强化降糖与心血管受益之追本溯源——UKPDS/DCCT 之遗憾

目 录

UKPDS/DCCT ，糖尿病领域研究的里程碑

血糖与心血管疾病相关性研究

糖尿病并发症是否可以预防——始于 60 年代的辩论

1966 年和 1974 年出版的《内科学争端》中对“糖尿病并发症是否可以预防”进行辩论。

Ingelfinger FJ etal. Controversies in internal medicine Philadelphia: Ⅱ

WB Saunders,1966:489

可以 !

不可以 !

争论的结果：需要前瞻、干预性临床试验

哈佛 Joslin 糖尿病中心 耶鲁大学

UKPDS ：糖尿病领域里程碑式的研究

1977 年启动， 1998 年发表主要结果，治疗的平均时间是11 年，耗资 3860 万美元

来自英国的 23 个糖尿病中心 5102 例病人

观察强化血糖治疗（ FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0% ）是否能减少患者病死率和改善生活质量

严格控制血压（ 150/85 ）可否能减少并发症的危险性

比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点

强化治疗与常规治疗间 HbA1c 相差0.9%

Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837

9

8

7

66.2% 正常值上限

00 3 6 9

随访年

12 18

传统治疗强化治疗

7.4

6.6

8.4

7.5

8.7

8.1

Med

ian

A1C

(%

) (7.9%(7.9% vvs 7.0% )s 7.0% )

UKPDS: 强化治疗降低微血管并发症发生率

累积发生率 : 346 of 3867 Patients (9%)

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.

随访年

Pa

tient

s w

ith e

ven

ts

Risk reduction 25%(95% CI: 7% - 40%)

0%

10%

20%

0 3 6 9 12 15

强化治疗 (n=2729)常规治疗 (n=1138)25%

15%

5%

P=0.0099

UKPDS: 心血管事件收益在显著性边缘(P=0.052 ）

UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.

心梗

患者

(%

)

随访（年）

30

20

10

00 3 6 9 12 15

风险降低 16%(95% CI: 0%-29%)

P=0.052

传统治疗

强化治疗

UKPDS ：并发症与 HbA1c 线性相关

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

5 6 7 8 9 10 11

Ad

just

ed

in

cid

en

ce p

er

10

00

pers

on

-years Myocardial infarction

Microvascular endpoints

Updated mean A1c (%)

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12

UKPDS 流行病学分析： HbA1c 降低1% 的获益

–21%

全部并发症

–14% –14% –12%

–37%

糖尿病相关死亡 总死亡率 心肌梗死 卒中 微血管病变

–21%

UKPDS ：流行病学分析与临床试验的差异

UKPDS 结果提示

HbA1C 水平与并发症危险之间存在连续性关系

强化降糖并不存在阈值，在患者能够耐受的前提下， HbA1C 水平越低越好

强化降糖的美好愿景

强化降糖

趋于正常水平

心血管收益？至接近正常水平

更多

1 型糖尿病控制及并发症试验

Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)

1441 例 1 型糖尿病

为期 10 年， 1993 年发表结果

强化治疗组较常规诊疗组

视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了 39 ％～ 76 ％

严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义

DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

主要终点事件 : 非致死性心梗 , 中风 , 心血管死亡 , 确诊的心绞痛 , 血管重建

平均随访 : 6.5 年 (1983–1993)

DCCT1 型糖尿病 , 年龄 13 to 40 岁

N = 1441

EDICn = 1394 (97%)

随访 : 11 年 (1994–2005)

强化治疗组 * 传统治疗组†

所有患者接受强化治疗

*≥3 胰岛素注射 or 胰岛素泵治疗 / 日†1–2 注射 / 日

研究设计

DCCT ：常规组与强化组血糖

常规组与强化组血糖差异： 1.8%

强化： 7.1%

常规： 8.9%

Adapted with permission from Skyler J. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977

Re

lati

ve

Ris

k

视网膜病变肾脏病变神经病变

微量白蛋白尿

HbA1c (%)

15

13

11

9

7

5

3

16 7 8 9 10 11 12

强化治疗组较常规诊疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了 39 ％～ 76 ％

DCCT ：糖化血红蛋白与并发症线性相关

1993 年公布的 DCCT 研究发现，积极的降糖治疗能够降低糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的发生。但是，由于 DCCT 研究随访期相对较短，未对血糖控制与心血管风险的关系做出判断

1441 名在 DCCT 研究开始就接受观察的患者中，有 1422 名完成DCCT 观察。其中 1394 （ 97% ）同意接受长期的 DCCT/EDIC 随访研究，在这其中，有 1340 名完成了最终的 EDIC 研究。 DCCT/EDIC 研究的结果于 2005 年 2 月公布

Epidemiology of Diabetes Interventionsand Complications EDIC-DCCT 后续研究

DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响

全部事先定义的心血管终点相对危险下降 42 ％， P ＝ 0.02

Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53

非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57 ％， P ＝ 0.02

DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响

Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53

DCCT 和 UKPDS 使争论谢幕

英国 UKPDS 研究：平均随访 10 年，发现糖化血红蛋白每降低 1 ％，微血管并发症的风险降低 35 ％

于 10 年后开始的美国 DCCT 研究，在 1993 年公布结果：经过 7 年的强化血糖控制，糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的进展显著降低

20 世纪末完成的这两项研究得出一个明确的结论：严格控制血糖可改善预后，结束了有关治疗的这个核心问题长达 50 年的争论

UKPDS/DCCT 采用的血糖评价指标：糖化血红蛋白

糖化血红蛋白（ GHb ）是葡萄糖与成熟细胞中的血红蛋白（ HbA ）的结合物，其结合比例与血中葡萄糖平均浓度有直接关联。正常人约 3—6% 的血红蛋白被糖基化；糖尿病患者被糖化的血红蛋白可高达正常人的两倍甚至三倍 ；

