'+0%&'!',),#'2+ (0'+,/0+ )(') ' )(%+')&...

93© 2013, SDCB Foundation, Sofiawww.bjc.chimexpert.com

Иван Свиняров е роден1986 г. През 2011 г.завършва магистратура„Съвременни методи засинтез и анализ наорганични съединения” вФХФ на СУ. От 2012 г. ередовен докторант вКатедрата по органичнахимия, под ръководството на доц. д-рМилен Богданов, при когото е кръжочникот първи курс на своето обучение. От 2013е назначен като асистент по Фармакогнозияв същата катедра. Научните му публикацииса в областта на синтеза иохарактеризирането на хетероцикленисъединения и йонни течности, както иприлагането на йонните течности катоекстрагенти за извличане на биологичноактивни алкалоиди от български лечебнирастения. За участието си в научнитеизследвания на Групата по хетероцикленахимия е награждаван трикратно (2008, 2010и 2012 г.) с награда от Софийскиуниерситет „Св. Климен Охридски”.

Получена: 20 септември 2013Рецензирана: 2 октоври 2013Приета: 4 октомври 2013Излязла online: 8 0ктомвро 2013

Иван Свиняров, Надежда Тодорова, Милен Г. Богданов*

Факултет по химия и фармация, СУ„Св. Климент Охридски”, бул. Джеймс Баучер 1 , София 1 164*Автор за кореспонденция. E-mail: [email protected]

Настоящата статия представлява кратък обзор на методи за синтезна 3-алкил и 3-алкинилзаместени изокумарини и 3,4-дихидроизоку-марини. Последователно са разгледани различни подходи за форми-ране на изокумариновата пръстенна система посредством металкатализирани реакции, орто-литииране, литииране в бензилово по-ложение, кондензация между хомофталова киселина и киселиннихлориди, окисление на индан-1-они и др. Отделен акцент е поставенвърху проявяваната от някои природни и синтетични представителибиологична активност.

Ключови думи:биологична активност; 3,4-дихидроизокумарини; изокумарини;органичен синтез.

Синтез и биологична активност на 3-алкили 3-алкенилзаместени изокумариновипроизводни

1 . Увод

Изокумарините и 3,4-дихидроизокумарините (Фиг. 1 ) представляват голямклас природни съединения, продуцирани по биохимичен път от редица гъ-бички, лишеи, плесени, бактерии, растения и насекоми [1-25] .

Bulg. J. Chem. 2 (2013) 93-103

Българско списание за химия Том 2 Брой 3К КР РА АТ ТЪ ЪК К

О ОБ БЗ ЗО ОР Р

Фигура 1 . Структура и номерация на изокумариновото и 3,4-дохидроизокумариновото ядра

Според номенклатурата на IUPAC и Chemical Abstracts изокумаринитеи 3,4-дихидроизокумарините се наименуват съответно като 1Н-2-бензо[c]пиран-1-они и 3,4-дихидро-1Н-2-бензо[c]пиран-1-они, но през го-

94 © 2013, SDCB Foundation, Sofia www.bjc.chimexpert.com

Синтез и биологична активност на 3-алкил и 3-алкенилзаместени изокумаринови производни

Bulg. J. Chem. 2 (2013) 93-103

ККРРААТТЪЪКК

ООББЗЗООРР

дините са се наложили и редица тривиални наименования за изолирани отприродни продукти отделни представители. Тези наименования са ди-ректно свързани с името на източника, от който са получени за първи път.Например: oospolactone (Oospora astringes) [8] ; peniolactol (Peniophorasanguinea) [26] ; mellein (Aspergillus melleus) [13] ; kigelin (Kigelia pinnata)[27] и т.н.

Изокумарините проявяват широк спектър от биологични активности.Редица представители на този клас съединения са противогъбични [28,29] ,противоязвени [30] , противотуморни [32] , противовъзпалителни агентиили проявяват антиалергично, антималарийно, антитуберкулозно [33] ,антиревматично, антиангиогенно и антилевкемийно [34] действие. Тезисвойства обуславят употребата им като подсладители в хранително-вкусо-вата промишленост [33] , биологично активни съставки в различни лекарс-твени форми [25] , абсорбери на ултравиолетова светлина в козметичнипрепарати [35] и др., а наличието на реактивоспособен лактонов фрагментв структурата им определя и тяхното използване като реагенти илимеждинни продукти при синтеза на разнообразни хетеро- и карбоцикленисъединения [36] .

