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目　　次

着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法

着床、子宮内膜受容能、子宮因子‐子宮内膜同調性、胚移植 .......................................................................1

Introduction: Examining the many potential reasons why euploid blastocysts do not always result in viable pregnancies (and deliveries): part 2David R. Meldrum, Dominique de ZieglerFertil Steril. 2016 Apr;105(4):841-843

子宮内膜受容能、子宮内膜症、異所性子宮内膜、子宮奇形、子宮内膜炎 ....................................................3

Optimal uterine anatomy and physiology necessary for normal implantation and placentationDominique de Ziegler, Paul Pirtea, Daniela Galliano, Ettore Cicinelli, David MeldrumFertil Steril. 2016 Apr;105(4):844-854

子宮内膜、受容能、胚移植、着床、着床期ウィンドウ ...................................................................................3

Both slowly developing embryos and a variable pace of luteal endometrial progression may conspire to prevent normal birth in spite of a capable embryoJason M. Franasiak, Maria Ruiz-Alonso, Richard T. Scott, Carlos SimonFertil Steril. 2016 Apr;105(4):861-866

子宮内膜、着床、免疫因子、IVF、甲状腺、ビタミンD .................................................................................4

Local and systemic factors and implantation: what is the evidence?Chelsea Fox, Scott Morin, Jae-Wook Jeong, Richard T. Scott Jr., Bruce A. LesseyFertil Steril. 2016 Apr;105(4):873-884

子宮内膜、超音波検査、卵胞発育、ART .........................................................................................................5

Ultrasound in assisted reproduction: a call to fill the endometrial gapAnat Hershko-Klement, Ronnie TepperFertil Steril. 2016 Jun;105(6):1394-1402.e4

潜在性性器結核、子宮内膜、子宮内膜受容能、メタボロミクス、NMR ......................................................5

NMR-based metabonomics for understanding the influence of dormant female genital tuberculosis on metabolism of the hu-man endometriumE. Subramani, M. Jothiramajayam, M. Dutta, D. Chakravorty, M. Joshi, S. Srivastava, A. Mukherjee, C. Datta Ray, B.N. Chakravarty, and K. ChaudhuryHum Reprod. 2016 Apr;31 (4): 854-865

子宮内膜スクラッチング、子宮内膜生検、子宮内膜損傷、IVF、反復着床障害 ..........................................6

Endometrial scratching for subfertility: everyone's doing itS. Lensen, L. Sadler, and C. FarquharHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1241-1244

着床障害、着床成功例、IVF、代謝産物、NMR ..............................................................................................7

Repeated implantation failure versus repeated implantation success: discrimination at a metabolomic levelSourav RoyChoudhury, Apoorva Singh, Nalini J. Gupta, Sudha Srivastava, Mamata V. Joshi, Baidyanath Chakravarty, and Koel ChaudhuryHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1265-1274

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hCG、子宮内膜、調節卵巣刺激、着床、子宮内膜受容能 ..............................................................................7

Intrauterine human chorionic gonadotropin infusion in oocyte donors promotes endometrial synchrony and induction of early decidual markers for stromal survival: a randomized clinical trialMichael R. Strug, Renwei Su, James E. Young, William G. Dodds, Valerie I. Shavell, Patricia Diaz-Gimeno, Maria Ruiz-Alon-so, Carlos Simon, Bruce A. Lessey, Richard E. Leach, and Asgerally T. FazleabasHum Reprod. 2016 Jul;31 (7): 1552-1561

hCG、子宮腔内注入、着床率、生化学的妊娠率、臨床的妊娠率 ...................................................................8

Intrauterine administration of hCG immediately after oocyte retrieval and the outcome of ICSI: a randomized controlled trialN. Navali, A. Gassemzadeh, L. Farzadi, S. Abdollahi, M. Nouri, K. Hamdi, F. Mallah, and F. JalilvandHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2520-2526

正倍数性胚移植、妊娠率、ビタミンD、CCS ..................................................................................................8

Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocystsJason M. Franasiak, Thomas A. Molinaro, Erin K. Dubell, Katherine L. Scott, Andrew R. Ruiz, Eric J. Forman, Marie D. Wern-er, Kathleen H. Hong, Richard T. ScottAm J Obstet Gynecol.2015 Mar;212(3):315.e1-315.e6

ART、着床、ヘパリン、metaanalysis、生児出産率、Cochrane review ..............................................9

Heparin for assisted reproduction: summary of a Cochrane reviewMuhammad Ahsan Akhtar, Shyamaly Sur, Nick Raine-Fenning, Kannamannadiar Jayaprakasan, Jim Thornton, Siobhan Quen-by, Jane MarjoribanksFertil Steril. 2015 Jan;103(1):33-34

hCG投与日、血中プロゲステロン、IVF、臨床結果 ....................................................................................10

Progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration is not the only factor determining outcomes of in vitro fertilizationYi-Ru Tsai, Fu-Jen Huang, Pin-Yao Lin, Fu-Tsai Kung, Yu-Ju Lin, Yi-Chi Lin, Kuo-Chung LanFertil Steril. 2015 Jan;103(1):106-111

子宮内膜炎、子宮内膜ウェーブ、超音波検査、子宮筋収縮性、子宮の運動性 ......................................... 10

Altered uterine contractility in women with chronic endometritisVincenzo Pinto, Maria Matteo, Raffaele Tinelli, Paola C. Mitola, Dominique De Ziegler, Ettore CicinelliFertil Steril. 2015 Apr;103(4):1049-1052

トロホブラスト、sildenafil、PDE5 inhibitor、nitric oxide、integrin、cGMP ............................... 11

Sildenafil stimulates human trophoblast invasion through nitric oxide and guanosine 3',5'-cyclic monophosphate signalingJay M. Bolnick, Brian A. Kilburn, Alan D. Bolnick, Michael P. Diamond, Manvinder Singh, Michael Hertz, Jing Dai, D. Ran-dall ArmantFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1587-1595.e2

IVF、自己子宮内膜共培養、子宮内膜バイオプシー、タイミング、着床率 .............................................. 11

Autologous endometrial coculture biopsy: is timing everything?Alexis P. Melnick, Erin M. Murphy, Alexis K. Masbou, Katherine J. Sapra, Zev Rosenwaks, Steven D. SpandorferFertil Steril. 2015 Jul;104(1):104-109.e1

子宮内膜、厚さ、パターン、着床率、妊娠率、PGS、正倍数性 ............................................................... 12

Endometrial pattern, but not endometrial thickness, affects implantation rates in euploid embryo transfersJulian A. Gingold, Joseph A. Lee, Jorge Rodriguez-Purata, Michael C. Whitehouse, Benjamin Sandler, Lawrence Grunfeld, Tanmoy Mukherjee, Alan B. CoppermanFertil Steril. 2015 Sep;104(3):620-628.e5

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着床、プロゲステロン、子宮内膜、血管新生 ...............................................................................................12

Differential expression of vascular endothelial growth factor angiogenic factors in different endometrial compartments in women who have an elevated progesterone level before oocyte retrieval, during in vitro fertilization-embryo transfer treatmentXiaoyan Chen, Xiaoying Jin, Liu Liu, Chi Wai Man, Jin Huang, Chi Chiu Wang, Songying Zhang, Tin Chiu LiFertil Steril. 2015 Oct;104(4):1030-1036

慢性子宮内膜炎、反復着床障害、細菌、マイコプラズマ、抗生物質、IVF .............................................. 13

Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic ther-apyEttore Cicinelli, Maria Matteo, Raffaele Tinelli, Achiropita Lepera, Raffaello Alfonso, Ugo Indraccolo, Sonia Marrocchella, Pantaleo Greco, and Leonardo RestaHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 323-330

hyperglycosylated hCG、hCG-H、胎盤形成、trophoblast ................................................................13

Dynamic changes in hyperglycosylated human chorionic gonadotrophin throughout the first trimester of pregnancy and its role in early placentationJ. Evans, L.A. Salamonsen, E. Menkhorst, and E. DimitriadisHum Reprod. 2015 May;30 (5): 1029-1038

uNK細胞、エストラジオール、血管新生、ケモカイン、ligand 2、CCL2 ............................................ 14

Estrogen-dependent regulation of human uterine natural killer cells promotes vascular remodelling via secretion of CCL2D.A. Gibson, E. Greaves, H.O.D. Critchley, and P.T.K. SaundersHum Reprod. 2015 Jun;30 (6): 1290-1301

sHLAG5、マクロファージ、IL-6、indoleamine 2,3-dioxygenase 1、C-X-C motif ligand 1 ...14

Soluble human leukocyte antigen G5 polarizes differentiation of macrophages toward a decidual macrophage-like phenotypeCheuk-Lun Lee, YiFan Guo, Kam-Hei So, Madhavi Vijayan, Yue Guo, Vera H.H. Wong, YuanQing Yao, Kai-Fai Lee, Philip C.N. Chiu, and William S.B. YeungHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2263-2274

ビタミンD、提供卵、レシピエント、妊娠率、生児出産率、25-hydroxyvitamin D ............................15

Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor-recipient cyclesBriana J. Rudick, Sue Ann Ingles, Karine Chung, Frank Z. Stanczyk, Richard J. Paulson, Kristin A. BendiksonFertil Steril. 2014 Feb;101(2):447-452

子宮内膜、G-CSF、IVF、妊娠率、無作為対照試験 ....................................................................................15

A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony-stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy ratesDavid H. Barad, Yao Yu, Vitaly A. Kushnir, Aya Shohat-Tal, Emanuela Lazzaroni, Ho-Joon Lee, Norbert GleicherFertil Steril. 2014 Mar;101(3):710-715

胚移植、hCG、着床率、妊娠率、子宮腔内注入 ...........................................................................................16

