1

РЕЗЮМЕ

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на Р. България

За лекарствен продукт

Xultophy 100 единици/ml + 3,6 mg/ml

инжекционен разтвор

Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5

от Наредба 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на оценка на здравните

технологии на 14.02.2017 г.

2

I. Анализ на здравния проблем.

1. Анализът на здравния проблем включва:

1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и

епидемиологични данни.

Захарният диабет е често срещано хронично заболяване, характеризиращо се с

повишени нива на кръвната захар (хипергликемия) и се свързва със значима

заболеваемост и смъртност. Захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) представлява 90%, а захарен

диабет тип 1 (ЗДТ1)- 10% от всички случаи на диабет. Дългосрочните усложнения на

диабета са ретинопатия, нефропатия, невропатия и сърдечно-съдови заболявания.

Клиничната цел при лечението на диабет е да се постигне добър гликемичен контрол

без значима хипогликемия и други нежелани ефекти на лечението. Интензивният

гликемичен контрол на диабета предотвратява или отлага възникването на

микроваскуларни усложнения и намалява сърдечно-съдовата смъртност и смъртността

по всякакви причини, като така подобрява Свързано със здравето качество на живот

(СЗКЖ).

Разпространението на диабета е високо и продължава да расте. Изчислено е, че

през 2013г. приблизително 382 милиона възрастни в света (8,3% от населението на

света) са имали диабет. Очаква се разпространението на диабета да се увеличи до 592

милиона души (10,1% от възрастното население) до 2035г.

Съгласно 7то

издание на International Diabetes Federation (IDF) Atlas през 2015 г. броят

на диабетиците в света е 415 милиона през същата година и ще нарастне до 642

милиона през 2040 година (IDF Diabetes Atlas, Seventh Edition 2015).

Диабетът представлява голямо бреме за бюджетите за здравеопазване. През

2013г. на диабет се дължат 11% от общите разходи за здравеопазване в света;

изчислени минимални разходи 548 милиарда USD. Прогнозата е, че разходите за диабет

ще надхвърлят 627 милиарда USD до 2035г. На лечението на усложненията, свързани с

диабета, се дължат най-голям процент от преките медицински разходи за диабет.

В България за 2015г. по данни на Диабетния Атлас на Международната

диабетна федерация (http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html) честотата на

диабета сред популацията 20-79 г. е 8,4% или 459,2 хил., 199 хил. са с

недиагностициран диабет,

Съгласно 16то

и 17то

Национални преброявания на населението в България през

2005г. и 2011г. (http://censusresults.nsi.bg/Census/Reports/2/2/R1.aspx) от Национален

статистически институт популацията ≥20-годишна възраст през декември 2005 г. е 6

168 098 души и през декември 2011 г. – 6 011 713 души. Следователно е настъпило

намаление на населението със 156 385 души или средно годишно с ~26 000 души.

Съгласно тази динамика се допуска, че броят на лицата ≥20г. през 2015 г. е спаднал на

5 907 713. Първото Епидемиологично проучване на Бъргарско дружество по

ендокринология (БДЕ) през 2006 г. при население ≥20 г. възраст показа честота на

3

известния диабет 5.09% или ~312 000 диабетика в страната, а през 2012 г. – 7.1% от

6 011 713 население или ~427 000 лица с известен диабет. Следователно диабетиците са

се увеличили с ~115 000 души или средното годишно увеличение е с ~23 000

диабетика. През 2015 г. очакванията са в страната да има вече ~519 000 лица с известен

диабет или разпространения 8.78%. Този процент е твърде близък до оценения процент

на известния диабет за нашата страна в 7то

издание на Диабетния атлас на

Международната диабетна федерация’2015 от 8.4% за известния диабет (IDF Diabetes

atlas, 2015).. Отделно от това са и лицата с недиагностициран диабет, което е около 150-

180 000. Така диабетът придобива характер на епидемия в нашата страна (А-М.

Борисова и сътр. Епидемиология на ендокринните заболявания в България 2006-2012 г,

БДЕ, Парадигма 2016). Б

Фигура 1. Динамика в броя на известните диабетици в България (2006-2015 г) – 5.09%

през 2006 г, 7.1% през 2012 г и оценено разпространение през 2015 г – 8.78%

Смъртните случаи годишно в страната, дължащи се на диабета са 7014. Броят на

починалите хора следствие на ЗД би бил много по-голям, ако се отчитат смъртните

случаи, предизвикани от усложненията на ЗД. Дългосрочната прогноза и качеството на

живот на диабетно болните зависят от развитието и тежестта на късните усложнения,

като диабетна ретинопатия, диабетна нефропатия, макроангиопатия, мозъчно-съдова

болест и исхемична болест на сърцето. Проучвания установяват че ЗД тип 1 съкращава

очакваната продължителност на живот с 15 години, а ЗД тип 2 - с 5 до 10 години. Най-

честите причини за смърт при ЗД тип 2 са сърдечно-съдови заболявания и бъбречна

недостатъчност.

