1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.
-
Upload
fons-de-santis -
Category
Documents
-
view
220 -
download
2
Transcript of 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.
![Page 1: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/1.jpg)
1
Azioni degli ormoniComunicazione intercellulare
![Page 2: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Jaipur, India
![Page 3: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Ormoni
Sostanze presenti nel sangue a concentrazioni molto basse (10 -15-10-9 M), ma generano profonde alterazioni intracellulari
Classificazione funzionale:
• Endocrino: origina in una ghiandola e agisce su una cellula-bersaglio distante
• Paracrino: origina in una ghiandola e agisce su una cellula-bersaglio contigua
• Autocrino: agisce sulla stessa ghiandola nella quale origina
• Feromone: trasmesso tra cellule di organismi differenti
Agiscono attraverso recettori e secondi messaggeri
Interazioni ormone-recettore analoghe a substrato-enzima:
• Saturabili
• Michaelis-Menten
• Altissima affinità (KD=10-6-10-9 M)
• Specificità alta ma non assoluta
• Inibibili
![Page 4: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Inibitori
Agonisti: analoghi dell’ormone, imitano l’attività biologica
• Isoproterenolo (farmaco per asma), imita catecolamine, favorisce il rilascio dei muscoli bronchiali
Antagonisti: analoghi dell’ormone, bloccano l’attività biologica
• Propranololo (farmaco per cardiopatie), blocca recettori adrenergici nei vasi sanguigni
![Page 5: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Trasduzione del segnale nel 1967 d.C. (Sutherland)
ATP
cAMP
Adenilato ciclasi Glicogeno
Glucosio
Glicogeno fosforilasi
Glucosio
Adrenalina
Earl W. Sutherland, Jr.Vanderbilt UniversityNashville, TN, USA Premio Nobel 1971
![Page 6: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/6.jpg)
6
Recettori ormonali
Per ormoni steroidei
Per ormoni tiroidei
Per ormoni non-steroidei e non-tiroidei
![Page 7: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Trasduzione del segnaleper ormoni non-steroidei e non-tiroidei
Ormone1° messaggero
EFFETTI
Recettore Trasduttore Effettore
2° messaggero
Proteina G
Alfred G. GilmanUniversity of TexasSouthwestern Medical Center Dallas, TX, USA
Martin RodbellNational Institute of Environmental Health SciencesResearch Triangle Park, NC, USA
Premio Nobel 1994
![Page 8: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Recettore 2-adrenergicoClassico recettore associato a Proteina G
Attivato da adrenalina
7 segmenti transmembrana
![Page 9: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/9.jpg)
9
Recettori (7 segmenti transmembrana)• 1
> Cuore, aumenta frequenza e forza di contrazione
> Adipociti, aumenta lipolisi
> Intestino, diminuisce motilità
• 2
> Polmone, rilascio della muscolatura
> Fegato, aumenta glicogenolisi
> Intestino, diminuisce motilità
Tirosin-chinasi – 1> Virus del sarcoma aviario, oncogene
> Epidermide, fattore di crescita
> Ubiquitario, recettore per insulina
> Piastrine, fattore di crescita
Guanilato ciclasi - 1> Atrio cardiaco, omeostasi dei liquidi
corporei
> Endotelio, recettore per NO
• 1
> Iride dell'occhio, contrazione
> Intestino, diminuisce motilità
> Ghiandole salivari, secrezione di acqua e di potassio
• 2
> Cellule pancreatiche B, diminuisce secrezione
> Piastrine, causa aggregazione
> Cellule adipose, diminuisce della lipolisi
> Stomaco, diminuisce motilità
• ?