Endometrial infusion of human chorionic gonadotropin at the time of blastocyst embryo transfer does not impact clinical out-comes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trialKathleen H. Hong, Eric J. Forman, Marie D. Werner, Kathleen M. Upham, Christina L. Gumeny, Ayesha D. Winslow, Thomas J. Kim, Richard T. ScottFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1591-1595.e2

子宮内膜受容能、複合ピル、調節卵巣刺激、GnRH antagonist、遺伝子、治療計画 .......................... 16

The impact of using the combined oral contraceptive pill for cycle scheduling on gene expression related to endometrial recep-tivityAlfonso Bermejo, Carlos Iglesias, Maria Ruiz-Alonso, David Blesa, Carlos Simon, Antonio Pellicer, and Juan Garcia-VelascoHum Reprod. 2014 Jun;29(6): 1271-1278

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子宮内膜、受容能、proteomics、endometrial receptivity array、PGRMC1、ANXA6 .............. 17

Deciphering the proteomic signature of human endometrial receptivityTamara Garrido-Gomez, Alicia Quinonero, Oreto Antunez, Patricia Diaz-Gimeno, Jose Bellver, Carlos Simon, and Francisco DominguezHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1957-1967

子宮内膜損傷、IVF、胚移植、妊娠率 ............................................................................................................17

The effect of endometrial injury on ongoing pregnancy rate in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trialTracy Wing Yee Yeung, Joyce Chai, Raymond Hang Wun Li, Vivian Chi Yan Lee, Pak Chung Ho, and Ernest Hung Yu NgHum Reprod. 2014 Nov;29(11): 2474-2481

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着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法

着床、子宮内膜受容能、子宮因子‐子宮内膜同調性、胚移植

ARTには生存能力の高い胚、適切な移植、受容能のある子宮内膜、正常子宮、着床に必須な因子の存在が必要である。最上の胚であっても子宮環境が適切でなければ正常な着床と胎盤形成に至ることはない。子宮内膜症によっても子宮内膜の遺伝子の発現に変化が引き起こされることがある。卵管留水腫や粘膜下筋腫に伴って着床に極めて重要な因子であるHOXA-10 の発現の抑制がみられている。一定の大きさの粘膜下筋腫が存在すれば、それはIVF前に除去しておく必要があると考えるものが多い。正倍数性の胚を移植しても生児出産に至らない症例には慢性子宮内膜炎などの問題も考える必要がある。

胚移植の方法も妊娠率や子宮外妊娠の発現率に影響をもたらすことから慎重な胚移植が勧められる。ゆっくりと発育した胚は卵巣刺激で亢進した着床期ウィンドウから外れて移植されることもある。後の周期に胚移植することで着床率や妊娠率が改善することを考えると全胚凍結も考慮する必要がある。プロゲステロン筋注では過剰なプロゲステロンの吸収が内膜の発育の速度を促進すると述べられている。抗リン脂質抗体や血中のNK細胞と成功率との間には相関は認められないと報告されている。正倍数性の胚を移植したとしてもなぜ着床や生児出産に至らないのかという点についてさらに考えてみる必要がある。

Introduction: Examining the many potential reasons why euploid blastocysts do not always result in viable pregnancies (and deliv-eries): part 2David R. Meldrum, Dominique de ZieglerFertil Steril. 2016 Apr;105(4):841-843

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

ARTには生存能力の高い胚、適切な移植、受容能のある子宮内膜、正常子宮、着床に必須な因子の存在が必要であるARTで生児出産を得るためには、まず1つ目は生存能力の高い胚を正確に子宮腔の適切な位置に移植する必要がある。2つ目は子宮内膜に受容能があり、さらに胚の発育段階と同調していなければならない。3つ目は子宮が生理学的に、また解剖学的に適切な状態でなければならない。4つ目は正常な着床や胎盤形成を損なうような因子が血中に存在していてはならず、子宮内膜の受容能を得るために必須な特異的因子が欠如していてはならない。このような条件を考え、胚と子宮の相互関係について考えてみる必要がある。

最上の胚であっても子宮環境が適切でなければ正常な着床と胎盤形成に至ることはない生存能力の高い胚の産生に影響を与えるいろいろな因子についてすでに述べた。良好な胚は子宮内膜との適切な応答に反応することができるが、最上の胚であっても子宮環境が適切でなければ正常な着床と胎盤形成に至ることはない。体外受精の限界は複数の胚を移植することで代償することができるが、多胎妊娠などのリスクを伴い多くの患者にとって望ましいことではなく、現在では単一胚移植が主流となってきている。

子宮内膜症によっても子宮内膜の遺伝子の発現に変化が引き起こされることがある子宮内膜症を有する患者においては子宮内膜に異常を認めることがある。さらに子宮内膜に炎症性所見が認められたり、プロゲステロンに抵抗性を示したりすることもある。子宮内膜症の存在が現在行われている不妊検査では検知できないこともある。卵巣刺激に伴って子宮内膜にいろいろな遺伝子の発現が引き起こされるが、また、子宮内膜症によっても子宮内膜の遺伝子の発現に変化が引き起こされることがある。移植の時期をずらすことによって子宮内膜の感受性を確保することができることがある。

卵管留水腫や粘膜下筋腫に伴って着床に極めて重要な因子であるHOXA-10の発現の抑制がみられているDaniela Galliano は、生児出産を損なうような子宮の構造異常についてレビューしている。特に関心がもたれる点は卵管留水腫や粘膜下筋腫を認める場合、解剖学的異常の存在部位と離れた部位においても着床に極めて重要な因子であるHOXA-10 の抑制がみられたことである。無作為対照試験において子宮腔の中に存在している部分が50％未満の粘膜下筋腫は妊娠率の有意な低下には結びつかないという結果も得られているが、統計的パワーが極めて低いのが問題とされている。

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一定の大きさの粘膜下筋腫が存在すれば、それはIVF前に除去しておく必要があると考えるものが多い多くの臨床家は一定の大きさの粘膜下筋腫が存在すれば、それはIVFを施行する前に除去しておく必要があるという考えを有している。子宮筋腫のネガティブな影響は選択的プロゲステロンレセプターモジュレーターであるulipristalによって抑制されるのではないかとも考えられているが、まだアメリカにおいてそのような治療は承認されていない。

正倍数性の胚を移植しても生児出産に至らない症例には慢性子宮内膜炎などの問題も考える必要があるEtorre Cicinelliは子宮内膜炎という難しい問題に関してレビューを行った。この慢性子宮内膜炎の診断にはhysteroscopeが有用と考えられている。慢性子宮内膜炎に関わる特異な細菌に関する報告もあるがさらに検討を進める必要がある。技術的には問題がなくなるまでは当面の治療は経験的なものに留まっている。正倍数性の胚を移植したとしても生児出産に至らない症例においては、慢性子宮内膜炎のような問題についても考えてみる必要がある。

胚移植の方法も妊娠率や子宮外妊娠の発現率に影響をもたらすことから慎重な胚移植が勧められるBill Schoolcraft は、超音波ガイド下の胚移植についてレビューを行っている。メルボルンにおける2つの機関の一方は妊娠率は低く子宮外妊娠の発現率が高かった。他方のMonash大学では慎重な胚移植が試みられていたが、それが結果に差異をもたらしていたとも思われる。

ゆっくりと発育した胚は卵巣刺激で亢進した着床期ウィンドウから外れて移植されることもあるSimon と Scott は胚と子宮内膜の同調性という重要な問題についてレビューしている。ゆっくりと発育した胚は卵巣刺激で亢進した着床期ウィンドウから外れて移植されるのではないかと考えられる。胚盤胞の形成に至る分割期胚はタイムラプスモニタリングによってある程度特定することができることもあるが、分割の状態によっても影響を受け、単純に予想することは難しいこともある。

後の周期に胚移植することで着床率や妊娠率が改善することを考えると全胚凍結も考慮する必要がある胚培養の際に 5％酸素を導入して以来、胚の分割が促進されることを確認している。胚移植を遅らせることによって着床率や妊娠率の改善をもたらすことができるということから考えると、全胚凍結の有用性についてもさらに検討してみる必要がある。内膜の状態が正常な正倍数性の胚の移植でも妊娠に至らない一つの理由となっている可能性がある。凍結融解胚移植は外因性プロゲステロンで調整し胚と内膜の同調が得られる時期に移植することによって良好な成績も得ることができる。また、自然周期による凍結融解胚によっても良い結果が得られている。

プロゲステロン筋注では過剰なプロゲステロンの吸収が内膜の発育の速度を促進すると述べられているホルモン補充周期による移植がmodified natural cycleよりも優れているとする明解なデータは得られていないが、2 つの選択肢において大きな違いがある。いくつかの後方視的研究はプロゲステロンの筋注法が優れているというデータを報告しているが、無作為対照試験で確認されたわけではない。プロゲステロン筋注法では血中プロゲステロンレベルは20ng/ml超になるが、そのような例では着床率は低下したと報告しており、過剰なプロゲステロンの吸収が内膜の発育の速度を促進するのではないかと考えられると述べている。プロゲステロンを投与する際に全身投与した場合と経腟投与した場合において個々の患者におけるパターンについて検討してみる必要があるのではないかと思われる。

抗リン脂質抗体や血中のNK細胞と成功率との間には相関は認められないと報告されている非刺激周期においては子宮筋の収縮が抑制され、それが妊娠率を高め子宮外妊娠を抑制するのではないかと考えているものもいる。Lessy と Scott は着床にかかわる全身的、また局所的な因子についてレビューしている。その中でビタミンDや甲状腺機能が結果に影響を与えるかどうかという点について検討した結果を報告している。また、彼らは免疫がかかわる要因に関する調査も行っている。その結果、抗リン脂質抗体や血中のNK細胞と成功率との間には相関は認められないと報告している。

正倍数性の胚を移植したとしてもなぜ着床や生児出産に至らないのかという点について考えてみる必要がある正倍数性の胚を移植したとしても着床に至らないのか、あるいは生児出産に至らないのかということに関していろいろな可能性が考えられる。今まで検討されたいろいろな因子についてさらに検討を深め、さらに成功率を高める方法について検討してみる必要がある。