Изокумариновата пръстенна система позволява заместване както в пи-раноновия, така и в ароматния пръстен, което определя и голямоторазнообразие от природни представители от този клас съединения. [37] .Изокумариновият скелет може да бъде заместен с алкилови, арилови илихетероциклени заместители, както и да съдържа халогенни, хидроксилни,метокси групи и др. Важно е да се отбележи, че поради наличието на аси-метричен въглероден атом на трета позиция в пираноновия пръстен, голя-ма част от 3-заместените 3,4-дихидроизокумарини проявяват и оптичнаактивност [28] . Също така, 3-алкил или 3-алкенил заместени представителиса значително по-рядко срещани в природата в сравнение с техните 3-арилзаместени аналози. Това обуславя интереса за разработване наразлични синтетични подходи за тяхното получаване. Настоящата статияпредставлява кратък преглед на класически и модифицирани методи засинтез на 3-алкил и 3-алкенилзаместени изокумарини и 3,4-дихидроизоку-марини, проявяваните от тях биологични активности и съответното имприложение.

2. Биологична активност и приложение

Cytogenin и неговия синтетичен аналог NM-3 (Фиг. 2) са структурнианалози с изявена антитуморна активност, като cytogenin е изолиран запърви път през 1990 г. от Streptoverticillium eurocidium. Чрез провеждане напървоначални тестове, Kumagai и съавтори установяват неговата in vitro иin vivo антитуморна активност срещу Ehrlich карцином при мишки, което вкомбинация с демонстрираната ниска токсичност определят обещаващияму потенциал като химиотерапевтик [32] . По-късно, Nakashima и съавтори[38] докладват, че cytogenin и NM-3 проявяват антиангиогенен ефект, аслед по-задълбочени изследвания върху различни туморни клетъчни линии,Yin и съавтори [39] обясняват и действието на NM-3 чрез способността муда образува кислородни радикали. След преминаването на NM-3 презпърва фаза на клинични изпитания като орален инхибитор на ангиогенеза-

Милен Богдановзавършва специалността“Химия” в Химическияфакултет на СУ през 2001 г.По време на следването си(1996-2005 г.) работи катоапаратчик в НИХФИ –София. През 2005 г.защитава дисертация вобластта на синтеза и стереохимията нахетероциклени съединения подръководството на проф. дхн МарианаПаламарева. В същата година е зачисленкато старши асистент, през 2007 г. еповишен в главен асистент, а през 2011 г. еизбран за доцент по органична химия в ХФна СУ. В периода 2008-2009 г. специализирав Университета по приложна химия в гр.Аален, Германия, в групата на проф. ВилиКантленер. През 2010 г. е удостоен сНаградата на Столична община за най-добър млад учен на СУ. Научната му работае свързана със синтеза на нови биологичноактивни хетероциклени съединения иизползването на йонни течности катоекстрагенти за извличането на биоактивниалкалоиди от български лечебни растения.

Надежда Тодорова еродена през 1988 г. в градСофия. През 2013 г.завършва с отличенмагистърска програма„Съвременни методи засинтез и анализ наорганични съединения”във Факултета по химия ифармация към Софийски университет„Св. Климент Охридски” Дипломната иработа е върху синтеза на цис- и транс-3-алкил-3,4-дихидроизокумарин-4-карбоксилни киселини като потенциалниантимикробни агенти. В периода 2010-2012 г. се занимава с кръжочна работа вГрупата по хетероциклена химия подръководството на доц. д-р Милен Богданов.След завършване на университетското сиобразование продължава професионалнотоси развитие в областта на хроматографиятав лабораторията за питейни води на„Софийска вода“ АД.

95© 2013, SDCB Foundation, Sofiawww.bjc.chimexpert.com Bulg. J. Chem. 2 (2013) 93-103

И. Свиняров и съавтори

R-(-) - и S-(+)-Mellein (Фиг. 5) са широкоразпространен вторични метаболити, продуцирани отразлични видове гъби. S-Изомерът е изолиран и от на-секоми, като е установено, че изпълнява ролята на фе-ромон при някои, а при други има защитни функции[9,11] . За mellein и 6-hydroxymellein (Фиг. 5) са уста-новени и противогъбични свойства [13] , както ирастежно регулираща активност при някои висширастения [46] . 7-Hydroxymellein показва обещаващаактивност срещу дрождите C. cladosporioides and C.sphaerospermum [45] .

Фигура 2. Структура ан 8-хидроксиизокумаринови производни.

Друг природен 3-алкилизокумарин, reticulol (Фиг.2) , е известен със способността си да инхибира ензи-мите фосфодиестераза и топоизомераза I – ензимиотговорни съответно за разкъсване на фосфо-диестерни връзки и участващи в метастазата на мела-нома, чрез което се блокира репликацията и/илитранскрипцията на ДНК [41] . Също така е установе-но, че комбинирането на reticulol с антрациклиновияантибиотик Adriamycin повишава неговата активности довежда до потискане на наблюдаваните страничниефекти в сравнение със самостоятелното приложениена антибиотика.