> Arteriole, costrizione
> Sfintere della vescica, contrazione
> Organi sessuali maschili, eiaculazione
![Page 10: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Proteina G (GTP-binding protein)
Proteina G = + + : unità catalitica
• -GDP, inattiva
• -GTP, attiva
• s, stimola l’effettore
• i, inibisce l’effettore
• >20 isoforme
: ancoraggio alla membrana
• >6 isoforme
: alta affinità per subunità , affinità variabile per subunità
• >4 isoforme
Molte proteine G diverse, grande flessibilità di risposta
GTP GDP
Complesso ormone-recettore
GTP
ATTIVO
GDP
Pi
GTPasi
INATTIVO
GDP
INATTIVO
Effettore
Stimola o inibisce
![Page 11: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Proteine G
![Page 12: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Meccanismo dei recettori adrenergici mediato dalla proteina G
![Page 13: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Secondi messaggeri
![Page 14: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Rajasthan, cottura del riso
![Page 15: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/15.jpg)
15
cAMPSistema -adrenergico - proteina Gs
Meccanismo analogo per GTP cGMP GMP
![Page 16: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Protein kinasi Aattivata da cAMP
Target: residui Ser e Thr di altre proteine (fosforilazione)
AUMENTA l’attività di alcuni enzimi
• Glicogeno fosforilasi, citrato liasi, fosforilasi b chinasi, HMG-CoA reduttasi chinasi e altri...
DIMINUISCE l’attività di altri enzimi
• Acetil-CoA carbossilasi, glicogeno sintasi, piruvato deidrogenasi, HMG-CoA reduttasi e altri...
![Page 17: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Fosfodiesterasi (PDE)termina il segnale di cAMP
cAMP 5’-AMP
Target di interventi farmacologici
• Metilxantine
• Teofilline
• Milrinone (cardiotonico)
• Attivazione delle piastrine, tono dei muscoli lisci (broncodilatatori, vasorilassanti etc), contrazione cardiaca
Target di Ca++-CaM (calmodulina)
• Ca++ agisce tramite il complesso Ca++-CaM
• Targets:
> Molte protein kinasi
> PDE
![Page 18: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Fosfatidil inositolo difosfato (PIP2)
![Page 19: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Idrolisi di PIP2
IP3 reticolo endoplasmicoMobilizzazione di Ca++
DAG, Attiva protein kinasi C
![Page 20: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Sistema fosfolipasi C e fosfatidil inositoloPIP2 DAG + IP3
DAG: protein kinasi C mitosi crescita
IP3: rilascio Ca++ da vescicole
Li+ (farmaco per depressione nervosa)
IP3 + ATP IP4 + ADP risposte prolungate (memoria?)
![Page 21: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Fosfolipasi - idrolizzano fosfogliceridi generando lipidi come secondi messaggeri
Fosfolipasi A2 acido arachidonico (20C, 4 doppi legami)
• Mediatore dell’infiammazione
• Precursore degli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni)
![Page 22: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Prostaglandine
Derivano da acido arachidonico via cicloossigenasi (COX)
• COX1 costitutivo, inibito da antiinfiammatori steroidei (cortisone)
• COX2 in risposta a mediatori dell’infiammazione (citochine), inibito da antiinfiammatori non-steroidei (aspirina e ibuprofen)
Agiscono come ormoni (via proteina G)
• Inattivate nei polmoni
• Precursori dei trombossani (coagulazione)
• Infiammazione (artrite reumatoide), sensazione di dolore e apparato riproduttivo
• Inibiscono secrezione gastrica (ulcera)
![Page 23: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Leucotrieni
Derivano da acido arachidonico via lipoossigenasi (LOX)
• Deficit di LOX in disordini mieloproliferativi ( trombossano), immunologici e coagulativi
• 3 tipi di acido monoidroperossieicosatetraenoico (HPETE)