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子宮内膜受容能、子宮内膜症、異所性子宮内膜、子宮奇形、子宮内膜炎

IVFの際の妊娠の結果に影響を与える子宮の解剖学的および生理学的な異常についてレビューした結果が報告されている。子宮内膜症では子宮内膜に遺伝子の発現の異常やプロゲステロン抵抗性に関わる炎症が認められる。卵管留水腫や粘膜下筋腫などに伴って病変部位を離れた子宮内膜にも着床に重要な因子の欠如が認められている。子宮腺筋症では抑制期間を延長し、胚移植を遅延させることで最も良い結果が得られる。子宮内膜炎を適切に診断し治療を行うには子宮内膜の細菌叢の検査などが必要である。

Optimal uterine anatomy and physiology necessary for normal implantation and placentationDominique de Ziegler, Paul Pirtea, Daniela Galliano, Ettore Cicinelli, David MeldrumFertil Steril. 2016 Apr;105(4):844-854

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

子宮内膜症では子宮内膜に遺伝子の発現の異常やプロゲステロン抵抗性に関わる炎症が認められるIVFの際の妊娠の結果に影響を与える子宮の解剖学的および生理学的な異常についてレビューした。子宮内膜症や卵管留水腫の症例において子宮以外の異常が子宮内膜に変化をもたらすという結果が得られている。Dominique de Zieglerらは子宮内膜症のケースにおいて、子宮内膜に遺伝子の発現の変化やプロゲステロン抵抗性を引き起こすような炎症についても報告している。子宮内膜症の例では後の周期で胚移植を行うことによって、内在する正所性子宮内膜の機能が正常なレベルに回復し、成功率が高まるのではないかとも述べている。

卵管留水腫や粘膜下筋腫などに伴って病変部位を離れた子宮内膜にも着床に重要な因子の欠如が認められている腹腔鏡は不妊の検査としてルーチンに行われることはなくなったが、ARTに関しては検知できないような子宮内膜症は特に問題はないのではないかと述べている。卵管留水腫や粘膜下筋腫などに伴って病変部位を離れた正所性子宮内膜において、着床にかかわる因子であるHOXA-10 が抑制されており、子宮筋腫においては病変が直接関わらない部位においても抑制が及んでいると述べられている。

子宮腺筋症では抑制期間を延長し、胚移植を遅延させることで最も良い結果が得られるGalliano はいろいろな子宮の病変をレビューし、特に子宮腺筋症に関する調査を行った結果を報告している。子宮腺筋症の例においては子宮内膜には子宮内膜症に認められるようないろいろな変化が起こっており、抑制期間を延長し、胚移植を遅延させることが最も良い結果をもたらすことになると報告している。

子宮内膜炎を適切に診断し治療を行うには子宮内膜の細菌叢の検査などが必要であるCicinelli らは子宮内膜炎の診断と治療に関する検討を行い、より確かに診断し病変に対し適切なケアを行うには子宮内膜の細菌叢の検査などが必要であると述べている。それらが着床障害の重要な因子となっているのではないかと考えられ、それに対する治療を行うことによって良い結果が得られる可能性がある。

子宮内膜、受容能、胚移植、着床、着床期ウィンドウ

生存能力の高い胚であっても受容能のない子宮内膜に移植された場合には不成功に終わる。着床期ウィンドウにおいて子宮内膜が受容能を獲得し、胚の接着と妊娠成立が促される状態となる。着床期ウィンドウはすべての患者に固定されているものでないことが明らかにされている。子宮内膜の受容能は12時間～2日間にわたって継続するのではないかと考えられている。子宮内膜の受容能は個々の患者で生理的に異なっており、未知の子宮内膜の病態がそれにかかわっている。自然周期あるいはホルモン補充周期において同一の内膜の刺激を受けても、時に亢進し、時に遅延するが、それには患者の子宮内膜の遺伝的な要因がかかわっているのではないかと思われる。

Both slowly developing embryos and a variable pace of luteal endometrial progression may conspire to prevent normal birth inspite of a capable embryoJason M. Franasiak, Maria Ruiz-Alonso, Richard T. Scott, Carlos SimonFertil Steril. 2016 Apr;105(4):861-866

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

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生存能力の高い胚であっても受容能のない子宮内膜に移植された場合には不成功に終わる胚の着床には子宮内膜と胚の同調が必要である。個々の分析の結果、生存能力の高い胚であっても受容能のない子宮内膜に移植された場合には不成功に終わることが明らかにされている。子宮内膜に対するプロゲステロンの刺激が十分でない、着床期ウィンドウが生理的な状態とはずれている、また胚の胞胚腔形成が遅れている、などが関わり、胚と子宮内膜の同調性が失われることになる。

着床期ウィンドウにおいて子宮内膜が受容能を獲得し、胚の接着と妊娠成立が促される状態となる胚にかかわるいろいろな要因を基に、胞胚腔形成のタイミングを正確に予想することが重要である。子宮内膜における遺伝子の転写の状態をもとにした子宮内膜の受容能の分子生物学的な診断が、子宮内膜の着床期ウィンドウを正確に診断するためには、従来の方法よりも優れていると思われる。着床期ウィンドウにおいて子宮内膜が受容能を獲得し、胚の接着と妊娠成立が促される状態となる。

着床期ウィンドウはすべての患者に固定されているものでないことが明らかにされているERAテストを用いた子宮内膜の受容能の分子学的な診断が8,000名以上の患者において実施されているが、その結果、着床期ウィンドウはすべての患者に固定されているものでないことが明らかにされている。70％の患者はプロゲステロン投与から5日目、LH surgeから7日目、30％は内因性あるいは外因性プロゲステロンの存在下において3～7日にわたってばらつくことがあり、自然周期においてもLH surgeから5日目から9日目に発現すると報告されている。

子宮内膜の受容能は12時間～2日間にわたって継続するのではないかと考えられている子宮内膜の受容能は12時間～2日間にわたって継続するのではないかと考えられている。個々の患者においてタイミングを明らかにするためには転写産物を用いた診断テストが必要となってくる。それぞれの患者の子宮内膜は一生を通じて同様な状態に保たれるが、その患者の着床期ウィンドウは他の患者とは異なる可能性があり、子宮はホルモンに感受性のある臓器であるということを考えると、投与された異なったホルモンによって変化するのではないかとも思われる。

子宮内膜の受容能は個々の患者で生理的に異なっており、未知の子宮内膜の病態がそれにかかわっているこの新しい考え方は、子宮内膜の受容能は個々の患者で生理的に異なっていることになり、未知の子宮内膜の病態がそれにかかわっている可能性があり、それがいわゆる反復着床障害を引き起こすことになるのではないかと思われる。子宮内膜が原因とされる反復着床障害は、果たして疾患と考えるべきなのか、さらに検討してみる必要がある。

自然周期あるいはホルモン補充周期において同一の内膜の刺激を受けても、時に亢進し、時に遅延する子宮内膜が受容能を有しているとする時期を診断することが難しいのが問題である。自然周期あるいはホルモン補充周期において子宮内膜は同一の内膜の刺激を受けたとしても、時に亢進し、時に遅延するものもあり、それは患者の子宮内膜の遺伝的な要因がかかわっているのではないかと思われる。

子宮内膜、着床、免疫因子、IVF、甲状腺、ビタミンD

ARTによる治療の予後は成功する場合も、また不成功に終わる場合も多数の因子によって影響を受けている。局所的因子、また全身性の因子に関して理解が深まるにつれ、着床期の母体環境を最適化する上で臨床家が理解を深めてきた。胚の生着を促し、生児出産までの過程を順調に進行させるためには、環境にネガティブな影響を与えるような因子の軽減に努める必要がある。胚と子宮内膜との関係に関する生物学的なメカニズムに対して理解を深め、どのような因子が妊娠の成立と継続に必要なのかという点について検討してみる必要がある。

Local and systemic factors and implantation: what is the evidence?Chelsea Fox, Scott Morin, Jae-Wook Jeong, Richard T. Scott Jr., Bruce A. LesseyFertil Steril. 2016 Apr;105(4):873-884

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

ART が導入されて以来、胚の発育能や子宮内膜の受容能に関する理解が深まってきた。子宮内膜は正常妊娠の成立と維持に重要な役割を演じている。子宮内膜はダイナミックな組織でステロイドホルモンに反応し、初期の胚を受け入れるために月経周期を通じて大きな変化を示す。ARTの結果に影響を及ぼす血中に存在するいろいろな因子に関しては多数の論文が発表されている。治療の予後は成功する場合も、また不成功に終わる場合も多数の因子によって影響を受けている。局所的因子、また全身性の因子に関して理解が深まるにつれ、着床期の母体環境を最適化する上で臨床家が理解を深めてきた。

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今回、着床に障害を与える子宮内膜および全身性の因子について文献的レビューを行った。さらに、良好な胚の選択をするためにはいろいろな研究が必要であるが、着床にかかわる環境に影響を与える血中に存在する多様な因子にも注目してみる必要もある。

胚の生存がおぼつかないような母体環境では妊娠に至ることはない。胚の生着を促し、生児出産までの過程を順調に進行させるためには、環境にネガティブな影響を与えるような因子の軽減に努める必要がある。胚と子宮内膜との関係に関する生物学的なメカニズムに対して理解を深め、どのような因子が妊娠の成立と継続に必要なのかという点について検討してみる必要がある。

