2 ELIJE I TKIVA 1

elije su osnovne strukturne jedinice svih ivih organizama. Udruivanjem pomou meuelijskih kontaktnih spojeva one formiraju osnovna tkiva organizma. Povezivanjem osnovnih tkiva, koje spaja proteinski vanelijski matriks vezivnog tkiva, nastaju organi, ije funkcionalno povezivanje daje sisteme organa, od kojih je izgraen svaki organizam kimenjaka, pa i sam ljudski organizam. Organi obavljaju osnovne funkcije neophodne za ivot svakog organizma, ukljuujui disanje, krvotok, ishranu, kretanje, odstranjivanje nepotrebnih materija i razmnoavanje.

Dejstvo faktora spoljanje sredine u obliku raznih formi optereenja, oteenja ili stresa, ispoljava se od celularnih, tkivnih i sistemskih nivoa, pa do organizma u celini.

Stres je neizbean i neophodan sastavni deo ivota svake jedinke od intrauterinog stadijuma (lat. intra, u, unutra + uterus, materica) sve do smrti. Stres predstavlja stanje realne i/ili imaginarne pretnje naruavanju homeostaze organizma na svim nivoima njegove organizacije. Do odreene pojedinane (elijske, tkivne, sistemske) granice, stres doprinosi boljem prilagoavanju organizma svakodnevnim zahtevima [eustres (gr. eu, dobar + eng. stress, napetost)], koje nameu svojim dejstvom faktori okruenja ili stresori. Nametanje sredinskih promena, negativnih ili pozitivnih, uslovljava pokretanje niza fiziolokih procesa i promena u elijama, tkivima i organima, koje se razvijaju kao adaptivne za organizam.

Adaptacija (lat. adaptatio, prilagoavanje) je sposobnost elije, tkiva, organa, i organizma da putem uroenih i steenih adaptivnih mehanizama adekvatno odgovori na dejstvo faktora spoljanje (npr. povreda ili prisustvo stranog tela kao to je biomaterijal) i/ili unutranje (npr. manjak kiseonika) sredine i da pritom odri bioloku stabilnost tokom naglih promena uslova ivotnog okruenja. Otuda zdravlje esto predstavlja sinonim za adekvatnu, a bolest za neadekvatnu adaptaciju u okviru granica kolebanja fiziolokih vrednosti adaptivnog kapaciteta ili reaktivne norme organizma i/ili njegovih strukturnih jedinica. Adaptivni kapacitet oznaava sposobnost prilagoavanja u okviru raspoloivih mogunosti na izmenjene faktora okruenja, dok reaktivna norma predstavlja irinu prilagoavanja ili odgovora na dejstvo tih inilaca [1]. Reaktivnost kao skup svih reakcija odreuje tip odgovora elija, tkiva, organa i organizma na delovanje spoljanjih i unutranjih faktora sredine koji naruavaju dinamiku ravnoteu organizma - homeostazu.

Svaka jedinka i svaka njena organizaciona jedinica u borbi za opstanak moraju da se adaptiraju na stalne promene uslova okruenja tokom neprekidnog kretanja i menjanja faktora ivotne sredine. Stalnost i stabilnost promene, odnosno kretanja i menjanja, predstavlja proces homeokineze [2] ili alostaze [3] u cilju uspostavljanja homeostaze u datom momentu. Sa stanovita homeokineze ili alostaze, adaptacija predstavlja proces neprekidnog biolokog, psiholokog i socijalnog prilagoavanja, u okviru granica kolebanja fiziolokih vrednosti adaptivnog kapaciteta ljudskog organizma.

1 1 Ovo poglavlje napisao je Drago orevi.

Odravanje homeostaze (homeokineze ili alostaze) odvija se na svim nivoima organizacije, poev od molekulskih i elijskih, pa do organizma u celini, ukljuujui i sve vidove ivota: somatske, psihike i socijalne. Ako to nije mogue, dolazi do razvoja distresa (distres, gr. dis, smetnja, tekoa + eng. stress, napetost) i pojave maladaptacije (lat. adaptatio, prilagoavanje + malus, lo) na svim nivoima organizacije. Distres je neprijatan stres koji ugroava zdravlje elije, tkiva, organa ili organizma jedinke. To je opti adaptivni odgovor na svim nivoima organizacije nastao usled neadekvatnog prilagoavanja na zahteve sredine. Distres je sinonim za maladaptaciju, pa i bolest, oteenje ili poremeaj.

Maladaptacija je skup reakcija neadekvatne adaptacije koja podrazumeva nemogunost prilagoavanja zahtevima okoline. Maladaptacija je nesposobnost homeostatskih regulacionih mehanizama da uspostave ravnoteu oraganizma ili njegovih organizacionih jedinica sa svojim ivotnim okruenjem pri emu nastaje niz neadekvatnih reakcija.

2.1 ELIJE

elije su osnovne morfofunkcionalne jedinice svakog ivog organizma. To su najprostije strukturne jedinice na koje svaki multicelularni organizam moe da se podeli, a da, pritom, zadri funkcije neophodne za ivot. Mada elije raznih tkiva i organa variraju u strukturi i funkciji, odreene karakteristike su zajednike za sve elije. Postoji minimum potreba zajednikih za veinu elija koje odravaju elijski integritet i ivotne funkcije. elije su upeatljivo sline u njihovoj sposobnosti za razmenu materija sa svojom neposrednom okolinom, korienju energije od organskih nutrienata, sintetisanju kompleksnih molekula, i sopstvenoj replikaciji ili umnoavanju [4].

Sve ljudske elije, njih oko 200 vrsta u jednom ljudskom telu [5,6], nastale su oplodnjom (fertilizacija) jedne jajne elije pomou spermatozoida [7]. elijskom deobom jedne oploene jajne elije (zigota) ili mitozom (gr. mitos, konac), kroz njene sve sukcesivne faze (preprofaza, profaza, metafaza, rana i pozna anafaza, i telofaza), od zigota nastaju blastulacijom elije, blastomere, koje su sposobne da stvore sve elije odraslog organizma [7]. Kroz taj proces nazvan elijska diferencijacija [7], elije sintetiu specifine proteine, menjaju svoj oblik i postaju sposobne za obavljanje genetskih kodiranih specifinih funkcija [7].

Jedna elija moe pokazivati razliite karakteristike i ponaanje u raznim regionima tela pod raznim uslovima sredine [5]. Tako makrofagi i neutrofili [fagocitne (gr. fagein, jesti + kitos, elija) odbrambene elije] prelaze iz aerobnog (oksidativnog) metabolizma korienja glukoze (glikoliza) u anaerobne uslove u toku zapaljenskog procesa. elije koje su strukturno sline mogu reagovati na razliite naine, jer imaju razliite familije receptora za signalne molekule, kao to su hormoni i molekuli vanelijskog (ekstracelularnog) matriksa.

2.1.1 Fizioloka graa i funkcija elije

Bioloki postoje tri velike filogenetske klase elija: virusi, prokariotske elije, i eukariotske elije [8].

Virusi (lat. virus, otrov, iv nevidljiv prouzrokova) nisu prave elije, jer imaju krajnje prostu strukturu sastavljenu samo od jezgra izgraenog od molekula nukleinske

kiseline, ili genoma od ribonukleinske kiseline (RNK) ili dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), obavijenog proteinskim omotaem [9].

Prokariotske elije (gr. pro, pre + karion, jedro), poseduju bakterije, nemaju spolja citoplazmatsku membranu (gr. kitos, elija + plasma, neto stvoreno, od plaseo, stvarati) koja okruuje sve elije, i nisu unutra podeljene na pojedine odeljke intracelularnim membranama. Nemaju jedrov omota koji odvaja genetski materijal, DNK, od ostalih struktura, niti organele, ukljuujui histone (specifine bazne proteine) vezane za DNK [5,9].

Eukariotske elije (gr. eu, dobar + karion, jedro), imaju sve pomenute membranske strukture oko elija i unutar elija, kao i citoskelet, koji obezbeuje mehaniku potporu eliji [9,10].

Prokariotske i eukariotske elije, iako u osnovi sasvim razliite, imaju mnotvo biohemijskih slinosti, pa se pretpostavlja da je eukariotska vrsta elija nastala (endosimbiotikom fuzijom) [6] od prokariotske vrste [5]. Spajanje i razmena bakterijskih i virusnih gena upuuje na poreklo endosimbioze [6].

elijski (membranski) kompartmani kao pojedini odeljci elije jesu strukturna osnova normalnog funkcionisanja svake eukariotske elije, koji obezbeuju relativnu nezavisnost svakog dela elije u okviru njihove genetski programirane funkcije.

elijska membrana, plazmamembrana ili plazmalema (gr. plasma, neto oblikovano + eilema, omota) okruuje eliju ograniavajuom barijerom, koja je odvaja od okolne sredine. Unutranjost elije je podeljena na brojne odeljke, takoe, odvojene membranama. Ovi za membranu vezani odeljci sa nekim deliima i filamentima, poznati su kao elijske organele (mali organi) (Sl. 2.1) [11]. Svaka od organela obavlja neku specifinu funkciju, koja daje svoj doprinos opstanku elije.

Unutranjost elije ili protoplazma (gr. protos, prvi + plasma, neto oblikovano) podeljena je na dva odeljka: (1) jedro ili nukleus (lat. nux, orah), sferinu ili ovalnu strukturu obino u blizini centra elije; i (2) citoplazmu (gr. kitos, elija + plasma, neto oblikovano), deo izvan elijskog jedra.

Protoplazma se sastoji od vode, proteina, lipida, ugljenih hidrata, i elektrolita. Voda ini 70-85% elijske protoplazme, elijski proteini 10-20%, i lipidi 2-3% [4].

Membrane formiraju velike strukturne elemente u ljudskim elijama. One okruuju elije i ograniavaju veinu elijskih organela. Plazmamembrana je selektivno propustljiva barijera, koja ograniava i titi citosol od uticaja spoljne sredine. Ona ima vanu ulogu i u detekciji fizikih i hemijskih signala od drugih elija, od prikaivanja do spajanja elija. Stvaranjem mesta na svojoj povrini, plazmamembrana omoguava kaenje i privrivnje raznih proteinskih molekula, ekstracelularnog i/ili intracelularnog porekla, kao i proteinskih filamenata ukljuenih u stvaranje i prenoenje sila.

Sve eukariotske membrane sastoje se od dva sloja molekula lipida, u koja su uronjeni molekuli proteina i lanci oligosaharida kovalentno vezani za fosfogliceride ili proteine [5]. Fosfogliceridi se uobiajeno nazivaju fosfolipidi, mada termin fosfolipidi nije precizan, jer drugi lipidi takoe sadre fosfat [10].

Prema mozaikom rasporedu membranskih proteina i fluidnoj konstituciji lipidnog dvosloja, 1972. godine konstruisan je fluidni mozaiki model [12], koji je 2001. godine dopunjen savremenim modelom sa perifernim i integralnim membranskim proteinima (Sl 2.2) [10,13].

Sekretorne granule(skladi nje sekretornih produkata) te

Centriole (centar polimerizacije mikrotubula)

Goldijev aparat (zavrne posttranslacione promene; pakovanje i transport)

Granulirani endoplazmatski retikulum (sinteza proteina i odvajanje; posttranslacione promene)

Nuklearni omota (odvajanje hromatina od citoplazme)

Nukleolus (rRNK sinteza)

Mitohondrija (ATP i sinteza steroida)

Globularne jedinice (transformacija energije)

Lipidne apljice (skladik

te) Lizozomi (intracelularna digestija)

Glatki endoplazmatski retikulum (detoksikacija i sinteza steroida)

SLIKA 2.1 Opta ema tipine elije sisara sa organizacijom i glavnim organelama [11].

Spoljanja povrina lipidnog dvosloja

Hidrofobni repovi

Unutra nja povr ina lipidnog dvosloja

Integralni protein Unutranji proteini

Spoljanji protein

Ugljeni hidrati glikoproteina Integralni proteiniplazmamembrane Ugljeni hidrati glikolipida

SLIKA 2.2 Struktura elijske membrane: modifikovani fluid-mozaik model [13].

Ovaj savremeni model otkriva da atomske strukture raznih proteina spreu lipidni dvosloj; lipidi se uvruju za neke membranske proteine, a mrea citoplazmatskih proteina ograniava kretanje mnogih integralnih membranskih proteina [10]. Meutim, zastupljenost proteina, i, u manjem obimu, lipida razliita je u membranama organela i

plazmamembrani. Specifine funkcije membrana, koje zavise primarno od membranskih proteina, mogu se razlikovati u raznim za membranu vezanim organelama i u plazmamembrani kod razliitih tipova elija.

