交感神經 α1- 接受體阻斷劑 dicentrine 衍生物之合成研究

(+)-Dicentrine 是一種由樟科植物大香葉樹的根部所分離得到的成分 , 屬於阿朴啡型生物鹼。研究發現其可藉由強力的阻斷交感神經 α1 接受 體之機轉使血管鬆弛 , 達到抗高血壓的目的 , 同時也可舒解老年人因前列 腺肥大所導致的排尿困難。為了要進一步研究其對於交感神經 α1- 接受體 之化學結構及藥效作用關係 , 我們利用化學合成的方法針對 (+)-dicentrine 的結構作了一些修飾 , 合成了五個相關類似化合物 : 四氫 基異 生物鹼 34, 36, 阿朴啡型生物鹼 nantenine(43), 去甲基阿朴 啡型生物鹼 nornantenine(45) , 四氫原小蘗鹼 tetrahydropseudoepiberberine 39, 然後再分別對於具有交感神經 α1- 接受體的檢品作藥理測試以作為評估的依據。化學合成方法係以 homoveratrylamine(31) 及 3,4-methyl- enedioxyphenylacetic acid(29) 為起始物 , 首先 phenylacetic acid 29 先與 SOCl2 反應生成 phenylacylchloride 30, 再與 phenylethylamine 31 縮合形成醯胺類化 合物 32, 然後再經 Bis- chler-Napieralski 環化反應﹑還原 , 即可得 到四氫 基異 生物鹼 34, 再以甲醛行 N- 甲基化及以 NaBH4 還原 , 則可得到 N- 甲基四氫 基異 生物鹼 36 。 若四氫 基異 生物鹼 34 是與甲醛行 Mannich 縮合反應 , 則得到四氫原小蘗鹼 39 。 N- 甲基四 氫 基異 生物鹼 36 經硝化﹑還原﹑重氮化等反應後 , 再進行 Pschorr 環化反應 , 則可得到阿朴啡型生物鹼 43 。較有效製備阿朴啡型 生物鹼的方法可藉著 N- 甲基 及 N-基四氫 基異 生物鹼 36 及 38 經由 Thallium(III) trifluoroacetine 進行直接分子內的氧化偶合反 應 , 得到阿朴啡型生物鹼 43 及去甲基阿朴啡型生物鹼 45 的 N-基衍 生物。最後以氫化反應去除保護基 , 得到去甲基阿朴啡型生物鹼 45 。化 合物 34, 36, 39, 43 及 45 之全程總產率分別為 76.18 , 72.42 , ﹪ ﹪ 60.03 , 15.03 ﹪ ﹪ 及 13.36﹪。 dicentrine 之衍生物是以鼠的離體胸 主動脈環作藥理測試 , 結果顯示化合物 43, 45 具有 α1- 拮抗作用 , 前 者作用幾乎與 (±)-dicentrine 相近 , 後者則較 (±)-dicentrine 為差 。化合物 34 的 α1- 拮抗作用並不顯著 ; 而化合物 36 及 39 則完全不 具有 α1- 拮抗作用。

Synthesis of Dicentrine Analogues as Potential α1-Adrenergic Blocker