Прилагано понастоящем лечение на захарен диабет тип 2

0

2

4

6

8

10

2006 2012 2015

2006

2012

2015

4

Още при диагностицирането на Т2ЗД функцията на бета-клетката е намалена с

~50% и в хода на заболяването прогресивно намалява, а нараства периферната

инсулинова резистентност. Това налага системен контрол и адекватни промени в

терапевтичното поведение съобразявайки се с индивидуалните водещи патогенетични

нарушения. Прочутият октет на Prof. R.A. De Fronzo съвсем ясно посочва основните

патогенетични нарушения, към които трябва да бъдат насочени нашите терапевтични

усилия. Освен дефектите в мускулите, черния дроб и β-клетките (триумвират), сега е

широко признато, че има дефекти и в други органи и тъкани при Т2ЗД, включително

мастната тъкан (повишена липолиза), гастроинтестиналния тракт (понижен инкретинов

ефект), бъбреците (повишена реабсорбция на глюкоза), α-клетките (повишена секреция

на глюкагон) и мозъка (инсулинова резистентност). Поради това сложната

патофизиология на възникването и прогресирането на Т2ЗД налага подходът за лечение

да включва комбинирана терапия, чрез която се атакуват няколко патогенетични

нарушения и така се оптимизира и поддържа гликемичният контрол. Предвид

индивидуалните предимства на базалния инсулин и GLP-1 RA, комбинирането им може

да предостави ефективна стратегия за лечение, съобразена с комплексния характер на

патофизиологията на Т2ЗД.- Б

Фигура 2. Основни патогенетични нарушения при захарен диабет тип 2 (De

Fronzo R.A. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment

of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 2009,Vol 58, Banting Lecture).

ЗДТ2 е прогресиращо заболяване и лечението се интензифицира при

прогресиране на заболяването.Метформин се препоръчва като първа линия на лечение

и при непостигане на прицелните нива на HbA1c лечението се интензифицира чрез

добавяне на перорално средство от различен клас. Повечето пациенти със ЗДТ2 в

крайна сметка се нуждаят от инсулин за поддържане на адекватни нива на HbA1c.

5

Голяма част от пациентите трябва да интензифицират инсулиновия си режим с течение

на времето, например да преминат към базално-болусен режим или да добавят GLP-1

RA към приеманото лечение с базален инсулини. Въпреки ясните насоки,

гликемичният контрол остава субоптимален при много пациенти с диабет, които

приемат базален инсулин. Данните показват, че повече от 50% от възрастните с диабет,

които изполват базален инсулин, не постигат прицелните нива на кръвната захар

(HbA1c<7%).Последиците от неподдържането на гликемичния контрол са значими;

СЗКЖ на пациентите е понижено и съществува повишен риск от усложнения, свързани

с диабета.Хипогликемията е основна пречка за интензифициране на инсулиновото

лечение.Страхът от хипогликемия е широко разпространен и оказва влияние върху

начина на живот на пациента и може да е причина пациентите да намалят приеманата

доза инсулин.Ясно е че лекарите биха приложили по-агресивно лечение на диабета, ако

няма опасения, свързани с хипогликемията.Рискът или страхът от повишаване на

теглото също може да са пречка за интензификация на лечението.По-голямата част от

хората със ЗДТ2 вече са с наднормено тегло или затлъстяване.

Сложността на инсулиновите режими също е пречка за интензификация на

лечението.По-конкретно, режимите включващи множество инжекции инсулин дневно

(обикновено лечение с инсулин, приеман по време на хранене, или нефиксирана дозова

комбинация на базален инсулин и GLP-1) се възприемат като затрудняващи поради

високия брой инжекции чрез множество устройства, трудностите при корекции на

дозата и честото изследване на кръвната захар изследвана от пациента (КЗИП) (12,

28).Данните показват, че сложността на определяне на дозата е свързано с лошо

придържане към лечението (28, 36), което допринася за незадоволителен гликемичен

контрол (33, 34, 155).Съгласно проучването Общи нагласи на пациентите и лекарите

към лечението с инсулин (GAPPTM) аспектите на лечението на диабет, които

пациентите смятат за най-трудни, са приемане на инсулин в предписаното време или с

храненето всеки ден и броят на инжекциите дневно.От лекарите, участвали в

проучването, 50% съобщават, че за пациентите е трудно да се придържат към режимите

на лечение (28).Поради това простите, по-удобни възможности за приложение вероятно

ще понижат бремето на лечението с инсулин и ще подобрят придържането на пациента

към лечението, което води до по-добър гликемичен контрол и понижава риска от

усложнения, свързани с диабета (97, 156, 157).