• Leucotrieni (LTA4)
> T1/2=4h
> Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità capillare
![Page 24: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Secondi messaggeri
![Page 25: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Ormone steroideoOrmone tiroideo
Recettore dell’ormone steroideo
Recettore dell’ormone tiroideo
DNANucleo
Trasduzione del segnale per ormoni steroidei e tiroidei
Lipofilici, attraversano la membrana e legano recettori intracellulari (fattori di trascrizione)Il complesso ormone-recettore lega una regione del DNA e ne modifica l’espressione
![Page 26: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Meccanismi specifici
![Page 27: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/27.jpg)
27
Khajuraho: the feast of love
![Page 28: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/28.jpg)
28
(ng)
(g)
(mg)
Cascate ormonali
Stimoli iniziali neuro-sensoriali
Anelli di retroazione negativa (feedback)
![Page 29: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Ormoni ipofisari e ipotalamici
Ipotalamo
Ipofisi posteriore(neuroipofisi)
Ipofisi anteriore (adenoipofisi)
Ormoni di rilascio Ormoni di rilascio
Altre ghiandole endocrineMetabolismo5 assi endocrine
Ormoni di rilascio
Bilancio idricoProduzione latte
Vasopressina (ADH), ossitocina
Ormoni di rilascio
Impulso nervoso
![Page 30: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/30.jpg)
30
Biosintesi ormoni ipotalamici e ipofisari
Come tutti gli ormoni polipeptidici:
Sintetizzati in forma “pre-pro” (pre-pro-vasopressina, pre-pro-ossitocina…)
La catena polipeptidica nella forma pre-pro contiene:
• una sequenza segnale, per esportare la proteina fuori dalla cellula
• una o più sequenze rimosse durante la maturazione
NH2- -COOH
NH2- -COOH
Pre-pro-vasopressina
Vasopressina
Peptide segnale
Neurofisina I
Maturazione
NH2- -COOH
NH2- -COOH
Pre-pro-ossitocina
Ossitocina
Peptide segnale
Neurofisina II
Maturazione
![Page 31: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/31.jpg)
31
Pre-pro-opiomelanocortina8 ormoni codificati da un solo gene (wowww!!)
![Page 32: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/32.jpg)
32
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Ipotalamo Ormone di rilascio della tirotropina (TRH)• Fosfolipasi C e Ca++
Ipofisi anteriore Ormone di stimolazione della tiroide (TSH)• cAMP, PKA
Tiroide triiodiotironina (T3) e tiroxina (T4) • T4>>T3
• T4 inattivo, T3 attivo
• Attività di ormoni tiroidei sotto controllo di deiodinasi (tiroide e tessuti target): T4 T3
Targets: Gran numero (tutti?) di tessutiFunzioni esplicate:• Accelerazione del metabolismo basale e termogenesi
• Induzione o repressione di determinati geni
• Modulazione dei processi di sviluppo:> Girino rana
> HbF HbA
![Page 33: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/33.jpg)
33
Iodio + tirosina MIT o DIT
![Page 34: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/34.jpg)
34
MIT + DIT T3 DIT + DIT T4 (tiroxina)
![Page 35: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/35.jpg)
35
Tiroide
Tireoglobulina
![Page 36: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Patologie degli ormoni tiroidei
Ipotiroidismo (disfunzione ipotalamica, presenza di Ab-anti TSH, asportazione della tiroide):
• Sintomi spesso elusivi (aumento di peso, stanchezza)
• Diminuzione del metabolismo basale (bradicardia, sonnolenza, sensazione di freddo…)
• Nanismo
• Cretinismo (gravi difetti multipli congeniti, ritardo mentale)
Ipertiroidismo (eccessiva produzione di TSH, deficit di I2 o dei sistemi di trasporto di I2):
• Aumento in volume della tiroide (gozzo)
• Tachicardia, ipertensione, sudorazione, sensibilità a caldo
![Page 37: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/37.jpg)
