: 185-190
D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (3)
Patients en succès de trithérapie
6
Uncontrolled Viral Replication as a Risk Factor for Non-AIDS Severe Clinical Events in HIV-Infected Patients on Long-Term Antiretroviral Therapy: APROCO/COPILOTE (ANRS CO8)
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Temps (années)
Est
ima
tio
n d
e la
pro
bab
ilit
é (%
)
Événements non liés au SIDA
Événements liés au traitement ARV
Événements liés au SIDA
D’après Ferry T et al. AIDS 2009;51:407-15.
Tristan Ferry, MD, PhD, François Raffi, MD, PhD, Fidéline Collin-Filleul, MD, PhD, Michel Dupon, Pierre Dellamonica, MD, PhD, Anne Waldner, MD, Christophe Strady, MD, PhD, Geneviève Chêne, MD, PhD, Catherine Leport, MD, PhD, and Vincent Le Moing, MD, PhD, and the ANRS CO8 (APROCO-COPILOTE) Study Group
7
Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (1)
Efficacité virologique maintenue (quid des blips ?)
Efficacité maintenue dans les réservoirs cellulaires et anatomiques
Faciliter l’observance : traitement simplifié
Améliorer la tolérance notamment sur le long terme (toxicité mitochondries et dyslipidémies)
8
Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (2)
Préserver les options futures en cas d’échappement virologique
Préserver les options futures dans la quête du graal (l’éradication) et, en attendant, « primum non nocere »
Réduire, ou plutôt, optimiser les dépenses
Contribuer par l’évaluation au Nord de stratégiesbien plus coût/efficace à l’objectif ONUSIDA/OMS de Traitement Universel dans les pays à ressources limitées
9
ATV/r ATV/r
DRV/rDRV/r
IDV/r
IDV/r
LPV/rLPV/r
IP/rIP/rMONARK (n = 136)Campo (n = 6)
OK (n = 42)Molto (n = 51)Sprinz (n = 27)
MO3-613 ( n = 155)
KalMo (n = 60)
OK04 (n = 205)
Kalesolo (n = 186)
MOST (n = 60)
ATARITMO (n = 30)ACTG 5201 (n = 34)Karlström (n = 15)
Kalhert (n = 12)
Bilan des essais de monothérapie par IP/r
MONOI-ANRS 136 (n = 225)
MONET (n = 256)
12
Essai OK04 : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48
Pulido F. AIDS 2008;22:F1-F9.
Discontinu
Sous ttt, ARN-VIH>500
Sous ttt, ARN-VIH50-500
Sous ttt, ARN-VIH<50
Semaines
Trithérapie
0 12 24 36 48
LPV/r
Semaines
0 12 24 36 48
0%
20%
40%
60%
80%
100%
13
Essai KALESOLO : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48
Meynard JL et al. JAC Sept 2010.
Trithérapie Monothérapie LPV/r
ARN-VIH < 50 copies/mL
ARN-VIH 50-400 copies/mL
ARN-VIH > 400 copies/mL
ARN-VIH manquant
Ttt discontinu
14
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% p
ati
en
ts e
n s
uc
cè
s v
iro
log
iqu
e
IP/r Trithérapie
IDV/r
Essais de monothérapie IP/r en maintenance
LPV/r ATV/r IDV/r DRV/r
15
Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique
Emergence de résistance ?
Impact sur les réservoirs anatomiques ?
Impact sur les réservoirs cellulaires ?
Activation immunitaire a minima ?
Bénéfice en terme de tolérance ?
Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ?
Bénéfice en terme d’observance ?
16
Semaines depuis la randomisation
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
ARN VIH c/mL
Génotype : pas de mutations
Réinduction: AZT + 3TC
Cmin LPV3.81 g/mL 4.40 g/mL
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Patient DO-10
Arribas JP. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; TuPeB4486
Les 3 patients en échec de maintenance n’ont pas développé de résistance aux IP et ont resupprimé leur charge virale après réintroduction des INTI (exemple)
17McKinnon JE et al. AIDS 2006;20:2331-5.
18
19
Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique
Emergence de résistance ?