1.2. Описание на предлаганата здравна технология.

Xultophy (insulin degludec and liraglutide, IDegLira) еновамедицинскатехнология -

комбиниранпродукт, състоящ се от инсулин деглудек и лираглутид, които имат

допълващ се механизъм на действие за подобряване на гликемичния контрол.

Принадлежи към фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет,

Инсулини и аналози за инжектиране, дългодействащи. ATC код: A10AE56.

Инсулин деглудек е базален инсулин, който образува разтворими

мултихексамери при подкожно инжектиране, образуващи депо, от което инсулин

деглудек непрекъснато и бавно се абсорбира в кръвообращението и води до равномерен

6

и стабилен понижаващ нивото на глюкозата ефект на инсулин деглудек с ниска ден за

ден вариабилност в действието на инсулина.Инсулин деглудек се свързва специфично с

рецептора за човешки инсулин и води до същите фармакологични ефекти, както

човешкия инсулин.

Лираглутид е аналог на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) с 97%степен на

хомоложност спрямо човешкия GLP-1, който се свързва с GLP-1 рецептора и го

активира.Действието на лираглутид се постига чрез специфично взаимодействие с

GLP-1 рецепторите и подобрява гликемичния контрол чрез намаляване на глюкозата в

кръвта на гладно и след хранене.Лираглутид стимулира секрецията на инсулин и

понижава прекалено високата секреция на глюкагон в зависимост от нивото на

глюкозата.Така, когато нивото на глюкозата е високо, секрецията на инсулин се

стимулира, а секрецията на глюкагон се инхибира.И обратно, при хипогликемия

лираглутид намалява секрецията на инсулин и не нарушава секрецията на

глюкагон.Механизмът на понижаване на глюкозата в кръвта включва и леко забавяне

на изпразването на стомашното съдържимо.Лираглутид намалява телесното тегло и

телесните мазнини чрез механизми, включващи намален апетит и съответно намален

енергиен прием.

Предвид индивидуалните предимства на базалния инсулин и GLP-1 RA,

комбинация от двете може да предостави ефективна стратегия за лечение, съобразена с

комплексния характер на патофизиологията на ЗДТ2.

IDegLira е разработен с оглед ползите от комбинираните ефекти на IDeg и

лираглутид по отношение на гликемичния контрол чрез допълващите се действия

върху кръвната захар на гладно, медиирани от IDeg и лираглутид, и върху

постпрандиалния гликемичен контрол, (медииран от лираглутид). Тъй като и IDeg, и

лираглутид са свързани с ниски нива на хипогликемия, а лираглутид е свързан и с

понижение на теглото, се прави хипотезата, че клинично допълващите се действия на

монокомпонентите понижават риска от хипогликемия и повишаване на теглото, които

обикновено се свързват с лечението с базален инсулин. Освен това се смята, че бавното

стабилно титриране на компонента GLP-1 на IDegLira означава благоприятен профил

на гастроинтестиналните нежелани ефекти, особено по отношение на гаденето. Поради

ползите от комбинацията базален инсулин - GLP-1 RA по отношение на гликемичния

контрол, в насоките на ADA/EASD се препоръчва тази комбинация като част от

стратегията за лечение на ЗДТ2 (12).

Xultophy (IDegLira) е комбинация от IDeg (100 U/ml) и лираглутид (3,6 mg/ml),

която се прилага чрез предварително напълнена писалка за подкожно инжектиране

веднъж дневно.1ml разтвор съдържа 100 единици IDeg и 3,6 mg лираглутид. Една

предварително напълнена писалка съдържа 3 ml, еквивалентни на 300 единици IDeg и

10,8 mg лираглутид (фиг. 1).Една дозова стъпка съдържа 1 единица IDeg и 0,036 mg

лираглутид. Предварително напълнената писалка може да осигури от 1 до 50 дозови

стъпки на интервали от една дозова стъпка. Максималната дневна доза IDegLira е 50

7

дозови стъпки (50 единици IDeg/1,8 mg лираглутид), в съответствие с максималната

разрешена дози лираглутид при ЗДТ2, която е 1,8 mg.

