1. Mesta Delovanja Zdravil

8/17/2019 1. Mesta Delovanja Zdravil

1/17

L . Stanovnik: Delovanje zdravil 1

Lovro Stanovnik

UVOD V SPLOŠNO FARMAKOLOGIJO


2/17


Doziranje (odmerjanje) zdravil

Zdravila bolniku odmerjamo (doziramo) glede na motnjo, ki jo z zdravilomželimo odpraviti.

Doza (odmerek), koli!ina zdravila, ki jo damo bolniku:• naenkrat, ob enkratnem dajanju ali jemanju

(enkratna doza)• na dan (dnevna doza)

Doziranje pri odraslem prirejeno povpre!no težkemu odraslemu !loveku (70kg) - terapevtska doza

Doziranje pri otrocih (in starih) posebej prirejeno: doza/kg telesne težepri starih doze nekoliko nižje od doz za odraslega (" /2 do 3/4)

Pri zdravilih dolo!ene tudi maksimalne enkratne in maksimalnednevne doze (dolo!ene v starejših farmakopejah in drugih dokumentih).

Shema doziranja – velikost doz in !asovni razmik med njimi.

Shema doziranja odvisna od narave bolezni in cilja zdravljenja.

V glavnem dva tipa shem:• intermitentno dajanje z neregularnimi presledki (koncentracija zdravila

v plazmi mo!no niha): pri zdravilih,! kjer je zaželen hiter in kratkotrajen u!inek (npr. uspavala,

v!asih analgetiki)! kjer želimo dose!i u!inek v dolo!enem delu dneva ali ob

dolo!eni aktivnosti.• dajanje v regularnih !asovnih presledkih# koncentracija zdravila v

plazmi naj ostaja ves !as nad dolo!enim nivojem (kemoterapevtiki,zdravila, kjer u!inek nastopi po!asi).

Za dolo!itev sheme potrebno poznavanje farmakokinetike, mehanizmadelovanja zdravila in narave bolezni, ki jo zdravimo.


3/17


Najpomembnejša (bistvena) lastnost zdravil – U!INEK (E)

VRSTE U ! INKA

glavnistranski

• želeni• neželeni

primarnisekundarni

ZNA ! ILNOSTI DELOVANJA ZDRAVIL

- selektivnost# delovanje omejeno na dolo"ena tkiva ali organe Razlaga:- farmakokinetika- farmakodinamika

- strukturna specifi!nost $ odvisna od koncentracije

majhne spremembe v strukturi (konformacija)

velike spremembe v E

MESTO DELOVANJA ZDRAVIL

- Pogoj za u!inek: vezava zdravila na neko celi!no sestavino # Paul Ehrlich: Res non agunt nisi fixatae

argumenti: delovanje v obmo! ju konc. "0-9 - "0-6 M# le nekaj molekul zdravila na površino celice

Pri vezavi gre v veliki ve"ini primerov za proteine


4/17


Vrste receptorjev (R)

širši pomen - R za endogene snovi (mediatorje) –farmakološki receptorji

(v celi!ni membrani, v citosolu)

- transportni sistemi (omeprazol ! K +H+ ATPaza,transporterji za ione v ledvicah,transporterji za šibke k. v ledvi!nihtubulihtransporteji za mediatorje - privzem)

- ionski kanali (Ca-kanali, Na-kanali, K-kanali)

- encimi (karboanhidraza, MAO, ciklooksigenaza)

- membrane (nespec. delujo!i splošni anestetiki)

Delovanje na R(eceptorje): predvsem na tiste iz prve kategorije(farmakološki R )

Agonist - definicija (ob vezavi na R ! u!inek)zdravilo (snov) z u!inkom

Modifikacija u!inka po drugih zdravilih

! E ! sinergizem

- aditiven E- potenciranje

E (#) > # E

težave z dolo!itvijo v praksi

jasno potenciranje% snov brez u!inka pove!a u!inekdruge

" #E%

antagonizem


5/17


6/17


Uporaba izoliranih organov

- analiza CRR- dolo!anje koncentracij agonista (v nekaterih primerih – ni drugih

metod)

- primerjava u!inkovitosti

Odnos med koncentracijo agonista in receptorjem

Koncentracija – odgovor – krivulja na izol. org.

