1 ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA “ A disease of our generation “. Elisabetta...
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1
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
“ A disease of our generation “. Elisabetta Bugianesi, 2005
Luis Tomé, Dezembro de 2011
NAFLD
2
1. PREVALÊNCIA
2. HISTOLOGIA
3. FISIOPATOLOGIA
4. FACTORES DE RISCO
5. DIAGNÓSTICO
6. TRATAMENTO
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
3
Bedogni, G.; Miglioloi, L. et alPrevalence of and risk factors for NAFLD. The Dyonisius nutrition and liver studyHepatology.2005.42.44-52
PREVALÊNCIA, INCIDÊNCIA E HISTÓRIA NATURAL
DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS
INDIVIDUOS ENTRE 12 E 65 ANOS
CAMPOGALIANO E CORMONS
DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS, 1991 - 1992
DD
4
Bedogni, 2005
POSITIVIDADE EM ECOGRAFIA
NEGATIVIDADE PARA VHB E VHC
MENOS DE 20 G DE ÁLCOOL POR DIA.
FIGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO
5
Bedogni, 2005
DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS. 2002 E 2003, CAMPOGALIANO
DADOS COMPLETOS 598
135 casos NAFLD ( 22.5%)
6
DALLAS HEART STUDY. 2349 CASOS
CONTEÚDO HEPÁTICO EM TG POR ESPECTROSCOPIA RM
Esteatose = conteúdo TG > 5.5%
ESTEATOSE EM 708 INDIVIDUOS ( 31%)
Browning, J.; Szczepaniak, L. Et alPrevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States. Hepatology.2004.40.1387-95
7
Um em cada 3 americanos adultos
Um em cada 4 a 5 italianos adultos
Causa mais importante para alteração provas hepaticas Ocidente.
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
SERÃO ESTES ESTUDOS FIDEDIGNOS ?
8
OFERECIDA A POSSIBILIDADE DE INCLUSÃO 2000 INDIVIDUOS
Utentes de um Hospital Militar
Submetidos a screening para CCR
Williams, C.; Stengel, J. et alPrevalence on non alcoholic fatty liver disease and non alcoholic steatohepatitis among a largely middle aged population using ultrasound and liver biopsy. A prospective studyGastroenterology.2011.140.124-31
9
História de hepatopatia prévia
Infecções pelo HIV
Medicações (corticoides, tamoxifen)
Consumo ≥ 20 g de álcool por dia.
Excluídos
Williams, 2011
OFERECIDA A POSSIBILIDADE DE INCLUSÃO 2000 INDIVIDUOS
10
400 DOENTES INCLUIDOS
Ecografia 328 Suspeita de NAFLD 156 BH Recusaram 22
SEM EVIDÊNCIA DE NAFLD
ESTEATOSE
ESTEATOHEPATITE
5
89
40 129
BIOPSIA HEPÁTICA EM 134
Williams, 2011
11
400 DOENTES INCLUIDOS. ECOGRAFIA 328
ESTEATOSE
ESTEATOHEPATITE
89
40
27.1%
12.2%
39.3% desta população não seleccionada NAFLD
Williams, 2011
13
ESTEATOSE HEPÁTICA
ESTEATOHEPATITE. NASH
CIRROSE
Existe sobreposição entre estes três padrões.
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
14
ESTEATOSE HEPÁTICA
MACROVESICULAR
NÚCLEOS DESLOCADOS À PERIFERIA
NÚCLEOS VACUOLIZADOS
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
17
ESTEATOHEPATITE
BALONIZAÇÃO PERTO DAS CÉLULAS ESTEATÓSICAS
ALÉM DA ESTEATOSE, SINAIS DE SOFRIMENTO HEPATOCELULAR
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
18
FIBROSE PERISINUSOIDAL OU PERICELULAR
Além da esteatose e da necrose
ESTEATOHEPATITE
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
21
Esteatose ( 0 a 3 )
Inflamação lobular ( 0 a 3 )
Balonização ( 0 a 2 )
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
Kleiner, D.; Brunt, E. Et alDesign and validation of a histologic scoring system for non alcoholic fatty liver diseaseHepatology.2005.41.1313-21
22
Esteatose macrovesicular
0
1
2
3
< 5%
5 a 33%
33 a 66%
> 66%
Kleiner, 2005
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
23
inflamação lobular ( 0 a 3 )
0
1
2
3
Nenhum foco
< 2 focos.campo
2 a 4 focos.campo
> 4 focos. campo
Kleiner, 2005
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
24
0
1
2
Balonização ( 0 a 2 )
Ausência de balonização
Algumas células balonizadas
Muitas células balonizadas
Kleiner, 2005
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
25
0 a 2
3 e 4
≥ 5
ESTEATOSE
INDEFINIDO
ESTEATOHEPATITE
Kleiner, 2005
SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )
26
NUM FÍGADO ESTEATÓSICO NÃO SE PODE DISTINGUIR
A ETIOLOGIA ALCOÓLICA DA ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
COM BASE NOS ASPECTOS HISTOLÓGICOS.