Фигура 1: IDegLira предварително напълнена писалка

Съотношението на IDeg и лираглутид в IDegLira е избрано внимателно, така, че

да се приемат заедно клинично необходимите дози IDeg и лираглутид, като

същевременно се взема под внимание началната доза, максималната разрешена доза

лираглутид и титрирането при приложението на IDegLira. Данни от изпитванията за

съвместна употреба на базален инсулин и GLP-1 RA показват, че максималната доза на

GLP-1 RA, комбинирана с базален инсулин в доза от 40 до 60 единици, води до значимо

понижение на HbA1c (126-128). Съответно е потвърдено, че съотношението,

осигуряващо максимум 50 единици IDeg в комбинация с 1,8 mg лираглутид (50 дозови

стъпки), най-задоволително покрива терапевтичните изисквания за целевата популация

и чрез него се постига подходящ баланс между ефикасността и безопасността.

По Кратка характеристика на продукта Xultophy е показан за лечение на

възрастни със захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол в

комбинация с перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, когато те,

самостоятелно или в комбинация с GLP-1 рецепторен агонист или базален инсулин, не

могат да осигурят задоволителен гликемичен контрол.

В България оптималното позициониране е за лечение на възрастни със захарен диабет

тип 2 след изчерпване на ефекта на дългодействащи инсулинови аналози, когато те

самостоятелно или в комбинация с перорални глюкозопонижаващи лекарствени

продукти не могат да осигурят задоволителен гликемичен контрол и невъзможност за

повишаване на дозата на дългодействащите инсулинови аналози поради риск от

хипогликемия и/или от нежелано наддаване на тегло.

1.3. Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които

могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана

терапия с предлаганата здравна технология.

Основни сравнителни лекарствени терапии за IDegLira са лечения, които в

момента се използват за интензифициране на лечението за пациентите, при които не се

постига контрол с базален инсулинов аналог и не съществува възможност за

повишаване на дозата поради съображения/риск от хипогликемии и/или нежелано

наддаване на тегло:

• Добавяне на болусен аналогов инсулин към базален аналогов инсулин (базално-

8

болусен режим)

• Добавяне на GLP-1 RA към приеманата към момента доза базален инсулин – тази

алтернатива не се реимбурсира в България поради което не се прилага сравнителен

анализ.

2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива:

2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в

съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се ограничава до:

2.1.1. реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото

заболяване или терапията на първи избор- няма реинбурсиран фармакотерапевтичен

аналог.

2.1.2. най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или

еквивалентна терапевтична индикация;

Лечението с Xultophy (IDegLira) е_основна сравнителна терапевтична алтернатива на

базално-болусен инсулинов режим (добавяне на болусен аналогов инсулин към

съществуващата терапия с базален инсулинов аналог) при лечение на възрастни със

захарен диабет тип 2.

Сравнението на лечението с Xultophy с базално-болусен аналогов инсулинов режим

показва, че:

-голямо понижение на HbA1c при Xultophy

спрямо базално-болусен режим.

-ниска честота на общите

потвърдени хипогликемични епизоди в сравнение с лечението с базално-болусен

режим.

-голямо понижение на ИТМ в

сравнение с лечението с базално-болусен режим.

Лечението с IDegLira е по-удобно за пациентите спрямо интензифицираното базално-

болусно инсулиново лечение; Комбинацията от IDeg и лираглутид в една писалка

означава, че пациентите ще трябва да правят само една корекция на дозата в случай на

нужда.

2.1.3. Изборът на основната терапевтична алтернатива е съобразен с националната

клинична практика и международните терапевтични препоръки.

Представен е алгоритъм за лечение на ЗДТ2 на консенсуса на Американската диабетна

асоциация (ADA), както и насоки на Международната диабетна федерация (IDF).

Консенсусът на ADA/EASD от 2012 г. и 2015 г. за контрол на хипергликемията

при ЗДТ2 препоръчва насочен към пациента подход, при който се вземат предвид

нуждите, предпочитанията и поносимостта на отделния пациент, тъй като при

9

пациентите със ЗДТ2 има съществени различия по отношение на възрастта,

прогресирането на заболяването и съпътстващите заболявания (12, 13). Консенсусът

препоръчва при по-голямата част от пациентите да се започне с промяна на начина на

живот (диета и физически упражнения) (12). Метформин, ако към него няма

противопоказания и непоносимост, е най-предпочитаното и най-разходно-ефективно

средство за първа линия на лечение. Ако прицелното ниво на HbA1cе се постигне след

3 месеца, една от шестте възможности за лечение (СУ, TZD, DPP-4 I, SGLT-2

инхибитор, GLP-1 RA или базален инсулин) се комбинира с метформин.

Поради прогресиращия характер на ЗДТ2 по-голямата част от пациентите със

ЗДТ2 в крайна сметка се нуждаят от инсулин за поддържане на адекватни нива на

HbA1c.При започване на лечение с инсулин, и в официалното изявление на

ADA/EASD, и в насоките на IDF се препоръчва добавяне на базален инсулин към

метформин като потенциална първа стъпка (12, 14).Съвременните дългодействащи

инсулинови аналози са предназначени за приложение веднъж дневно, като предлагат на

пациента лесно и удобно преминаване към инсулин.

