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DIABETES MELLITUS TIPO 2 E CÂNCER: CARCINOGÊNESE E EFEITO
PROTETOR DOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS.
Type 2 Diabetes Mellitus and Cancer: carcinogenesis and protective effect of
antidiabetic drugs.
Resumo: Evidências epidemiológicas recentes apontam que o quadro de Diabetes
mellitus tipo 2, tipo que representa 90% de todos diabéticos no mundo, está
intimamente ligado ao aumento da incidência de determinados tipos de câncer, como
pâncreas, mama, ovário, endométrio, fígado, cólon, estômago e pele, além de
determinar evolução desfavorável nestes casos, aumentando a mortalidade dos pacientes
acometidos simultaneamente por tais doenças, quando comparado a pacientes não-
diabéticos que apresentam algum tipo de câncer. Estudos bem delineados demonstram,
ainda, a existência de uma relação protetora, tanto para desenvolvimento quanto para
progressão destes cânceres, proporcionada pela Metformina, principal droga utilizada
no tratamento do diabetes tipo 2 atualmente, em relação a outras terapias antibiabéticas
ou à ausência de tratamento. Esta revisão de literatura tem como objetivos apresentar e
analisar resultados de alguns dos estudos mais recentes publicados acerca da relação
entre Diabetes mellitus tipo 2 e a incidência/mortalidade de diversos tipos de cânceres,
os fenômenos de carcinogênese envolvidos neste processo, e a atuação da metformina
como fator protetor do desenvolvimento de câncer nesta população.
Palavras-chave: Diabetes mellitus tipo 2. Câncer. Metformina.
Abstract: Recent epidemiological evidence suggests that the type 2 diabetes mellitus,
which accounts for 90% of all diabetics in the world, is closely linked to the increased
incidence of certain types of cancer such as pancreas, breast, ovarian, endometrial, liver,
colon, stomach and skin. Furthermore, it determines unfavorable evolution in these
cases, increasing the mortality of patients simultaneously affected by such diseases,
when compared to non-diabetic patients with some type of cancer. Well-designed
studies also demonstrate the existence of a protective relationship, as much for the
development as for progression of these cancers, provided by Metformin, the main drug
used nowadays in the treatment of type 2 diabetes, in relation to the other antidiabetic
therapies or the lack of treatment. This review aims to present and analyze some of the
most recent published studies results about the relationship between type 2 diabetes
2
mellitus and the incidence/mortality of several types of cancers, the carcinogenesis
phenomena involved in this process, and the performance of metformin as a protective
factor for the development of cancer in this population.
Key words: Type 2 diabetes mellitus. Cancer. Metformin.
INTRODUÇÃO
O Diabetes Mellitus (DM) representa um conjunto heterogêneo de disfunções
orgânicas que têm como ponto central a ineficácia na manutenção do controle glicêmico
devido à incapacidade de síntese ou utilização adequada de insulina.1,2
Tal disfunção é enquadrada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) no
grupo de Doenças Crônicas Não-transmissíveis, grupo este que representa atualmente
mais de 70% das mortes no mundo.1-3 Somado ao impacto resultante de sua gravidade,
os estudos epidemiológicos apontam sua expressiva prevalência mundial, acometendo
9,2% de todos os homens e 9,8% das mulheres no mundo em 2008. Tal repercussão
levou a OMS a classificar o DM como uma epidemia mundial.1-3
Devido à grande variedade de etiologias do diabetes, a American Diabetes
Association (ADA), em 1997, dividiu suas apresentações clínicas em quatro subclasses
gerais, diferente da classificação anteriormente adotada, baseada no tipo tratamento.
Com isso, os termos DM insulinodependente e DM não-insulinodependente tornaram-se
obsoletos.4,5 A classificação da ADA foi reafirmada e adotada em 2006 pela OMS e
recomendada, a partir de então, por diretrizes internacionais, inclusive pela Sociedade
Brasileira de Diabetes, e mantida desde então.6 As quatro classes gerais são: diabetes
mellitus tipo 1 (DM1), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), outros tipos de diabetes e
diabetes gestacional, conforme apresentado na tabela 1.1,2,4-6
Inserir aqui Tabela 1.