妊娠の成立と維持に重要な役割を演じている因子は多様である。子宮内膜に作用する炎症性サイトカインとして、interferon-γ、TNFα、IL-1、IL-17 がある。IL-17 は COX-2 の発現を促し 、PGE2 を産生しaromatase の発現を促すと報告されている。子宮内膜のIL-6は STAT3（signal transducer and activatorof transcription-3 ）の活性化に関わっている。子宮内膜症や不妊と関わっていると考えられているphosphorylated STAT3はHIF-1a（hypoxia-induced factor-1 alpha）の安定化を図り、STAT3 と共に子宮内膜症に関連するエストロゲン依存性の変化を引き起こすと考えられている。STAT3 は BCL6 を刺激し子宮内膜症やプロゲステロン抵抗性を引き起こすのではないかと考えられている。エストロゲンとプロゲステロンのアンバランスは 着床障害を引き起こすことはよく知られている。

子宮内膜、超音波検査、卵胞発育、ART

子宮内膜の厚さ、発育速度、超音波画像のパターンなどを反復し検査をした場合、それらの所見とIVFにおける妊娠率との間の相関に必ずしも一致した見解は得られていない。子宮内膜の厚さやパターン、子宮内膜筋層接合部の状態、子宮内膜の収縮性などを観察し総合的なスコアを算出することによって、超音波診断の有用性を高めることもできる可能性がある。

Ultrasound in assisted reproduction: a call to fill the endometrial gapAnat Hershko-Klement, Ronnie TepperFertil Steril. 2016 Jun;105(6):1394-1402.e4

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

超音波検査によって生殖器官の詳細な形態を観察することができ、またその機能の評価もできる。しかし、子宮内膜の超音波所見の解釈には大きなギャップが存在する。子宮内膜の厚さ、発育速度、超音波画像のパターンなどを反復し検査をした場合、それらの所見とIVFにおける妊娠率との間の相関に必ずしも一致した見解は得られていない。子宮内膜の厚さから直ちに臨床診断を下すことはできない。

子宮内膜の3層構造は卵胞期の正常な卵胞発育の動態を反映していると考えられ、hCG投与直前のこのような画像からある程度の臨床結果を予想することができる。hCG投与日に一定のパターンが認められた場合には臨床的妊娠率は有意に上昇すると報告されている。

子宮内膜の脈波、すなわち子宮内膜下の収縮は着床障害の判定のツールとなり、収縮が認められない状態であれば成功率は高まると報告されている。子宮内膜の厚さやパターン、子宮内膜筋層接合部の状態、子宮内膜の収縮性などを観察し総合的なスコアを算出することによって、超音波診断の有用性を高めることもできる可能性がある。

潜在性性器結核、子宮内膜、子宮内膜受容能、メタボロミクス、NMR

潜在性性器結核の患者において子宮内膜組織の代謝産物に変化が認められ、エネルギー代謝およびアミノ酸の生合成との関係が示唆される。

NMR-based metabonomics for understanding the influence of dormant female genital tuberculosis on m

endometrium

E. Subramani, M. Jothiramajayam, M. Dutta, D. Chakravorty, M. Joshi, S. Srivastava, A. Mukherjee, C

varty, and K. Chaudhury

Hum Reprod. 2016 Apr;31 (4): 854-865

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

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細胞内微生物として結核菌はホストの細胞の代謝に影響を与え、代謝の異常を引き起こすと報告されている。潜在性性器結核が子宮内膜の受容能を障害することはよく知られている。疾患群と非疾患群を識別し、疾患の進行を理解するためには全代謝のプロフィールが重要となる。今回、潜在性性器結核を有する女性の子宮内膜において、着床期ウインドウの子宮内膜の代謝の異常の有無を調べ、子宮内膜の受容能との関係を調べた。

2011 ～ 2013 年にかけて三次医療機関の不妊センターにおいて子宮内膜組織を採取した。潜在性性器結核菌の陽性反応が認められた女性24名を研究群とした。また、卵管結紮を受けた健康な26名と反復IVF不成功例の原因不明不妊女性21名はコントロールとした。子宮内膜組織は排卵後6 ～10日経た時点において採取した。潜在性性器結核を診断するためにPCRによる検査とBACTEC-460 培養を試みた。また、組織をNMRスペクトラで調べた。

ロイシン、イソロイシン、酢酸、乳酸、グルタミン酸塩、グルタミン、メチオニン、リジン 、クレアチン、グリコーゲン、グリシン、プロリンおよびコリンが、潜在性性器結核を有する女性の子宮内膜においては、反復着床障害を経験している原因不明不妊女性と比較し有意に高い値を示した。

バリン、クエン酸、コハク酸、アスパラギン酸には有意な上方修正が認められた。ブドウ糖、トレオニン、チロシンおよびフェニルアラニンは潜伏性性器結核の女性においては有意な減少が認められた。いろいろな子宮内膜の受容能に関わるマーカーの発現と代謝産物との間の相関を調べたところ、有意な負の相関が認められた。また、子宮内膜の受容能を示すマーカーとは正の相関を示す代謝産物も認められた。

子宮内膜スクラッチング、子宮内膜生検、子宮内膜損傷、IVF、反復着床障害

調査に回答した 83％の臨床家は IVF を受ける女性に子宮内膜のスクラッチングを勧めているという結果が得られた。

Endometrial scratching for subfertility: everyone's doing it S. Lensen, L. Sadler, and C. FarquharHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1241-1244

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

子宮内膜のスクラッチングはIVFを受ける女性において、着床の確率を上昇させる方法として試みられている。臨床治験の結果ではこの方法の有用性を示す根拠が得られているが、有用性の程度と有用性が認められるサブグループの女性に関しても必ずしも一致した見解は得られていない。そこで、オーストラリア、ニュージーランドおよびイギリスの臨床家のうち、どの程度の臨床家が子宮内膜のスクラッチングを実施しているか、またそれを勧めているか調査した。

2015年8月～10月にかけて143名の公的機関あるいは民間の不妊機関のケア提供者を対象に横断面的調査を行なった。オーストラリア、ニュージーランドおよびイギリスにおける189か所の不妊クリニックに属する152名のうち143名が分析の対象となった。33例はクリニックあたり複数の回答が得られた。少なくとも1人から回答が得られたものは68のクリニックで、その割合はクリニックあたり36％であった。

臨床家の 83％は IVFの前に子宮内膜のスクラッチを勧めていた。それらの中の 92％は反復着床障害の女性に子宮内膜のスクラッチングを勧めていた。また、6％は IVF を受けたすべての女性にスクラッチを勧めていた。

大部分の回答者（73％）はこの方法はIVFを受けた反復着床障害の女性に有用であり、53％は初回のIVFを受けた女性において有用であるとはみなしていなかった。子宮内膜のスクラッチを受ける最も一般的な時期はIVF周期の前の黄体期であった。臨床家の4％は IUIを受ける女性、また自然妊娠を望む女性にもスクラッチを勧めていた。

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着床障害、着床成功例、IVF、代謝産物、NMR

反復着床障害の患者においては反復着床成功例の患者と比較し血中のvaline、adipic acid、L-lysine、creatine、ornithine、glycerol、D-glucoseおよび尿素の8つの代謝産物が有意に高い値を示すという測定結果が得られた。

Repeated implantation failure versus repeated implantation success: discrimination at a metabolomic level Sourav RoyChoudhury, Apoorva Singh, Nalini J. Gupta, Sudha Srivastava, Mamata V. Joshi, Baidyanath Chakravarty, and KoelChaudhuryHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1265-1274

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

周期当たり 3個の良好胚を移植したにもかかわらず、3 回以上胚移植を試みるも反復着床障害に陥る例が認められる。一方、移植周期で着床に成功するも産科的既往歴が不良な女性も認められる。そこで、IVFを受けた際に反復し着床障害に至る女性と、反復し着床に成功する女性とを対象に、血中の代謝産物のレベルに差異が認められるか否か検討するために、2004～2014年にかけて研究を行った。

40歳以下でBMIが 28以下の反復着床障害の女性28名と年齢とBMIをマッチさせた反復着床成功例の24名の女性をデータベースから抽出した。反復着床障害群の女性は少なくとも3回連続し着床障害を経験していた。いずれも3個の良好胚の移植を受けていた。いずれの群からも着床のウインドウに相当する時期に少なくとも10時間の絶食後血液を採取した。採血の時期は排卵後7～10日に相当する時期であった。

検体は 700MHz の NMR スペクトロメーターを用いて調べた。また、endothelial nitric oxide synthase（eNOS）は酵素免疫測定法を用いて調べた。反復着床成功群においては反復着床不成功群と比較しvaline、adipic acid、L-lysine、creatine、ornithine、glycerol、D-glucoseおよび尿素のレベルに有意な低下が認められた。また、血中eNOSは反復着床障害群において有意に低い値を示したことから、nitric oxideの産生の障害を伴っているものと推定された。

エネルギー産生に関わる代謝産物、脂質代謝およびアルギニン代謝経路に関わる代謝産物に有意な変化が認められ、反復着床障害に関わっているのではないかと予想された。反復着床障害群におけるこれらの分子の間の相互作用が複雑で、さらに研究が必要である。

hCG、子宮内膜、調節卵巣刺激、着床、子宮内膜受容能

卵巣刺激後の子宮内膜腺と間質との同調は子宮内にhCGを注入することによって促され、間質細胞の生存と相関する脱落膜の早期のマーカーの誘起とも相関した。

Intrauterine human chorionic gonadotropin infusion in oocyte donors promotes endometrial synchrony and induction of earlydecidual markers for stromal survival: a randomized clinical trial Michael R. Strug, Renwei Su, James E. Young, William G. Dodds, Valerie I. Shavell, Patricia Diaz-Gimeno, Maria Ruiz-Alonso,Carlos Simon, Bruce A. Lessey, Richard E. Leach, and Asgerally T. FazleabasHum Reprod. 2016 Jul;31 (7): 1552-1561

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

胚移植の前に hCG を子宮内に注入することによってIVF の成功率が向上するか否かという点に関し、従来の研究においてポジティブな結果が得られたものと有意な関係はみられなかったものも報告されている。しかし、ヒト以外の霊長類においてhCGの注入は子宮内膜の受容能を高める早期の脱落膜のマーカーの発現を促すことが確認されている。脱落膜のマーカーにはα-smooth muscle actin（α-SMA）と NOTCH1が関わっている。