Glavni lipidi membrana, fosfogliceridi, jesu amfipatini molekuli: jedan kraj ima polaran (naelektrisan) region, dok je ostatak molekula, koji se sastoji od dva duga lanca masnih kiselina, nepolaran (nenaelektrisan) [10]. Fosfogliceridi u elijskoj membrani su organizovani u bimolekularni sloj sa nepolarnim lancima masnih kiselina u sredini. Polarni regioni fosfoglicerida orijentisani su prema povrini membrane kao rezultat njihovog privlaenja sa polarnim molekulima vode u ekstracelularnoj tenosti i citosolu. Neki lipidi, nazvani glikolipidi, imaju oligosaharidne lance koji se pruaju s povrine elijske membrane prema spolja i tako doprinose asimetrinosti dvosloja (Sl. 2.2) [4,13].

Sastav lipida je drukiji u svakoj polovini dvosloja. Fosfogliceridi mogu slobodno da difunduju lateralno ili da rotiraju oko vertikalne ose u dvosloju membrane [12]. Nema hemijskog vezivanja izmeu fosfoglicerida, niti za membranske proteine. Svaki molekul je slobodan da se pomera nezavisno od drugih. Posledica ovakvog ponaanja je mogunost sluajnog lateralnog pomeranja paralelno povrini dvosloja. U nekim elijama lipidi se mogu pomerati lateralno brzinom od 2 m/sec, dok se proteinski molekuli kreu oko 40 puta sporije (50 nm/sec, ili 3 m/min) [14]. Dugi lanci masnih kiselina mogu se pomerati i napred i nazad.

Tako lipidni dvosloj ima svojstva tenosti, slina tankom sloju ulja na povrini vode, koja omoguavaju potpunu fleksibilnost membrane. Slino paretu sukna, membrana moe biti savijana i naborana, ali ne moe se istezati bez cepanja. Ovakva fleksibilnost, uz injenicu da su elije ispunjene tenou, dozvoljavaju promene elijskog oblika bez oteenja njenog strukturnog integriteta.

Plazmamembrana sadri holesterol, koji je povezan i podjednako zastupljen sa fosfogliceridima, za razliku od unutranjih membrana koje imaju vrlo malo holesterola. Iako slabo amfipatian, i holesterol se rasporeuje kao fosfogliceridi, sa polarnim regionom prema povrini membrane, a nepolarnim steroidnim prstenom prema unutranjosti elije zajedno sa lancima masnih kiselina. Holesterol u plazmamembrani ima znaajnu ulogu u odravanju fluidnosti lipidnog dvosloja, onemoguavajui spajanje lanaca masnih kiselina, koje privlae van der Valsove (van der Waals) sile [8].

Proteinske pore omoguuju selektivan prolaz za molekule kroz plazmamembranu, jer lipidni dvosloj predstavlja barijeru za difuziju jona i polarnih molekula veih od 150 D (daltona) [10]. Ovi proteini obezbeuju eliji da kontrolie prolaz rastvorenih supstanci kroz membranu, to je kljuno za mnoge fizioloke procese.

elijska membrana sadri oko 50% membranskih proteina, koji se mogu podeliti u dve grupe: integralne i periferne [5,10,13].

Integralni membranski proteini direktno su ugraeni u lipidni dvosloj i tesno povezani sa membranskim lipidima, tako da se ne mogu odvojiti od membrane bez oteenja lipidnog dvosloja. Slino fosfogliceridima, integralni proteini su amfipatini, jer imaju polarne strane lanaca aminokiselina u jednom regionu molekula i nepolarne strane lanaca grupisane zajedno u odvojenom regionu. Integralni proteini su u membrani orijentisani kao i forsfolipidi: polarni regioni su okrenuti prema povrini zajedno sa polarnim molekulima vode, a nepolarni ka unutranjosti elije, udrueni sa nepolarnim lancima masnih kiselina. Slino membranskim lipidima, neki integralni proteini mogu se pomerati lateralno, mada veina ne moe, jer su vezani za mreu perifernih proteina

(spoljanjih i unutranjih) smetenih prvenstveno na citosolnoj strani membrane (unutranji proteini) (Sl. 2.2) [13].

Mnogi integralni proteini u obliku kuglastih, globularnih molekula, rasporeeni su izmeu lipidnih molekula. Neki od njih su samo delimino uklopljeni u lipidni dvosloj i tre sa spoljanje ili unutranje strane. Drugi integralni proteini toliko su veliki da prolaze kroz celu membranu jednom ili vie puta sa jedne na drugu stranu, pa se nazivaju transmembranski proteini. Oni imaju nepolarne krajeve sa unutranje strane membrane, a polarne mogu imati ak izvan povrine elije. Neki od transmembranskih proteina formiraju jonske kanale za prolaz vode i elektrolita [natrijuma (Na+), kalijuma (K+), kalcijuma (Ca2+)], dok su drugi predodreeni za transmisiju hemijskih signala ili su zakaeni za ekstracelularne i intracelularne filamente plazmamembrane.

Integralni proteini koji kontroliu membransku propustljivost (permeabilnost) mogu se podeliti na tri uoptene grupe: pumpni, nosei, i kanalni, od kojih svaka grupa ima razliita svojstva (Tabl. 2.1) [10].

TABELA 2.1 Karakteristike tri tipa integralnih proteina koji transportuju jone i ostale supstance kroz elijsku membranu [10].

Karakteristika Pumpa Nosa Kanal

Specifinost Apsolutna Osrednja Samo 10-20 puta

Brzina (joni/s) 100

odvaja od elijske membrane i formira klatrinsku vezikulu sa ligandom i receptorom u njoj. Klatrinska vezikula dalje gubi svoj omota klatrin i spaja se sa endozomima, organelama sa kiselom sredinom, gde se razgrauje. Nakon toga, receptor se esto vraa na elijsku membranu, a ligand ree u vanelijski prostor, to se moe ponoviti vie puta (recikliranje). Ovaj proces se naziva receptorom posredovana endocitoza [10], ili receptogena endocitoza [5].

Periferni membranski proteini nalaze se na povrini plazmamembrane, gde su labavije vezani za polarne regione integralnih membranskih proteina. Oni nisu amfipatini i ne udruuju se sa nepolarnim regionima lipida na unutranjoj strani membrane. Veina perifernih membranskih proteina nalazi se na unutranjoj, citosolnoj strani membrane (unutranji proteini) (Sl. 2.2) [13], gde su udrueni sa citoskeletnim strukturama koje utiu na elijski oblik i pokretljivost.

Ekstracelularna povrina plazmamembrane sadri i male koliine ugljenih hidrata, kovalentno vezanih za neke membranske lipide i proteine (Sl. 2.2) [13], ukljuujui iz elije sekretovane glikoproteine i proteoglikane. Ovi ugljeni hidrati sastoje se od kratkih, razgranatih lanaca monosaharida, koji tre izvan elijske povrine u ekstracelularnu tenost, gde formiraju spojeni, "eerom obmotan" elijski sloj poznat kao glikokaliks [4]. Glikoforin je jedan od brojnih glikoproteina naenih u plazma membrani eritrocita i drugih elija, iji oligosaharidi veinom tre izvan elije [12]. Povrinski ugljeni hidrati imaju znaajnu ulogu u sposobnosti prepoznavanja i interakcije elije sa drugim elijama ili vanelijskim molekulima.

Lipidi u spoljnoj polovini dvosloja razlikuju se u mnogo emu od lipida sa unutranje polovine, kao i sami proteini ili njihovi molekuli. Mnoge funkcije membrane vezane su za ovu asimetriju u hemijskom sastavu izmeu dve povrine membrane.

Membranski meuelijski spojevi jesu membranske strukture u kojima su elije spojene tako da su njihove povrine u direktnom meusobnom kontaktu, izuzev odreenih specijalizovanih spojeva, koji slue za izgradnju tkiva. Ovde obino postoji prostor izmeu spojenih plazmamembrana, koji je ispunjen ekstracelularnom tenou, tako da omoguava put za razmenu supstanci izmeu elija, kao i izmeu elija i krvi.

Sile koje organizuju elije u tkiva i organe jo uvek nisu dovoljno izuene, ali izgleda da zavise od sposobnosti odreenih transmembranskih proteina, zvanih integrini, da veu specifine proteine ekstracelularnog matriksa (ECM) za membranske proteine na spojenim elijama. vrsto povezivanje elija naroito je izraeno u epitelnim tkivima, koja su izloena silama rastezanja i pritiska (npr. koa). Kadherini su familija transmembranskih glikoproteina, koja u prisustvu jona Ca2+ obezbeuju vrsto povezivanje takvih vrsta elija [5,10]. I interdigitacije izmeu nabora membrana susednih elija poveavaju meuelijsku adheziju. Lateralne membrane mnogih epitelnih elija esto sadre modifikacije plazmaleme zvane meuelijski spojevi. Osim epitelnih elija, i mnoge druge elije fiziki su povezane na diskretnim mestima du membrane pomou specijalizovanih tipova spojeva. U epitelnim tkivima razni spojevi su razmeteni odreenim redom od vrha elije do njene baze: vrsti spoj (zonula occludens), adherentni spoj (zonula adherens), pukotinasti spoj (gap junction), i dezmozom i hemidezmozom (desmosome ili macula adherens) (Sl. 2.3) [13].

vrsti spoj( ili

)

tight junction

zonula occludens

Adherentni spoj ( ili )a d h e s i o n b e l t

zonula adherens

Dezmozom ( )macula adherens

Komunikantni ili pukotinasti spoj ( )gap junction

Hemidezmozom

Plazmamembrana (apikalna povrina)

Plazmamembrana (bazolateralna povrina)

Bazalna lamina

Spojniki kompleks

Spojniki

kompleks

SLIKA 2.3 Glavni tipovi intercelularnih spojeva [13].

vrsti spojevi (tight junctions ili zonula occludens) nalaze se pri samom vrhu elije, spajajui meusobno spoljanje slojeve elijskih membrana oko cele elije u vidu pojasa, tako da izmeu njih nema ekstracelularnog prostora. Ovi spojevi vre okluziju, zatvarajui intercelularni prostor prema lumenu elija. vrsti spojevi onemoguavaju kretanje veine organskih molekula izmeu spojenih elija, mada mogu slabo proputati vodu i male jone. Veina epitelnih elija (posebno absorptivni i sekretorni epiteli) spojena je pomou vrstih spojeva, tako da je transfer materija ogranien i usmeren kroz druge delove elija [13].

Odravanje elijskog polariteta (apikalni i bazolateralni) odnosno domena, veinom je funkcija vrstih spojeva [13]. Izmeu dve epitelne elije postoji samo jedan vrsti spoj, za razliku od brojnih dezmozoma i pukotinastih spojeva koji mogu postojati izmeu istih elija [13].

Adherentni spojevi (zonulae adherens) rasporeeni su u obliku krunog adhezionog pojasa (adhesion belt) oko cele elije, samo dublje od vrstih spojeva, prema bazi elije. Kadherinski transmembranski proteini jesu komponente adherentnih spojeva i funkcioniu udrueni sa aktinskim filamentima iz citoplazme [13].

Dezmozomi (gr. desmos, veza + soma, telo) ili maculae adherens, sastoje se od regiona izmeu dve spojene elije, gde su pripojene membrane odvojene gustom akumulacijom proteina na citoplazmatskoj povrini svake membrane i u prostoru izmeu

njih. Vlakna, koja se pruaju od citoplazmatske povrine u eliju, povezuju dodatno i druge dezmozome na suprotnoj strani elije, formirajui krunu ploicu (plak) nazvanu privrujui plak, izgraenu od najmanje 12 razliitih vrsta proteina [5]. Funkcija dezmozoma je da vrsto dri spojene elije u regionima gde postoji istezanje, kao to su slojeviti epiteli, posebno koe i creva. Dezmozomi se nalaze na svim lateralnim povrinama elija, osim apikalno i bazalno gde su substrat vezivnog tkiva bazalne membrane, povezujui elije preko dezmogleina i dezmokolina, lanova kadherinske familije kalcijum zavisnih meuelijskih adhezionih molekula [10,13].

Hemidezmozomi (gr. hemi, pola + desmos, veza + soma, telo) jesu dezmozomski spojevi koji se nalaze izmeu epitelnih elija i vezivnog tkiva, na bazalnoj plazma membrani epitelnih elija, spojenih sa bazalnom laminom, pri emu te spojeve odravaju integrinski molekuli elija u interakciji sa molekulima laminina bazalne lamine [10,13]. Integrini su familija transmembranskih proteina, koji predstavljaju receptore za ekstracelularne makromolekule laminin i kolagen tipa IV [5].