27
PONTO 3. FISIOPATOLOGIA
Marchesisini, G.; Brizi, m. et alAssociation of non alcoholic fatty liver disease with insulin resistanceAm.J.Med.1999.107.450-55
Resposta inadequada aos efeitos fisiológicos desta hormona
28
TUDO RESULTA DA RESISTÊNCIA À INSULINA
Esta resistência de onde vem ?
TECIDO ADIPOSO NÃO EXPANDE O SUFICIENTE
TECIDO ADIPOSO NÃO ACOMODA EXCESSO DE CALORIAS
EXCESSO DE LIBERTAÇÃO DE ÁCIDOS GORDOS
ÁCIDOS GORDOS EXCESSO RESISTÊNCIA INSULINA
29
TECIDO ADIPOSO LIBERTA ÁCIDOS GORDOS
CONCENTRAÇÃO ELEVADA DE FFA. UPTAKE HEPÁTICO +++
OXIDADOS, INTEGRADOS EM TG OU EXPORTADOS
EXCESSO DE INSULINA INIBE A OXIDAÇÃO
Esteatose hepática e resistência à insulina
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
30
ACUMULAÇÃO HEPÁTICA DE TG NÃO É TÓXICA
ANTES IMPEDE OS EFEITOS DOS ÁCIDOS GORDOS LIVRES
Yamaguchi, K.; Yang, L. et alInhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitisHepatology.2007.45.1366-74
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
31
ESTEATOSE PARA ESTEATOHEPATITE
SECOND HIT ?
Day, C.; James, O.Steatohepatitis. A tale of two hitsGastroenterology.1998.114.842-5
32
CAPACIDADE DE SÍNTESE HEPÁTICA DOS TG
INSUFICIENTE PARA EVITAR EFEITOS NEFASTOS DOS FFAs.
NASH MAIS COMUM EM GRAUS MAIS AVANÇADOS DE ESTEATOSE.
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
34
Matteoni, C.; Younossi, Z. et alNAFLD: A septrum of clinical and pathological severityGastroenterology.1999.116.1413
BH. DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE NAFLD DE 79 A 87
132 CASOS
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
35
TIPO 1, ESTEATOSE ISOLADA
TIPO 2, ESTEATOSE E INFLAMAÇÃO LOBULAR
TIPO 3, ESTEATOSE E BALONIZAÇÃO
TIPO 4, ESTEATOSE, BALONIZAÇÃO E FIBROSE.
BH AGREGADAS EM 4 GRUPOS
49 doentes 10 doentes 19 doentes 54 doentes
Matteoni, 1999
36
4%
0
21%
26%
TIPO 1
TIPO 2
TIPO 3
TIPO 4
49 doentes 10 doentes 19 doentes 54 doentes
DESENVOLVERAM UMA CIRROSE 20 DOENTES
2
0
4
14
132 CASOS. FOLLOW UP DE 8.3 SD 5.4 ANOS
Matteoni, 1999
37
4%
22%
TIPO 1
TIPO 2-4
49 DOENTES 83 DOENTES
2
18
Apenas esteatose vs mais que esteatose
Matteoni, 1999
DESENVOLVERAM UMA CIRROSE 20 DOENTES
132 CASOS. FOLLOW UP DE 8.3 SD 5.4 ANOS
38
3.4%
24.7%
TIPO 1-2
TIPO 3-4
59 DOENTES 73 DOENTES
2
18
COM BALONIZAÇÃO VS NA SUA AUSÊNCIA
Matteoni, 1999
DESENVOLVERAM UMA CIRROSE 20 DOENTES
132 CASOS. FOLLOW UP DE 8.3 SD 5.4 ANOS
39
PREVALÊNCIA DE DIABETES E DE OBESIDADE
SEMELHANTE AO QUE SE OBSERVA EM NASH
E MUITO DIFERENTE DO QUE SE OBSERVA
NAS CIRROSE VIRUSAIS OU AIs.