今回、卵子のドナーを対象にday3の胚移植に相当する時期に子宮腔内にhCGの単独注入を試み、それが子宮内膜に好ましい分子生物学的な変化を引き起こすか否か検討した。卵子のドナー15 名を無作為に分け、7 名にはhCG 500単位の子宮内注入を、8 名には培養液の注入を行った。これらの処置はドナーの刺激周期における採卵に続く3日の時点において試みられ、その2日後に子宮内膜の生検を試みた。

組織を固定しRNAの発現を調べた。子宮内膜の生検組織から得られた全RNAを逆転写することによってcDNAを作成した。cDNAを用いて子宮内膜感受性アレイ（ERA）と定量的RT-PCRによってESR1、PGR、C3およびNOTCH1の発現を調べた。また、組織片を用いてHE染色後子宮内膜腺と間質を指標に日付診を試みた。さらに、ESR1、PGR、α-SMA、C3およびNOTCH1に対する免疫組織染色も試みた。

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子宮内hCGの注入によって卵巣刺激後の子宮内膜の同調および間質の発育のリプログラミングとの相関が確認された。hCG投与群において ESR1とPGRの発現はわずかに上昇した。ERAによって子宮内膜の受容能に対するhCGのポジティブな影響は確認されなかったが、ACTA2、α-SMAなどはhCGの注入によって有意な上昇が認められた。

hCG の処置を試みたヒト以外の霊長類と同様に hCG の注入を受けた女性においては上皮下あるいは血管周囲にα-SMAの発現が誘起された。baboonにおいて子宮内膜の受容能に関わっていることが確認されているC3とNOTCH1を含めhCGの標的のレベルの上昇が認められた。

hCG、子宮腔内注入、着床率、生化学的妊娠率、臨床的妊娠率

採卵後hCGを子宮腔内に注入することによって着床率、生化学的妊娠率および臨床的妊娠率の向上を図ることができる。

Intrauterine administration of hCG immediately after oocyte retrieval and the outcome of ICSI: a randomized controlled trial N. Navali, A. Gassemzadeh, L. Farzadi, S. Abdollahi, M. Nouri, K. Hamdi, F. Mallah, and F. JalilvandHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2520-2526

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

IVF/ICSI周期において半数以上で着床が不成功に終わる。胚移植の数分前にhCGを子宮内に投与することによって着床率と妊娠率を向上させることができるとする報告がある。採卵後のhCGの子宮内投与の効果に関しては今まで検討されていない。そこで、antagonist周期でICSIを試み、新鮮胚移植を行った周期において、採卵後直ちにhCGを子宮腔内に投与することが、着床率あるいは生化学的、また臨床的妊娠率にどのような影響を与えるかを調査するために、2015～2016年にかけて無作為対照試験を施行した。

antagonist protocolを用いた卵巣刺激を行い、ICSIを試み胚移植を行った女性を対象とした。統計的有意差を得るためには150名の参加者が必要であると算出された。7％の脱落率を考慮し、160名の女性が必要と想定した。採卵後直ちに患者を介入群とコントロール群に分け、それぞれhCGと生食を子宮腔内に注入した。day3において胚移植を、2週間後にβhCGテストを行った。陽性と判定された場合には三次元超音波検査を胚移植後3週、4週および10週で施行した。

不妊クリニックで治療を受けた 1,990 名の女性のうち、508 名が調査期間中に IVF/ICSI が予定された。antagonist protocolを試みた245名に研究へ参加を求めた。採用基準は41歳以下で、ICSIを受け新鮮胚移植を試みたもので、TSHレベルとプロラクチンが正常なものとした。コントロールされていない慢性疾患を有するもの、重度の卵管留水腫を有するもの、重度の子宮内膜症、胚の形態異常、非閉塞性無精子症および重度のOHSSをみたものは対象から除外した。

インフォームドコンセントを得た後、158名の参加者が調査に参加し、そのうち80名に採卵後直ちに0.5mlの生食に融解した500単位のhCGを、また78名には0.5mlの生食の注入を試みた。通常の方法でICSIを試み、得られた4～8細胞の胚をday3で移植した。着床率、生化学的妊娠率、臨床的妊娠率を2群間で比較した。患者の背景および基礎レベルに関わる要因は2群間で差異は認められなかった。

臨床結果を比較したところ、2群間で生化学的妊娠率はそれぞれ59.2％と31.3％、そのオッズ比は1.88、着床率はそれぞれ37％と17％で、そのオッズ比は2.29、さらに臨床的妊娠率は50.7％と16.4％でそのオッズ比は3.08といずれも統計的有意差が認められた。継続妊娠率は40.1％と 13.4％、そのオッズ比は3.04で統計的有意差が認められた。流産率および子宮外妊娠率は2群間で差異は認められなかった。

正倍数性胚移植、妊娠率、ビタミンD、CCS

正倍数性の胚を移植した女性において、ビタミンDレベルは妊娠の結果と相関しなかった。血中の25-OHビタミンDレベルを測定することは正倍数性の胚盤胞の着床の尤度を予測する方法とはならないと思われる。このような結果は胚培養の延長、CCSのために胚盤胞のbiopsy、正倍数性の胚の移植などを試みなかった女性には当てはまらない可能性もある。

Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocystsJason M. Franasiak, Thomas A. Molinaro, Erin K. Dubell, Katherine L. Scott, Andrew R. Ruiz, Eric J. Forman, Marie D. Werner,Kathleen H. Hong, Richard T. ScottAm J Obstet Gynecol.2015 Mar;212(3):315.e1-315.e6

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

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血中25-hydroxy vitamin D (25-OH D) レベルと正倍数性の胚盤胞の移植を受けた女性における着床率および妊娠率との関係について調査した。1 ～2 個の自己の胚を移植するルーチンに行われる不妊治療においてCCS（comprehensive chromosome screening）を試みた529周期を対象に後方視的コホート研究を行った。反復治療周期を除外し517周期の新たな治療周期を対象に分析を行った。ビタミンDの測定のためにトリガーを試みた日に採血し分析した。一次評価項目は妊娠8週超で超音波検査で胎児心拍が認められた継続妊娠率とした。

対象者全体の結果をみた場合、血中ビタミンDは妊娠の結果と相関しなかった。ビタミンDレベルを20ng/ml未満、20～ 29.9ng/mlおよび30ng/ml以上の群に分けて比較したところ妊娠率に差異は認められなかった。ビタミンDと継続妊娠率とをROCカーブで分析したがAUCは0.502と妥当なブレークポイントを見出すことはできなかった。

年齢、移植胚数、人種、季節、BMIなどの要因で補正し、多変量ロジステック回帰分析を試みたが同様な結果であった。本研究は3つのビタミンDのレベルで18％の継続妊娠率の差異を検知する統計的パワーを有しているデザインの研究であった。

ART、着床、ヘパリン、metaanalysis、生児出産率、Cochrane review

着床期にヘパリンを投与することによって ARTを受けた不妊女性における生児出産率や妊娠率を改善するかという問題に関しては根拠は乏しく結論を得ることはできなかった。random effect modelを用いて分析したところ、ヘパリンの投与に明らかな有用性は認められなかった。有害事象の有無に関しては結論は得られなかった。現在のところ、着床期におけるヘパリンの投与は研究の目的以外に使用することは正当化されない。

Heparin for assisted reproduction: summary of a Cochrane reviewMuhammad Ahsan Akhtar, Shyamaly Sur, Nick Raine-Fenning, Kannamannadiar Jayaprakasan, Jim Thornton, Siobhan Quenby,Jane MarjoribanksFertil Steril. 2015 Jan;103(1):33-34

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

ART を受けた女性において、ヘパリンは脱落膜化を促し子宮内環境を改善することによって臨床結果の向上をもたらす可能性が示唆されている。ヘパリンは通常採卵の時期、採卵後あるいは胚移植の際に用いられることもある。

今回、系統的レビューを行いARTを受けた不妊女性においてヘパリンの有用性を検討した。ARTを受けた不妊女性において着床期にヘパリンの使用の有用性を検討するために行われたすべての無作為対照試験を対象とした。データベースから関連論文を収集し系統的レビューを行い、生児出産率と有害事象に関する調査を行った。fixed-effects modelを用いてオッズ比を算出した。感度分析はrandom effect modelを用いて調べた。

386名の女性を対象として行われた3件の無作為対照試験のデータを分析した。低分子ヘパリンを1件では胚移植の時期に、2 件では採卵の時期に投与が行われ、低分子ヘパリン群とプラセボ投与群あるいは無治療群との比較が行われた。

random effect model を用いて調べたところ、生児出産率のオッズ比は1.85 であったが統計的有意差は認められなかった。また、臨床的妊娠率のオッズ比は1.66であったが統計的有意差は得られなかった。出血や血小板減少症のような有害事象はヘパリンを受けた女性に認められ、1 件の研究においてはヘパリン投与群の女性の 5～ 7％に認められたと報告されている。しかし、分析に必要な詳細なデータは報告されておらず、これらの研究からヘパリンの安全性に関する結論を導き出すことはできなかった。

参 考：メタアナリシスメタアナリシスは、エビデンスの採用基準と除外基準をあらかじめ明示し、エビデンスを包括的に検索し採用基準を満たした研究を統合して、その結果を定量的に判定する分析法である。メタアナリシスは、サンプルサイズが少なく決定的な結論を導きだせないような場合に威力を発揮するが、必ずしも検出力がアップするという保証はなく、メタアナリシスの結果とその後に実施された大規模ランダム化比較試験の結果を比較すると、35%は結果が一致していなかったという報告もある。