Komunikantni spojevi, pukotinasti spojevi (gap junctions) ili pukotinasti spojni kanali (PSK) [gap junction channels (GJC)] jesu meuelijski spojevi, koji se sastoje od posebnih proteinskih jedinica, koneksona dugih oko 10 nm [10], koje daje svaka elija da bi premostila pukotinu od 2-3 nm izmeu dve elije [13]. PSK izgledaju kao dva mala heksagonalna cilindra, sastavljena od est strukturnih jedinica transmembranskih proteina koneksina, organizovanih kruno, formirajui centralni kanal prenika 1-2 nm, proseno 1,2 nm u sisara [10], odnosno 1,5 nm u oveka [5]. Koneksini pripadaju veoj familiji proteina, koji su razliito distribuirani i formiraju kanale sa razliitim fiziolokim osobinama. Putem ovih kanalia moe se obavljati u oba pravca razmena hidrofilnih supstanci male molekulske teine, manje od 1500 D {ciklini adenozinmonofosfat [adenosine-3',5'-cyclic monophosphate (cAMP)], ciklini guanozinmonofosfat [guanosine-3',5'-cyclic monophosphate (cGMP)], joni, eeri, aminokiseline, peptoni, lipidi, hormoni, vitamini, metaboliki produkti} [5,15]. Mnogi faktori reguliu reverzibilno otvaranje i zatvaranje PSK, ukljuujui transjunkcionalnu voltau, citoplazmatske koncentracije jona vodonika (H+) i Ca2+, kao i protein kinaze [10]. PSK nalaze se izmeu mnogih elija u organizmu (epitelne, glatke miine, poprenoprugaste elije srca, elije jetre, Langerhansovog ostrvca pankreasa, osteociti, neuroni, glija, i dr.), mada se mogu nanovo formirati gotovo izmeu svih elija, ukljuujui i neurone (gr, neuron, ivac) i gliju (gr, glia, lepilo; nervno potporno tkivo) [16], pa ak i aktivisane leukocite (gr, leukos, beo + kitos, elija) [17]. PSK postoje u gotovo svim tkivima sisara, jedino ih nema izmeu skeletnih miinih elija [5].

PSK koordiniraju razne aktivnosti spojenih elija u elektrinom (elektrine sinapse) i hemijskom (humoralnom i metabolikom) smislu. Brzina prenoenja akcionih potencijala u ovim elektrinim sinapsama je izuzetno velikih frekvencija (>1000 u sekundi) [10]. Zahvaljujui tim svojstvima, PSK predstavljaju morfofunkcionalnu osnovu ontofilogenetski najstarijeg sistema za prenos informacija u ivom svetu, sistema telesnih (akupunkturnih) meridijana i njihovih refleksogenih (akupunkturnih) taaka [15,17].

Jedro (nucleus) jeste okrugla ili ovalna struktura smetena obino u sredini elije, koju sadre gotovo sve elije (Sl. 2.1) [11,13]. Neke specijalizovane elije, kao to su skeletne miine elije, sadre vie jedara, dok zreli eritrociti i trombociti nemaju uopte jedra. Jedro sadri genetski plan za sve elijske strukture i funkcije, koje su kodirane u DNK hromozoma. Primarna funkcija jedra je da uva i prenosi genetske informacije za sledeu generaciju elija. Ove informacije, u formi DNA, koriste se za sintezu proteina koji odreuju strukturu i funkciju elije. U jedru se, takoe, vri replikacija DNK i

sintetiu i obrauju sve forme RNK: ribozomalna RNK [ribosomal (rRNA), informaciona ili glasnika RNK [messenger (mRNA)], i transportna RNK [transfer (tRNA)] [4].

RNK ostvaruju mnoge funkcije: mRNK upravlja sintezom proteina, tRNK donosi ispravne aminokiseline do rastueg proteinskog lanca, i rRNK obezbeuje katalitiki centar za sintezu proteina [10]. Mitohondrije imaju mali DNK genom koji stvara RNK, koja se koristi u toj organeli, ali taj genom je toliko mali da nije dovoljan ni za samu mitohondriju. U jedru se ne sintetiu proteini, ve se oni unose (importuju) u jedro iz citoplazme.

Osnovne komponente jedra su: nuklearni omota, hromatin, nukleolus i nukleusni matriks. Veliina i karakteristike jedra jednake su u elijama iste vrste zdravog tkiva. Zloudne tumorske elije, nasuprot tome, imaju jedra nepravilnog oblika, razliite veliine i atipinog rasporeda hromatina [4].

Nukleusni omota ili nukleusna membrana se kao barijera nalazi oko jedra, sastavljen od dve paralelne membrane, odvojene uskim prostorom nazvanim perinukleusna cisterna (Sl. 2.1) [11,13]. U pravilnim razmacima du povrine nukleusnog omotaa, dve membrane se spajaju, formirajui rubove krunih otvora poznatih kao nukleusne pore, koje kontroliu prolaz supstanci izmeu jedra i citoplazme. Nukleusne pore nisu stalno otvorene, vee se sastoje od oktogonalnog kompleksa pore, koji sadri vie od 100 proteina [5]. Poto nukleusni omota nije propustljiv za jone i molekule svih veliina, razmena izmeu jedra i citoplazme mogua je samo kroz nukleusne pore. Joni i molekuli prenika do 9 nm lako prolaze kroz nukleusnu poru bez utroka energije, za razliku od veih molekula koji se prenose aktivnim procesom u kojem posreduju receptori i troi se energija adenozin trifosfata [adenosine triphosphate (ATP)] [5,10].

Molekuli RNK koji reguliu ekspresiju genetskih informacija kreu se izmeu jedra i citoplazme kroz ove nukleusne pore. Kretanje veoma velikih molekula, kao to su RNK i proteini, selektivno je, da bi se ograniilo za specifine makromolekule. U proces transfera ukljuen je energetski zavisan proces, koji menja promer pora u reakciji na specifine signale.

Hromatin predstavlja finu mreu spiralnih konia formiranu pomou DNK u asocijaciji sa proteinima. Hromatin najveim delom grade spiralizovane niti DNK vezane za bazne proteine (histone). Hromatin van deobe u stvari ine hromozomi koji nisu dovoljno izuvijani.

U jedru enskih, ali ne i mukih elija, postoji grudvica hromatina koja se naziva polni hromatin, i predstavlja jedan (inaktivni) od dva X hromozoma, koji se nalaze u enskim elijama [8]. X-hromozom koji gradi polni hromatin trajno je vrsto izuvijan i zato je vidljiv, dok je drugi X-hromozom neizuvijan i zato se ne vidi. U epitelnim elijama (npr. sluzokoe obraza) polni hromatin se vidi kao malo zrnce priljubljeno uz nukleusni omota, dok u neutrofilima izgleda kao privezak jedra u obliku bubanjske palice [5] i naziva se Barovo telo (Barr body) [10,13]. Osim dva polna hromozoma, u ena XX i u mukaraca XY, preostali hromozomi se grupiu po redu u 22 para hromozoma oznaena arapskim brojevima u skladu sa njihovim morfolokim svojstvima.

Jedarce (nucleolus) je organela jedra, loptastog izgleda, bez membrane, mesto transkripcije rRNK i ribozomalnih subjedinica (Sl. 2.1) [11,13]. U nukleolusu se mogu razlikovati tri dela: (1) nukleolusni organizacioni centri, sa nukleolusnim organizatorom DNK, kojeg ine sekvence baza koje sadre ifru za rRNK; (2) fibrilarni region, tesno povezan sa nukleolusnim centrima, kojeg ine gusto upakovani lanci rRNK u procesu

transkripcije - pars fibrosa; i (3) granularni region, pars granulosa, koji se sastoji od granula (nezreli ribozomi) [5,10]. U jedarcu se proteini, sintetisani u citoplazmi, udruuju sa rRNK i tada ribozomske subjedinice prelaze u citoplazmu. U jedru se rRNK sintetiu i modifikuju, a u jedarcu proteinske komponente ribozomalnih subjedinica se organizuju, da bi ove subjedinice migrirale kroz nuklearne pore do citoplazme, gde se kombinuju, formirajui funkcionalne ribozome. Veliki nukleolusi se susreu u embrionalnim elijama koje proliferiu, u elijama koje sintetiu proteine i u malignim tumorima koji brzo rastu [5,10]. Nukleolusi iezavaju tokom poetne faze (profaze) elijske deobe i pojavlju se u zavrnoj fazi (telofazi) [5,10].

Nukleusni matriks je deo jedra koji ispunjava prostor izmeu hromatina i jedarca (Sl. 2.1) [11]. Sastoji se uglavnom od proteina (od kojih neki imaju enzimsku aktivnost), metabolita i jona [5,10].

Citoplazma elije sadri dva dela: (1) elijske organele; i (2) citosol (citoplazmatska solucija ili rastvor), tenost ili fluid koji okruuje organele.

Citoplazma elije je membranama izdeljena u razne odeljke, koji reguliu intracelularni tok jona i molekula. U tim odeljcima koncentrisani su enzimi i supstance koje poveavaju aktivnost elije.

elijske organele jesu male relativno nezavisne strukturne jedinice elije, iji broj i veliina zavise od specijalizovanosti elije za obavljanje odreene funkcije.

Ribozomi (lat. ribosum, riboza + gr. soma, telo) jesu pogodni za proizvodnju proteina, pomou rRNK, koji se nalaze u svim elijama, sa karakteristinim brojem i rasporedom za svaku eliju. U ribozomima sintetiu se neki proteinski molekuli od aminokiselina, koristei genetske informacije noene pomou glasnikog molekula mRNK od nuklearne DNK iz jedra. Veliki broj proteina ribozoma sintetie se u citosolu, potom ulaze kroz nukleusne pore u jedro gde se udruuju sa rRNK. Posle toga, subjedinice naputaju jedro i ulaze u citosol, gde uestvuju u sintezi proteina.

Pojedinani ribozomi povezani lancem mRNK formiraju funkcionalne jedinice poliribozome (polizome) [4,10]. mRNK nosi poruku iz jedra u obliku ifre za redosled aminokiselina u proteinima koji se sintetiu u eliji. Ribozomi imaju kljunu ulogu u deifrovanju ili translaciji te poruke za vreme sinteze proteina. Ribozomi mogu biti slobodni u citoplazmi ili vezani za membrane endoplazmatskog retikuluma i jedra (Sl. 2.1) [11,13].

Endoplazmatski retikulum jeste najvea citoplazmatska organela koju ini mrea membrana (gr. endo, unutra + lat. reticulum, mrea), gradei meusobno povezane kanale i cisterne. Membrane zatvaraju prostor koji se nastavlja kroz mreu granuliranog (hrapavog) ili agranuliranog (glatkog) retikuluma [5,10,11,13] (Sl. 2.1).

Granulirani endoplazmatski retikulum (GER) sadri poliribozome vezane njihovom citosolnom stranom (Sl. 2.1) [11,13]. Poliribozomi mu daju granulirani (zrnast) izgled, a slue za sintetizu proteina, koji ulaze u cisterne. Vreaste ili paralelno naslagane pljosnate cisterne GER-a, ograniene membranama, u kontinuitetu su sa spoljanjom membranom nuklearnog omotaa. GER je bolje razvijen u elijama koje intenzivno sekretuju proteine, kao to su elije egzokrinog (gr. exo, spolja + krinein, izluiti) pankreasa (digestivni enzimi), fibroblasti (kolagen), i aktivirane B-elije ili plazmociti (imunoglobulini) [5,10].

GER je ukljuen u poetnu glikolizaciju glikoproteina, sintezu fosfolipida, i promene u strukturi tek sintetisanih polipeptida, mada je izdvajanje proteina koji nisu namenjeni za citosol njegova glavna funkcija. Sinteza svih proteina poinje na

poliribozomima koji nisu privreni za GER, a zavrava se njihovom raspodelom za trajno i privremeno intracelularno deponovanje, i ugraivanje u druge membrane (npr. integralni proteini).

Agranulirani endoplazmatski retikulum (AER) nema poliribozome na svojoj povrini, niti cisterne, nego ima razgranate tubularne strukture (Sl. 2.1) [11,13]. Pritom, obe vrste retikuluma zajedno postoje u istoj eliji, ali u razliitom odnosu, zavisno od tipa elije i perioda elijske aktivnosti. AER je vrlo razvijen u elijama jetre, gde je odgovoran za procese oksidacije, konjugacije i metilacije, putem kojih se vri denaturacija odreenih supstanci i hormona, kao i detoksikacija (npr. barbiturata). AER je mesto sinteze molekula lipida, fosfolipida, steroidnih hormona. Jedan od glavnih procesa u AER je konjugacija toksinog bilirubina nerastvorljivog u vodi pomou enzima glukuronil-transferaze, pri emu nastaje netoksini bilirubin-glukuronid rastvorljiv u vodi [5,10]. AER uestvuje i u procesu kontrakcije miinih elija, u specijalnom obliku zvanom sarkoplazmatski retikulum, gde se takoe deponuju i oslobaaju joni Ca2+ ukljueni u kontrolu mnogih elijskih aktivnosti, posebno miine kontrakcije [10].