E - širok obseg konc. "02 - "03 - težje dostopna za ra!unsko obdelavo

E20 - 80% E

m- premica

- primerjava dveh zdravil- # 4 to!ke – four point assay –

dolo!itev neznane konc. zdravila

log konc.parametri Em prikaz na sliki

ED50 definicija (bolje: EC50)

funkcija - pravokotna hiperbola

[ ]

[ ]50

m E A E ED A

⋅=

+


7/17

L . Stanovnik: Delovanje zdravil

Lineweaver-Burkova (LB) transform.

[ ]501 1 1

m m

ED E E A E = ⋅ +

encimska kinetika

1

E

1

A

Eksperimentalne krivulje # neskladanje s teoreti!nimi krivuljami

E po Lineweaver Burku ni premica

log konc.

modificiranje funkcije:

logisti"na funkcija

[ ]

[ ]50

p

m

p p

E A E

D A

⋅=

+ p - naklon krivulje


8/17


INTERAKCIJA AGONISTA Z RECEPTORJEM

A R AR E k

k + → ← → →

1

2

[ ]( ) f A=

K A R

AR D =

⋅

zaradi [AR] se [A] ne zmanjša

R R ARt = +

[ ] [ ] [ ][ ]t

D

A AR K A

⋅=

+ ! pravokotna hiperbola

analogija z prejšnjo funkcijo

predmet zanimanja

?


9/17


TEORIJE RECEPTORJEV

Okupacijske teorije

$. Ariensova okupacijska teorija

E = $ . [RA] Emax = $ . [R]t (")

sorazmernostni faktor"intrinzi!na aktivnost" # vrednosti 0 1<


10/17


Predpostavki pod (") preve! naivni

- v primerih, ko naklon krivulje % " - ireverzibilna blokada R# Em še vedno dosegljiv

(v oporeki z 2. predpost.)# rezervni R

spare R

modifikacija klasi!ne teorije že sam Ariëns

še druge

okupacijske teorije

DRUGE TEORIJE

Stephensonova

E = f(S ) S - stimulus

S # premosorazmeren [AR] - sorazmernostni faktor e (efficacy)

lastnost tkiva

( ) [ ]( ) [ ] [ ]

[ ]t

D

R A E f S f e AR f e

K A

# $⋅= = = ⋅% &

+' (

lastnost agonista

Prakti ! ni zaklju ! ki:- za dol. K D ne zadoš!a samo agonist- irreverzibilni antagonist + A- dolo!anje K D za delne agoniste


11/17


Patonova (hitrostna) teorija

A R A Rk

k + → ←

1

2

v k A R1 1= ⋅ in v k AR2 2=

E v∝ 1

Pomen: razlaga nekaterih fenomenov:

- slika (pred uravnoteženjem velik odgovor)- nikotin

Alosteri"na (razlaga intrinzi!no aktivnost in nekatere druge pojave)

A R * E

Ainv R i

'bazalna' aktivnost receptorja (brez prisotnosti agonistov)antagonisti: vezava na obe obliki v enaki meri

inverzni agonisti (Ainv ): ve! ja afiniteta za R i

R * - aktivna oblika R

R i - inaktivna oblika R


12/17


ANTAGONISTI

RAZLAGA - kompetitivni- nekompetitivni

ireverz. komp. (i)reverzibilni nekom.

fenomenološka razdelitev (definicija):- presegljiv- nepresegljiv

- reverzibilen kompetitivni antagonizem!

pomik krivulje v desno

pA2 - definicija (Schild) - neg. log tiste konc. Antagonista, ki u!inekdvojne koncentracije agonista zmanjša nau!inek enojne

pA2 = pK B pri kompetitivnih antagonistih

Lineweaver-Burk

pA2 - mera za u!inkovitost antagonistov

Lastnosti pA2:

". visok pA2 % velika specifi!nost antagonista (in narobe)2. visok pA2 % velika u!inkovitost antagonista3. podobne vrednosti pA2 za isti par Ag-Antag. na razli!nih tkivih

(organih): podobni R4. pA2 istega antagonista v kombinaciji z razli!nimi agonisti so enaki5. razli!ni pA2 z istim antagonistom na razli!nih tkivih ! razl. R

diferenciacija podtipov R

cilj farmakologije # bolj selektivna zdravila

A

A + [B]

$ razlike v definiciji


13/17


A A'

AA

B

A A=A + K B

A + K 1 +K

′) * ) *+ , + ,# $) * ) *+ , ′ + ,) * % &+ ,

' (

A

A

B

K B

′

− =1

A

A DR

′

=

( ) [ ]log 1 log log B DR B K − = − ena!ba premice

pA2 = - log K B definicija pA2

log(r-")

log [B]

A +[B]A

log K B


14/17


- nekompetitivni antagonizem(nepresegljiv antagonizem)

- obi!ajno

- Lineweaver-Burk

Mesto delovanja nekompetitivnih antagonistov

Antag A E

A R E R Antag

A

R E ireverzibilni kompetitivni antagonizem

Ant.

ireverzibilna vezava

A

A + [Bn]

A

A + [Bn]


15/17


Ireverzibilni kompetitivni antagonizem

AR R BR A

K A

t

D

=− ⋅

+

c h

Pot do novega zdravila

- na!rtovanje - slu!ajna odkritja (serendipity) primeri

Tudi pri 'na!rtovanih' zdravilih mehanizem delovanja v!asihdruga!en od na!rtovanega (gabapentin).

Sinteza novih substanc ! presejavanje (screening) ! obetavna spojina

Screening ! testi (izol. org., cela žival) prirejeni iskanim u!inkom

Neklini"no farmakološko preizkušanje

Cilji:- mehanizem delovanja- dolo!itev u!inkovitih koncentracij- farmakodinamski profil- farmakokinetske lastnosti

- toksikološke lastnosti

A

A + [Bnek ]


16/17


Poskusi na celi poskusni živali, na izoliranih organih, na celi!nih kulturah inna subcelularnih strukturah (izolirane membrane in njihovi deli, encimi,receptorji).

Vprašanje zamenjave poskusne živali s celi!nimi kulturami ali celo zra!unalniškimi modeli.

Problem bolezenskih modelov na poskusni živali:

spontano hipertenzivne podganeumetno izzvani diabetes

pomanjkanje modelovproblem psihiatri!nih bolezni

S predklini"nimi poskusi ugotovljene ugodne lastnosti %%%% poskus na"loveku.

Problem prenosa poskusnih rezultatov z živali na !lovekafarmakodinamika - manjše razlike (lastnosti receptorjev podobne);

razlike v fizioloških procesihfarmakokinetika - razlike ve! je, zlasti v metabolizmu zdraviltako v poteh kot v hitrosti

Klini"no preizkušanje zdravila

- 4 faze:". faza: na zdravih prostovoljcih (kdo so lahko prostovoljci) !

cilji: farmakokinetika na !loveku, prenašanje zdravila.

2. faza: majhna skupina izbranih bolnikov ! cilji: terapevtskiu!inek zdravila, farmakokinetika, prenašanje zdravila.3. faza: ve! je skupine bolnikov ! terapevtsko delovanje pri

razli!nih indikacijah, kontrolirane, multicentri!ne študije:a. dvojno slepi poskus (opis)b. vprašanje placebac. problem kontrolne skupine (eti!ni problemi)

4. faza: zdravilo registrirano ! kontinuirno spremljanje u!inkov inzlasti stranskih u!inkov zdravila. Centri za zbiranje stranskih

u!inkov zdravil.


17/17


Registracija zdravil # patentna zaš!ita # pretek zaš!ite

generi!na zdravila

1. Mesta Delovanja Zdravil

Documents

Transcript of 1. Mesta Delovanja Zdravil