CIRROSE CRIPTOGÉNICA EVOLUÇÃO DA NAFLD
NAS BIÓPSIAS NÃO EXISTE ESTEATOSE NEM INFLAMAÇÃO
40
CERCA DE 7% DOS CARCINOMAS HEPATOCELULARES SURGEM
NO CONTEXTO DE UMA CIRROSE CRIPTOGÉNICA
CARCINOMA HEPATOCELULAR E CIRROSE CRIPTOGÉNICA
Hashizume, H.; Sato, K. et al Primary liver cancers with non alcoholic steatohepatitisEur.J.Gastro.Hepatol.2007.19.827-34
41
Bedogni, G.; Miglioloi, L. et alPrevalence of and risk factors for NAFLD. The Dyonisius nutrition and liver studyHepatology.2005.42.44-52
PONTO 5. FACTORES DE RISCO
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
42
ESTUDO DIONISIO. CAMPOGALIANO
135 casos NAFLD
Factores de risco para NAFLD em multivariadas
OBESIDADE
HIPERGLICEMIA
HIPERTRIGLICERDÉMIA
HTA SISTÓLICA
Bedogni, 2005
43
BMI SUPERIOR A 40
BMI SUPERIOR A 35 SE CO-MORBILIDADES
1620 DOENTES SUBMETIDOS A CIRURGIA BARIÁTRICA
Machado, M.; Marques-Vidal, P.; Cortez-Pinto, H.Hepatic histology in obese patients undergoing bariatic surgeryJ.Hepatol.2006.45.600-6
OBESIDADE
12 ESTUDOS. PREVALÊNCIA
44
12 ESTUDOS. PREVALÊNCIA
ESTEATOSE
ESTEATOHEPATITE
Machado, 2006
excluindo casos com hepatopatias de outras origens
1620 DOENTES SUBMETIDOS A CIRURGIA BARIÁTRICA
91% ( DE 85 A 98%)
37% ( DE 24 A 98%)
OBESIDADE
45
NÃO EXISTE RELAÇÃO ENTRE O PESO DO CORPO E A NASH
BMI ≥ 35
Machado, 2006
1620 DOENTES SUBMETIDOS A CIRURGIA BARIÁTRICA
OBESIDADE
46
NAFLD EM 69.5%
3166 DIABÉTICOS DE TIPO 2. OBSERVADOS EM 2005
Targher, G.; Tessari, R. et alPrevalence of NAFLD and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patientsDiabetes Care.2007.30.1212-8
HIPERGLICEMIA
47
40 a 59 anos
mais de 60 anos
A PREVALÊNCIA NAFLD AUMENTA COM A IDADE
65.4%
74.6%
Targher, 2007
3166 DIABÉTICOS DE TIPO 2. OBSERVADOS EM 2005
HIPERGLICEMIA
48
ESTUDO DIONISIO. CAMPOGALIANO
135 casos NAFLD
Factores de risco para NAFLD em multivariadas
OBESIDADE
HIPERGLICEMIA
HIPERTRIGLICERDÉMIA
HTA SISTÓLICA.
Bedogni, 2005
49
OBESIDADE VISCERAL (CINTA > 102 H; > 88 CM M);
GLICOSE ≥ 100 MG%
TRIGLICERÍDEOS ≥ 150 MG%
COLESTEROL HDL < 40 MG% H E DE 50 MG% M
TA ≥ 130/85 MM DE HG
SINDROMA METABÓLICO
pelo menos 3 das cinco características
Adult Treatment Panel III, 2001
50
Cortez-Pinto, H.; Camilo, M. et alNon alcoholic fatty liver disease: another feature of the metabolic syndrome ?Clin. Nutri.1999.18.353-8
Marchesisini, G.; Brizi, M. et alNon alcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndromeDiabetes.2001.50.1844-50
SINDROMA METABÓLICO ??