Kigelin (Фиг. 3) е дихидроизокумарин, изолиран отразлични природни източници [27,42-44] . Той проя-вява значителна активност срещу човешките пато-генни дерматофити Microsporum canis и Trichophytonlongifusus, както и висока инхибираща активност поотношение на ензима ксантиноксидаза [44] . Порадитази причина, kigelin е основна съставна част в козме-тични препарати за тяло, използвани за премахване наслънчеви кератозни лезии от кожата [43] .

През 2011г., Olivira и съавтори [45] изолират тринови 3,4-дихидроизокумарина (Фиг. 4) и изучаваттяхната противогъбична активност по отношение нафитопатогенните гъбни щамове Cladosporiumsphaerospermum и Cladosporium Cladosporioides. В ре-зултат от проведените изследвания е установено, чеизокумарините, съдържащи катехолен фрагмент вструктурата си, показват висока активност. За тези двесъединения е установена и умерена способност заинхибиране на ензима ацетилхолинестераза, коетоспоред авторите позволява използването им като мо-делни съединения за синтез на лекарства против бо-лестта на Алцхаймер.

Фигура 4. Природни 3,4-дихидроизокумарини с противогъбичнисвойства.

Фигура 3. Структура на R-kiglin.

К КР РА АТ ТЪ ЪК К


та, Agata и съавтори [40] публикуват резултати от invitro изследвания, показващи че дори при нискиконцентрации NM-3 едновременно убива ендотелни итуморни клетки и е ефективен при лечение наразлични човешки туморни ксеноприсадки примишки. Също така е установено, че NM-3 самостоя-телно или в комбинация с Docetaxel (вече утвърденохимиотерапевтично лекарствено средство) е ефекти-вен срещу белодробни туморни клетки, като потискаразмножаването им.

Фигура 5. Структура на melein и негови хидрокси аналози.

През 2003 г., Kongsaeree и съавтори [47] публику-ват изолирането и първоначални изследвания върхубиологичната активност на три нови дихидроизоку-марина съдържащи алкилов или алкенилов заместителв ароматното ядро на изокумариновия пръстен (Фиг.6) . Съединенията са вторични метаболити на ендо-фитните гъбички Geotrichum sp., изолирани от

96 © 2013, SDCB Foundation, Sofia www.bjc.chimexpert.comBulg. J. Chem. 2 (2013) 93-103

Фигура 6. Структура на на природни дихидроизокумариниизолирани от Geotrichum sp.

Структурни аналози на съединенията, представенина Фиг. 6, съдържащи диенилов вместо алкилов илиалкенилов заместител в пираноновия пръстен, са изо-лирани от Tabopda и съавтори [49] през 2009 г. (Фиг.7) . За установяване на антибактериалната и противо-гъбична активност на изолираните съединения е про-веден първоначален скрининг с използването наширока гама бактериални и гъбични щамове, средкоито E. coli, B. subtilis, S. aureus, P. picketti, T. longifusus,A. flavus, M. canis, F.solani, C. albicans, и C. glabrata. Врезултат от проведените изследвания е установено, чесъединенията показват висока активност по отноше-ние на гъбичните щамове C. albicans, F. solani и T.longifusus.

Фигура 7. Природни 3,4-дихидроизокумарини с диениловзаместител на трета позиция.

През 2012 г., Li и съавтори [50] докладват за изо-лирането на два нови дихидроизокумарина (Фиг. 8) отгъбички Aspergillus sp. , изолирани от листа на манговодърво. Изследванията за антибактериални свойствасрещу S. aureus и B. subtilis показват слаби такива.

От ендофитните гъбички Microdochium bolleyi,развиващи се по тревистото растение Fagonia cretica,са изолирани пет 3,4-дихидроизокумарина, четири откоито за първи път (Фиг. 9) [51] . Авторите саизследвали антибактериалните и противогъбичнитесвойства на съединения срещуMicrobotryum Violaceum,Escherichia coli, Bacillus megaterium, и Chlorella fusca, ка-то е установена добра активност.

Фигура 9. 3,4-Дихидроизокумарини отMicrodochium bolleyi.

През 2011 г. Tianpanich и съавтори [52] публику-ват изследвания за радикал улавящата и антиокси-дантната активност на пет 3,4-дихидроизокумарина,изолирани от ендофитните гъбички Colletotrichum sp.(Фиг. 10) . Изследванията показват, че наличието нахидроксилна група при C-7 е важно за проявата на ра-дикал улавящи свойства, докато антиоксидантнисвойства притежават само първите три съединения отФиг. 10.




Crassocephalum crepidioides и проявяват сравнителновисока антималарийна, противотуберколозна [48] ипротивогъбична (Candida albicans) активности.

Фигура 8. 3-Алкил-3,4-дихидроизокумарини от Aspergillus sp.

Фигура 10. 3,4-Дихидроизокумарини от Colletotrichum sp.