能评价总体血糖控制情况，不受短期血糖波动影响；

HbA1c 最初被看作自我血糖监测（ SMBG ）十分有用的补充。在今天 HbA1c 被看作血糖控制的“金标准”，在评价临床血糖控制总体情况及临床研究中均广泛采用

PUBMED 上最早的糖化血红蛋白文章— 1977 年

长长

长长长长

糖尿病病人糖化血红蛋白与长期血糖控制

DCCT 对 HbA1c 标准化的贡献 DCCT 的结果确立了糖化血红蛋白值可以作为反映平均血糖

值的一个指标

根据 DCCT 的数据，以下的直线回归方程式可以将糖化血红蛋白值用来估计平均血糖值：MBG估计值＝ 30.9× （糖化血红蛋白值）－ 60.6

美国临床化学协会（ AACC ）在 1993 年成立了一个标准化委员会来致力于糖化血红蛋白的标准化。这个努力的结果导致了全国糖化血红蛋白标准化项目（ NGSP ）的建立

当实验室采用了 NGSP认可的检测方法之后，它所提供的是一个经过标准化的糖化血红蛋白值，与 DCCT 的结果互相吻合。

HbA1c 对血糖粗线条的评价

HbA1c

HbA1c6.0 %

时间

6.0 %

HbA1c 能代表血糖控制水平，能代表血糖控制质量吗？生理性 HbA1c6.0% 是否等于病理性 6.0 ％？

UKPDS/DCCT ，糖尿病领域研究的里程碑

血糖与心血管疾病相关性研究

目 录

血糖水平与心血管并发症呈线性相关

95783 名受试者随访 12.4 年，发生 3707 件心血管事件

Diabetes Care. 1999 Feb;22(2):233-40

Relative Risk for CVD Events

Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study

通过对以前患有糖尿病的研究对象随访 20 年发现，动脉粥样硬化性疾病发生风险

增加 2 到 3 倍

高血糖显著增加心血管事件发生风险

0

1

2

3

4

事件数/百

人年

0

2

4

6

8

无心梗史人群 有心梗史人群

事件数/百

人年

心肌梗死 心肌梗死卒 中 卒 中

非糖尿病

糖尿病

Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34.

East － West 研究

（ n ＝ 2194 ） （ n ＝ 238 ）

糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率

Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.

糖尿病

非糖尿病

十年冠心病死亡率（ /1000人） 糖尿病

非糖尿病

110 120 130 140 150 160 4 5 6 7

收缩压（ mmHg ） 血脂（ mmol/L ）

80

60

40

30

10

5

80

60

40

30

10

5

n＝ 347978 随访 12 年

糖尿病患者心血管死亡危险显著增加

Niskanen et al Diabetes Care 1998;21:1861-1869

总死亡率 心血管死亡率

男性P<0.001

女性P<0.001

C CD D C CD D

% %50

40

30

20

10

0

50

40

30

20

10

0

男性P<0.001

女性P<0.001

5 年 10 年15 年

D－糖尿病组C－对照组

n＝ 277 15 年前瞻性研究

Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385–94.

(n=6,817)

DECODA 研究

空腹血糖 (mmol/L)经 2 小时血糖校正

2 小时血糖 (mmol/L)经空腹血糖校正

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5全因死亡 心血管死亡

<6.1 6.1–6.9 ≥7.0 <7.8 7.8–11.0 ≥11.1

p=0.81p=0.83

p<0.001p<0.001

多变

量风

险率

心血管死亡风险增加主要是由于餐后高血糖

真正预测心血管死亡风险的是餐后血糖

(The DECODE Study Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696.

0. 25

0. 44

0. 530. 57

0. 740. 80

1. 00

0. 76

0. 540. 48

0. 65

0

0. 2

0. 4

0. 6

0. 8

1

≤ 3. 0 3. 1-6. 5

6. 6-7. 7

7. 8-10. 0

10. 7-11. 0

≥ 11. 1 DM已知 ≥ 7. 0 6. 1-6. 9

4. 6-6. 0

4. 5＜

风 险

比

2hPG

FPG

以已知糖尿病为参照， FPG 和 2hPG 不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比

DECODE 研究

餐后高血糖和心血管疾病危险密切相关相关研究 主要发现

DECODE 研究 2001 餐后 2 小时血糖是死亡和 CVD更好的预测因素

RIAD 研究 2000 餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖

DECODE 研究 1999 CVD 死亡率与餐后 2h 血糖的相关性优于 FPG 且 FPG 不能判定CVD 的危险人群

Honolulu 心脏规划 1999 CHD 的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加

Funagata 糖尿病研究 1999 糖耐量降低是 CVD 的危险因素

Paris 前瞻性研究 1999 CHD 死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加

Whitehall 研究 1999 无糖尿病的餐后 2h 血糖异常升高大于 10% 者 CHD 死亡率增高

HOORN 研究 1999 餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和 CVD 死亡率的危险因素

Rancho Bernardo 研究 1999 单独餐后高血糖使老年妇女的致死性 CVD 风险增加 2 倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多 CVD 高危人群

糖尿病干预研究 1996 餐后急性高血糖与 CVD 死亡率有关

Thinking……

血糖水平与心血管事件呈线性相关，为什么降低血糖不能使心血管事件发生降低达统计学差异？

“The most appropriate targets for future interventional trials that deal with the effect of hyperglycemia on CV risk are postprandial hyperglycemia or A1C.”