O DM2 é a forma mais comum da doença, representando 90% dos casos de DM.
De origem multifatorial, resultante de uma complexa interação de fatores genéticos,
imunológicos e ambientais, sua fisiopatologia se baseia em disfunção da insulina devido
ao surgimento de resistência à sua ação, associada a um déficit secretório gradual deste
hormônio pelas células beta-pancreáticas.1,2
3
Uma vez instaurado, o DM cursa com acometimento do metabolismo
intermediário, levando à hiperglicemia, que gera repercussões sistêmicas graves, como
neuropatia, retinopatia e nefropatia diabéticas, além de aumentar significativamente o
risco de doenças vasculares e predispor a quadros agudos de cetoacidose e estado
hiperosmolar hiperglicêmico, de grande morbimortalidade.1,2 Além destes quadros, a
instabilidade metabólica advinda do DM, associada às repercussões sobre o sistema
endócrino e imunológico, está relacionada a risco aumentado de desenvolvimento de
diferentes tipos de cânceres.7
A relação entre o DM e a carcinogênese é um ponto de discussão bastante atual
na literatura médica. Foram relatados em alguns estudos bem delineados um aumento
estatisticamente significativo na incidência ou na mortalidade de cânceres de alguns
órgãos, como pâncreas, mama, ovário e endométrio, fígado, cólon, estômago e pele em
pacientes diabéticos. Outros estudos que seguiram uma linha semelhante de abordagem
indicaram ainda que a metformina, um antidiabético oral de primeira linha, atualmente
considerado a base do tratamento do DM2, tem se mostrado efetiva na prevenção de
câncer e na redução da mortalidade decorrente de câncer entre pacientes diabéticos.
Contudo, apesar do impacto epidemiológico significativo destes estudos, percebe-se a
necessidade de mais pesquisas para consolidar tal relação na literatura científica.10,13-33
A presente revisão tem como objetivo apresentar e analisar resultados de alguns
dos estudos mais recentes publicados acerca da relação entre Diabetes mellitus tipo 2 e a
incidência/mortalidade de diversos tipos de cânceres, os fenômenos de carcinogênese
envolvidos neste processo, bem como a atuação da metformina como fator protetor do
desenvolvimento de câncer nesta população.
METODOLOGIA
O presente trabalho de revisão é produto de pesquisa bibliográfica, qualitativa e
exploratória dos dados obtidos em livros e bases de dados eletrônicas nacionais e
interacionais como Scielo, Science Direct, Medline, Cochrane Library e Pubmed,
publicados entre 2008 e 2017. Para tal estudo foram utilizadas combinações entre os
seguintes descritores em inglês: "diabetes mellitus", "type 2 diabetes mellitus",
"complications of diabetes", "cancer", “neoplasm” e "carcinogenesis". Os critérios de
seleção dos artigos obtidos por tal pesquisa se embasaram primeiramente na leitura dos
4
títulos e resumos dos mesmos. Foram excluídos artigos sem disponibilidade integral do
conteúdo e artigos duplicados. Em seguida, a literatura selecionada foi mais uma vez
refinada através da leitura completa dos textos, resultando nas referências utilizadas
para produção desta revisão.
DISCUSSÃO
O DM, juntamente com suas complicações, é considerada a quinta maior causa
mundial de óbitos, sendo responsável por mais de 5% de todas as mortes anuais,
segundo estimativas da OMS no início do século XXI.1-3
Para agravar as estatísticas, estudos epidemiológicos apontam a tendência de
aumento de quase 100 milhões de diabéticos nos próximos 20 anos, em relação à
prevalência atual de cerca de 387 milhões de indivíduos acometidos.1 Tal aumento se dá
devido a fatores como crescimento e envelhecimento populacional, associados à
obesidade e estilo de vida sedentário, que representa outro grande problema de saúde
em nível mundial, além da maior sobrevida dos próprios pacientes diabéticos,
conquistada com os avanços na monitorização e tratamento da doença.1,2
No Brasil, dados do Ministério da Saúde revelam um crescimento de 61,8% na
quantidade de pacientes diagnosticados com DM2 entre 2006 e 2016. Em 2006, a
quantidade de brasileiros diabéticos representava 6,9% da população, ao passo que em
2016, as estatísticas deste mesmo órgão já apontavam para um total de 8,9%. Tais dados
ainda revelaram que a prevalência é menor entre homens (7,8%) que entre mulheres
(9,9%).8 Estima-se ainda que devido à cronicidade da doença e a gravidade de suas
complicações, o Brasil gaste cerca de 3,9 bilhões de dólares por ano com o manejo dos
pacientes diabéticos. Deste modo, o DM representa grande impacto não só para os
indivíduos afetados e suas famílias, como também para o Sistema de Saúde, trazendo
custos econômicos e de qualidade de vida intangíveis.1,2
O DM2, tipo mais prevalente da doença, tem como base fisiopatológica a
resistência periférica à ação da insulina, que está relacionada a diversos fatores
ambientais e de estilo de vida que contribuem de maneira efetiva para sua gênese.