Растението Xyris pteygoblephara Steud. (Xyridaceae)се прилага успешно от дълги години в бразилската на-родната медицина при третирането на различни гъ-бични заболявания по кожата. В опит да се установятбиологично активните съединения, отговорни за


3. Синтез на 3-алкил и 3-алкенилзаместени

изокумарини и 3,4-дихидроизокумарини

Използването на метал катализирани реакции заформиране на връзка въглерод-въглерод е изключи-телно актуално през последните две десетилетия. Влитературата се срещат редица примери за използванена паладиеви и иридиеви катализатори при синтеза на3-алкилзаместени изокумаринови производни.

През 1995 г. Liao и Cheng [54] публикуватизследвания върху паладий катализирана реакциямежду о-йодобензоена киселина и терминални алкини,водеща до получаването на 3-алкилзаместени изоку-марини (Схема 1 ) . Авторите са изследвали влияниетона вида и количеството на катализатора върху добивана целевите продукти, като е установено, че най-добрирезултати се получават с Pd(PPh3)4, 1 eqiv. ZnCl2, 5eqiv. Et3N вN,N-диметилформамид.

Схема 1 . Паладий катализирана реакция за синтез на изокумарини

Bracher и сътрудници [55,56] докладват синтеза надве серии нови 3-алкилизокумарина посредствомреакция на Sonogashira между производни на 2-йодо-бензоена киселина и терминални алкини, съпроводена




ефектите от приложението на това растение, Braga исъавтори изолират през 2008 г. 3-алкилзаместения ди-хидроизокумарин, показан на Фиг. 1 1 [20] . След про-веждане на in vitro изследвания, авторите установяватвисока активност срещу Epidermophyton floccosum,Trichophyton mentagrophytes и Trichophyton rubrum. Покъсно за този дихидроизокумарин е установена иинхибираща активност по отношение на ензима аро-матаза – ензим, отговорен за синтеза на естрогени иизпълняващ ключова роля при развитието на някоивидове рак (напр. рак на гърдата) [53] .

Фигура 11 . 3,4-Дихидроизокумарини от Xyris pteygoblephara.

от спонтанна циклизация (Схема 2) . Получените изо-кумарини са подложени на каталитична редукция, во-деща до превръщането им в съответните3,4-дихидроизокумарини. Синтезираните съединениса изследвани за цитотоксична активност срещу чо-вешки левкимийни клетки, като показаната от някоисъединения активност е значително по-ниска отизползванта за референт cis-платина. Авторите отбе-лязват, че не може да бъде направена връзка междупоказаната активност на съединенията и пресметна-тото от тях Log P.

Схема 2. Синтез на изокумарини посредствомреакция на Sonogashira.

Bellina и съавтори [57] предлагат нов подход заполучаване на 3-алкил и 3-алкинилизокумарини от ме-тилови естери на о-(перфлоробутилсулфони-локси)бензоени киселини и терминални алкини илитехните органоцинкови производни (Схема 3) .Реакционната схема включва три етапа, като в първиясе образува C-C връзка под действието на паладиевкатализатор, последвано от хидролиза на естернатагрупа и накрая превръщането на 3-алкинилбензоената

Схема 3. Синтез на изокумарини от о-(перфлоробутилсулфони-локси)бензоени киселини.


Схема 4. а) Иридиева катализирана окислителна лактонизация;б) иридиево катализирана вътрешномолекулнареакция на Tishchenko.

Производните на бензоените киселини са важнипрекурсори при синтеза на изокумаринови аналозикоито се използват в реакции на орто-литииране и ли-тииране в бензилово положение.

За определяне абсолютната конфигурация на изо-лирани от Ginkgo biloba L. структурни аналози,Lepoittevinl и сътрудници [58] синтезират през 1994 г.R- и S-3-тридецил-8-хидрокси-3,4-дихидроизокума-

рин. Синтезът (Схема 5) е осъществен посредстоморто-литииране на N-метил-8-метоксибензамид иследващо присъединяване към съответния енантио-мерно чист епоксид. Така полученият амид се подлагапоследователно на алкална хидролиза и деметилиране,като добивите от всички реакции са много добри.

Схема 5. Енантиоселективен синтез на природни 3,4-дихидроизокумарни.

През 2004 г. Yuan и съавтори [59] публикуватсинтеза на cytogenin (Схема 6) , NM-3 и техни моди-фицирани в страничната верига при C-3 аналози сочаквана антиангиогенна активност (Схема 7) . Клю-чов момент в използваната стратегия е синтезът наполуестер на хомофталовата киселина. Последният еполучен в три синтетични стъпки чрез последователназащита на двете ароматни хидроксилни групи визходното съединение, литииране в бензилово поло-жение на получения интермедиат и следващо въ-веждане на карбоксилна група. Така полученатакарбоксилна киселина взаимодейства с киселина наМелдръм и след естерификация, и вътрешномолекулнакондензация на получения полупродукт довежда дополучаването на друг ключов интермедиат, от който,след алкилиране се получават производните на NM-3.