37
Asse ipotalamo-ipofisi-surrenali
Ipotalamo Ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e vasopressina (ADH)• cAMP
Ipofisi anteriore Ormone adrenocorticotrofico (ACTH)• cAMP
• Da pro-opiomelanocortina
• Implicato in bioritmi (max 5 AM)
• T1/2=10 min
• Agisce tramite cAMP come 2° messaggero
Surrenali cortisolo e ormoni steroidei
![Page 38: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/38.jpg)
38
Ormoni della corteccia surrenalica
Glucocorticoidi
• Steroidi a 21C
• Stimolatori della gluconeogenesi
• Adattamento dell’organismo allo stress
• Antiinfiammatori
Mineralocorticoidi
• Steroidi a 21C
• Ritenzione di Na+ e escrezione di K+
Androgeni
• Differenziazione sessuale ed oncogenesi
Tutti gli ormoni steroidei derivano da ciclopentanoperidrofenantrene (17C e 4 anelli)
18
19
20
21
![Page 39: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Sintesi degli ormoni steroidei
ACTH: ormone adreno corticotrofico
PK: protein chinasi
STAR: Steroido-genesis acute regulator
Convertito a pregnenolone da citocromo P450
![Page 40: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/40.jpg)
40
Colesterolo Ormoni steroidei
![Page 41: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/41.jpg)
41
Estrogeni, 18C
Androgeni,19CGlucocorticoidi, 21C
Mineralocorticoidi, 21C
Biosintesi degli ormoni steroidei
Colesterolo
Pregnenolone
Progesterone
11-deossi corticosterone
Corticosterone
Aldosterone
Estradiolo
17-OH pregnenolone
17-OH progesterone
11-deossi cortisolo
Cortisolo
deidroepiandrosterone
Androstenedione
Testosterone
![Page 42: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/42.jpg)
42
Secrezione degli ormoni steroidei
Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena sintetizzati
Liposolubili, richiedono proteine di trasporto:
• Glucocorticoidi: -globulina (la sua presenza determina la permanenza in circolo)
• Mineralocorticoidi: albumina (rapidamente eliminati)
• Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni sessuali
Il livello di ormone circolante è determinato da
• Velocità di sintesi
• Presenza della proteina di trasporto
Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non-steroidei e non-tiroidei (non hanno proteine di trasporto)
![Page 43: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/43.jpg)
43
Glucocorticoidi e cortisolo
Sotto controllo di ACTH• Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera)
• Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG)
• T1/2=100 min
EFFETTI:• Aumento di gluconeogenesi, glicogeno, lipolisi, biosintesi
proteica (come glucagone, ma più lento)> Può causare diabete
• Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone)
PATOLOGIE PRINCIPALI• Morbo di Addison: insufficienza surrenalica ipoglicemia,
intolleranza a stress, debolezza, ipotensione
• Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali) iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea
![Page 44: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/44.jpg)
44
Mineralocorticoidi
Sotto controllo del sistema renina-angiotensina
• Stimolato da ipotensione, dieta priva di sali
• Inibito da ipertensione, dieta ricca di sali
EFFETTI:
• Stimolazione del trasporto attivo di Na+ nel rene
PATOLOGIE:
• Sindrome di Conn (aldosteronismo primario) ipertensione, basso K+, alto Na+
![Page 45: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/45.jpg)
45
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
Ipotalamo Ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) • Ca++, PIP2 e PKC
Ipofisi anteriore Ormone follicolo stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH)
Testicoli: Secrezione di testosterone (via proteina G)• Proteina di trasporto specifica spermatogenia