Dentre estes fatores destacam-se a obesidade, o sedentarismo e as deitas ricas em
gordura, típicas de países desenvolvidos, países estes que abrangem 80% da prevalência
mundial desta doença.1,2 Além dos fatores ambientais, a influência genética é sem
5
dúvida um ponto de grande impacto, uma vez que a concordância entre gêmeos
univitelinos se aproxima de 100%. Contudo, apesar da associação clara dos fatores
genéticos com o desenvolvimento da doença, a herdabilidade ainda não foi
completamente elucidada, possivelmente devido à sua natureza poligênica.1,2,9
Assim como a influência genética, os mecanismos de carcinogênese
relacionados ao DM2 carecem de mais estudos. Sabe-se hoje que ambas doenças
compartilham fatores de risco não modificáveis (como idade, sexo, raça/etnia) e
modificáveis (como dieta, atividade física, tabaco, álcool, sobrepeso, obesidade e
mudança de peso). Além disso, algumas pesquisas sugerem que câncer e diabetes
podem ser desencadeados por mecanismos moleculares e genético semelhantes, assim
como possuir relações biológicas (descritas adiante) que as aproximam ainda mais.10
Os complexos eventos que envolvem a carcinogênese, obedecem a
determinadas etapas que modificam o processo fisiológico de divisão celular e
promovem a transformação maligna acompanhada de invasão tecidual e possível
metástase. Essas etapas são representadas pela iniciação (primeira etapa na
irreversibilidade do câncer, a partir de mutação de genes específicos que regulam o ciclo
celular), promoção (estímulo ao crescimento das células afetadas) e progressão
(surgimento do caráter mais agressivo das células promovidas). Os fatores que
interagem sinergicamente com essas etapas podem ser associados à incidência de câncer
ou mortalidade. Os mecanismos pelos quais a diabetes pode influenciar na progressão
neoplásica envolvem, principalmente, a hiperinsulinemia (de causa endógena, como
mecanismo de tentativa de superar a resistência instalada no DM2, ou exógena, por
meio do tratamento utilizando insulinas ou outros medicamentos que aumentem sua
síntese ou secreção), hiperglicemia ou inflamação crônica.10
A insulina, principal hormônio anabólico do metabolismo de carboidratos,
exerce efeitos proliferativos diretos através do receptor de insulina (IR), e indiretos pelo
aumento dos níveis circulantes do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1).
O receptor de insulina é do tipo tirosina-cinase, semelhante a outros fatores de
crescimento e, assim como estes, tem como resultado final da via tardia de sinalização
intracelular a ativação de cinases com efeito mitógeno, a partir da transcrição gênica.11
A maioria das células cancerígenas expressa este tipo de receptor em sua superfície.