Goldijev kompleks (aparat) ini niz kupastih, tesno proljubljenih, naslaganih, spljotenih, lako zakrivljenih membranskih kesica ili cisterni, udruenih sa brojnim vezikulama [4,11,13] (Sl. 2.1). Goldijeve vakuole se pupljenjem odvajaju od Goldijevih cisterni, postaju vezikule, koje transportuju proteine na razna mesta. Proteini u Goldijevom kompleksu, poreklom iz GER, podleu nizu sekvencijalnih modifikacija, koncentriu se, sortiraju, deponuju i pakuju (oblau membranom) za dalju distribuciju u transportnim vezikulama sve do plazma membrane, gde se iz vezikula oslobaaju van elije. Ove vezikule, koje sadre proteine za izluivanje, nazivaju se sekretorne vezikule.

Mitohondrije (gr. mitos, vlakno, konac + chondros, zrnca, graice) jesu ovalne ili izduene tapiaste strukture, obavijene sa unutranjom i spoljanjom membranom, izmeu kojih je intermembranski prostor. Spoljanja membrana je glatka, dok je unutranja podeljena na resice ili tubule poznate kao kriste, koje tre u unutranjost mitohondrijalne sredine, koja se naziva matriks (Sl. 2.1) [11]. Kriste poveavaju unutranju povrinu mitohondrija, sadre enzime i druge sastojke koji uestvuju u aerobnom metabolizmu: oksidativnoj fosforilaciji i u sistemu transporta elektrona. Fosforilacijski sistem adenozin difosfat [adenosine diphosphate (ADP)] - adenozin trifosfat [adenosine triphosphate (ATP)] nalazi se u globularnim strukturama koje su valjkastim drkama spojene sa unutranjom membranom [5,10]. Ove globularne strukture predstavljaju kompleks proteina sa aktivnou enzima ATP-sintetaze, koji u prisustvu ADP i neorganskog fosfata stvaraju ATP. Prema hemoosmotskoj teoriji, ATP se sintetie kao posledica protoka protona kroz globularne jedinice [5,10,11,13].

Od ukupne energije, oko 50% se nalazi skladiteno u fosfatnim vezama molekula ATP, a preostalih 50% se gubi kao toplota u toku odravanja telesne temperature [5]. Veinu ATP-a koristi elija, u procesu oksidativne fosforilacije, pri emu se troi kiseonik (O2), a proizvodi ugljen dioksid (CO2). ATP brzo otputa energiju dejstvom enzima ATP-aze, koji se aktivira signalima fizike (mehanike, elektrine, osmotske) ili hemijske prirode.

Broj mitohondrija i kristi srazmeran je energetskoj aktivnosti elije u kojoj se nalaze. Mitohondrije su sklone nakupljanju u velikom broju (oko 1000) u elijama koje koriste velike koliine energije [8,13], kao to su apikalni delovi elija sa trepljama, srednji delovi repa spermatozoida ili bazalni delovi elija koje transportuju jone [5].

Mitohondrijalni matriks se nalazi izmeu krista, bogat je proteinima, ima cirkularne molekule DNK i tri vrste RNK [5,13]. Mitohondrije imaju male koliine cirkularne DNK, koja sadri gene za sintezu nekih mitohondrijalnih proteina. Cirkularna DNK, koja koristi malo razliit genetski kod od nuklearne DNK, slina je bakterijskoj DNK u hromozomima, a postala je milione godina pre [5] kao rezultat intracelularne simbioze [12].

U matriksu se nalaze i tri vrste RNK: rRNK, mRNK, i tRNK, potrebne za sintezu proteina u mitohondrijalnim ribozomima, koji su slini bakterijskim i manji od citosolnih ribozoma. Zbog male koliine mitohondrijalne DNK ovde se sintetie mali deo mitohondrijalnih enzima, a veina u citosolnim ribozomima, koje kodira nuklearna DNK, da bi potom kao manji molekuli, sa manjim brojem aminokiselina, lako uli u mitohondrije.

Matriks sadri enzime ukljuene u Krebsov ciklus limunske kiseline i -oksidaciju masnih kiselina, kao i guste granule bogate sa Ca2+, koje slue za aktivno pumpanje i deponovanje Ca2+, odravajui time njegov nizak nivo u citosolu [5].

Lizozomi (gr. lysis, rastvaranje + soma, telo) jesu sferine ili ovalne elijske organele okruene jednom membranom, koje vre intracelularno varenje i obnovu elijskih delova (Sl. 2.1) [11]. Tipina elija moe imati nekoliko stotina lizozoma, koji su naroito brojni u elijama sa fagocitnom sposobnou (npr. makrofagi, neutrofili). Tenost u lizozomu je slabo kisela i sadri mnotvo (> 40) raznih digestivnih enzima, od kojih su najbrojnije kisele fosfataze, RNK-aze, DNK-aze, proteaze, sulfataze, lipaze, i -glukuronidaze [5]. Lizozomalni enzimi sintetiu se i odvajaju u GER, a zatim transportuju u Goldijev kompleks, gde se modifikuju i pakuju za lizozome. Lizozomi deluju kao pojedinani "elijski eluci", unitavajui bakterije i ostatke sopstvenih mrtvih i oteenih elija (debris) koje je ingestirala elija. Oni mogu, takoe, unititi i sopstvene oteene i nefunkcionalne organele, to se naziva autodigestija pomou autofagozoma (gr. autos, sam + fagein, jesti + soma, telo). Tako elija obnavlja i reciklira svarene proizvode u cilju njihovog ponovnog korienja u citoplazmi. Nesvarene materije nazivaju se rezidualna tela, ija akumulacija stvara lipofuscin ili pigment starenja [13]. Lizozomi imaju posebno vanu ulogu u raznim elijama, inei odbrambeni sistem u celini ne samo elija, nego tkiva, organa i samog organizma.

Peroksizomi (peroksid + soma, telo) ili mikrotelaca jesu organele sline lizozomima, po svom ovalnom obliku i okruenou jednom membranom, mada je njihov hemijski sastav sasvim razliit. Peroksizomi ne uestvuju direktno u elijskom metabolizmu. Slino mitohondrijama, peroksizomi koriste O2, mada u mnogo manjim koliinama, ali ovaj O2 se ne koristi u hemijskim reakcijama za proizvodnju ATP-a. Peroksizomi koriste O2 prvenstveno za razgradnju odreenih produkata nastalih upravo od O2. To se deava pomou oksidacije specifinih organskih supstrata uklanjanjem atoma H+ koji se prenosi na molekul O2. Tako nastaje vodonik peroksid (H2O2), koji moe biti sasvim toksian po eliju, po kojem je ova organela i dobila naziv. Za zatitu peroksizomi imaju enzim katalazu, koji razgrauje H2O2 na vodu i kiseonik (2H2O22H2O+O2). Peroksizomi u elijama jetre i bubrega dodatno proizvode H2O2 i koriste ga za detoksikaciju raznih ingestiranih molekula, kao to je etilalkohol (50%) ili mnogobrojne hemijske supstance, ukljuujui lekove [5].

Peroksizomi sadre razne enzime ukljuene u metabolizam lipida, uestvujui mnogo vie u -oksidaciji masnih kiselina dugog lanca (18 atoma C) nego mitohondrijski enzimi [13], kao i u stvaranju holesterola i unih kiselina [5].

Citoskeletni filamenti jesu tipine citoplazmatske organele citosola organizovane kao vlaknasta mrea koja se oznaava kao elijski citoskelet, zbog slinosti sa funkcijama telesnog skeleta u procesu odravanja i menjanja elijskog oblika i produkcije elijskih pokreta. Citosol zauzima polovinu ukupne zapremine elije, a ispunjen je finom mikrotrabekularnom mreom koja povezuje aktinske filamente, intermedijarne filamente, enzime i druge rastvorljive sastojke, stvarajui tako i citosol (citomatriks) odreene strukture.

Citosol koordinira kretanje organela u eliji, a koliina njegovih sastojaka odreuje stepen viskoziteta citoplazme. Rastvorljivi, membranama neogranieni enzimi, kao to su enzimi glikolitikog puta, funkcioniu efikasnije kada su poreani odreenim redosledom, umesto da zavise od sluajnog susreta sa svojim supstratima. Citosol formira mreu za takav organizovan sistem biohemijskih procesa. On sadri na hiljade enzima koji produkuju blokove za velike molekule i cepanje malih molekula za oslobaanje energije. Sva mainerija koja sintetie proteine (rRNK, mRNK, tRNK, enzime i druge faktore) nalazi se u citosolu.

Postoje etiri grupe citoskeletnih filamenata, zasnovane na njihovom preniku i tipovima proteina koje sadre. Prema veliini, polazei od najtanjih, to su: (1) mikrofilamenti; (2) intermedijarni filamenti; (3) miini tanki filamenti; i (4) mikrotubule [8,10] (Sl. 2.1).

Mikrofilamenti i mikrotubule mogu se stvarati i razgraivati vrlo brzo, naterujui eliju da prati promene citoskeletne mree adekvatno zahtevima okoline. Suprotno tome, intermedijantni filamenti i miini tanki filamenti, jednom kada se stvore, teko se razgrauju.

Mikrofilamenti, koji se sastoje od kontraktilnog proteina, aktina, ine glavni deo citoskeleta u svim elijama. Aktinski filamenti zastupljeni su sa nekoliko tipova u svim vrstama elija. U elijama, mikrofilamenti mogu biti organizovani na vie naina: (1) u skeletnim miiima aktinski filamenti imaju perakristalni raspored, udruen sa debelim miozinskim filamentima; (2) u najveem broju elija aktinski filamenti formiraju tanak sloj neposredno ispod plazmaleme (elijski korteks), uestvujui u procesima endocitoze, egzocitoze, i elijske pokretljivosti; (3) aktinski filamenti tesno su povezani sa raznim organelama, vezikulama i granulama citoplazme, gde uestvuju u kretanju i premetanju citoplazmatskih delova (strujanje citoplazme); (4) aktinski filamenti udrueni su sa miozinom, formirajui prsten od filamenata, ijom konstrikcijom se razdvajaju elije u mitozi; i (5) u najveem broju elija, aktinski filamenti naizgled su bez reda rasuti po citoplazmi [5,10]. Polovina aktina u eliji je u obliku mikrofilamenata, dok veina aktivnosti aktinskih filamenata zavisi od interakcije miozina sa aktinom.

Intermedijarni filamenti najvie se razvijaju u regionima elije izloenim mehanikom stresu. Keratini (gr. keras, rog) jesu proteini koji se nalaze u epitelnim tkivima (eidermu, noktima) sa oroavanjem i bez oroavanja [5,10]. Vimentinski filamenti jesu proteini karakteristini za elije mezenhimalnog porekla, koji mogu kopolimerizovati sa dezminom i glijalnim kiselim proteinom, a nalaze se u fibroblastima, hondroblastima, makrofagima, endotelnim elijama, i vaskularnim glatkim miinim elijama [5,10]. Dezmin (skeletin) jeste protein koji se nalazi u glatkim miinim elijama (osim u krvnim sudovima) i Z-linijama skeletnih i sranih miinih elija [5,10]. Glijalni filamenti [glial fibrilar acidic protein (GFAP)] karakteristini su za astrocite, a neurofilamenti za neurone, u kojima imaju razliite strukture i funkcije u telima i produecima [5,10].

Miozinski tanki filamenti, sastavljeni od traka kontraktilnog proteina miozina, naeni su samo u miinim elijama. Pojedinani molekuli miozina nalaze se u veini nemiinih elija, gde su ukljueni u produkciju sila udruenih sa raznim elijskim pokretima [5,10].

Mikrotubuli su tanke (gr. mikros, sitan + lat. tubus, cevica) cevaste strukture razne duine, ije subjedinice su sastavljene od 13 protofilamenata proteinskih molekula ( i ) tubulina [5]. Citoplazmatski mikrotubuli jesu krute strukture koje imaju znaajnu ulogu u stvaranju i odravanju oblika elije, kao i njene asimetrinosti (polarizovanosti). Oni uestvuju i u intracelularnom transportu organela, vezikula, molekula, kao i u kretanju hromozoma du deobnog vretena. Ovi fibrozni elementi formiraju trake du kojih organele bivaju terane, kao propelerom, da se kreu pomou kontraktilnih proteina privrenih za povrinu organela. Transport du mikrotubula pod kontrolom je specijalnih proteina, zvanih motorni proteini, koji koriste energiju za kretanje molekula i vezikula [10]. Mikrotubuli ine strukturnu osnovu za odravanje oblika elije i njenih izdanaka (cilindrian oblik nervnih produetaka), kao i za elijske strukture, posebno centriole, cilije i flagele (Sl. 2.1).