• Tessuto muscolare: sintesi proteica anabolismo
Ovaie:• Secrezione di estradiolo maturazione del follicolo
• In concerto con progesterone: ciclo mestruale
• In concerto con insulin-like growth factor I (IGF-I): crescita e maturazione dei caratteri secondari femminili
• Turnover dell’osso (osteoporosi senile)
![Page 46: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/46.jpg)
46
Asse dell’ormone della crescita (GH)
Ipotalamo Ormone di rilascio di GH (GHRH)• cAMP, Ca++-CaM
• Inibito da somatostatina
Ipofisi anteriore GH• Proteina di trasporto specifica
• Rilascio in picchi ogni 3-4 h (specie durante il sonno)
Fegato• Stimolazione di lipolisi, induce resistenza all’insulina
• Produzione di insulin-like growth factor (IGF-I)> Proteina di trasporto specifica
> Marker dell’attività di GH
Tessuti• Stimolazione dell’utilizzo di acidi grassi con risparmio di glucosio
• Stimolazione dell’utilizzo di aminoacidi con sintesi proteica
Patologie:• GH (ipopituitarismo): difetti di crescita
• GH (tumore dell’ipofisi): gigantismo, acromegalia
![Page 47: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/47.jpg)
47
Asse della prolattina
Neuroni dopamina (controllo negativo)• cAMP, Ca++-CaM
• Inibito da somatostatina
Ipofisi anteriore prolattinaGhiandola mammaria: secrezione di lattoalbuminaPatologie:• prolattina (tumore dell’ipofisi o deficit di dopamina): irregolarità
mestruale nelle donne, iperplasia prostatica negli uomini
![Page 48: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/48.jpg)
48
Catecolamine: Ormoni della midollare surrenalemediano l’adattamento allo stress
Tyr: precursore (anche Phe)
• Tyr idrossilasi: Reazione limitante
DOPA, diidrossifenilalanina (carente in Parkinson)
• Passa la barriera emato-encefalica e funge da farmaco
Dopammina: non passa la barriera emato-encefalica
• In caso di deficit: DOPA
• In caso di eccesso: metil-DOPA
Adrenalina e noradrenalina
• Accumulo nei granuli cromaffini
• Rilasciati con stimolazione -adrenergica
• Metabolizzati rapidamente nel plasma
> catecolo metiltransferasi (COMT) e monoamina ossidasi (MAO)
> Inibitori di COMT e MAO: eccitatori nervosi
![Page 49: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/49.jpg)
49
Fegato
Aumenta il glucosio ematico
Diminuisce il glucosio ematico
Glicolisi Gluconeogenesi
InsulinaGlucagone
Glicolisi Gluconeogenesi
Pancreas
Cellule Cellule
Ormoni pancreatici: insulina, glucagone e somatostatina
Glucosio Glicogeno
Glucosio Glicogeno
![Page 50: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/50.jpg)
50
Maturazione di insulina
+ peptide C
![Page 51: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/51.jpg)
51
Insulina
Cellule delle isole di Langerhans
• Agonisti -adrenergici inibiscono
• Agonisti -adrenergici e i derivati della sulfonilurea (tolbutammide) stimolano
Fortemente conservata: insulina bovina e suina usabili nell’uomo
Pro-insulina dà reazioni crociate con insulina
Livello di peptide C discrimina insulina eso- ed endogena
Reticoloendoplasmico
Pre-pro-insulina
Apparato di Golgi
Pro-insulina
Insulina + C
Circolazione
Pro-insulina
Insulina + C 95%
5%
![Page 52: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/52.jpg)
52
Recettore per insulina
Risposte metaboliche veloci (tendenti a diminuire la glicemia)
• Aumento del trasporto di glucosio con GLUT-4
• Aumento di glicolisi
• Inibizione di gluconeogenesi
• Inibizione di lipolisi
Risposte lente o a lungo termine
• Aumento della sintesi proteica
• Stimolazione della replicazione cellulare
![Page 53: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/53.jpg)
53
Altri effetti di insulina
Nel 2001, insulina alterava:
L’attività di >50 proteine attraverso modificazioni covalenti
L’espressione di >100 mRNA