6
Devido à resistência periférica à insulina, as células cancerígenas em desenvolvimento
recebem maior aporte deste hormônio e desenvolvem um fenômeno de up-regulation
dos IRs. Contudo, devido ao fato de as células cancerígenas possuírem meios
independentes de insulina para aquisição de glicose, a atividade da insulina torna-se
menos metabólica e mais relacionada à capacidade mitótica, levando à indução
acentuada da cinase ativadoras de genes mitóticos e de crescimento, aumentando assim
a multiplicação e sobrevivência celular.10,12
Por sua vez, seu efeito indireto se dá através da diminuição da produção
hepática da proteína 1 ligante de IGF, aumentando assim os níveis de IGF-1 livre. Este
hormônio, além dos efeitos anabólicos relacionados ao aumento da glicemia, síntese
proteica e degradação lipídica, tem ação estimuladora do crescimento, aumentando a
taxa de divisão celular e predispondo ao desenvolvimento de cânceres.2,10-12
A hipótese de que a hiperglicemia (um dos principais achados na diabetes
mellitus) pode ter relevante ação cancerígena, servindo de substrato para o processo de
carcinogênese, surgiu em meados da década de 50, desde os estudos de Otto Warburg.
Normalmente, as células cancerosas produzem ATP por glicólise anaeróbica. Nessas
condições, a produção de ATP citoplasmática via glicólise pelas células tumorais é
menos eficiente do que a síntese via fosforilação oxidativa nas mitocôndrias de células
normais. Somado a este mecanismo, a alta atividade celular, relacionada à proliferação
induzida pelas mutações, exige grande atividade de síntese dos diversos produtos
necessários para a progressão. Células cancerosas, portanto, necessitam de mais glicose
do que células normais, se beneficiando da hiperglicemia do Diabetes. Vários tipos de
cânceres têm sido detectados pela tomografia por emissão de pósitrons baseados nesta
teoria. Além disso, foram comprovados os efeitos de altas taxas glicêmicas no estímulo
à vasculogênese e transformação tecidual. Porém, a hiperglicemia é considerada por
alguns autores como subordinada à hiperinsulinemia como fator cancerígeno.10
Já a inflamação crônica está relacionada à obesidade central, que muitas vezes
está ligada ao Diabetes mellitus tipo 2 e pode ser um gatilho para a carcinogênese
através de citocinas pró-inflamatórias secretadas pelos tecidos adiposos viscerais. Tais
citocinas, como adipocinas, interleucina-6 (IL-6) e inibidor de ativação do
plasminogênio 1 (PAI-1), são produzidas quando há excesso de compartimento
7
gorduroso visceral e dão sequência à inflamação crônica de baixo grau nos tecidos
periféricos, que fornece um microambiente ótimo para instalação tumoral, com estímulo
ao fornecimento sanguíneo para os tumores, ativação de transcrição de fatores que
aumentam a proliferação, sobrevivência e invasão, e inibição das vias imunológicas de
supressão tumoral.10
O conjunto de fatores que relacionam o DM2 e a carcinogênese estão
sintetizados na figura a seguir (Figura 1).
Inserir aqui Figura 1.
Apesar de contar com possíveis vias comuns de carcinogênese, a forte
associação entre câncer e diabetes depende da espécie de câncer. Os estudos atuais
revelam relação de aumento estatisticamente significativo na incidência ou na
agressividade de cânceres de alguns órgãos como mama, ovário e endométrio, pâncreas,
fígado, cólon, estômago e pele em pacientes diabéticos.10,13-28
O aumento no risco de carcinogênese para tumores malignos de mama, ovário e
endométrio em pacientes diabéticas conta com a relação entre esta doença e o aumento
dos níveis séricos de estrogênio. Tal hormônio apresenta importante função como fator
de crescimento e tem sua síntese primária na gordura periférica elevada devido às
desordens metabólicas desencadeadas pelo DM, principalmente quando esta se associa à
obesidade.12-16
A importância deste mecanismo também foi ressaltada em pesquisas que
estudaram a relação do diabetes gestacional (DMG) como fator desencadeante de