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参 考：メタアナリシスのデータ統合方法：fixed-effect modelとrandom-effect modelメタアナリシスのデータ統合方法には、大きくわけて、2種類があり fixed-effect model（固定効果モデル）と、random-effect model（変量効果モデル）である。

fixed-effect modelは偶然の影響によって個々の研究結果は異なるものの、根底にはただひとつの介入効果があると想定する分析法で、算出される信頼区間は個々の研究における信頼区間よりも小さくなりやすく過大評価されがちである。

random-effect model は研究間分散を加味しているので、均質性のない研究データを統合することが可能であるが、サンプルサイズが大きくても、全体から外れている結果は軽く扱われることになり、サンプルサイズの小さな研究と同じように扱われる。random-effect model では、fixed-effect model よりも信頼区間は大きく、統計学的に有意になる可能性が低くなる。従って、より控えめな慎重な統合結果となる。

hCG投与日、血中プロゲステロン、IVF、臨床結果

hCG 投与日のプロゲステロン濃度が多少上昇しても臨床的妊娠率や生児出産率に影響を与えることはなく、プロゲステロン濃度が極めて高い女性においてのみネガティブな影響をもたらすため新鮮胚は凍結保存すべきである。それぞれの女性の一般的な状況や凍結融解胚移植の有用性などについては着床期の前に検討しておく必要がある。

Progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration is not the only factor determining outcomes ofin vitro fertilizationYi-Ru Tsai, Fu-Jen Huang, Pin-Yao Lin, Fu-Tsai Kung, Yu-Ju Lin, Yi-Chi Lin, Kuo-Chung LanFertil Steril. 2015 Jan;103(1):106-111

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

プロゲステロンの上昇がIVFの結果を決定する因子となるか否か検討した。1,508名の女性に実施した1,508周期の IVFを対象に後方視的コホート研究を行った。患者は hCG 投与日におけるプロゲステロン濃度別に<1.1 ng/mL、1.1 ～<1.5 ng/mL、1.5 ～<1.94 ng/mL、≧1.94 ng/mLの4群のサブグループに分けた。

臨床的妊娠率と生児出産率は女性の年齢、胚移植日、hCG投与日のプロゲステロン濃度、移植胚数、最良好胚の移植数などと相関した。しかし、プロゲステロン濃度が1.94ng/ml以上の最も高い濃度を示した群を除外したところ、女性の年齢、移植日、移植胚数、移植した最良好胚数のみが臨床的妊娠率および生児出産率と有意な相関を示すという結果が得られた。

子宮内膜炎、子宮内膜ウェーブ、超音波検査、子宮筋収縮性、子宮の運動性

子宮内膜炎を有する女性においては排卵期および黄体期中期において子宮内膜のウェーブのパターンに変化が認められた。子宮内膜のウェーブの変化は疼痛、異常子宮出血、不妊、恐らくは子宮内膜症などの子宮内膜炎に伴う症状を説明する上で有用な所見となる可能性がある。

Altered uterine contractility in women with chronic endometritisVincenzo Pinto, Maria Matteo, Raffaele Tinelli, Paola C. Mitola, Dominique De Ziegler, Ettore CicinelliFertil Steril. 2015 Apr;103(4):1049-1052

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

慢性子宮内膜炎と診断された女性において、排卵期および黄体期中期において粘膜下筋層の収縮に基づく子宮内膜の波形にどのような変化が認められるか調査した。子宮鏡検査に紹介され慢性子宮内膜炎と診断された45名の女性を対象に症例 -コントロール研究を行った。

月経周期11～ 14日の排卵期と月経19～ 22日の黄体期中期において超音波検査を試み、子宮の矢状面の画像を3分間にわたって記録し、子宮内膜のウェーブの方向と頻度を調べ、ビデオでも確認した。その結果を子宮内膜炎を有しない45名の月経周期を有する女性と比較した。

ウェーブが底部から頚部へ向かうものを順行性、頚部から底部へ向かうものを逆行性、頚部と底部から同時にウェーブが発生し中央で合流するものを対抗性、いろいろな部位でウェーブが発生し伝搬しないものを非伝搬性、ウェーブを認めないものを欠如とした。

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子宮内膜のウェーブのパターンを子宮内膜炎群とコントロール群を比較したところ、排卵期および黄体期中期のいずれにおいても差異が認められた。排卵期においては子宮内膜炎群とコントロール群において逆行性収縮を認めたものがそれぞれ26.7％と88％、順行性収縮が認められたものは24％と0％、対抗性収縮が認められたものは22.7％と12％、非伝搬性収縮はそれぞれ13.3％と0％、ウェーブの欠除はそれぞれ13.3％と0％という結果であった。

黄体期中期においては非伝搬性収縮はそれぞれ41.3％と 61.3％、対抗性収縮が認められたものはそれぞれ24％と25.4％、収縮の欠如は16.1％と 13.3％、順行性収縮が認められたものは13.3％と 0％、逆行性収縮が認められたものはそれぞれ5.3％と0％という結果であった。

トロホブラスト、sildenafil、PDE5 inhibitor、nitric oxide、integrin、cGMP

sildenafilはnitric oxideが関わるメカニズムを介して、また、cGMPの蓄積を介してトロホブラストに変化をもたらすが、さらに直接絨毛外トロホブラストの分化を刺激するものと思われる。そのような結果が着床に好ましい影響を与え臨床結果を改善させるのではないかと思われる。

Sildenafil stimulates human trophoblast invasion through nitric oxide and guanosine 3',5'-cyclic monophosphate signalingJay M. Bolnick, Brian A. Kilburn, Alan D. Bolnick, Michael P. Diamond, Manvinder Singh, Michael Hertz, Jing Dai, D. RandallArmantFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1587-1595.e2

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

トロホブラストの侵入に及ぼすsildenafil（phosphodiesterase type 5 inhibitor、PDE5 inhibitor）の影響について調査した。胎盤組織は妊娠第 1 三半期の中絶の患者から収集し cytotrophoblast の細胞株を作製した。sildenafilあるいはcGMP agonist に被曝させたところ、トロホブラスト細胞におけるインテグリンの発現はα6からα1へ変化し、絨毛細胞の浸潤が促された。

cGMP antagonistあるいはL-NAMEはintegrinのα6からα1へ変化を抑制しsildenafilによって促された絨毛の侵入を阻止した。nitric oxideの上昇が絨毛の侵入を促したが、cGMP antagonistが存在している場合には絨毛の侵入の促進は認められなかった。

IVF、自己子宮内膜共培養、子宮内膜バイオプシー、タイミング、着床率

IVFの前の周期に子宮内膜の共培養のためにバイオプシーを行った群においてはバイオプシーを1周期より前に試みた群と比較し着床率、臨床的妊娠率、生児出産率に差異は認められなかった。自己の子宮内膜共培養を試みたIVFを受けた患者における胚の質や妊娠率の改善に、バイオプシーがかかわる子宮内膜の損傷は関与していないものと思われる。

Autologous endometrial coculture biopsy: is timing everything?Alexis P. Melnick, Erin M. Murphy, Alexis K. Masbou, Katherine J. Sapra, Zev Rosenwaks, Steven D. SpandorferFertil Steril. 2015 Jul;104(1):104-109.e1

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

自己の子宮内膜の共培養を用いたIVFにおいて、子宮内膜のバイオプシーのタイミングが着床率や妊娠の結果に影響を与えるか否か検討した。自己の内膜の共培養を用いたIVF、すなわちIVF-AECC（autologousendometrial coculture）による治療を2004～ 2013年に受け、少なくとも1度の IVFの不成功の既往のある患者を対象に後方視的コホート研究を行った。

IVFの準備の段階で黄体期の子宮内膜のバイオプシーを行った。生検で得られた検体はその翌周期あるいはさらに遅い周期の IVF の際に使用した。胚は AECC メジウムを用いて培養し day3 で移植した。IVF-AECCによる治療を受けた1,719名の患者における2,533周期を対象に分析した。

治療周期は子宮内膜のバイオプシーのタイミングによってグループ分けし、着床率、妊娠率、生児出産率を含む臨床結果を群間で比較した。A群1,416 名では IVF の前の周期においてバイオプシーを行った。B群1,117名においては1周期より前にバイオプシーを行った。年齢、BMI、成熟卵数、最良好胚などは2群間で差異は認められなかった。着床率、臨床的妊娠率あるいは生児出産率は 2 群間で差異は認められず、それぞれの補正相対リスクは1.02、1.02および0.99という結果であった。

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子宮内膜、厚さ、パターン、着床率、妊娠率、PGS、正倍数性

調査の対象となった女性において子宮内膜の厚さは正倍数性の胚の移植の臨床結果と有意な相関は示さなかった。トリガーの日の子宮内膜のパターンがタイプ3と判定された場合には着床期ウィンドウが早期に閉鎖するのではないかと思われる。

Endometrial pattern, but not endometrial thickness, affects implantation rates in euploid embryo transfersJulian A. Gingold, Joseph A. Lee, Jorge Rodriguez-Purata, Michael C. Whitehouse, Benjamin Sandler, Lawrence Grunfeld, Tan-moy Mukherjee, Alan B. CoppermanFertil Steril. 2015 Sep;104(3):620-628.e5

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

正倍数性の胚を移植した結果と子宮内膜の厚さおよび子宮内膜のパターンとの関係について調査した。平均年齢36.1歳の 277名の患者を対象に後方視的コホート研究を行った。476個の胚を対象に染色体の異数性のスクリーニングを行った。2010～ 2014年において176周期に新鮮胚移植を、180周期に凍結融解胚移植を試みた。

子宮内膜の厚さと子宮内膜のパターンをトリガーの日と胚移植の日に測定し、患者の年齢と新鮮胚あるいは凍結胚移植別に比較した。各周期のデータはトリガーの日に関しては一括したが、胚移植の日のデータはそれぞれ独立し調べた。評価項目は着床率、妊娠率、臨床的妊娠率とした。356 治療周期から得られた234個の胎嚢、251個の妊娠例および202周期の臨床的妊娠を対象とした。