52
ESTEATOSES MACROVESICULARES
Teli, M.; James, O. et alThe natural history of non alcholic fatty liver: a follow up studyHepatology.1995.22.1714-9
Apresentação: provas hepáticas alteradas
Investigações de outros problemas, Health screening
53Teli, 1995
ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. ALT
21
21
7
107
45
19
19
8
131
35
Doentes
Número conhec
Num com alterações
Valor mais elevado
Valor normal
Masc Fem
54
BHs ENTRE 1996 E 2002
386 CASOS DE ESTEATOSE OU ESTEATOHEPATITE HIST IDENTIFICADOS
Mofrad,P.; Contos, M. et alClinical and histological spectrum of NAFLD associated with normal ALT levelsHepatology.2003.37.1286
ALT ELEVADA 51 casos (13.2% )
55Teli, 1995
21
18
8
304
70
19
12
6
107
40
Doentes
Número conhec
Num com alterações
Valor mais elevado
Valor normal
Masc Fem
ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. GGT
56Teli, 1995
21
17
8
228
115
19
17
15
308
95
Doentes
Número conhec
Num com alterações
Valor mais elevado
Valor normal
Masc Fem
ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. FA
57
PERGUNTA-SE COMO PODEMOS IDENTIFICAR ESTES DOENTES
SE NÃO EXISTEM SINTOMAS
SE NÃO EXISTEM SINAIS
NEM VALORES ALTERADOS DE ALT ?
58
CONTRASTE HEPATORENAL
PRESENÇA DE ECOS BRILHANTES
ESBATIMENTO DOS VASOS ( LIMITES )
ATENUAÇÃO NA PROFUNDIDADE ( DIAFRAGMA )
ECOGRAFIA NO DIAGNÓSTICO DE NAFLD
Dasarathy, S.; Dasarathy, J. Et alValidity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis. J.Hepatol.2009.51.1061-7
59
CONTRASTE HEPATORENAL
ECOS BRILHANTES
ESBATIMENTO DAS SHS
ESBATIMENTO DIAFRAGMA
ESTEATOSE MACROVESICULAR ≥ 20% NA HISTOLGIA
96.4%
96.4%
92.6
39.3
97.8%
97.8%
95.6%
93.3%
Sensibil Especifi
Dasarathy, 2009
60
Dasarathy, 2009
ESTEATOSE MACROVESICULAR NA HISTOLGIA
A ECOGRAFIA NÃO CONSEGUE TER UMA ACUIDADE DIAGNÓSTICA
ACEITÁVEL SE A QUANTIDADE DE GORDURA PRESENTE FOR
INFERIOR A 20%
61
AS ALTERAÇÕES ECOGRÁFICAS NÃO CONSEGUEM DISTINGUIR
A ESTEATOSE SIMPLES DA ESTEATOHEPATITE.
Dasarathy, 2009
ECOGRAFIA NO DIAGNÓSTICO DE NAFLD
62
Bedogni, G.; Bellentani, S. Et alThe fatty liver índex. A simple and accurator predictor of hepatic steatosis in the general populationBMC.Gastro.2006.6.33
COMO SE IDENTIFICA A ESTEATOSE ?
+ 0.953 log TG
+ 0.139 log BMI
+ 0.718 log GGT
+ 0.053 P abdominal
– 15.745
FLI = { eA / (1 + eA)} * 100
< 30 exclui esteatose
> 60 afirma esteatose
Calcule A
63
COMO SE IDENTIFICA A FIBROSE ?
Angulo,P.; Hui, J. et alThe NAFLD fibrosis score: a non invasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLDHepatology.2007.45.846-54
64
FÓRMULA PARA DISTINGUIR ESTÁDIOS 1 E 2 de 3 E 4
+ 0.037 x idade em anos
+ 0.094 x BMI em kg.m2
+ 1.13 (se glic > 110 ou diab)
+ 0.99 x AST/ALT
+ 0.66 x albumina (g.dl)
– 0.013 x plaquetas (x 109/L)
– 1.675.