Intracelularna tenost (intracelularni fluid) jeste celokupna tenost u eliji, ili, bolje reeno, citosol plus tenost u organelama, ukljuujui i jedro. Hemijski sastav tenosti u elijskim organelama razlikuje se od citosola, koji sadri daleko najvie tenosti i elektrolita, uz dodatne depozite ugljenih hidrata, lipida i pigmenata. 2.1.2 Fizioloka organizacija elija

Svaki ljudski organizam vodi poreklo od jedne oploene jajne elije, koja od momenta oplodnje (fertilizacija) poinje uzastopno da se deli, pri emu nastaju dve, pa etiri, osam, esnaest elija... i tako redom do krajnjeg rezultata u obliku mase identinih elija. Tokom razvoja, prema svom genetskom kodu, svaka elija postaje specijalizovana za posebnu funkciju, kao to je produkcija sile i pokreta (miine elije), stvaranje elektrinih signala (nervne elije) ili odbrana organizma od stranih tela i supstanci (imunske elije). Takav proces transformisanja nespecijalizovane elije u specijalizovanu eliju naziva se elijska diferencijacija [8]. Zajedno sa diferencijacijom, tokom razvoja elije odlaze na novo mesto (migracija) i formiraju posebne veze (selektivne adhezije) sa ostalim elijama za stvaranje multielijskih struktura. Tako se elije u telu organizuju u razne kombinacije, formirajuu hijerarhiju organizovanih struktura. Diferencirane elije sa slinim karakteristikama udruuju se u strukture koje se nazivaju tkiva (miino tkivo, nervno tkivo, itd.). Kombinacija vie tkiva stvara organe (srce, plua, jetra, bubrezi, itd.), koji povezani zajedno formiraju organske sisteme, a ovi ceo organizam.

Postoji u ljudskom organizmu preko 200 vrsta elija koje se razlikuju po strukturi i funkciji. Prema klasifikaciji na osnovu irikog tipa funkcija, elije se mogu svrstati u etiri osnovne kategorije: (1) epitelne elije; (2) elije vezivnog tkiva; (3) miine elije; i (4) nervne elije [9]. U svakoj od ovih funkcionalnih kategorija, postoji nekoliko tipova elija koje ostvaruju varijacije specijalizovanih funkcija. Tako postoje dva tipa miinih elija [poprenoprugaste (skeletne i srane), i glatke miine elije], koje se meusobno razlikuju i po obliku, i po mehanizmu kontrole kontraktilne aktivnosti, kao i po lokaciji u raznim organima tela. Neke organele miinih elija nazivaju se drukije nego te iste organele u ostalim elijama. Tako se citoplazma (osim miofibrila) naziva sarkoplazma (gr. sarkos, meso + plasma, neto oblikovano), a glatki endoplazmatski retikulum, sarkoplazmatski retikulum. I elijska membrana ili plazmalema miine elije ima drugi naziv: sarkolema (gr. sarkos, meso + lemma, ljuska).

2.1.3 elijska adaptacija i odgovor na oteenje

Adaptacija na promenljive uslove sredine potrebna je zdravim elijama da bi mogle da odravaju svoju funkciju i strukturu. One to postiu zahvaljujui svojim genetskim programima metabolizma, diferencijacije, i specijalizacije, iako su ograniene susednim elijama i upotrebom metabolikih supstrata. Time zadovoljavaju normalne fizioloke potrebe odravajui stanje dinamike ravnotee (homeostaze), odnosno homeokineze [2] ili alostaze [3]. Kvantitativno ili kvalitativno izmenjeni podraaji (stres) dovode do izmene elijske adaptacije i njenog funkcionisanja u promenjenim okolnostima, to se moe ispoljiti kao maladaptacija (Sl. 2.4) (Tabl. 2.2) [18]. Time, dejstvo drai ili stresora koje prelazi pojedinane adaptacione granice, umesto korisnog adaptacionog odgovora u formi stresa, izaziva nekorisnu ili tetnu reakciju u obliku distresa. Distres je neuspeno prilagoavanje (neadekvatna adaptacija) na zahteve ivotne sredine, nastao kao rezultat nemogunosti elije, tkiva, organa ili organizma da regulie akutni ili hronini poremeaj homeostaze na odreenom hijerarhijskom nivou.

Normalna elija (homeostaza)

Stres, poveani zahtevi tetna dra

Adaptacija

Nesposobnost adaptacije

Oteenje elijesmrt elije

SLIKA 2.4 Stadijumi u elijskom odgovoru na korisne ("stres") i tetne ("distres") faktore [18]; modifikovano.

Maladaptacija se moe ispoljiti u formi: (1) preadaptacije; (2) hipoadaptacije; i (3) deadaptacije [19]. Prekomerno dejstvo drai koje prevazilazi pojedinane adaptacione mogunosti elije, tkiva, organa ili organizma dovodi do pojave preadaptacije ili preoptereenja. Slabo dejstvo drai vri slabu mobilizaciju morfofunkcionalnih sposobnosti elije, tkiva ili organa, pa se usled podoptereenja razvija hipoadaptacija. Nagli prekid redovnog delovanja drai ili snienje njenog intenziteta vodi ka deadaptaciji, procesu koji je suprotan adaptaciji.

Adaptivni elijski odgovor moe se ispoljiti kao poveanje broja elija (hiperplazija), kao poveanje veliine pojedinanih elija (hipertrofija), i, suprotno, kao smanjenje veliine i funkcije elija (atrofija), ili, pak, poremeaj rasta elija specifinog tkiva sa promenom veliine, oblika i funkcije (displazija) [20,21]. U nekim situacijama, elija moe da se promeni u drugi tip elije, to se naziva metaplazija (gr. metaplasis, transformacija), a najee se deava u epitelnim i vezivnim tkivima [5].

Atrofija (gr. a, bez + trophe, ishrana) predstavlja smanjenje veliine i sledstveno funkcije tkiva ili organa, nastalo usled smanjenja veliine pojedinanih elija ili broja elija. Vano je istai da se atrofija, koja se deava u normalno formiranim organima, bitno razlikuje od aplazije ili hiperplazije, koje su rezultat poremeaja u razvoju organa.

Takoe je vano razlikovati elijsku atrofiju od atrofije organa, koja je posledica ireverzibilnog gubitka elija. Tako, npr. atrofija mozga u Alchajmerovoj (Alzheimer) bolesti jeste posledica ekstenzivne smrti elija, i veliina organa ne moe se obnoviti. Opti uzroci elijske atrofije ukljuuju neupotrebu i redukciju funkcionalnog optereenja, gubitak trofikih nadraaja, nedostatak nutrienata, smanjenje krvotoka, hronino oteenje elija, i starenje.

TABELA 2.2 Adaptivni elijski odgovor na oteenje [18].

Priroda i jaina tetne drai elijski odgovor Izmenjeni fizioloki podraaji:

Poveane potrebe, poveana trofika stimulacija (npr., faktori rasta, hormoni)

Smanjeni nutrienti, stimulacija Hronina iritacija (fizika ili hemijska)

elijske adaptacije:

Hiperplazija, hipertrofija

Atrofija Metaplazija

Redukovano snabdevanje kiseonikom; hemijsko oteenje; infekcija mikrobima:

Akutno i samoogranieno Progresivno i jako (ukljuujui oteenje

DNK) Srednje hronino oteenje

elijsko oteenje:

Akutno reverzibilno oteenje Ireverzibilno oteenje elijska smrt Nekroza Apoptoza

Subcelularne promene u raznim organelama

Metabolike promene, genetike ili steene Intracelularne akumulacije; kalcifikacije

Prolongiran ivotni period sa kumulativnim subletalnim oteenjem

elijsko starenje

Inaktivitetna atrofija (lat. atrophia ex inactivitate), posebno u miinom tkivu, odnosi se na normalno radno optereenje ili radnu normu. Kada se izloe smanjenju radne norme ili tetnim okolnim stanjima, veina elija je sposobna da se prilagodi vraanjem na manju veliinu i manji, ali dovoljan nivo funkcionisanja koji je kompatibilan sa preivljavanjem. Kako se radna norma umanjuje, korienje O2 i sinteza proteina se smanjuju. elije koje atrofiraju redukuju upotrebu O2 i ostale elijske funkcije sa smanjenjem broja i veliine njihovih organela i ostalih struktura, tako da se javlja manje mitohondrija, miofilamenata, i struktura endoplazmatskog retikuluma. Ekstreman primer inaktivitetne atrofije via se u miiima udova koji su bili zatvoreni u gipsu. Zato to je atrofija adaptivna i reverzibilna, miina masa se obnavlja nakon skidanja gipsa i aktiviranja miia fizikim optereenjem.

Funkcija mnogih elija zavisi od trofikih signala takvih kao oni to se prenose u nervnom ili endokrinom sistemu.

Denervaciona atrofija jeste forma atrofije u paralizovanim udovima, koja je rezultat gubitka stimulacije iz nervnog sistema. "Endokrina atrofija" u stvari je forma inaktivitetne atrofije, koja se javlja usled gubitka endokrine stimulacije. U ena, gubitak stimulacije estrogenom tokom menopauze prouzrokuje atrofine promene u reproduktivnim organima. "Nutritivna atrofija" nastaje usled malnutricije (slabe ishrane) i smanjenja krvotoka. "Hronina inflamatorna atrofija" javlja se usled stalnog odravanja hroninog zapaljenja i stalnog oteenja elija, najee udruenog sa virusnim ili

bakterijskim infekcijama. Hronino zapaljenje moe se pojaviti i u drugim patolokim stanjima, kao to su imunoloki i granulomatozni poremeaji. Vilozna atrofija mukoze pratea je posledica hroninog zapaljenja imunoloke prirode karakteristinog za celijanu bolest, gluten-senzitivnu enteropatiju [22]. Starosna atrofija propratni je proces gotovo svih tkiva i organa, posebno izgraenih od nereplikativnih elija, kao to su srce i mozak. Veliina mozga se varijabilno smanjuje, a u dubokoj starosti srce moe znaajno atrofisati.

Hipertrofija (gr. hyper, iznad + trophe, ishrana) predstavlja poveanje veliine elije, kao i mase funkcionalnog tkiva. Ona je rezultat poveanja radne norme nametnute tkivu, organu ili delu tela i obino se via u skeletnim i sranim miiima, koji se ne mogu adaptirati na veu radnu normu kroz mitotsku deobu i formiranje veeg broja elija. Hipertrofija ukljuuje poveanje funkcionalnih komponenata elije koje prate odravanje ravnotee izmeu potreba i funkcionalnog kapaciteta. Tako sa hipertrofijom miine elije, dodatno se sintetiu aktinski i miozinski filamenti, ATP i elijski enzimi.

Hipertrofija se moe javiti kao posledica normalnih fiziolokih ili nenormalnih patolokih stanja. Poveanje miine mase udruene sa fizikom aktivnou jeste primer fizioloke hipertrofije. Patoloka hipertrofija se javlja kao rezultat bolesnih stanja i moe biti adaptivna ili kompenzatorna. Adaptivna hipertrofija javlja se usled raznih patolokih stanja, kao to je hipertrofija miokarda zbog bolesti sranih zalizaka ili arterijske hipertenzije. Kompenzatorna hipertrofija predstavlja poveanje preostalog tkiva ili organa nakon njegovog traumatskog oteenja (zadesnog ili hirurkog), otklanjanja ili inaktivisanja. Takav je sluaj sa preostalim bubregom nakon uklanjanja ili zatajivanja rada oteenog ili bolesnog bubrega.

Precizni signali za razvoj hipertrofije jo nisu poznati. Mogli bi da se odnose na: iscrpljenje ATP-a, mehanike sile kao to je istezanje miinih vlakana, aktivaciju elijskih degradacionih produkata, ili hormonske faktore [20,21]. Ograniavajui faktori za kontinuiranu hipertrofiju mogli bi da budu vezani za ogranienje krvotoka. U hipertenziji, npr. poveanje radne norme za pumpanje krvi protiv poveanog krvnog pritiska prouzrokuje progresivno uveanje miine mase leve komore srca.

Savremena istraivanja ukazuju da postoje odreeni signalni molekuli koji menjaju ekspresiju gena, kontroliui veliinu i raspored kontraktilnih proteina u hipetrofisanim miokardijalnim elijama. Tako, npr. hipertrofisane miokardijalne elije u dobro utreniranih sportista imaju proporcionalno poveanje i u irini i u duini. To je u suprotnosti sa hipertrofijom koja se razvija u dilatacionoj kardiomiopatiji, u kojoj hipertrofisane elije imaju relativno vee poveanje u duini, nego u irini miokardijalnih elija [23]. U poveanom optereenju, kao to je u hipertenziji, hipertrofine elije imaju veu irinu nego duinu [24].

Hiperplazija (gr. hyper, iznad + plasis, oblikovanje) predstavlja poveanje broja elija u tkivu ili organu. Ona se deava u tkivima sa elijama koje su sposobne za mitozu, kao to su epiderm, intestinalni epitel, i lezdano tkivo. Nervne elije, skeletne i srane miine elije ne mogu se deliti i nemaju kapacitet za hiperplazijski rast. Postoje podaci da hiperplazija ukljuuje aktivaciju gena koji kontroliu elijsku proliferaciju. Kao i u drugim adaptivnim elijskim odgovorima, hiperplazija je kontrolisani proces koji se deava u reakciji na odgovarajui nadraaj i prekida se nakon uklanjanja nadraaja. Nadraaji koji indukuju hiperplaziju mogu biti fizioloki i patoloki.