Независимо кой инсулин е избран първоначално, при много пациенти с течение

на времето инсулиновият режим трябва да интензифицира. В случая, когато базален

инсулин се титрира до приемливо ниво на глюкозата на гладно, но HbA1c остава над

прицелното ниво, в настоящите насоки се препоръчва преминаване към комбинирана

инжекционна терапия, така че да се покрият постпрандиалните повишения на

глюкозата - добавяне на GLP-1 RA (комбинацията не е реимбурсирана в България) или

една до три инжекции бързодействащ аналогов инсулин по време на хранене (12,

13)или преминаване от базален инсулин на режим с два пъти дневно предварително

смесен инсулин.

В България оптималното позициониране е за лечение на възрастни със захарен

диабет тип 2 след изчерпване на ефекта на дългодействащи инсулинови аналози, когато

те самостоятелно или в комбинация с перорални глюкозопонижаващи лекарствени

продукти не могат да осигурят задоволителен гликемичен контрол и невъзможност за

повишаване на дозата на дългодействащите инсулинови аналози поради риск от

хипогликемия и/или от нежелано наддаване на тегло.

Поради ползите от комбинацията базален инсулин - GLP-1 RA по отношение на

гликемичния контрол, в насоките на ADA/EASD се препоръчва тази комбинация като

част от стратегията за лечение на ЗДТ2 (12).

3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция.

Анализи от гледна точка на обществото се използват като допълнителни.

Оценката на здравната технология е изготвена от перспективата на заплащащата

институция – НЗОК.

4. Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за лечение с

новата здравна технология.

10

Броят на потенциални пациенти на IDegLira е приблизително 1 500 пациента

лекувани с базален инсулинов аналог с лош гликемичен контрол, за които

възможността за интензифициране на терапията досега е била базално-болусна терапия.

Този брой е значително по-малък от броя на показаните по Кратка характеристика на

продукта пациенти, а именно за подобряване на гликемичния контрол в комбинация с

перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, самостоятелно или в

комбинация с GLP-1 рецепторен агонист или базален инсулин.

Заключение

Захарен диабет тип 2 и неговите усложнения са едно от основните сициално-

значими заболявания в медицината. Основните средства отделяни за диабета се отделят

за лечение на неговите усложнения. Xultophy предлага едно решение както за лекуване

на ЗДТ2, така и чрез подобряване на гликемичния контрол отсрочване на хроничните

усложнения.

Въз основа на извършения преглед на отдел I. Анализ на здравния проблем,

работната комисия установи, че изложението на фактите и описаната здравна

технология, и като обем и като обективност, са напълно достатъчни за целите на

доклада.

II. Оценка на ефикасност, терапевтична ефективност и безопасност

Направен е анализ на ефектите от лечението с IDegLira в сравнение с

алтернативни режими на лечение с базален инсулин, при които не се постига контрол с

базален инсулин. Анализа на безопасността се базира на пет рандомизирани клинични

изпитвания, а използваната методология на обобщаване на анализа е част от насоките

на Европейската мрежа за оценка на здравните технологии (EUNETHTA).

Програма за клинично разработване на IDegLira

11

Представена е информация за дизайна на изпитването (РКИ) и на броя пациенти

включени в две фази на изпитвания при пациенти със ЗДТ2. Обобщените данни

показват, че:

А. Наблюдава се статистически значимо по-голямо понижение на HbA1c при

IDegLira спрямо базално-болусен режим.

Б. IDegLira е свързан със значимо по-ниска честота на общите потвърдени

хипогликемични епизоди в сравнение с лечението с базално-болусен режим.

В. Лечението с IDegLira е свързано със значимо по-голямо понижение на ИТМ в

сравнение с лечението с базално-болусен режим.

Резултатите от таблицата с обобщените показатели и подобрението след проведеното

лечение са представени на следната таблица:

12

2. Проведените изпитвания и приложени лечения са следните:

DUAL I IDegLira IDeg Лираглутид; 3-те като допълнение към MET ± PIO

DUAL II DegLira IDeg ; И двете в комбинация с MET

DUAL I IDegLira IDeg Lira ; И 3-те като допълнение към MET ± PIO

DUAL III IDegLira GLP-1 RA; И двете в комбинация с MET ± СУ ±PIO

DUAL IV IDegLira Плацебо ; И двете в комбинация със СУ

DUAL V IDegLira IGlar ; И двете в комбинация с MET

DUAL VI IDegLira + MET ± PIO при титриране веднъж седмично (2 изследвания на

ПГИП седмично)

IDegLira + MET ± PIO при титриране два пъти седмично (6 изследвания на ПГИП

седмично)

DUAL VII IDegLira Пълен базално- болусен режим (IGlar + IAsp) ; И двете в

комбинация с MET

13

3. Анализ с разширено рамо, приемащо базално – болусно лечение IDeg + IAsp

Направен е допълнителен анализ с IDeg + 3x IAsp. Резултатите показват, че

IDeg е не по-малко ефикасен от IGlar по отношение на понижението на HbA1c, но с по-

малко случаи на хипогликемия в сравнение с IGlar при базално-болусно лечение.