子宮内膜の厚さはトリガーの日に測定した241周期においてその平均値は9.6mm、その範囲は5～15mmであった。8mm以下あるいは8mm超の群に分けて検討したが着床率、妊娠率、臨床的妊娠率に差異は認められなかった。

新鮮胚移植の日における子宮内膜の厚さを176周期で調べたところ平均9.7mm、凍結融解胚移植の日の子宮内膜の厚さを180周期で調べたところ、その平均は9.1mmであったが着床率、妊娠率、臨床的妊娠率との相関は認められなかった。

トリガーの日において子宮内膜のパターンがタイプ3である場合にはタイプ2と比較し、トリガーの日の血中プロゲステロンレベルは上昇し、着床率は低下した。新鮮胚移植あるいは凍結融解胚移植の時点における子宮内膜のパターンは着床率、妊娠率あるいは臨床的妊娠率と相関しなかった。

着床、プロゲステロン、子宮内膜、血管新生

採卵前におけるプロゲステロンレベルの上昇は着床期における腺上皮と間質細胞における VEGF などの血管新生因子の発現の上昇と相関するという結果が得られた。プロゲステロンの上昇をみた女性における着床率の低下は血管新生因子の発現の変化が関わる子宮内膜の受容能の低下が関わっていることが示唆された。

Differential expression of vascular endothelial growth factor angiogenic factors in different endometrial compartments in womenwho have an elevated progesterone level before oocyte retrieval, during in vitro fertilization-embryo transfer treatmentXiaoyan Chen, Xiaoying Jin, Liu Liu, Chi Wai Man, Jin Huang, Chi Chiu Wang, Songying Zhang, Tin Chiu LiFertil Steril. 2015 Oct;104(4):1030-1036

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

IVFの着床期の子宮内膜における血管新生因子の発現と採卵前のプロゲステロンレベルとの関係について調査した。40名の患者を対象に後方視的研究を行った。1群の20名の患者はプロゲステロンレベルの上昇をみたもので、2群の20名の患者はプロゲステロンレベルは正常であったが、これらの患者はいずれも胚移植がキャンセルとなった患者であった。

hCG投与後7日を経た時点においてプロゲステロン上昇群と正常群から子宮内膜を採取した。免疫組織化学を用いてVEGF-A、VEGF-CおよびPLGFの蛋白の発現を調べた。準定量的分析によって管腔上皮、腺上皮および間質をそれぞれ独立し分析した。

採卵前におけるプロゲステロン上昇群と正常群において、管腔上皮における VEGF-A、VEGF-C およびPLGFの発現に統計的有意差は認められなかった。しかし、腺上皮においてはVEGF-A、VEGF-CおよびPLGFの発現のレベルはプロゲステロン正常群と比較し、プロゲステロン上昇群において有意に高い値を示した。間質細胞におけるVEGF-AとPLGFの発現のレベルはプロゲステロン上昇群において有意に高い値を示した。

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慢性子宮内膜炎、反復着床障害、細菌、マイコプラズマ、抗生物質、IVF

一般的な細菌やマイコプラズマなどの感染による慢性子宮内膜炎は反復着床障害の女性によく認められ、抗生物質の投与によってその後のIVFの成績を向上させることができる。

Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapyEttore Cicinelli, Maria Matteo, Raffaele Tinelli, Achiropita Lepera, Raffaello Alfonso, Ugo Indraccolo, Sonia Marrocchella, Panta-leo Greco, and Leonardo RestaHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 323-330

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

慢性子宮内膜炎は反復流産の患者にしばしば認められ、適切な抗生剤による治療によって臨床結果の改善が認められることを既に報告した。慢性子宮内膜炎はIVFにおける反復着床障害の患者の30.3％に認められ、慢性子宮内膜炎と診断された女性においてはIVF後の着床率は11.5％と低下するという結果も得られている。対照的に、慢性子宮内膜炎の臨床的意義は小さく IVF／ ICSI周期における治療結果に慢性子宮内膜炎は影響を与えないという報告もある。そこで、原因不明反復着床障害の患者において慢性子宮内膜炎の発現頻度を調べ抗生物質による治療がその結果にどのような影響を与えるか調査した。

原因不明不妊と反復着床障害の既往を有する106名の女性を対象に、2009～2012年にかけて後方視的研究を行った。すべての患者に子宮鏡を施行し組織学的検査のために、子宮内膜を採取した。子宮内膜炎と診断された女性には抗生物質の投与を行い、その効果を子宮鏡によるバイオプシーによって確認した。治療後 6 か月以内にすべての女性が IVF を受けた。抗生物質投与後子宮内膜炎の所見が認められなかったグループ1と持続的子宮内膜炎が認められたグループ2において、臨床的妊娠率と生児出産率を治療後のIVFにおいて比較した。

70名 (66.0％)の女性が子宮鏡によって子宮内膜炎と診断された。その中の61名 (57.5％)において組織学的に、48名 (45.0％)は培養によって子宮内膜炎が確認された。一般的な細菌とマイコプラズマが最もよく認められる病原菌であった。

子宮鏡と組織学的検査によって子宮内膜炎と診断された 61名の女性の中の46 名 (75.4％) は適切な抗生物質療法後に正常と判定され、これらをグループ1とした。しかし、15名 (24.6％)は子宮内膜炎の徴候が認められ、これをグループ2とした。治療後のIVFにおいてグループ1はグループ2と比較し妊娠率はそれぞれ65.2％と33.0％、生児出産率はそれぞれ60.8％と13.3％で、グループ1において有意に高い値が得られた。

参 考：CDCのガイドラインに従った子宮内膜炎の治療法グラム陰性菌が認められた場合にはciprofloxacin 500mgを1日 2回10日間投与することを第一選択の治療とする。グラム陽性菌が認められた場合にはamoxicillin+clavulanate 1gを1日2回8日間にわたって投与する。

mycoplasmaやureaplasma urealyticumが陽性の場合にはjosamycin 1gを1日2回12日間にわたって投与し、感染が持続した場合にはminocycline 100mgを1日2回12日間にわたって投与する。

培養で陰性と判定された場合においてはceftriaxone 250mgを 1回筋注し、doxycycline 100mgを 1日2回14日間にわたって投与し、さらにmetronidazole 500mgを 1日 2回 14日間にわたって投与する。

子宮鏡で子宮内膜炎の持続が認められた場合には同様なプロトコールを最大3クールまで反復投与する。

hyperglycosylated hCG、hCG-H、胎盤形成、trophoblast

hyperglycosylated hCG（hCG-H）は母体のsyncytiotrophoblast、cytotrophoblastおよび浸潤性絨毛外トロホブラストに局在しており妊娠第1三半期において絨毛の侵入を促しているものと思われる。

Dynamic changes in hyperglycosylated human chorionic gonadotrophin throughout the first trimester of pregnancy and its role inearly placentation J. Evans, L.A. Salamonsen, E. Menkhorst, and E. DimitriadisHum Reprod. 2015 May;30 (5): 1029-1038

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

hyperglycosylated hCG（hCG-H）レベルは妊娠第1三半期を通じて顕著に低下する。hCG-Hは絨毛癌細胞によっても産生されるが、それが絨毛の浸潤に関わっているのではないかと考えられている。今回、妊娠第1三半期の組織中のhCG-Hの局在と機能について研究した。妊娠第1三半期に選択的中絶を試みた女性から組織を採取した。

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胎盤絨毛と基底脱落膜を妊娠6～12 週に49名の女性から得て、胎盤絨毛の発育の状態を調べた。内因性hCG-Hの中和がトロホブラストの機能にどのような影響を与えるか調査した。さらに、絨毛細胞の機能に対するhCG-Hの役割を明らかにするために、JEG-3絨毛癌細胞を用いた実験も行った。

妊娠6～9週において胎盤絨毛の合胞体細胞層にhCG-Hの局在が認められた。その後、hCG-Hはsyncytio-trophoblastと cytotrophoblastの間の層に局在していることが確認された。また、hCG-Hは妊娠7～8週においてcytotrophoblast内にも認められた。妊娠6～12週にかけて胎盤絨毛内のhCG-Hのレベルは低下した。

hCG-Hは母体脱落膜中の錨絨毛、絨毛に浸潤する絨毛外トロホブラスト、母体の血管のリモデリングに関わる血管内トロホブラストに局在していることが確認された。hCG-Hの中和抗体で処理したところ絨毛の発育が抑制された。中和抗体で処理したトロホブラストにおいて侵入は抑制されたが移動や増殖には影響は与えなかった。

uNK細胞、エストラジオール、血管新生、ケモカイン、ligand 2、CCL2

エストロゲンは直接uNK細胞の移動やuNK細胞が関わるケモカインのライガンドであるCCL2の分泌を亢進させる。その結果、エストロゲンはuNK細胞が関わる血管新生を促進し、子宮内膜におけるuNK細胞の機能を調節するのではないかと思われる。

Estrogen-dependent regulation of human uterine natural killer cells promotes vascular remodelling via secretion of CCL2 D.A. Gibson, E. Greaves, H.O.D. Critchley, and P.T.K. SaundersHum Reprod. 2015 Jun;30 (6): 1290-1301

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

uNK 細胞（uterine natural killer cell）は、子宮内膜や脱落膜における血管のリモデリングを調節する組織に存在する免疫細胞で、その表現型から他の免疫細胞と識別することができる。最近、ヒトの子宮内膜間質細胞の脱落膜化が、エストロゲンが豊富な微小環境を生み出すことが確認された。そこで、子宮内で産生されたエストロゲンが uNK 細胞の機能に影響を与え、妊娠早期に重要な役割を演じている可能性があると仮定し研究を行った。子宮内で産生されるエストロゲンが uNK 細胞の機能に影響を与え早期の妊娠にどのような役割を演じているのかという点について検討した。