киселина в целевите съединения. Интересно е да сеотбележи и фактът, че региоселективността напоследния етап от синтетичната схема зависи до голя-ма степен от условията на провеждане на реакцията ивида на катализатора. По този начин авторите устано-вяват, че освен целевите изокумарини могат да се по-лучат и (Z) -3-(1-алкилиден)фталиди.

През 2005 г. Suzuki и съавтори [36] използватиридиев катализатор за синтеза на 3-метилизокумарини 3-метил-3,4-дихидроизокумарин (Схема 4а,б) . Изо-кумаринът се получава от δ-кетоалдехид в следствие наокислителна лактонизация. Авторите изследват влия-нието на вида на базата (К2CО3 и Cs2CO3) и коли-чеството на съокислителя ((CH3)3CCHО) върху ходана реакцията. Оптималните реакционни условия сапосочени на Схема 4а. 3,4-Дихидроизокумаринът съ-що е синтезиран от δ-кетоалдехид, но посредствомвътрешномолекулна реакция на Tishchenko (Схема4б) . Целевият продукт е получен с много добър добив,но се наблюдава и образуването на съответният изо-кумарин.

Схема 6. Синтез на citogenin.


Същата реакционна схема Saeed [62] вече е прило-жил успешно и за енантиоселективения синтез на триприродни дихидроизокумарина с ундецилов замести-тел на трета позиция (Схема 10) . В този случай авто-рът използва борно производно на винената киселинакато хирален катализатор. Синтезираните съединенияса изследвани за противогъбична активност срещу ня-кои човешки, животински и растителни патогени, катое установена умерена активност.

Схема 7. Синтез на NM-3 и негови структурни аналози.

Един от най-широко използваните подходи засинтез на 3-заместени изокумаринови производни ереакция на кондензация между производни на хо-мофталовата киселина и киселинни хлориди, водещадо директното получаване на 3-заместени изокумари-ни.

През 2008 г. Khan и сътрудници [4] публикуватпроцедура за бърз и щадящ околната среда синтез на3-алкил и 3-арилизокумарини с високи добиви икратки реакционни времена. Реакцията представлявавзаимодействие между хомофталова киселина исъответния киселинен хлорид, проведена без разтво-рител и при микровълново облъчване (Схема 8) .Авторите са публикували три примера с алкилов за-местител (R = C8H17, C9H19, C11H23) на трета позицияв изокумариновия скелет. Сравнен с познатия досегаметод на провеждане на реакцията (при нагряване за 4h) в два от случаите авторите наблюдават понижениена добива на целевия продукт с около 10%. Безспорнопредимство на модифицираната процедура едрастичното намаляване на реакционното от 4 h на90-110 s. В предишни изследвания авторите са показа-

Схема 8. Синтез на xyridin A и xyridin B.

ли [60] , че е възможно използването на естери вместокиселинни хлориди, като при тази промяна добри до-биви се получават при по-продължително микро-вълново облъчване (10 min) .

През 2005 Saeed [61] осъществява синтеза на дваприродни изокумарина (xyridin A и xyridin B) ,посредством директна кондезация между подходящозаместена хомофталова киселина и съответния кисе-линен хлорид (Схема 9) . Авторът получава и ди-хидропроизводното на xyridin A чрез последователнахидролиза на xyridin A и следваща редукция с NaBH4.

Схема 8. Реакция на кондензация между хомофталова киселина икиселинни хлориди или естери.





През 2005 г. Seed и Ehsan [63] публикуват синтеза(Схема 1 1 ) на 3-метил-6,7-диметокси-8-хидроксиизо-кумарин, производен на reticulol (Фиг. 2) , вториченметаболит, продуциран от редица гъбички и проявя-ващ фосфодиестеразна инхибираща активност . Кактосе вижда от предложената реакционна схема, ди-ректната кондензация на 3,4,5-триметоксихомофтало-вата киселина с ацетилхлорид води до нисък добив,поради което авторите прилагат алтернативен подходчрез междинното получаване на 2,3,4-триметокси-6-




Схема 10. Енантиоселективен синтез на природни изокумарини.

Схема 11 . Синтез на структурни аналози на reticulol.

(2-оксопропил)бензоена киселина и следващата ивътрешномолекулна циклизация и дехидратация до 3-метил-6,7,8-триметоксиизокумарин. След провежданена селективно деметилиране с BBr3, последният сепревръща успешно в целевия продукт.

Други използвани подходи за синтез на 3-алкил и 3-алкенилизокумарини и 3,4-дихидроизокумарини саокислението на индан-1-они, реакция на Diels-Alder иреакция на Grignard.