Principale responsabile del diabete
• Insulino-dipendente (10%, o giovanile, bassa secrezione di insulina)
• Non-insulino-dipendente (90% o dell’età adulta, bassa espressione del recettore)
Resistenza all’insulina: bassa espressione, degradazione o internalizzazione del recettore, causa obesità
![Page 54: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/54.jpg)
54
Altri effetti (!!!) di insulina
![Page 55: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/55.jpg)
55
Altri enzimi pancreatici
Glucagone
Antagonista di insulina
• Stimola gluconeogenesi e lipolisi
• Rallenta glicolisi
Cellule delle isole di Langerhans
Secreto come pro-glucagone
Agisce tramite recettori e cAMP
Inattivato nel fegato
• Breve T1/2
Somatostatina
Cellule delle isole di Langerhans
Inibisce la secrezione di insulina e glucagone
Diminuisce la secrezione di gastrina
• Prolunga il tempo di svuotamento gastrico
• Rallenta l’assorbimento intestinale degli zuccheri
• Riduce il passaggio dei nutrienti in circolo
![Page 56: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/56.jpg)
56
IL CALCIO
![Page 57: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/57.jpg)
57
Rajasthan: cambio delle monete
![Page 58: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/58.jpg)
58
Calcio
1 kg/70 kg peso corporeo
• 98% nelle ossa come idrossiapatite (Ca++)3(PO4
3-)2
• 1% nel liquido interstiziale
• 1% nel plasma
Ca++, libero e ionizzato, nel plasma è 45% del totale (1.1-1.3 mM)
Calcio complessato con Pi (5%), citrato (5%), HCO3
- e albumina (45%)
• Ca++ e PO4--- nel plasma presenti
ad una concentrazione vicina al prodotto di solubilità (fosfato di calcio è insolubile)
• Quando forma complessi con fosfato e albumina, [Ca++] diminuisce e la precipitazione di fosfato di calcio è inibita
![Page 59: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/59.jpg)
59
Inte
sti
no
Liquido extracellulare
22 mmoli
Plasma9 mmoli
Ossa25 000 mmoli
Rene
Dieta25
Filtrazione 240
Riassorbimento 234
Urine 6
Feci19
Assorbimento 6 Scambio 500
Formazione 7.5
Dissoluzione 7.5
Distribusione e flussi del calcio millimoli/24 h
Inte
sti
no
![Page 60: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/60.jpg)
60
Controllo del calcio
Assunzione giornaliera consigliata (RDA): 800 mg/die, +400 mg/die in gravidanza, allattamento, età senile, dipende da:
> Età
> Esercizio fisico
> Esposizione alla luce diurna (sulle Ande, RDA=300-400 mg/die)
> Ipertensione
Scarsa tolleranza alle deviazioni di [Ca++]:
• Ipocalciemia: ipereccitabilità, convulsioni tetaniche
• Ipercalciemia: paralisi muscolare, coma
Ormoni di controllo di [Ca++]:
• Ormone paratiroideo (PTH)
• Calcitonina (Ct)
• Vitamina D
![Page 61: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/61.jpg)
61
Effetto di PTH, Ct e Vit.D In
tes
tin
o
Liquido extracellulare
22 mmoli
Plasma9 mmoli
Ossa25 000 mmoli
Rene
Inte
sti
no
PTHP
TH
Ct
Vit.D
![Page 62: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/62.jpg)
62
Ormone paratiroideo (PTH) e calcitonina (Ct)
Polipeptide (84 aa)
• Sintetizzato in paratiroidi
• T1/2: minuti
• Preproormone proormone forma attiva
Secrezione stimolata da basso [Ca++] plasmatico
• Favorisce la dissoluzione di Ca+
+ nelle ossa
• Favorisce escrezione di fosfati dal rene
• Aumenta [Ca++] plasmatico
Iperparatiroidismo: perdita di Ca++ osseo, formazione di calcoli renali
Ipoparatiroidismo: bassi livelli di Ca++ plasmatico, irritabilità neuromuscolare, tetania
Polipeptide (32 aminoacidi)
• Sintetizzato in paratiroidi e tiroidi
• Isolato dal salmone
Secrezione stimolata da alto [Ca++] plasmatico
• Favorisce il riassorbimento di Ca++ nelle ossa
• Diminuisce [Ca++] plasmatico
Mancanza di Ct: demineralizzazione delle ossa
![Page 63: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/63.jpg)