câncer. Um estudo populacional de caso-controle realizado no Estado de Washington
com odds ratio de 1,73 e intervalo de confiança de 95%, revelou que mulheres com
história de DMG tinham maior risco de desenvolver câncer de endométrio (CE) ou
hiperplasia endometrial (seu precursor), principalmente quando estes surgiam em
mulheres com menos de 50 anos e obesas. Entre os casos de HE/CE com história de
DMG, 40,4% tinham diagnóstico para DM2. Assim, estima-se que à medida que as
8
taxas de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 aumentam nos Estados Unidos e no
exterior, as taxas da CE também deverão aumentar.17
Em relação ao câncer de mama, outros estudos reafirmaram não só o aumento de
sua incidência, como também sua relação com o aumento dos níveis séricos de
estrogênio desencadeados pela DM2. Uma metanálise de 20 estudos (5 caso-controle e
15 coortes) desenvolvidos em diferentes países da América do Norte, Ásia e Europa,
com risco relativo de 1.20; com 95% do intervalo de confiança entre 1.12 e 1.28,
chegou à conclusão de que mulheres com DM têm 20% a mais de chance de
desenvolver câncer de mama. Contudo, tal associação não foi tão bem estabelecida ao
se utilizar população de mulheres já menopausadas, o que reforça a influência dos níveis
de estrogênio na patogênese deste tipo de câncer.15
Quanto a câncer de pâncreas, em metanálise, mostrou-se a probabilidade do
DM2 de início recente ser uma manifestação de câncer de pâncreas, enquanto o DM2 de
desenvolvimento a longo prazo foi considerado um provável fator de risco para este
câncer. A alta mortalidade para pacientes com câncer de pâncreas com DM2
provavelmente está relacionada ao crescimento agressivo do tumor, que pode ser
evidenciado por marcadores de câncer como o CA19-9. Além disso, a terapia com
insulina parece baixar a incidência de câncer de pâncreas, provavelmente reduzindo a
glicemia e reduzindo assim o suprimento de glicose ao tumor em crescimento. Alguns
estudos afirmam associação de até 70% destes cânceres com o diabetes.18-21
Outro estudo levantou a associação entre DM e lesões císticas pancreáticas
(PCLs), um importante precursor dos cânceres de pâncreas, principalmente quando
associado a obesidade. A resistência à insulina foi considerada como o fator central para
o desenvolvimento de PCLs, contudo, é necessária uma maior exploração para elucidar
esta associação.22-24
Uma coorte baseada na população da Uppsala, Suécia, confirmou o risco
significativamente aumentado de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, assim
como câncer de pâncreas em pacientes diabéticos, com risco relativo de 1,5. Da mesma
forma, em duas grandes coortes realizadas na Suécia e na Dinamarca, e em um estudo
de caso-controle realizado na Itália, o DM foi relacionado como fator de risco
9
independente para prevalência, recorrência e mortalidade para o carcinoma
hepatocelular.13
Quanto ao câncer colorretal, um estudo transversal holandês realizado em um
hospital universitário a partir da pesquisa de pacientes submetidos à realização de
colonoscopia, concluiu um aumento de 20 a 40% no risco de desenvolvimento de tal
câncer em pacientes diabéticos em relação a não-diabéticos. Além disso, foi detectada
maior presença de adenomas colorretais e pólipos serrilhados (lesões precursoras de
câncer) em pacientes diabéticos, em relação aos que não possuíam a doença.25 Outro
estudo realizado na Dinamarca notou ainda um aumento estatisticamente seguro de 12%
da mortalidade por câncer colorretal em pacientes diabéticos.26
Por sua vez, foi notada em uma metanálise de 22 estudos de coorte uma
divergência importante entre a relação do risco e mortalidade de câncer gástrico em
pacientes diabéticos em relação a não diabéticos. Tal contraste de resultados foi
interpretado pelos autores como um fator que não permita relacionar tais doenças,
embora em alguns dos coortes utilizados no estudo, além de outros estudos não