През 2010 г. Gotor и сътрудници [6] прилагатензимно катализирано окисление по Baeyer-Villiger засинтез на хирални 3-алкил-3,4-дихидроизокумарини от2-алкил-1-инданони (Схема 12) . Авторите саизследвали влиянието на различни условия (темпера-тура, pH, разтворител) върху времето и енантиосе-лективността на реакцията. В резултат на проведенитеизследвания са намерени оптимални условия за синтезна целевите дихидроизокумарини с висока енантио-мерна чистота (до 97% ee) .

Схема 12. Ензимно катализирано енантиоселективно окисление.

През 2005 г. Saeed и Ehsan [64] осъществяватсинтеза на използвания в козметичната индустрия ра-цемичен изокумарин kigelin. Използваната синтетичнастратегия е представена на Схема 13 , като добивите сав интервала 54-82%.

Схема 13. Синтез на kigelin.


4. Заключение

3-Алкил и 3-алкенилзаместените изокумаринови и3,4-дихироизокумаринови производни са важен класприродни съединения, показващи разнообразни био-логични активности. Ограниченото им разпростране-ние в природата, интересните фармакологичнисвойства и нуждата от търсене на нови и нови лекарс-тва за развиващото се общество налагат разработва-нето на разнообразни синтетични стратегии заполучаването им в количества достатъчни за покрива-не на тези нужди.

Схема 14. Енантиоселективен синтез на melein.

През 1997 г. Dimitriadis и съавтори [9] осъществя-ват многосъпкова синтеза на R-(-) - и S-(+)-melein стоталнен добив 30%. (Схема 14) . При предложенатареакционна схема стереохимията на крайния продуктзависи от конфигурацията на изходния пропилен-оксид, а ключов момент е успешното провеждане нареакцията на Diels-Alder, тъй като търговскодостъпният 1-метилциклохекса-1 ,3-диен съдържа не-желан примес от съответният 1 ,4-диен. Неговотоотстраняване е осъществено in situ, чрез добавяне на2,3-дихлоромaлеинов анхидрид.

Схема 15. Синтез на природни 3,4-дихидроизокумарини.

През 1993 г. Rama и съавтори [65] предлагатсинтетична стратегия за получаване на три природни3-ундецил-3,4-дихидроизокумарина, представена наСхема 15 . За изходен реагент авторите използваттърговско достъпна 3,5-диметоксифенилоцетна кисе-лина, която превръщат в киселинен хлорид и включватв последваща реакция на Grignard до съответния ке-тон. От него, след последователна редукция, ацилира-не, формилиране, окисление и естерификация сеполучава целевият 6,8-диметокси-3-ундецил-3,4-ди-

хидроизокумарин. За селективно деметилиране еизползван BBr3, докато за отстраняване на двете ме-токси групи авторите отбелязват, че реакцията проти-ча с по-висок добив, когато се използва HBr.




Цитирана литература

R.C. Larock, M.J. Doty, X. Han, J. Org. Chem. 64 (1999) 8770-8779.A.V. Gutnov, V.T. Abaev, A.V. Butin, A.S. Dmitriev, J. Org.Chem. 66 (2001) 8685-8686.V.S. Matiychuk, V.V. Turytsya, N.D. Obushak, Chem. Het.Comp. 43 (2007) 1589-1590.K.M. Khan, S. Ahmed, Z.A. Khan, M. Rani, S. Perveen, W.Voelter, Nat. Prod. Res. 22 (2008) 1120–1127.A. Saba, S.F. Sib, J.-P. Aycard, Spectroscopy letters 28 (1995)1053-1060.A. Rioz-Martinez, G. de Gonzalo, D.E.T. Pazmino, M.W.Fraaije, V. Gotor, J. Org. Chem. 75 (2010) 2073–2076.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