Impact sur les réservoirs anatomiques ?
Impact sur les réservoirs cellulaires ?
Activation immunitaire a minima ?
Bénéfice en terme de tolérance ?
Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ?
Bénéfice en terme d’observance ?
20
Essai MOST (Monotherapy Switzerland/Thailand study) : Méthodologie
Critère de jugement principal
Echec du traitement dans le SNC et/ou le compartiment génital :ARN-VIH > 40 copies/mL
PL et prélèvement génital systématiques à S0, S48 et à l’arrêt de l’étude
Randomisation 1:1
Etude ouverte, multicentrique,prospective de 96 semaines(durée médiane de suivi = 48 semaines) Switch vers monothérapie
proposé à S48 (n=13)
Gutmann C et al. AIDS 2010;24:2347-54.
Monothérapie LPV/r400/100 mg BID
(n=29)
Trithérapie inchangée(n=31)
60 patients sous trithérapie > 6 moisARN-VIH < 50 copies/mL depuis ≥ 3 mois
Pas d’ATCD d’échec virologique
22
Most of MOST is unconvincing…
Un seul des 6 patients dits en échec répondait à la définition préétablie dans l’essai
Ont été assimilés 3 patients dont CV CSF détectable MAIS symptomatologie clinique inhabituelle et aucun stigmate inflammatoire CSF. Ce profil était décrit à l’inclusionchez 3 patients du bras Trithérapie.
Nombre de ponctions lombaires dans bras mono (25/29) >> bras trithérapie (15/31)
Faible valeur prédictive de CV CSF pour neuro/VIH
2-3/6 patients dits en échec étaient peu observants
23
Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique
Emergence de résistance ?Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi)
Impact sur les réservoirs anatomiques ?Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??)
Impact sur les réservoirs cellulaires ?Non (ADN proviral dans Monark)
24
Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique
Emergence de résistance ?
Impact sur les réservoirs anatomiques ?
Impact sur les réservoirs cellulaires ?
Activation immunitaire a minima ?
Bénéfice en terme de tolérance ?
Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ?
Bénéfice en terme d’observance ?
26
Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of TherapyPeter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks
Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.
27
Caractéristiques des patients
Caractéristiques Patients non
infectés par le VIH (n = 47)
Contrôles infectés par le VIH avec
CV<75 (n = 30)
Patients infectés par le VIH avec
CV<75 et traités par des antirétroviraux
(n = 187)
Patients infectés par le VIH avec CV>75 et non
traités (n = 66)
Age, années 37 (30-43) 48 (45-51) 46 (41-51) 42 (37-48)
Femmes, no. (%) 0 (0) 12 (40) 32 (17) 14 (21)
Nombre de CD4+, cellules/mm3 943 (689-1058) 727 (512-1037) 442 (274-633) 351 (250-511)
Niveau d’ARN-VIH plasmatique, log10 copies/mL
… <1.9 (…) <1.9 (…) 4.0 (3.4-4.5)
Diagnostic de SIDA, no. (%) 0 (0) 2 (7) 25 (13) 12 (18)
Nadir de CD4+, cellules/mm3 … 496 (350-642) 114 (40-191) 270 (137-400)
Séropositifs pour le virus de l’hépatite C, no. (%)
0 (0) 19 (79) 54 (29) 32 (48)
Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of TherapyPeter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks
Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.
28
Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique
Emergence de résistance ?
Impact sur les réservoirs anatomiques ?
Impact sur les réservoirs cellulaires ?
Activation immunitaire a minima ?
Bénéfice en terme de tolérance ?
Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ?
Bénéfice en terme d’observance ?
30
2.3 kgsp < 0.001
Diminution du risque de lipoatrophie
Po
urc
enta
ge
méd
ian
de
mo
dif
icat
ion
s en
tre
l’in
clu
sio
n e
t S
96
Semaines
EFV graisse membres
LPV/r masse grasse membresEFV masse grasse membres
LPV/r masse grasse tronc
EFV masse grasse tronc
Cameron DW et al. J Infect Dis 2008;198:234-40.