63
Vitamina D3 (colecalciferolo o calcitriolo)
Steroide derivato da 7-deidrocolesterolo: prodotti ittici, caseari, alimenti fortificati con ergocalciferolo (D2)
Convertito nella pelle per azione dei raggi solari UV (apertura del 2° anello del 7-deidrocolesterolo)
![Page 64: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/64.jpg)
64
Idrossilazione di D3
Fegato:
• D3 25(OH)D (citocromo P450)
Rene
• Se [Ca++] basso o PTH alto: 25(OH)D 1,25(OH)2D (attivo)
• Se [Ca++] alto: 25(OH)D 24,25(OH)2D (inattivo)
![Page 65: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/65.jpg)
65
Azione di vitamina D, 1,25 (OH)2D3
Recettore nucleare, vit.D+recettore DNA
Aumenta la sintesi di Ca++-binding protein, che favorisce l’assorbimento intestinale di calcio
![Page 66: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/66.jpg)
66
Controllo dell’omeostasi di Ca++
Intestino
ReneOssa
Plasma
+ PTH+ Vitamina D
+ PTH
+ Ct
+ PTH
Pi- Ct
![Page 67: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/67.jpg)
67
Effetti di iper- e ipo-calciemia, e di avitaminosi D
![Page 68: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/68.jpg)
68
Il rimodellamento osseo
![Page 69: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/69.jpg)
69
Il Tempio d’oro di Amritsar prima della rivolta dei Sikh
![Page 70: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/70.jpg)
70
Omeostasi del tessuto osseo
Caratterizzato da processi simultanei di crescita e demineralizzazione. L'equilibrio fra i due processi è responsabile del rimodellamento osseo:
• Forme caratteristiche in funzione delle richieste meccaniche: maggiori le richieste, più spesso l'osso
• Riparazione delle lesioni
• Creazione di rete nutritiva di capillari all’interno
Tessuto vivente che richiede energia. La crescita della rete capillare (angiogenesi) è necessaria per fornire energia (substrati ossidabili e ossigeno)
![Page 71: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/71.jpg)
71
Osteoblasti Cellule specializzate per la crescita ossea
Originano dai fibroblasti del connettivo
• Network di collagene tipo I (cartilagine) nel quale sono immersi
Differenziamento e attivazione
• Cellula cuboide o fusiforme con 15-20 m diametro
• Strato di cellule aderenti alla superficie (fronte di mineralizzazione)
> Le porzioni non ricoperte sono soggette a demineralizzazione
• Risponde a stimoli ormonali e a fattori chimici e fisici (pressione)
• T1/2: giorni-settimane
![Page 72: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/72.jpg)
72
Azione degli osteoblasti Estrazione di Ca++ e Pi dal sangue
Ca++: 10-3 M nella matrice extracellulare, <10-7 M nel citoplasma, entra secondo gradiente
Nel citoplasma, Ca++ depositato nel mitocondrio o destinato alla formazione di cristalli
In presenza di Pi, Ca++ forma cristalli di fosfato di calcio
![Page 73: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/73.jpg)
73
Vescicole contenenti matrice extracellulare (EMV)Deposito intracellulare di fosfato di calcio
Meccanismi che portano all'accumulo di Ca++
• Fosfolipidi acidi nelle membrane legano Ca++ con legami elettrostatici
• Ca-ATPasi pompa Ca++ all'interno di EMV
• Calpactin (proteina che lega il calcio) all'interno di EMV diminuisce il gradiente ionico contro il quale Ca++ deve entrare
Meccanismo che porta all'accumulo di fosfato
• Fosfatasi alcalina idrolizza i composti organici fosforilati del citoplasma e rilascia Pi all'interno di EMV
![Page 74: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/74.jpg)
74
Formazione dei cristalli
Aumento di Ca++ e Pi all'interno di EMV fino a raggiungere la concentrazione critica al di là della quale si formano i cristalli di fosfato di calcio (1.4x10-3 M Ca++ e 1.9x10-3 M Pi)