M.T. Hussain, Synthesis ofsome biologically active naturallyand non-naturally occurring isocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins (2000) .T. Nakashima, T. Hirano, N. Agata, H. Kumagai, K. Isshiki,T.Yoshioka, M. Ishizuka, K. Maeda, T. Takeuchi, J. Antibiotics52 (1999) 426.L. Yin, T. Ohno, R. Weichselbaum, S. Kharbanda, D. Kufe,Mol.Cancer Ther. 1 (2001) 43-48.N. Agata, H. Nogi, M. Bamberg, M. Milhollen, M. Pu, S.Weitman, S. Kharbanda, D. Kufe, Cancer Chemoth. Pharm. , 56(2005) 610–614.D.-S. Lim, Y.-S. Kwak, K.H. Lee, S.-H. Ko, W.H. Yoon, W.-Y.Lee, and C.-H. Kim, Chemotherapy 49 (2003) 146-153.D.P. Belsare, S.C. Pal, S.C. Mandal, Abstracts oftheInternational Society ofEthnobiology, 9th InternationalCongress, University ofKent, Canterburry, UK, 2004.Mokuti Herbs International,http://www.mokuti.co.za/ref1 .htmM.I. Choudhary, S.G. Musharraf, T. Mukhmoor, F. Shaheen, S.Ali, Atta-ur-Rahman; Z. Naturforsch. 59 (2004) 324-328.C.M. Oliveira, L.O. Regasini, G.H. Silva, L.H. Pfenning, M.C.M.Young, R.G.S. Berlinck, V.S. Bolzani, A.R. Araujo, Phytochem.Lett. 4 (2011) 93-96.A. Shimada, M. Kusano, S. Takeuchi, S. Fujioka, T. Inokuchi, Y.Kimura, Z. Naturforsch. 57c (2002) 459-464.P. Kongsaeree, S. Prabpai, N. Sriubolmas, Ch. Vongvein, S.Wiyakrutta, J. Nat. Prod. 66 (2003) 709-711 .Y. Li, C. Lu, Z. Hu, Y. Huang, Y. Shen, Nat. Prod. Res. 23 (2009)70-76.T.K. Tabopda, G.W. Fotso, J. Ngoupayo, A.C. Mitaine-Offer,B.T. Ngadjui, M.A. Lacaille- Dubois, Planta Med. 75 (2009)1258-1261 .Sh. Li, M. Wei, G. Chen, Y. Lin, Chem. Nat. Compd. 48 (2012)371-373.W. Zhang, K. Krohn, S. Draeger and B. Schulz, J. Nat. Prod. 71(2008) 1078-1081 .K. Tianpanich, S. Prachya, S. Wiyakrutta, C. Mahidol, S.Ruchirawat, P. Kittakoop, J. Nat. Prod. 74 (2011) 79-81 .D.C. Endringer, K.G. Guimarães, T.P. Kondratyuk, J.M.Pezzuto, F.C. Braga, J. Nat. Prod. 71 (2008) 1082-1084.H.-Y. Liao and C.-H. Cheng, J. Org. Chem. 60 (1995) 3711-3716.I. Wetzel, F. Bracher, J. Krauss, Z. Naturforsch. 64b (2009) 313-318.V. Hampl, I. Wetzel, F. Bracher, J. Krauss, Sci. Pharm. 79 (2011)21-30.F. Bellina, D. Ciucci, P. Vergamini and R. Rossi, Tetrahedron 56(2000) 2533-2545.N. Choukchou-Brahaml, Y. Asakawaz and J.-P. Lepoittevinl,Тeтrahedmn Lett. 35 (1994) 3949-3952.H. Yuan, B. Junker, P. Helquist, R.E. Taylor, Curr. Org. Synth. 1(2004) 1-9.S.S. Tajudeen, F.N. Khan, Synthetic Commun. 37 (2007) 3649-3656.A. Saeed, Chem. Heterocyc. Compd. 41 (2005) 967-972.A. Saeed, Helv. Chim. Acta. 86 (2003) 377-383.A. Saeed, S. Ehsan, Chem. Heterocyc. Compd. 41 (2005) 1381-1385.A. Saeed, S. Ehsan, J. Braz. Chem. Soc. 16 (2005) 739-742.N.H. Rama, A. Saeeda and C.W. Bird, Liebigs Ann. Chem.(1993) 1331-1333.

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61][62][63]

[64][65]