31
Modification médiane à S48
ParamètresTrithérapie
(n=23)
Monothérapie LPV/r(n=19)
Valeur P
Poids, kg
IMC, kg/m²
Mesure de la masse grasse, kg Graisse tronc
Graisse périphérique (membres inférieurs)
Densité minérale osseuse, g/cm² Colonne vertébrale
Col du fémur
Hanche totale
0(-1;2)0,11
(-0,65;0,92)
0,64(-0,07;1,41)
-0,05(-0,66;0,25)
-0,004(-0,021;0,009)
-0,002(-0,013;0,011)
0,002(-0.015;0,017)
0(-2;2)0,00
(-0,68;0,62)
0,47(-0,79;1,56)
0,16(-0,13;0,89)
-0,013(-0,019;0,009)
-0,001(-0,015;0,015)
0,001(-0,014;0,011)
0,98
0,66
0,61
0,023
0,86
0,81
0,6
Meynard JL et al. JAC 2010;65:2436-44.
Essai Kalesolo : Sous-Etude DEXAchez 42 patients
33
Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique
Emergence de résistance ?
Impact sur les réservoirs anatomiques ?
Impact sur les réservoirs cellulaires ?
Activation immunitaire a minima ?
Bénéfice en terme de tolérance ?
Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ?
Bénéfice en terme d’observance ?
34
MONARK : Nombre total de symptômes
Spire B et al. Antivir Ther 2008;13:591-9.
LPV/rLPV/r + AZT/3TC
Auto-déclarés
Engendrantun inconfort
6
8
10
12
14
4
2
077 41 73 40 70 37 63 33 60 33
S48S24S12S4BLnb. de sujets
5 4 4 8 4 6 4 8 4 7[2;9] [1;8] [1;7] [3;12] [1;8] [2;10] [2;9] [3;12] [2;9] [3;12]
médiane[IQR]
p = 0.13p = 0.03p = 0.13p = 0.09p = 0.18Wilcoxon test
6
8
10
12
14
4
2
077 41 73 40 70 37 63 33 60 33
S48S24S12S4BLnb. de sujets
3 2 3 5 2 4 3 6 3 6
[1;8] [0;7] [1;6] [2;8] [0;6] [1;8] [0;5] [1;9] [1;5] [2;10]
médiane
[IQR]
p = 0.01p = 0.03p = 0.15p = 0.03p = 0.24Wilcoxon test
35
Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique
Emergence de résistance ?Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi)
Impact sur les réservoirs anatomiques ?Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??)
Impact sur les réservoirs cellulaires ?Non (ADN proviral dans Monark)
Activation immunitaire a minima ? Pas de données
Bénéfice en terme de tolérance ? Oui
Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Pas de données
Bénéfice en terme d’observance ?Neutre, « Pardonnance » moindre ?
Allocation des Ressources
36
Economie Annuelle = 222 000 000 Euros/an
France : 60 000 patients éligibles/ 85 000
patients sous ARV
40 000 patients sous Monothérapie IP/r
16 Euros/jour = 5840 Euros/an
5 % de ré-intensification (11, 680 M Euros/an)
37
Bilan des essais de monothérapie par IP/r
Avantages démontrés
Efficacité virologique maintenue
Emergence de mutations de résistance très rare
Re-suppression de la CV à la réintroduction des INTI en cas d’échappement
Efficacité immunologique maintenue
Efficacité dans le sperme et sur l’ADN-VIH intracellulaire
Moindre risque de lipo-atrophie
Moindre coût
Inconvénients ?
Blips plus fréquents avec conséquences potentielles surla résistance et les réservoirs non démontrées
Pardonnance moindre ?
Peu de données sur les réservoirs
38
Poursuivre les essais thérapeutiques :
DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en
Afrique,PRIMEVA
Poursuivre les essais thérapeutiques :
DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en
Afrique,PRIMEVA
Intérêts et limites des résultats des Essais Comparatifs disponibles
Durée de suivi maximale de 96 semaines Nucléosidiques divers y compris analogues
thymidiniques
Mais aussi : Dans les essais de maintenance, sélection de patients
sans intolérance aux nucléosidiques
39
MERCI !