Angulo, 2007
> + 0.676 estádios 1 e 2
< – 1.455 estádios 3 e 4
65
PONTO 7. TRATAMENTO
1. MUDANÇAS ESTILO DE VIDA
2. ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
3. GLITAZONAS
4. VITAMINA E
ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA
66
EXERCÍCIO FÍSICO COMPONENTE MAJOR DO TRATAMENTO
ASSOCIAÇÃO COM OBESIDADE E A RESISTÊNCIA À INSULINA
Kistler, K.; Brunt, E. et alPhysical activity recommendations, exercise intensity and histologic severity of NAFLDAm.J.gastro.2011.106.460-8
67Kistler, 2011
Numero doentes
Sem esteatohepatite
Boderline
Com esteatohepatite
438
19%
17%
63 %
162
16%
29%
56%
213
28%
18%
54%
Inacti Moderada Vigorosa
DOENTES NUM PROGRAMA DE VIGILÂNCIA CARDIOVASCULAR
ACTIVIDADE
68
Kistler, 2011
ASSOCIAÇÃO SIGNIFICATIVA ENTRE NÍVEIS CRESCENTES
DE ACTIVIDADE FÍSICA E UMA PROBABILIDADE DIMINUÍDA
DE SE ALBERGAR ESTEATOHEPATITE.
69
Lindor, K.; Kowddley, K. et alUrsodeoxycholic acid for the treatment of non alcoholic steatohepatitisHepatology.2004.39.770-8
166 DOENTES ( 86 + 80)
13 A 15 MG.KG.DIA VS PLACEBO 2 ANOS
NENHUMA DIFERENÇA ALT
NENHUMA DIFERENÇA INFLAMAÇÃO OU NA FIBROSE
ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
70
Leischner, U.; Lindenthal, B. et alHigh dose ursodeoxycholic acid therapy for the treatment of non alcoholic steatohepatitis. A double blind, randomized, placebo controlled trialHepatology.2010.52.472-9
185 DOENTES ( 91 + 94 )
23 A 28 MG.KG.DIA VS PLACEBO 2 ANOS
NENHUMA DIFERENÇA ALT
NENHUMA DIFERENÇA SCORE ACTIVIDADE
ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
71
HAEDRICH, M.; DUFOUR, J.UDCA FOR NASH. END OF THE STORY ?J.HEPATOL.2011.54.856-8
ÁCIDO URSODEOXICÓLICO
72
RESISTÊNCIA INSULINA TECIDO ADIPOSO
LIBERTAÇÃO DESCONTROLADA DE ÁCIDOS GORDOS
GRANDE AFLUXO AO FÍGADO: ESTEATOSE
CERTOS ÁCIDOS GORDOS TÓXICOS: ESTEATOHEPATITE
CORRIGEM A RESISTÊNCIA À INSULINA
GLITAZONAS
73
GLITAZONAS NO TRATAMENTO DE NASH
DIMINUEM A ESTEATOSE HEPÁTICA
EFEITO DUVIDOSO SOBRE A INFLAMAÇÃO
PIOGLITAZONA DIMINUI A BALONIZAÇÃO
SEM EFEITO SOBRE A FIBROSE
Será útil diminuir a esteatose hepática ?
74
EFEITOS SECUNDÁRIOS DAS GLITAZONAS
ROSIGLITAZONA. RISCO DE ENFARTE DO MIOCÁRDIO
AMBAS. AUMENTO DE PESO
AMBAS. RISCO DE FRACTURAS
Pais, R.; Moraru, I.; Ratziu, V.Glitazones for human nonalcoholic steatohepatitisTher.Adva.Gastro.2011.4.325-34
ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA
75
VITAMINA E 800 UI POR DIA + P
PIOGLITAZONA 30 MG POR DIA + P
PLACEBO + PLACEBO
VITAMINA E. ESTEATOHEPATITE
84
83
80
MELHORIA HISTOLÓGICA. 96 SEMANAS
43% *****
34%
19% *****
****. Diferença significativa
Sanyal, A.; Chalasani, N. Et alPioglitazone, vitamine E or placebo for non alcoholic steatohepatitisN.Eng.J.Med.2010.362.1675-85
76
ESTEATOSE
INFLAMAÇÃO LOBULAR
NAS
FIBROSE
AMBAS AS DROGAS REDUZIAM
AMBAS AS DROGAS REDUZIAM
AMBAS AS DROGAS REDUZIAM
NENHUMA DROGA REDUZIA
Sanyal, 2010
VITAMINA E. ESTEATOHEPATITE
77
MILLER, B.; PASTOR-BARRIUSO, R. ET ALMETA-ANALYSIS: HIGH DOSE VITAMIN E SUPPLEMETATIONMAY INCREASE ALL CAUSE MORTALITYANN.INT.MED.2005.142.37-46
VITAMINA E. ESTEATOHEPATITE