K.F. Devienne, M.S.G. Raddi, E.A. Varanda, W. Vilegas, Z.Naturforsch. 57c (2002) 85-88.S. Nakajima, K. Kawai, S. Yamada, Y. Sawai, Agric. Biol. Chem.40 (1976) 811-812.C. Dimitriadis, M. Gill, M.F. Harte, Tetrahedron: Asymmetry 8(1997) 2153-2158.S.B. Murray, R. Foottit, H.M. Fales, Comp. Biochem. Physiol. 102(1992) 2009-2011 .J.A. Torres, R.R. Snelling, M.S. Blum, R.C. Flournoy, T.H.Jones, R.M. Duffield, Biochem. Syst. Ecol. 29 (2001) 673-680.H. Hamand, B. Mohammed, G. Massiot, C. Long, C. Lavaud,Nat. Prod. Res. 18 (2004) 409-413.K. Krohn, R. Bahramsari, U. Flörke, K. Ludewig, C. Kliche-Spory, A. Michel, H.-J. Aaust, S. Draeger, B. Schulz, S. Antus,Phytochemistry 45 (1997) 313-320.J.-F. Wang, M.-J. Fang, Y.-F. Zhao, Y.-J. Huang, W.-J. Su, S.W.Ng, Acta Cryst. E 59 (2003) m1208-m1209.Y.-M. Bi, X.-B. Bi, Q.-R. Zhao, Y.-T. Chen, J.-L. Xie, Helv. Chem.Acta 87 (2004) 2890-2895.H.L. Voegtle, T.H. Jones, D.W. Davidson, R.R. Snelling, J.Chem. Ecol. 34 (2008) 215-219.M. Shibano, H. Naito, M. Taniguchi, N.-H. Wang, K. Baba,Chem. Pharm. Bull. 54 (2006) 717-718.K. Krohn, U. Flörke, M.S. Rao, K. Steingtöver, H.-J. Aust, S.Draeger, B. Schulz, Nat. Prod. Lett. 15 (2001) 353-361 .T. Kokubun, N.C. Veitch, P.D. Bridge, M.S.J. Simmonds,Phytochemistry 62 (2003) 779-782.K.G. Guimarães, J.D.S. Filho, T.R. Mares-Guia, F.C. Braga,Phytochemistry 69 (2008) 439-444.I.V. Pinchuk, P. Bressollier, I.B. Sorokulova, B. Verneuil, M.C.Urdaci, Research in Microbiology 153 (2002) 269-276.B. Twamley, A. Zawadzkab, A.J. Paszczynski, Acta Cryst. E 60(2004) o370-o371 .Y. Kimura, M. Nakadoi, H. Nakajima, T. Hamasaki, T. Nagai, K.Kohmoto, A. Shimada, Agric. Biol Chem. 55 (1991) 1887-1888.Z.-H. Xin, Li-Tian, T.-j . Zhu, W.-L. Wang, L. Du, Y.-c. Fang, Q.-Q. Gu, W.-M. Zhu, Arch. Pharm. Res. 30 (2007) 816-819.K. Krohn, I. Kock, B. Elsässer, U. Flörke, B. Schulz, S. Draeger,G. Pescitelli, S. Antus, T. Kurtán, Eur. J. Org. Chem. (2007)1123–1129.J. Gripenberg, Acta Chem. Scand. 28b (1974) 505-508.T.R. Govindachari, S.J. Patankar, N. Viswanathan,Phytochemistry 10 (1971) 1603-1606.K. Uchida, T. Fukuda, M. Iwao, Tetrahedron 63 (2007) 7178-7186.R. Rossi, A. Carpita, F. Bellina, P. Stabile, L. Mannina,Tetrahedron 59 (2003) 2067-2081 .R.K. Geol, R.N. Maiti, M. Manickam, A.B. Ray, Indian J.Experimen. Biol. 35 (1997) 1080-1083.C.L. Hernandez, A.C. Sarabia, G.D. Gravalos., Chem. Abstr. 125(1996) 273726.H. Kumagai, T. Masuda, M. Ohsono, S. Hattori, H. Naganawa,T. Sawa, M.Hamada, M. Ishizuka, T. Takeuchi, J. Antibiotics 43(1990) 1505-1507.V.K. Gupta, D.I. Brahmbhatt, U.R. Pandya, S. Goswami, J.Chem. Cryst. 35 (2005) 275-279.K. Umehara, M. Matsumoto, M. Nakamura, T. Miyase, M.Kuronyanagi, H. Noguchi, Chem. Pharm. Bull. 48 (2000)566–567.M.A. Kinder, J. Kopf, P. Margaretha, Tetrahedron 56 (2000)6763-6767.T. Suzuki, T. Yamada, K. Watanabe, T. Katoh, Bioorg. Med.Chem. Lett. 15 (2005) 2583-2585.

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26][27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]




Synthesis and biological activity of3-alkyl and3-alkenyl substituted isocoumarin derivatives

This article presents a briefoverview ofmethods for the synthesis of3-alkyl and 3-alkenyl substituted isocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins. Variousapproaches for the formation of the isocoumarin ring system via metal catalyzedreactions, ortho-lithiation, lithiation at benzylic position, condensation betweenhomophthalic acid and acid chlorides, oxidation of indan-1-ones etc. aresuccessively discussed. Biological activity of some natural and syntheticisocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins are also considered.

Article history:Received: 20 September 2013Revised: 2 October 2013Accepted: 4 October 2013Available online: 8 October 2013

Ivan Svinyarov, Nadezhda Todorova, Milen G. Bogdanov*

Faculty ofChemistry and Pharmacy, University ofSofia “St. Kliment Ohridski”, 1 , J. Bourchier Blvd., 1 164 Sofia, Bulgaria*Corresponding author. E-mail: [email protected]

Keywords: Biological activity; 3,4-dihydroisocoumarins; isocoumarins.

Bulg. J. Chem. 2 (2013) 93-103





'+0%&'!',),#'2+ (0'+,/0+ )(') ' )(%+')&...

Documents

Transcript of '+0%&'!',),#'2+ (0'+,/0+ )(') ' )(%+')&...