Затова инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно се смята за най-

подходящото сравнително лечение. Резултатите от направеното заключение са видни в

следната таблица:

4. Eфективност и ефикасност

Крайна оценка за ефективността на IDegLira с алтернативни стратегии за

лечение при две от изпитванията не може да бъде направена (DUALTM V и DUALTM

VII) защото резултатите предстоят да бъдат публикувани. Ето защо, можем да говорим

за относителна крайна оценка на ефективостта на IDegLira. Не са провеждани и

изпитвания за пряко сравнение на IDegLira с базално-болусно инсулиново лечение.

Резултатите от фаза DUAL III при която се изпитва ефективност на лечение с

GLP – 1 е изключена съгласно съществуващите изисквания на НЗОК за лечение на

захарен диабет тип 2 в извънболничната помощ, където тази комбинация не е

реимбурсирана.

14

5. Интензификация на лечението и дългосрочно прогресиране на параметрите

Направено е допускане, че периода за прием на IDegLira за пациенти със ЗДТ2 е

5 години, след което се започва с базално-болусна инсулинова терапия, докато

пациенти приемащи инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно, остават

на това лечение през целия живот. Също така се допуска, че ползите по отношение на

HbA1c и индекса на телесната маса се запазват през петте години, през които

пациентите приемат IDegLira и се отхвърлят при промяна на лечението. Фигури 2-4 и

2-5 илюстрират гореизложеното.

15

В заключение се прогнозира, че съотновението в четотата между нетежките и тежките

хипогликемични епизоди ще бъде 794,63 : 2,85 събития на 100 пациенто-години.

III. Анализ на фармако-икономическите показатели.

1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани

икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои

от следните аналитични техники:

1.1. анализ разход - ефективност;

Няма представени данни.

1.2. анализ разход - полезност;

Направен е анализ разход-полезност за оценка на две алтернативни лечения,

IDegLira и инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно, във връзка със

свързаните с тях разходи и здравни резултати. Използван е валидиран диабетен модел

CORE на IMS. За сравнително лечение е прието добавянето на инсулин аспарт три

пъти дневно към инсулин гларжин (базално-болусен инсулинов режим). Трябва да се

отбележи, че няма проведено клинично проучване, което да сравнява двете

терапевтични схеми. Необходимата информация за анализа е екстраполирана от две

клинични проучвания.Резултатите, включващи очаквана продължителност на живота,

съобразена с качеството, кумулативна честота на усложненията, време до възникване

на усложнения и преки разходи, са моделирани при времеви хоризонт целия живот на

пациентите в кохорти с характеристики на изходно ниво от изпитването DUAL II.

Данните за ефекта от лечението (включващи промените в гликирания хемоглобин

16

[HbA1c], индекса на телесната маса, систолното артериално налягане, серумните

липиди и честотата на хипогликемичните събития) са моделирани въз основа на

резултатите от непрякото статистическо сравнение.

1.3. анализ разход - полза;

Няма представени данни.

1.4. анализ разход - минимум.

Няма представени данни.

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за

институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или

обществената перспектива.

Фармакоикономическият анализ е изготвен от перспективата на заплащащата

институция – Националната здравноосигурителна каса (НЗОК), като регистрира

преките медицински разходи, свързани с фармацевтични интервенции, скрининг и

усложнения, свързани с диабета.

3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да позволява

надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и резултатите в

сравнение с алтернативните технологии.

Времевият хоризонт на фармакоикономическия анализ е целият живот на

пациентите (50-годишен хоризонт). Направено е допускането, че при рамото на лечение

с IDegLira, симулираните пациенти преминават към интензифициране на базално-

болусната инсулинова терапия след 5 години лечение и че пациентите, приемащи

инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно, приемат това лечение през

целия си живот.

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия хоризонт на

клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната практика се

използват различни модели.