Fizioloka hiperplazija moe nastati kao rezultat poveanja funkcionalnih potreba ili endokrine stimulacije, ili, pak, kompenzatornih mehanizama. Poveanje potrebe za

paratiroidnim hormonom, kao u hroninom bubrenom zatajivanju (insuficijenciji), prouzrokuje hiperplaziju paratiroidne lezde. Uveanje dojki i materice tokom trudnoe rezultat je endokrine stimulacije estrogenom. Regeneracija jetre posle parcijalne hepatektomije primer je kompenzatorne hiperplazije. Hiperplazija je takoe vana reakcija vezivnog tkiva u zarastanju rane, tokom koje proliferiui fibroblasti i krvni sudovi omoguuju njenu reparaciju. Iako su hipertrofija i hiperplazija dva razliita procesa, oni se mogu desiti zajedno i esto su indukovani istim mehanizmom. Tako, npr. materica u trudnoi podlee i hipertrofiji i hiperplaziji kao rezultat stimulacije estrogenom.

Patoloka hiperplazija moe biti prouzrokovana raznim faktorima od kojih je najei prekomerna hormonska stimulacija ili efekti faktora rasta na ciljna tkiva [18]. Prekomerna produkcija estrogena moe prouzrokovati hiperplaziju endometrijuma materice i nenormalno menstrualno krvavljenje [25]. Benigna hiperplazija prostate, vrlo esta u ljudi preko 50 godina, posledica je zajednikog dejstva estrogena i androgena [26]. Kone bradavice jesu primer hiperplazije nastale usled dejstva faktora rasta produkovanih humanim papiloma virusima.

Metaplazija (gr. meta, preko, posle + plasis, oblikovanje) predstavlja reverzibilnu promenu u kojoj se jedan zreo tip elije (epitelne ili mezenhimalne) zamenjuje sa drugim zrelim elijskim tipom. Metaplazija oznaava ukljuivanje reprogramirajuih nediferentovanih matinih elija koje se nalaze u tkivu podlonom metaplastinim promenama.

Metaplazija se obino deava u reakciji na hroninu iritaciju i zapaljenje, i oznaava zamenu elija koje su sposobnije da opstanu u uslovima u kojima bi mnogo osetljiviji elijski tip nastradao. Meutim, konverzija tipova elija nikad ne prelazi granice primarnih vrsta tkiva (npr. jedan tip epitelnih elija moe biti konvertovan samo u drugi tip epitelnih elija, a nikako u elije vezivnog tkiva). Primer metaplazije jeste adaptivna zamena slojevitih ploastih epitelnih elija sa oroavanjem (squamous) sa prostim cilindrinim cilijarnim epitelnim elijama u traheji i velikim vazdunim putevima u dugogodinjih puaa duvana. Mada je epitel sa oroavanjem sposobniji za opstanak u ovakvim uslovima, zatitna funkcija koju daje cilijarni epitel time se gubi. Stalna izloenost uticajima koji prouzrokuju metaplaziju, jo stvara dodatnu predispoziciju za transformaciju metaplazijskog epitela u kancerske elije.

Displazija (lat. dis, preobraanje + gr. plasis, oblikovanje) karakterie se promenjenim elijskim rastom specifinog tkiva iji je rezultat variranje elija u veliini, obliku, i izgledu. Mali stepeni displazije udrueni su sa hroninom iritacijom ili inflamacijom, to se esto deava sa metaplaziranim epitelom sa oroavanjem u respiratornom traktu i grliu materice.

Displazija se smatra prekursorom nastanka kancera. Slino razvoju kancera, displazija ukljuuje sekvencijalne mutacije u proliferiuoj elijskoj populaciji. Korienjem Papanikolau [Papanicolaou (Pap)] razmaza (Papanikolau test), dokazano je da se karcinom grlia materice razvija kroz seriju rastuih epitelnih promena od displazije do invazivnog kancera. Na osnovu ovih i drugih nalaza, displazija je sada ukljuena u morfoloku klasifikaciju stadijuma intraepitelnog kancera grlia materice, prostate i mokrane beike [6,25]. Saglasno tome, jaka displazija se smatra indikacijom za agresivnu preventivnu terapiju sa otklanjanjem postojeeg uzroka ili hirurkim otklanjanjem zahvaenog tkiva. Ipak se mora imati na umu da je displazija adaptivni

proces i da kao takav ne mora dovesti do kancera. U mnogim sluajevima, displazijske elije vrate svoju preanju normalnu strukturu i funkciju.

Adaptivni odgovor ponekad se moe ispoljiti u formi nagomilavanja metabolikih produkata u citoplazmi koji se ne mogu odmah iskoristiti ili rasporediti. Takve intracelularne akumulacije najee nastaju u lizozomima ili u jedru [20,21]. Te supstance mogu se podeliti na tri grupe: (1) normalne telesne supstance (lipidi, glikogen, proteini, pigmenti: melanin, bilirubin, i dr.); (2) nenormalni produkti, nastali usled uroenih ili steenih greaka u metabolizmu (abnormalni proteini, pigmenti, kalcifikati); i (3) produkti izvan organizma (strana tela ili agensi koje elije ne mogu da razloe) [20,21]. Ako se preu granice adaptivnog odgovora usled prekomernog podraaja, ili u elije budu izloene tetnom agensu ili stresu, nastaje oteenje elije ili povreda. Oteenje elije je reverzibilno do odreene granice ili take, ali ako podraaj i dalje traje ili je prejak u odnosu na poetni, elija nije u stanju da se vrati na normalu, pa nastaje ireverzibilno oteenje i konano smrt elije (Sl. 2.5) [18].

Oteujui agens (stimulus)

Reverzibilnooteenje elije

Reverzibilni stadijum?

Taka ireverzibilnosti

Nekroza Apoptoza

SLIKA 2.5 Stadijumi u evoluciji oteenja i smrti elije [18]; modifikovano.

Adaptacija, reverzibilno oteenje, i ireverzibilno oteenje ili smrt elije, oznaavaju stadijume progresivnog oteenja normalne funkcije i strukture elije [18]. Krajnji rezultat oteenja elije, smrt elije, jedan je od najvanijih dogaaja u razvoju bolesti, ili povrede tkiva ili organa. Uzroci takvog zavretka mogu biti mnogobrojni, ukljuujui hipoksiju (gr. hipo, ispod + lat. oxygenium, kiseonik), ishemiju (gr. ishein, zaustaviti + haima, krv), infekciju, intoksikaciju, i imunske reakcije. Uzroci elijske povrede ili oteenja, pa i smrti, mogu se grupisati u sledee iroke kategorije: (1) hipoksija; (2) fiziki agensi (mehanike sile, ekstremne temperature, elektrine i/ili elektromagnetne povrede); (3) hemijski agensi i lekovi; (4) bioloki agensi; (5) jonizujue zraenje; i (6) nutricioni imbalansi [20,21].

Mehanizmi kojima tetni faktori (agensi) prouzrokuju elijsko oteenje ili smrt vrlo su kompleksni. Neki agensi, kao to je toplota, direktno oteuje eliju, dok drugi, kao to su genski defekti stvaraju indirektno oteenje preko metabolikih poremeaja i izmenjenih imunskih odgovora. tetni agensi najee deluju preko tri glavna mehanizma izazivajui svoje efekte kroz: (1) depleciju ATP; (2) formiranje slobodnih radikala; i (3) poremeaj intracelularne homeostaze kalcijuma [20,21].

Deplecija ATP (crpljenje ili troenje ATP) i smanjenje sinteze ATP udrueno je sa hipoksijom i hemijskim (toksinim) elijskim oteenjem. Jedan od najranijih efekata

redukcije ATP jeste akutna elijska nabubrelost prouzrokovana slabou energetski zavisne Na+/K+ ATP-aza membranske pumpe, koja izbacuje 3Na+, a ubacuje 2K+. Kao rezultat poremeaja rada ove pumpe, intracelularna koncentracija K+ opada, a Na+ i H2O raste, to dovodi do oteenja funkcije elijskih organela, posebno mitohondrija, i poveanja permeabilnosti elijske membrane. Na ovoj taki, elijske promene prouzrokovane ishemijom jo uvek su reverzibilne ako se obnovi oksigenacija. Ako do toga ne doe, poinje disfunkcija i destrukcija enzima, proteina i RNK, uslovljena oteenjem lizozoma usled poveanja permeabiliteta elijske membrane, pri emu nastaju ireverzibilna oteenja organela i elijska smrt.

Formiranje slobodnih radikala propratna je pojava mnogih normalnih elijskih reakcija u telu, ukljuujui stvaranje energije, metabolizam lipida i proteina, i zapaljenske procese [20,21]. Stvaranje radikala glavni je mehanizam unitavanja fagocitovanih mikroba pomou leukocita. Molekularni O2 sa dva svoja slobodna elektrona glavni je izvor slobodnih radikala. Tokom normalnog disanja, O2 se sekvencijalno redukuje u mitohondrijama pomou dodavanja etiri elektrona za stvaranje vode (H2O). Tokom ovog procesa male koliine delimino redukovanih intermedijarnih vrsta konvertuju se u slobodne radikale pomou oksidativnih enzima u citoplazmi, endoplazmatskom retikulumu, mitohondrijama, lizozomima, peroksizomima, i plazmamembrani. Ove reaktivne kiseonike vrste [reactive oxygen species (ROS)] ukljuuju superoksidni anjon (O-2), vodonik peroksid (H2O2), i hidroksidni radikal (OH). Prelazni metali, kao to su gvoe (Fe) i bakar (Cu), koji mogu primiti ili dati slobodne elektrone tokom intracelularnih reakcija, takoe su izvori slobodnih radikala (ROS).

Mada su efekti ovih ROS vrlo raireni, tri tipa efekata jesu posebno vani u oteenju elije: lipidna peroksidacija, oksidativna modifikacija proteina, i efekti na DNK [20,21]. U normalnim okolnostima, veina elija ima hemijske mehanizme za zatitu od tetnih efekata ROS. Ovi mehanizmi obino se prekidaju kada elija prima manje O2 ili je izloena nekim hemijskim agensima, radijaciji, ili drugim tetnim faktorima. Formiranje ROS posebno se deava pri obnavljanju krvotoka nakon hipoksije, ishemije, odnosno reperfuzije [27]. Tokom perioda oteenja krvotoka, intracelularni mehanizmi koji kontroliu ROS inaktiviraju se ili oteuju. Kada se obnovi krvotok, elije se naglo izlau viku ROS koje ne mogu da kontroliu. Najmoniji zatitni mehanizmi istai vika ROS jesu antioksidansi, koji ukljuuju vitamine C, E, i A [18].

Poremeaj intracelularne homeostaze kalcijuma vrlo je mogu zato to su koncentracije intracelularnog Ca2+ ekstremno niske u poreenju sa ekstracelularnim. Ovako nizak nivo se odrava pomou energetski zavisnog membranskog Ca2+/Mg2+ ATP-aza sistema razmene [18,20,21]. Ishemija i neki toksini dovode do poveanja citosolnog Ca2+ zbog poveanja influksa kroz elijsku membranu i oslobaanja Ca2+ iz depoa u mitohondrijama i endoplazmatskom retikulumu. Ovo poveanje Ca2+ aktivira brojne enzime sa potencijalnim tetnim efektima, ukljuujui fosfolipaze (oteuju elijsku membranu), proteaze (oteuju citoskelet i membranske proteine), ATP-aze (remete proizvodnju ATP i vode njegovom iscrpljenju), i endonuklezae (razlau hromatin u jedru).

elijska smrt normalan je sastavni deo ivota, poev od razvoja zametka ili embriona (embriogeneza), razvoja organa (organogeneza), pa do odravanja homeostaze, odnosno homeokineze ili alostaze. Postoje dve glavne forme elijske smrti: nekroza i apoptoza.

Nekroza (gr. nekros, mrtav) patoloki je proces koji predstavlja zadesnu smrt elije u tkivu ili organu koji se javlja u jo uvek ive osobe [20,21]. Nekroza je uvek patoloki

tip elijske smrti koji se deava nakon takvih abnormalnih stresova, kao to su infekcija, ishemija, hemijsko ili fiziko oteenje. Nekrotine elije bubre, prskaju, pri emu se oslobaa njihov sadraj u vanelijski prostor. Makrofagi procesom fagocitoze unose u sebe nekrotine elijske produkte i nakon toga sekretuju molekule koji aktiviraju druge elije imunske odbrane koje e izazvati zapaljenje ili inflamaciju tkiva [5,20,21]. Za razliku od apoptoze, kojom se odstranjuju elije i zamenjuju novim, nekroza je esto udruena sa zamenom drugim elijama i tkivnom regeneracijom.