contemplados nesta metanálise, tenha-se feito tal associação.27
Em se tratando de câncer de pele, foi realizado um estudo de coorte
retrospectivo envolvendo toda a população de Taiwan, que obteve como resultados uma
relação de aumento significativo de incidência de cânceres de pele (incluindo melanoma
e não-melanoma) em pacientes diabéticos, em relação aos não-diabéticos, com razão
das taxas de incidência de 1,44 e P=0,02.28
É interessante mencionar que não só a condição de diabetes plena, mas também
o estado pré-diabético foi associado ao aumento da incidência de cânceres. Uma
metanálise de 16 estudos de coorte prospectivos desenvolvidos em diferentes países da
América do Norte, Ásia, Europa e África, chegou-se à conclusão de que há aumento do
risco de diversos tipos de câncer (principalmente de fígado, endométrio e
estômago/colorretal) em pacientes pré-diabéticos, com significância estatística (risco
relativo de 1.15; com 95% do intervalo de confiança entre 1.06, 1.23). Os autores deste
estudo afirmam aumento de 15% no risco de câncer entre pacientes pré-diabéticos, e de
22% em pacientes diabéticos com sobrepeso.20
10
No tocante à relação entre o uso de metformina e melhor do prognóstico de
câncer em pacientes diabéticos, uma recente metanálise de 19 estudos envolvendo
550.882 indivíduos diabéticos sugeriu que o uso da metformina reduziu a proporção de
câncer de fígado em 48% em comparação com aqueles que não fizeram uso da droga.29
Os resultados de outra metanálise mostraram que a metformina apresentava
maior proteção para câncer de fígado em comparação com a insulina, sulfonilureias e
não-usuário de qualquer medicamento antidiabético (MAD). Adicionalmente, tal estudo
apontou que o uso de insulina aumentou o risco de câncer de fígado, possivelmente pela
sua ação mitógena. No entanto, esta afirmação está sujeita ao viés temporal, uma vez
que a insulina é mais reservada a pacientes com diabetes de longa duração ou em
estágios mais avançados, o que pode ser associado ao maior risco de desenvolver câncer
de fígado.30 Em consonância com este trabalho, notou-se em um estudo dinamarquês
uma redução de 15% de mortalidade relacionada a pacientes com câncer colorretal em
tratamento com Metformina, quando comparados com pacientes em tratamento com
insulina.26
Embora o mecanismo de ação da metformina como protetor para o
desenvolvimento e progressão de cânceres ainda não seja completamente elucidado, é
possível desenvolver hipóteses com base no seu mecanismo de ação. Tal mecanismo
envolve principalmente o bloqueio da gliconeogênese (75% de seu efeito) e da
glicogenólise e o estímulo à glicogênese hepática. Somado a este, há ação de controle da
glicemia, com sensibilização à ação da insulina, por meio do estímulo à absorção da
glicose plasmática pelos tecidos periféricos insulinodependentes a partir do aumento da
atividade da Proteína quinase ativada por adenosina-monofosfato (AMPK), uma cinase
específica que auxilia na regulação dos níveis energéticos celulares, levando à maior
expressão de moléculas captadoras de glicose dependente de insulina (GLUT-4) na
membrana celular. Ademais, pelo fato de não ter efeito direto sobre a liberação
pancreática de insulina e por reduzir os níveis de glicose sanguíneos, tal droga,
indiretamente, leva à redução da síntese pancreática de insulina e, consequentemente, de
seus níveis circulantes, evitando a hiperinsulinemia e seus efeitos mitógenos.31,32
Novos estudos revelaram ainda que a ativação da AMPK por este fármaco é
capaz de inibir a proliferação celular, reduzindo a formação de colônias, causando
11
parada parcial do ciclo celular nas linhagens de células cancerosas ou, pelo menos em
parte, inibindo a síntese de suas proteínas.10,31,32
A figura a seguir sintetiza os efeitos da metformina sobre seus alvos de ação e a
relação destes com a redução da progressão tumoral (Figura 2).
Inserir aqui Figura 2.