Данните за ефекта от лечението са моделирани за всяка терапия въз основа на

непряко статистическо сравнение, като са използвани данни от изпитването DUAL II

(IDegLira) и NN1250-3582 (инсулин гларжин плюс инсулин аспарт). Данните за

обобщения анализ (и настоящия анализ разход-полезност) са взети от всички пациенти

от рамото на лечение с IDegLira при DUAL II и от пациентите, приемащи базално

инсулиново лечение преди включването в NN1250-3582, които са приемали инсулин

деглудек плюс аспарт или инсулин гларжин плюс аспарт по време на изпитването.

17

За провеждането на анализа разход-полезност е използван е диабетния модел CORE

на IMS. Моделът е валидиран, неспецифичен за отделен лекарствен продукт

инструмент за анализ на политиката по отношение на диабета, който прави симулации

в реално време, като отчита дали се прилага интензивна или конвенционална терапия

на диабета, приеманите перорални антидиабетни средства, стратегиите за скрининг и

лечение на микроваскуларни усложнения, стратегиите за лечение на крайния стадий на

усложненията и мултифакторните интервенции. Моделът е изготвен въз основа на

поредица от взаимосвързани подмодели, които симулират неспецифичната смъртност и

усложненията на диабета (стенокардия, инфаркт на миокарда, застойна сърдечна

недостатъчност, инсулт, периферна съдова болест, диабетна ретинопатия, едем на

макулата, катаракта, хипогликемия, кетоацидоза, нефропатия и терминален стадий на

бъбречно заболяване (ТСБЗ), невропатия, улцерация на стъпалото и ампутация). Всеки

подмодел има полумарковска структура и се използват вероятности, свързани с

времето, състоянието, времето в състоянието и типа диабет от публикувани източници.

Използва се симулация Монте Карло с проследяващи променливи, за да се преодолее

липсата на памет на свойствата при стандартните модели на Марков и така се

осигуряват взаимната свързаност и взаимодействие между подмоделите на усложнения

на ниво отделен пациент.

18

19

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както директните

медицински разходи, така и индиректните.

Анализът е изготвен от гледна точка на НЗОК.

6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5 %.

Разходите и клиничните резултати са дисконтирани симетрично с 5% годишно

7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати,

както следва:

7.1. спечеленa годинa живот (LYG);

Прогнозите за дългосрочните клинични резултати при пациенти, при които не е

постигнат контрол при лечение с базален инсулин, показват, че IDegLira се свързва с

подобрение на дисконтираната очаквана продължителност на живота с 0,09 години

спрямо лечение с инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно

7.2. година живот, съобразена с качеството (QALY);

Прогнозите за дългосрочните клинични резултати при пациенти, при които не е

постигнат контрол при лечение с базален инсулин, показват, че IDegLira се свързва с

дисконтираната очаквана продължителност на живота, съобразена с качеството, с 0,27

QALY спрямо лечение с инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно

8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на

резултатите.

Устойчивостта на резултатите е тествана чрез провеждането на анализ на

чувствителността.

Представени са резултати от проведен еднопосочен и многопосочен анализ на

чувствителността. Варирани са входните параметри и направените допускания с +/-

10%. Резултатите показват, че съкращаването на времевия хоризонт на анализа води до

намаляване на клиничната полза при лечение с IDegLira. При съкращаване на времевия

хоризонт до 10 години се получава ICUR 36 466 лв на спечелена QALY.

Oсновни фактори за подобрени клинични резултати са понижената честота на

хипогликемия и подобрението на индекса на телесната маса. Отхвърлянето на тези

разлики между рамената на лечение води до ползи по отношение на очакваната

продължителност на живота, съобразена с качеството, съответно 0,16 QALY и 0,20

QALY. Прилагането само на статистически значими разлики между рамената на

лечение води до ICUR 29 411 лева на спечелена QALY.

20

Проведен е и вероятностен анализ на чувствителността. Резултатите показват, че

средното инкрементално подобрение на очакваната продължителност на живота,

съобразена с качеството, при IDegLira е 0,27 QALY при повишени разходи 8 005 лв.

При ВАЧ тези оценки водят до ICUR 29 813 лв на спечелена QALY за IDegLira спрямо

инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно. Построена е крива на

приемственост на разходната ефективност. Въз основа на проведения вероятностен

анализ на чувствителността, може да се направи заключението, че ако се приеме праг

на готовността за заплащане 36 003 лв на спечелена QALY, анализът с моделиране

показва, че има 61,8% вероятност IDegLira да е стойностно-ефективен в сравнение с

инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно.

9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния

(ползи) EQ-5D. Допустими са и директни методи за измерване на качеството на живот

сред българската популация - "стандартна лотария" или "визуална аналогова скала".

Заявителят не е предоставил данни относно използвания инструмент за измерване на

здравни състояния.

13. Представят се всички данни в табличен или графичен вид.