Likvefakciona (razmekavajua) nekroza deava se kada neke elije umru, ali se njihovi katalitiki enzimi ne razgrade, nego i dalje deluju na okolne elije, kao to je sluaj u razmekavanju i provaljivanju gnojnice (apscesa).

Koagulaciona (zgruavajua) nekroza razvija se zbog razvoja kiselosti (acidoze) i denaturisanja enzimskih i strukturnih proteina elije, to se deava u hipoksinoj povredi koja izaziva infarkt.

Kazeozna (sirasta) nekroza zavrna je forma koagulacione nekroze, koja se esto javlja sa tuberkuloznim lezijama i nekim imunskim reakcijama.

Pri masivnim nekrotinim promenama tkiva javlja se gangrenozna nekroza (gangrena) bilo suva ili vlana. Gasna gangrena specijalan je tip gangrene koja je posledica infekcije nekrotinog tkiva jednom od vrsta anaerobnih sporogenih (Clostridium) bakterija, koje, pored ostalih toksinih supstanci, proizvode u miiima vodonik sulfid (H2S) u obliku mehuria [21].

Apoptoza (gr. apo, odvojeno + ptosis, spad, sputanje) se deava kada elije umiru kroz aktivaciju unutranjeg genetski kontrolisanog samoubilakog programa. Ona slui za odstranjivanje nepotrebnih elija tokom embriogeneze i kasnije u raznim fiziolokim procesima, kao to je involucija hormon-senzitivnih tkiva usled povlaenja ili nestanka hormona. Apoptoza se takoe deava u odreenim patolokim situacijama, kada se elije oteuju nakon oporavka (reaparacije), i posebno ako oteenje zahvati elijsku jedarnu DNK.

Tokom apoptoze dolazi do niza procesa poev od kondenzovanja hromatina i smanjenja elije, pa do destrukcije elije [20,21]. Nakon kondenzovanja, hromatin se fragmentie pomou DNK endonukleaza. Tokom apoptoze u elijama se pojavljuju velike citoplazmatske vezikule (apoptotska tela), koja se otkidaju od elijske povrine. Apoptotska tela, okruena elijskom membranom, bivaju fagocitovana makrofagima. Za razliku od fagocitovanih nekrotinih supstanci, u makrofagima apoptotska tela ne indukuju sintezu molekula koji pokreu inflamatorne procese. Apoptoza ne aktivira mehanizme zapaljenja, pa krajnji rezultat apoptoze nije praen inflamacijskom reakcijom tkiva [5].

Apoptoza se indukuje pomou kaskade molekularnih procesa koji mogu biti indukovani raznim faktorima i preneeni na familiju proteza zvanu kaspaze. Proces apoptoze moe se podeliti na inicijacionu fazu, tokom koje se kaspaze aktiviraju, i egzekucionu fazu, tokom koje one deluju prouzrokujuu elijsku smrt [23].

Veina elija tela moe da aktivira svoj apoptotski program ukoliko se dese velike promene u njihovoj DNK, kao to se zbiva pre pojave tumora, kada je ve dolo do akumulacije brojnih mutacija. Na taj nain, apoptoza spreava proliferaciju malignih elija koje nastaju kao posledica akumuliranih mutacija u DNK. Da bi se formirao klon i razvio tumor u malignim elijama, moraju da se deaktiviu geni koji kontroliu proces apoptoze [5], kao to je tumorski supresor gen p53. Aktivacija tumorskog supresor p53

gena pomou oteenja DNK ili na drugi nain, inicira unutranji, mitohondrijalni put apoptoze, kao to se deava i pri aktivaciji spoljanjeg ili transmembranskim receptorima iniciranog (preko domena smrti) puta, to aktivira kaspaze i prouzrokuje smrt elije [20,21].

Apoptoza moe biti ukljuena u mnogobrojne patoloke procese. Kao to je ve pomenuto, supresija apoptoze moe biti prouzrokova rasta karcinoma, nekih virusnih infekcija (kao to su hepatitis B i C), degenerativnih oboljenja, termalnih i radijacionih oteenja [20,21].

Razne vrste stresora mogu prouzrokovati drukije promene u elijama i tkivima, razliite od adaptacije, oteenja elije, i smrti elije (Tabl. 2.2) [18].

elije koje su izloene subletalnim ili hroninim stresorima ne moraju biti oteene, ve mogu pokazivati razne subcelularne alteracije. Metaboliki poremeaji u elijama mogu biti udrueni sa intracelularnim akumulacijama brojnih supstanci, ukljuujui proteine, lipide, i ugljene hidrate. Kalcijum se esto deponuje na mestima elijske smrti, iji je rezultat patoloka kalcifikacija.

Na kraju, elijsko starenje praeno je karakteristinim funkcionalnim i morfolokim promenama, prouzrokovanim opadanjem i postepenim gaenjem mnogobrojnih elijskih procesa. Oksidativna fosforilacija u mitohondrijama biva redukovana, kao i sinteza nukleinskih kiselina i strukturnih i funkcionalnih proteina, elijskih receptora, i transkripcionih faktora. Na funkcionalnom nivou, javlja se opadanje miine snage, srane rezerve, vremena nervne sprovodljivosti, vitalnog kapaciteta plua, brzine glomerularne filtracije, i vaskularne elastinosti [20,21].

2.2 TKIVA

Tkiva predstavljaju grupisane sline vrste elija, koje mogu da obavljaju iste ili sline funkcije. elije sa slinim embrionalnim poreklom ili funkcijom esto se organizuju u vee funkcionalne jedinice zvane tkiva. Veina specijalizovanih elija udruena sa drugim elijama sline vrste formiraju tkiva. Kombinacije tkiva stvaraju razne telesne strukture ili organe.

Potrebno je napomenuti da se termin "tkivo" koristi u razne svrhe. Tkivo se moe formalno definisati kao grupa pojedinanih specijalizovanih elija. Meutim, ovaj termin takoe se esto koristi da oznai optu elijsku osnovu za neki organ ili strukturu, kao npr. pluno tkivo ili bubreno tkivo, od kojih svako uobiajeno sadri sve etiri klase tkiva. Tako se i organi sastoje od etiri vrste tkiva zastupljene u raznim proporcijama i oblicima: omotai, tube, slojevi, snopovi, trake, itd.

2.2.1 Fizioloka organizacija i funkcija tkiva

U svim tkivima, elije se udruuju tokom embrionalnog razvoja i povezuju u grupe pomou specifinih meuelijskih i elijsko-matriksnih interakcija. Svaki tip tkiva ima razliit obrazac strukturne organizacije adaptirane za njegovu posebnu funkciju, na koju strogo utiu metaboliki i/ili mehaniki faktori.

Tkiva se sastoje od elija i intercelularnog prostora ispunjenog ekstracelularnim matriksom i tkivnom tenou. elije su okruene tkivnom tenou preko koje putem krvi i limfe ostvaruju svoje ivotne potrebe. Kljuni faktor embrionalnog razvoja,

organizacije i funkcije svakog tkiva je adekvatna snabdevenost tkivnim tenostima. Krv kao teno vezivno tkivo je opti poveziva i glavni snabdeva celularnog i ekstracelularnog prostora sa vodom, hranljivim materijama, i O2, a istovremeno i glavni odstranjiva nepotrebnih metabolikih produkata i CO2. Glavna funkcija limfe je odstranjivanje vika meuelijske ili intersticijumske (lat. interstitium, meuprostor) tenosti sa elijskim sastojcima i proteinima iz perivaskularnog vezivnog tkiva i njeno transportovanje nazad u krv. Snabdevenost krvotokom i limfotokom je jedan od kljunih uslova koji svako tkivo mora obezbediti da bi moglo normalno funkcionisati i opstati. Perfuziju tkiva obezbeuje svojim neprekidnim radom srce kao pumpa, vrei distribuciju krvi kroz sudovni sistem (arterija i vena) i razgranatu mreu kapilara preko kojih se vri razmena supstanci izmeu krvi i tkiva. Srce pumpa krv na mahove, ritmikom kontrakcijom komora (sistola), koja se ubacuje u aortu i pulmonalnu arteriju, irei distalne arterijske sudove i suavajui ih tokom relaksacije komora (diastola). Krv se kree kroz poetne velike krvne sudove veoma brzo (50 cm/s u aorti), usporavajui se postepeno sa suavanjem sudovnog promera do zavrnih delova arteriola i prekapilarnih sfinktera, odnosno kapilara (0,1 cm/s) [28].

Jedna arteriola obino daje tri kapilara koja slue za ishranu odreene grupe elija, od kojih je normalno otvoren samo jedan, dok su ostala dva zatvorena, to znai da 80% svih kapilara u perifernoj cirkulaciji normalno je zatvoreno pomou prekapilarnih sfinktera [29]. Kapilari se otvaraju u odgovoru na potrebe elija, pod uticajem lokalnih homeokinetskih (alostatskih) regulatornih mehanizama, od kojih su najznaajniji koncentracija molekula O2, i koncentracija jona H+, odnosno pH. Kako difuzioni limit O2 iznosi 100-200 m i nije mogu izvan te razdaljine, u veini tkiva sa intenzivnim metabolizmom, elije koje su dalje poinju da trpe usled hipoksije (smanjenja O2), to predstavlja stimulaciju za vazodilataciju ili novo stvaranje krvnih sudova zvano angiogeneza [30]. Zavisno od stepena kontrakcije distalnih sudova, distalne arteriole i prekapilarni sfinkteri kontroliu distribuciju i tkivni protok krvi izmeu raznih kapilarnih mrea i obezbeuju regulaciju krvnog pritiska. Krv se vraa u srce venskim sistemom, poev od venula pa do najveih vena, osiromaena sa O2 i nutrientima (izuzev u plunim venama, gde je obrnuto), a obogaena sa CO2 i nepotrebnim metabolikim produktima (kao to je u plunoj arteriji).

Krv je glavni regulator dinamike ravnotee izmeu ekstracelularnog i intracelularnog prostora, mada se vanelijska tenost nalazi na dva mesta: oko elija i u krvnim i limfnim sudovima. Oko 80% ekstracelularne tenosti okruuje sve telesne elije izuzev krvnih elija. Zato to se nalazi izmeu elija, ovih 80% vanelijske tenosti naziva se intersticijumska tenost (ili intercelularni fluid). Ostatak od 20% vanelijske tenosti nalazi se u sudovnom sistemu i ini teni deo krvi (plazma), u kojoj "plivaju" elije krvi.

Voda ini oko 60% telesne teine, zavisno od uzrasta (u novoroeneta do 75%, sa starenjem opada, do 45% u dubokoj starosti); dve treine ove vode je intracelularno, a jedna treina je u ekstracelularnom prostoru, veinom kao intersticijumska tenost, a od toga samo oko 5% ukupne vode tela (ili 20% od vanelijske tenosti) je u krvnoj plazmi [31]. Krv stalno cirkulie pomou rada srca kao pumpe, tako da plazma i krvni elementi stalno razmenjuju O2, nutriente, otpadne i ostale matabolike produkte sa intersticijumskom tenou koja okruuje najmanje krvne sudove. Zbog takve razmene, koncentracija rastvorenih supstanci u ova dva prostora praktino je identina, izuzev vee koncentracije proteina u plazmi. Meutim, sastav ekstracelularne u odnosu na intracelularnu tenost bitno se razlikuje (Tabl. 2.3) [32].

Adekvatno optim kategorijama diferenciranih elija i njihovim specifinim svojstvima, postoje etiri opte klase tkiva [13]: (1) epitelno tkivo; (2) vezivno tkivo; (3) miino tkivo; i (4) nervno tkivo (Tabl. 2.4) [5,13,28]. Ova tkiva, formirana od elija i molekula ekstracelularnog matriksa (ECM), ne postoje samostalno, ve se na razne naine udruuju i formiraju organe i organske sisteme. U organizmu postoje i slobodne elije, koje se nalaze u tkivnim tenostima, kao to su krv i limfa.

Najvei broj organa, koje grade razna tkiva, ine dve osnovne komponente: parenhim, koji je sastavljen od elija odgovornih za glavne funkcije tipine za taj organ, i stroma, koja predstavlja potporno tkivo. Osim mozga i produene modine, stroma drugih organa graena je od vezivnog tkiva.

2.2.2 Graa i funkcija tkiva

Epitelno tkivo ili epitel (gr. epi, iznad + thele, bradavica) ini skup elija izmeu

kojih postoje veoma uski meuelijski prostori sa malo meuelijske supstance. Epitelno tkivo je tipino celularno tkivo, jer njegovu masu veinom sainjavaju elije. Ipak se moe nai tanak sloj glikoproteina (glikokaliks) koji pokriva neke epitele. Glikokaliks uestvuje u povezivanju epitelnih elija i u nekim vanim funkcijama elije, kao to je pinocitoza, ali nije karakteristian za epitele, jer se nalazi i u drugim tkivima (miinom, nervnom) [5,13].