Formazione di nuclei di precipitazione e centri di nucleazione
![Page 75: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/75.jpg)
75
Rilascio dei cristalli
In seguito alla fusione di più EMV, queste divengono progressivamente più grandi e rilasciano il loro contenuto all'esterno dell'osteoblasta
I cristalli di fosfato di calcio si appongono sui cristalli di idrossiapatite presenti sul fronte di mineralizzazione
La crescita ossea avviene per apposizione di nuovi cristalli sul fronte di mineralizzazione
![Page 76: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/76.jpg)
76
La crescita ossea
![Page 77: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/77.jpg)
77
Osteoclasti, cellule specializzate per la demineralizzazione del tessuto osseo
Antagonisti degli osteoblasti, inibiti da calcitonina
Rispondono a PTH
• Produzione di vescicole acide e enzimi idrolitici
In stato inattivo, sono cellule mononucleate che formano uno strato che ricopre gli osteoblasti
T1/2: ore-giorni
![Page 78: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/78.jpg)
78
PTH
Stimola il riassorbimento del citoplasma, che induce la cellula ad assumere una forma più sferica
Stimola il rilascio di catepsina B (attività collagenasica) e favorisce l'idrolisi dell'osso
Anche la retrazione degli osteoblasti, esponendo porzioni di superficie ossea alla matrice extracellulare, induce cambiamenti negli osteoclasti
![Page 79: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/79.jpg)
79
Cambiamenti conformazionali degli osteoclasti
Fusione di più cellule con formazione di grandi cellule multinucleate (fino a 20 nuclei)
Formazione di villi irregolari in contatto con la matrice ossea e membrane con orletto a spazzola
Aumento della presenza di lisosomi, vescicole e vacuoli fagocitici, mitocondri
![Page 80: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/80.jpg)
80
Attivazione degli osteoclasti
Gli osteoclasti riconoscono le porzioni ossee esposte come elementi fagocitabili ed attivano vari processi:
• Rilascio di citochine, che attivano catepsina B (attività collagenasica) e le idrolasi lisosomiali (che degradano le glicoproteine e i mucopolisaccaridi)
• Rilascio di vescicole con acido citrico e H+, che creano microambienti acidi che favoriscono la dissoluzione dell'idrossiapatite
![Page 81: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/81.jpg)
81
Demineralizzazione
![Page 82: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/82.jpg)
82
Fattori di controllo del rimodellamento osseo
Favoriscono la crescita
• pH alcalino negli EMV
• Osteonectina e trombospondina
• Glicosaminoglicani
• Tissue Growth Factor (TGF)
• Platelet-derived Growth Factor (PDGF) stimola il collageno
• Insulin-like Growth Factor (IGF) in risposta a estrogeni e androgeni
• Fibroblast Growth Factor (FGF) fattore angiogenico
• Pressione, abilita l'osso a rispondere a necessità specifiche modificando la propria struttura
Favoriscono il riassorbimento
• Tissue Growth Factor (TGF)
• Prostaglandine (PGE2) e interleuchina-1
• Interferone, attività sinergica a citochine
![Page 83: 1 Azioni degli ormoni Comunicazione intercellulare.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb75497959361e8dddb2/html5/thumbnails/83.jpg)
83
Patologie
Osteoporosi
• Perdita di materiale osseo con mantenimento della composizione normale
• Colpisce prevalentemente le donne postmenopausa
• Terapia: assunzione di Ca++ nella dieta, somministrazione di Na-fluoruro (forma complessi più stabili nell’osso, ma é tossico a lungo termine)
Osteomalacia (adulto) e rachitismo (infanti)
• Perdita di materiale osseo con modificazione della composizione normale
• Patologie degenerative causate da ipovitaminosi D