Данните в доклада за оценка на здравната технология са представени в подходящ

табличен и графичен вид.

14. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната

ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни

технологии, както и инкременталното съотношение разход - ефективност (ICER).

21

Дългосрочните прогнози сочат, че IDegLira е свързан с подобрение на очакваната

продължителност на живота и очакваната продължителност на живота, съобразена с

качеството, в сравнение с инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно.

Подобрените клинични резултати се дължат на по-малкото усложнения, свързани с

диабета, и по-късното време на възникването им. Установено е, че IDegLira е свързан с

повишени разходи в сравнение с инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти

дневно поради повишените фармацевтични разходи през първите 5 години от анализа.

Понижението на разходите в резултат на избегнатите усложнения, свързани с диабета,

частично компенсира повишените фармацевтични разходи. IDegLira се свързва с

инкрементално съотношение разход-полезност (ICUR) 29 626 лв на спечелена QALY

спрямо инсулин гларжин плюс инсулин аспарт три пъти дневно.

IV. Анализ на бюджетното въздействие.

1.6. оценка на разходите на публични средства за петгодишен период;

Въвеждането в употреба на IDegLira, като възможност за интензифициране на

терапията при пациенти, при които не е постигнат адекватен контрол с базален

инсулинов аналог, ще повиши едва слабо (с между 1,4% и 2,9%) общите разходи за

инсулин в България. Повишението в стойността се дължи главно на разходите за

лекарства. По-малкият брой на тестове за самостоятелно измерване на кръвната захар

от пациента частично ще компенсира повишения разход (шест опаковки тест-ленти са

реимбурсират за една година на един пациент при базално-болусно лечение;

22

1.7. резултати;

IDegLira ефикасно понижава HbA1c при пациенти със ЗДТ2, които не са контролирани

с базален инсулин. IDegLira значително понижава HbA1c в сравнение с IGlar, съответно

с 1,8 процентни пункта спрямо 1,1 процентни пункта, и в сравнение с IDeg, съответно с

1,9 процентни пункта спрямо 0,9 процентни пункта. При IDegLira са наблюдавани 57%

по-малко случаи на хипогликемия отколкото при Glar (статистически значима разлика),

като честотата е сходна с тази при IDeg (при статистически по-ниска средна стойност

на HbA1c в края на лечението). IDegLira оказва също благоприятно влияние върху

телесното тегло, при изчислена терапевтична разлика (ETD) от – 3,2 kg в сравнение с

IGlar и –2,5 kg в сравнение с IDeg (програма за клинично изпитване DUAL). Изчислено

е, че въвеждането в употреба на IDegLira като възможност за интензифициране на

терапията при пациенти със ЗДТ2, при които не се постига контрол с базални

инсулинови аналози, ще повиши едва слабо общите разходи за лечение с инсулин на

пациентите с диабет в България (с между 1,4% и 2,9%).

1.8. заключения и ограничения;

IDegLira е терапия, прилагана веднъж дневно чрез предварително напълнена писалка,

за пациенти със ЗДТ2, при които не е постигнат задоволителен контрол с настояща

терапия с базален аналог и е необходимо интензифициране на терапията. IDegLira е

комбинация от дълго действащ базален инсулинов аналог (инсулиндеглудек; IDeg) и

глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1 РА лираглутид). Продуктът

IDegLira е разработен с цел възползване от предимствата на комбинираните ефекти на

IDeg и лираглутид върху гликемичния контрол посредством допълващото се действие

върху глюкозата на гладно на IDeg и лираглутид, и върху контрола на

постпрандиалната глюкоза от страна на лираглутид. Включването на IDegLira при

незадоволителен отговор на текуща терапия с базален аналог ще осигури допълнителни

възможности и алтернатива на интензифициране на лечението посредством базално-

болусен режим с инсулинови аналози при пациенти със захарен диабет тип 2.

1.9. графично и таблично представяне на резултатите.

Въз основа на извършения преглед на раздел IV. Анализ на бюджетното

въздействие, работната комисия счита, че анализите са адаптирани със здравната

перспектива за институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства

/НЗОК/ и са съобразени с целевата пациентска популация. Данните са представени в

подходящ табличен вид.

V. Препоръка.

1. Включване на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък за употреба

при пациенти с диабет тип 2 в България, които не са постигнали гликемичен контрол

при лечение с базален инсулин.

23

РЕШЕНИЕ на Комисията за оценка на здравните технологии по чл. 5 от 14.02.2017 г.:

ПРИЕМА проекта на доклад за оценка на здравната технология на Xultophy 100

единици/ml + 3,6 mg/ml инжекционен разтвор, входиран със Заявление №

2859/11.07.2016 г. в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА включване в ПЛС.