Epitelno tkivo pokriva telesne, spoljanje (pokrovni epiteli) i unutranje (zastorni epiteli), povrine tela, ali ne i sinovijalne zglobne prostore i burze zglobova, koji su pokriveni modifikovanim elijama vezivnog tkiva. Epiteli formiraju i egzokrine (gr. exo, spolja + krinein, izluiti) i endokrine (gr. endo, unutra + krinein, izluiti) lezde (lezdani epiteli), urastanjem niza elija u vezivno tkivo ispod njih i formiranjem invaginacija i upljina, okrenutih napolje (egzokrine lezde) ili okrenutih unutra (endokrine lezde). Otuda podela epitelnog tkiva na dve velike grupe: (1) pokrovne i zastorne; i (2) lezdane epitele [5,13].

Sva tri klicina lista vode poreklo od epitela. Tako se epiderm formira od ektoderma, vaskularni endotel od mezoderma, i gastrointestinalni trakt od endoderma. Zbog male mase meuelijske supstance, meuelijska komunikacija uglavnom je svedena na meuelijske spojeve izmeu istih ili drugih elija. Epitel je tip avaskularnog tkiva (bez krvnih sudova) i komunikacija sa krvotokom se obavlja preko perivaskularnog vezivnog tkiva ispod epitela.

Epitelno tkivo ima razne funkcije. Na povrini tela ima zatitnu ulogu: suprotstavlja se mehanikim pritiscima i suenju (npr. suvi epitel koe). U manje izloenim delovima, kao to su zatvorene telesne duplje, slabije je podloan mehanikim pritiscima, pa svojom glatkom, vlanom povrinom (vlani epitel) omoguava lako klienje organa (npr. epitel spoljanje povrine creva). Na nekim mestima epitel je prilagoen za vee promene povrine, kao to je sluaj u mokranoj beici. U vezi sa funkcionalnim zahtevima postoji i razlika u strukturama epitela. Primer za to je modifikacija slobodnih povrina nekih epitelnih elija u obliku tankih citoplazmatskih produetaka (mikrovili), koji se nalaze na povrini absorptivnih elija epitela creva, znatno poveavajui absorpciju.

Veina epitela je smetena u prostoru izmeu tela i spoljanje i unutranje sredine. Rastvarai, rastvori, metabolike supstance, i gasovi pasivno se absorbuju ili aktivno transportuju kroz epitele (intestinalni, pulmonalni, i tubularni epitel, vaskularni endotel). Epiteli su specijalizovani za zatitu i odravanje sastava unutranje sredine, inei

elijsku barijeru prema spoljanjoj (epiderm) i unutranjoj (epitel creva) sredini. Epitelne elije imaju sposobnost sekrecije, bilo u obliku luminalnog epitelijalnog sloja (gastrine elije), ili u formi egzokrinih lezda, koje izluuju svoj sadraj preko izvodnih kanala u spoljanju sredinu, ili endokrinih lezda, koje svoje hormone sekretuju direktno u krv.

Epitelno tkivo je veoma otporno na mehanike pritiske, rastezanje i druga dejstva mehanikih sila. Ova otpornost je posledica postojanja unutranje potporne strukture (citoskeleta) i snane meusobne povezanosti epitelnih elija. Citoskelet ine fini filamenti rasporeeni u citoplazmi epitelnih elija. Mikrofilamenti su posebno mnogobrojni u epidermalnim elijama, gde se nastavljaju u specijalne strukture intercelularnih spojeva.

TABELA 2.3 Priblian sastav rastvora glavnih odeljaka tenosti u ljudskom organizmu [32].

Rastvor Plazma Plazma bez proteina Intersticijum elija Na+ (mmol) 142 153 145 15 K+ (mmol) 4,4 4,7 4,5 120 Ca2+ (mmol) 1,2 (jonizovan)

2,5 (ukupan)* 1,3 (jonizovan)

1,2 (jonizovan)

0,0001 (jonizovan)

Mg2+ (mmol) 0,6 (jonizovan) 0,9 (ukupan)*

0,6 (jonizovan)

0,55 (jonizovan)

1 (jonizovan) 18 (ukupan)

Cl- (mmol) 102 110 116 20 HCO3- (mmol) 22** 24 25 15 H2PO4- i HPO42- (mmol)

0,7 (jonizovan) 1,4 (ukupan)***

0,75 (jonizovan)

0,8 (jonizovan)

0,7 (slobodan)

Proteini 7 g/dl 1 mmol/l 14 meq/l

_ 1 g/dl 30 g/dl 4 mmol/l

Glukoza (mmol)

5,5 5,9 5,9 vrlo mala

pH 7,4 7,4 7,4 ~7,2 Osmolalnost (mOsm/kg H2O)

291 290 290 290

Skraenice i objanjenja: * Ukupan ukljuuje koliine jonizovanog, u kompleksu sa malim rastvaraem, i protein-vezan; ** Arterijska koncentracija; koncentracija u meano-venskoj krvi iznosi oko 24 mmol; *** Koncentracije ukupnih plazma neorganskih fosfata nisu tano regulisane i variraju ozmeu 0,8 i 1,5 mmol.

Vezivno tkivo je nosilac funkcije i grae organizma. Ono povezuje elije i organe i daje im konaan izgled i mehaniku potporu. Vezivno tkivo grade tri glavne komponente: (1) elije; (2) vlakna; i (3) osnovna supstanca (Sl. 2.6 i 2.7) . Za razliku od drugih vrsta tkiva (epitelnog, miinog, nervnog), koja se preteno sastoje od elija, glavni sastojak vezivnog tkiva je meuelijska supstanca (vanelijska supstanca) ili ekstracelularni matriks (ECM) (Tabl. 2.4) [5,28]. ECM je izgraen od raznih kombinacija proteinskih vlakana (kolagenih, retikularnih i elastinih) i osnovne supstance.

Vlakna vezivnog tkiva, preteno graena od kolagena, izgrauju tetive, aponeuroze, kapsule organa i omotae centralnog nervnog sistema (meninge). One izgrauju i pregrade i zidove unutranjih organa, stvarajui najotporniji deo strome (potporno tkivo) tih organa.

TABELA 2.4 Glavne karakteristike etiri osnovne klase tkiva [5,28].

Osnovno tkivo elije Ekstracelularni matriks

Glavne funkcije Primeri

Epitelno Priljubljene vieugaone elije

Vrlo mala koliina

Oblaganje povrina i telesnih upljina; sekrecija

Mnogobrojni

Vezivno Nekoliko tipova fiksnih i lutajuih elija

Velike koliine Potpora i zatita Mnogobrojni

Miino Izduene kontraktilne elije

Umerene koliine Pokretljivost

Mnogobrojni

Nervno Isprepletani produeci neurona; glijalne elije

Neznatne koliine

Transmisija nervnih impulsa; potpora, ishrana i odbrana

Modane nervne i glijalne elije; periferni nervi

Osnovna supstanca je veoma hidrofilna, viskozna meavina anjonskih

makromolekula (glikozaminoglikana i proteoglikana) i multiadhezivnih glikoproteina (laminina, fibronektina, i dr.) koji smanjuju vrstinu i krutost matriksa vezivanjem za receptorske proteine (integrine) na povrini elija ili na drugim sastavnim delovima ECM (Sl. 2.7) [13]. Pored strukturne uloge, molekuli vezivnog tkiva ostvaruju i druge vane funkcije, kao to je deponovanje hormona koji kontroliu rast i deferencijaciju. Meuelijska supstanca vezivnog tkiva slui kao posrednik izmeu elija i krvi, preko koje se razmenjuju hranljive materije i otpadni produkti metabolizma.

Razliit raspored i koliina tri osnovne komponente vezivnog tkiva (elije, vlakna, osnovna supstanca), omoguava veliku raznolikost u grai, funkciji i patolokim promenama vezivnog tkiva u organizmu.

Vezivna tkiva se razvijaju od mezenhima, embrionalnog tkiva izgraenog od izduenih mezenhimskih elija [5,13]. Mezenhim se razvija uglavnom od sredinjeg klicinog lista, mezoderma. Mezodermalne elije putuju (migriraju) sa mesta gde su nastale do organa u razvoju, okruuju ga i ulaze u njega. Osim elija svih vrsta vezivnog tkiva, od mezenhima se razvijaju i krvne, endotelne i miine elije [5].

elije vezivnog tkiva su mnogobrojne i imaju razliito poreklo i funkciju (Tabl. 2.5) [5], (Sl. 2.6) [13]. Fibroblasti potiu od nediferenciranih mezenhimskih elija vezivnog tkiva i trajno ostaju na mestu svog nastanka (stalne elije). Druge elije, kao mastociti, makrofagi, i plazmociti, vode poreklo od hematopoetskih matinih elija u kostnoj sri, cirkuliu u krvi i dospevaju do vezivnog tkiva, gde se zadravaju i ostvaruju svoju ulogu. Leukociti, koji su prolazni stanovnici vezivnog tkiva, takoe, potiu iz kostne sri. Oni dospevaju do vezivnog tkiva krvotokom gde ostaju nekoliko dana, a potom umiru.

Vlakna vezivnog tkiva jesu dugi polimeri proteina, koje ine kolagena, retikularna i elastina vlakna. Kolagena i retikularna vlakna graena su od belanevine kolagena, a elastina vlakna preteno od belanevine elastina. Ova vlakna nejednako su zastupljena u raznim vrstama vezivnog tkiva. U sutini, postoje dva sistema vlakana u vezivnom tkivu: (1) sistem kolagena (kolagena i retikularna vlakna); i (2) elastini sistem (elastina, elauninska i oksitalanska vlakna). Vrsta vlakana koja preovladava esto odreuje posebna svojstva vezivnog tkiva.

Lipociti Kolagena vlakna

FibroblastLimfociti

PlazmocitiMakrofag

Eozinofili

Neutrofili

VenulaPericit

Kapilar

Eritrociti(bikonkavni diskovi)

Elastina vlaknaMastociti

SLIKA 2.6 ematski prikaz rastresitog vezivnog tkiva sa nekim osnovnim komponentama vezivnog tkiva: vlaknima, stalnim elijama, i prolaznim elijama [13], modifikovano.

Sistem kolagena ine kolagena i retikularna vlakna. Kolagena vlakna ine mnogobrojna vlakna od kojih su najvanija u koi, kosti, hrskavici, glatkim miiima i bazalnoj lamini. Kolageni su jedna od najrasprostranjenijih grupa proteina (vie od 25 tipova) u organizmu oveka, jer ine 30% suve mase tela [5]. Na osnovu grae i funkcije, kolageni se razvrstavaju u vie grupa. Kolageni koji formiraju duga vlakna spajanjem molekula kolagena jesu kolageni tipa I, II, III, V, XI, dok kolageni povezani sa vlaknima (vezuju glikozaminoglikane; povezuju vlakna tipa I i tipa II) jesu kolageni tipa IX, XII i XIV [5]. Vlakna kolagena tipa I najzastupljenija su u telu, dajui tkivima otpornost na pritisak, a na mnogim mestima paralelno su rasporeena u snopove kolagenih vlakana, ime se to svojstvo pojaava. Retikularna vlakna, graena uglavnom od kolagena tipa III, iako povezana sa drugim tipovima kolagena, glikoproteinima i proteoglikanima, vrlo su tanka vlakna koja stvaraju rairenu mreu u mnogim organima.

Elastini sistem ili sistem elastinih vlakana izgraen je od oksitalanskih, elauninskih, i elastinih vlakana. Oksitalanska vlakna (gr. oxys, tanak) povezuju fine strukture oka (spajaju cilijarni nastavak sa soivom), derm sa bazalnom laminom koe [5]. Nisu elastina, jer nemaju elastin, ali su vrlo otporna na sile istezanja, zahvaljujui molekulima fibromodulina I i II, i fibrilina u svom sastavu. Elauninska vlakna (gr. elaunem, kretanje) jesu nezrela elastina vlakna prelaznog tipa, koja se nalaze u dermu koe. Elastina vlakna sadre elastin, nastao od proelastina, kojeg stvaraju fibroblasti i vaskularne epitelne elije, zbog ega su ova vlakna po sastavu glicina i prolina slina kolagenu, ali elastin ima svoje specifine aminokiseline, dezmozin i izodezmozin, nastale od lizina [5]. Zahvaljujui dezmozinu i izodezmozinu, elastinska mrea ukrtenih vlakana je po rastegljivosti slina gumi.

TABELA 2.5 Funkcija elija vezivnog tkiva [5].

Vrasta elije Glavni proizvodi i/ili funkcije

Glavna funkcija

Fibroblast, hondroblast, osteoblas