Embora esta relação entre a metformina e a proteção ao câncer, conforme o que
foi exposto, seja lógica, um viés possível que dificulta calcular seu real impacto protetor
em termos epidemiológicos é o fato de o tratamento do DM2 envolver um processo
dinâmico em que os MADs podem ser trocados continuamente e associados a outros
medicamentos. Isso cria grande dificuldade na análise dos benefícios do uso da
metformina em monoterapia ou dos efeitos de sinergismo ou antagonismo na proteção
ao câncer quando esta droga é utilizada em associação com outras MADs.33
CONCLUSÃO
Diabetes e câncer são doenças complexas e de grande repercussão sobre a saúde
pública a nível mundial, implicando grande impacto na qualidade de vida de seus
acometidos. A associação entre elas parte do princípio de que compartilham muitos
fatores de risco e relações fisiopatológicas. Além disso, as pesquisas científicas
evidenciam que tanto antecedentes metabólicos quanto hormonais do DM2 incluindo
hiperglicemia, hiperinsulinemia, alterações nos níveis estrogênicos e desrregulação das
citocinas pró-inflamatórias, podem potencializar o risco de desenvolvimento ou
progressão do câncer. Por outro lado, quando se leva em consideração o tratamento do
diabetes, os estudos apontam que a terapia com metformina apresenta provável efeito
protetor para câncer em detrimento dos resultados obtidos com outras terapias, tal como
a insulina exógena. No entanto, mesmo com a construção de evidências positivas que
reforcem e possivelmente confirmem tais hipóteses na maioria das análises
exploratórias, uma interpretação cautelosa faz-se necessária, uma vez que ainda há
12
necessidade de se comparar e repetir os resultados obtidos nos atuais estudos, além de
eliminar alguns vieses de pesquisa que impedem a consolidação da factual relação entre
as duas doenças, incluindo os efeitos do tratamento de uma em relação a outra.
Acredita-se que uma vez bem elucidados tais pontos, será possível utilizar a metformina
como droga associada ao tratamento de câncer em pacientes diabéticos, como fator
protetor da progressão de ambas doenças para desfechos desfavoráveis.
AGRADECIMENTOS
Ao Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC) da
Universidade Estadual de Montes Claros e à FAPEMIG pelo fomento do projeto que
originou este artigo.
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Tabela 1. Classificação etiológica do Diabetes Mellitus. Adaptado de American
Diabetes Association, 2009.9
17
I. Diabetes tipo 1 (destruição das células β, dando origem habitualmente a uma deficiência
absoluta de insulina. 5 a 10% dos casos de diabetes)
a. De mediação imune
b. Idiopático
II. Diabetes tipo 2 (pode haver desde a predominância da resistência à insulina associada à
deficiência relativa de insulina, até um defeito predominantemente secretório da insulina com
resistência à insulina. 90% dos casos de diabetes)
III. Outros tipos específicos de diabetes
a. Defeitos genéticos em função das células β, caracterizados por mutações em:
1- Fator de transcrição nuclear dos hepatócitos (HNF) 4α (MODY 1); 2- Glicoquinase
(MODY 2); 3- HNF-1α (MODY 3); 4- Fator promotor da insulina 1 (IPF-1; MODY
4); 5- HNF-1β (MODY 5); 6- NeuroD1 (MODY 6); 7- DNA mitocondrial; 8-
Subunidades do canal de potássio sensível ao ATP; 9- Proinsulina ou insulina
b. Defeitos genéticos na ação da insulina
1- Resistência à insulina tipo A; 2- Leprechaunismo; 3- Síndrome de Rabson-
Mendenhall; 4- Síndromes lipodistróficas
c. Doenças do pâncreas exócrino
Ex.: Pancreatite, pancreatectomia, neoplasia, fibrose cística, hemocromatose,
pancreatopatia fibrocalculosa, mutações da carboxil éster lipase
d. Endocrinopatias
Ex.: Acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertireoidismo,
somatostatinoma, aldosteroma
e. Induzido por fármacos ou substâncias químicas
Ex.: Glicocorticoides, vacor (um rodenticida), pentamidina, ácido nicotínico,
diazóxido, agonistas β-adrenérgico, tiazidas, hidantoínas, asparaginase, α-interferon,
inibidores de protease, antipsicóticos (atípicos e outros), epinefrina
f. Infecções
Ex.: Rubéola congênita, citomegalovírus, vírus coxsackie
g. Formas incomuns de diabetes de mediação imune
Ex.: Síndrome do "homem rígido", anticorpos antirreceptor de insulina
h. Outras síndromes genéticas ocasionalmente associadas ao diabetes
Ex.: Síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de
Turner, ataxia de Friedreich, coreia de Huntington, síndrome de Laurence-Moon-Biedl,
distrofia miotônica, porfiria, síndrome de Prader-Willi
IV. Diabetes Mellitus Gestacional (surge ou é diagnosticado durante a gravidez, geralmente após a
22ª semana, ocorrendo em cerca de 7% das gestações)