妊娠第1三半期のヒト脱落膜から分離したuNK細胞を用いて実験を行った。uNK細胞の回収にはmagneticcell sortingを用いた。uNK細胞の機能に及ぼすエストロゲンの影響を調べるために、分離したuNK細胞にエストロンを − 810 Mの濃度で、また、エストラジオールを −810 Mの濃度で作用させた。また、抗エストロゲン剤であるICI 182 780を −610 Mの濃度で作用させ変化を調べた。uNK細胞の動態をタイムラプスマイクロスコピーを用いて観察した。さらに、ケモカインのレセプターの発現の状態をq-PCRを用いて調べ、uNK細胞由来のケモカインの ligand 2（CCL2）の濃度をELISAを用いて調べた。

エストロンあるいはエストラジオールの処置によって uNK細胞の移動が促された。抗エストロゲン剤であるICIを添加したところ、エストロンやエストラジオールによる細胞の移動は阻止された。uNK細胞におけるCXCR4（C-X-C chemokine receptor type 4）のmRNAの濃度はエストラジオールの添加によって上昇した。

エストラジオールで処理した uNK 細胞を培養した条件培地はヒト子宮内膜上皮における血管新生を促進するという結果も得られた。CCL2 mRNAとその蛋白の濃度は uNK細胞にエストラジオールを添加することによって有意な上昇が認められた。

sHLAG5、マクロファージ、IL-6、indoleamine 2,3-dioxygenase 1、C-X-C motif ligand 1

sHLAG5（soluble human leukocyte antigen G5）は、胎児母体間の免疫寛容性を調整し、胎盤の発育を促すために必要なマクロファージの分化を促進し、脱落膜に特異な表現型を有するマクロファージを生み出すものと思われる。

Soluble human leukocyte antigen G5 polarizes differentiation of macrophages toward a decidual macrophage-like phenotype Cheuk-Lun Lee, YiFan Guo, Kam-Hei So, Madhavi Vijayan, Yue Guo, Vera H.H. Wong, YuanQing Yao, Kai-Fai Lee, Philip C.N.Chiu, and William S.B. YeungHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2263-2274

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

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sHLAG5（soluble human leukocyte antigen G5）は妊娠における免疫寛容性にかかわるヒト白血球抗原、すなわちHLAの完全な長さの可溶性アイソフォームである。妊娠第1三半期においてsHLAG5 の血中レベルが低値を示すかあるいは検知できないレベルにある場合には、子癇前症や自然流産などの合併症をみることがある。脱落膜のマクロファージは脱落膜へ浸潤したトロフォブラストに近接した部位に存在し、胎児母体間の免疫寛容性や胎盤の発育の調節にかかわっているものと考えられている。

今回、マクロファージの分化にsHLAG5はどのような作用をもたらすのか調査した。ヒトの末梢血の単球はリコンビナント sHLAG5 の存在下、あるいは非存在下において、GM-CSF（granulocyte macrophagecolony-stimulating factor）の処置によってマクロファージに分化した。この分化したマクロファージの表現型と生物活性を比較した。大腸菌を用いてリコンビナント sHLAG5 を産生させた。マクロファージのマーカーの発現の状態はflow cytometryとPCRを用いて分析した。phagocytosisはflow cytometryで調べた。

sHLAG5はマクロファージの分化を促し、免疫調節にかかわる特性を有するCD86陽性のM1 マクロファージの発現を抑制し、CD163陽性のM2 マクロファージの発現を促進した。sHLAG5で分化が促されたマクロファージには貪食能の促進が認められた。脱落膜のマクロファージはG0/G1で細胞周期の停止を促し、自己のT細胞の増殖を抑制した。さらにsHLAG5で分極化したマクロファージはIL-6の分泌およびC-X-Cのモチーフの ligand1の分泌を促し、その結果、T細胞における interferon-γの産生を抑制した。

ビタミンD、提供卵、レシピエント、妊娠率、生児出産率、25-hydroxyvitamin D

ビタミンD〔25(OH)D〕のレベルが30ng/mL未満と低下していると考えられる場合には提供卵を用いたレシピエントにおける妊娠率は低下すると思われる。卵子の提供者とレシピエントのモデルによって卵子と子宮内膜におけるビタミンDの影響をそれぞれ分け検討することができる。今回の得られたデータから考えビタミンDの影響は子宮内膜を介して発揮されるのではないかと思われる。

Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor-recipient cyclesBriana J. Rudick, Sue Ann Ingles, Karine Chung, Frank Z. Stanczyk, Richard J. Paulson, Kristin A. BendiksonFertil Steril. 2014 Feb;101(2):447-452

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

提供卵を用いたIVF周期においてレシピエントにおけるビタミンDレベルと妊娠率との関係を調べビタミン Dの生殖における役割を明らかにしようとした。提供卵のレシピエント99 名を対象に後方視的コホート研究を行った。胚移植の前にレシピエントから血液を採取しビタミン D〔25(OH)D〕の測定を行った。99名のレシピエントのうち53％は白人、20％がアジア人、16％がヒスパニック系、7％がアフリカ系アメリカ人であった。

背景で補正し臨床的妊娠率を調べたところ、ビタミンD欠乏症のレシピエントにおいてはビタミンDのレベルが十分なレシピエントと比較し有意に低下し、それぞれ 37％と 78％であった。生児出産率もそれぞれ31％と59％でビタミンD欠乏群において低下が認められた。ビタミンDレベルが20ng/mL未満の群と20ng/mL以上で30ng/mL未満の群を背景で補正し比較したところ、臨床的妊娠率と生児出産率に統計的有意差は認められなかった。

子宮内膜、G-CSF、IVF、妊娠率、無作為対照試験

特に合併症を有しないIVF患者においてG-CSFを投与したとしても子宮内膜の厚さ、着床率および臨床的妊娠率に影響は与えなかった。今回の結果は比較的高年齢の患者から得られたもので、若い患者にはあてはまらないかもしれない。

A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony-stimulating factor in in vitro fertilization cycles:impact on endometrial thickness and clinical pregnancy ratesDavid H. Barad, Yao Yu, Vitaly A. Kushnir, Aya Shohat-Tal, Emanuela Lazzaroni, Ho-Joon Lee, Norbert GleicherFertil Steril. 2014 Mar;101(3):710-715

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

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通常の IVF 周期においてG-CSG が子宮内膜の厚さ、着床率および妊娠率にどのような影響をもたらすか検討した。141名の連続した患者を無作為に2群に分け、二重盲検法によってプラセボ対照交叉試験を行った。73名にはG-CSF （Filgrastim、Amgen、300 μg/1.0 ml）を、68名にはプラセボ (生食 )を投与した。患者の平均年齢は39.59歳、G-CSF群では39.79歳、プラセボ群では39.38歳であった。1mlのG-CSF溶液あるいは生食をhCG投与日の朝に子宮腔内にIUIと同様な操作でゆっくりと注入した。

子宮内膜の厚さは5日にわたる観察期間において約1.36mm増大した。G-CSF群における子宮内膜の肥厚の程度はコントロール群と統計的有意差は得られなかった。臨床的妊娠率および着床率に対する影響を調べたが、G-CSFの有用性は確認されなかった。いずれの群においても有害事象の発現は認められなかった。

胚移植、hCG、着床率、妊娠率、子宮腔内注入

胚盤胞移植の際にhCGを子宮腔内に注入したとしても着床率の改善をもたらすことはない。

Endometrial infusion of human chorionic gonadotropin at the time of blastocyst embryo transfer does not impact clinical out-comes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trialKathleen H. Hong, Eric J. Forman, Marie D. Werner, Kathleen M. Upham, Christina L. Gumeny, Ayesha D. Winslow, Thomas J.Kim, Richard T. ScottFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1591-1595.e2

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

胚盤胞移植の際に子宮腔に hCG を注入することによって着床率にどのような影響を与えるか否か検討した。教育病院において無作為二重盲検プラセボ対照試験を行った。43歳未満の女性300名を対象に1個あるいは2個の新鮮胚移植あるいは凍結融解胚移植を試みた。患者を2群に分け、1群は処置群、2群はコントロール群とした。

処置群には胚移植に用いられるmediumにhCG500単位を融解し注入した。コントロール群には胚移植に用いる培養液のみを注入した。hCGの注入は胚移植の前3分以内に移植カテーテルとは別のカテーテルを用いて注入した。300 名の患者を対象に473 個の胚盤胞の移植が行われた。継続着床率とは移植された胚の中で着床し24 週以降まで継続したものの割合と定義した。継続着床率はhCG 群48.1％、コントロール群44.2％、継続妊娠率はhCG群58.8%、コントロール群52.0%で 2群間に差違は認められなかった。

子宮内膜受容能、複合ピル、調節卵巣刺激、GnRH antagonist、遺伝子、治療計画

IVFの際に日程を調節するために複合ピルを用いたとしても、子宮内膜の受容能に関わる遺伝子の発現には有意な影響は与えないという結果が得られた。

The impact of using the combined oral contraceptive pill for cycle scheduling on gene expression related to endometrial receptiv-ityAlfonso Bermejo, Carlos Iglesias, Maria Ruiz-Alonso, David Blesa, Carlos Simon, Antonio Pellicer, and Juan Garcia-VelascoHum Reprod. 2014 Jun;29(6): 1271-1278

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

IVFを予定する際に複合ピルを使用することがあるが、それが生児出産率にネガティブな影響を与えると考えているものもあり、複合ピルの前処置の意義に関しては必ずしも一致した見解は得られていない。microarray法を用いた研究によって、いろいろな状態における子宮内膜の受容能に関わる遺伝子の動向が調べられている。

今回、IVFの日程調整の目的で複合ピルを経口投与し、子宮内膜における遺伝子の発現にどのような変化が認められるか検討した。2012～2013年において、調節卵巣刺激を受けた10名の若い健康な卵子提供者を対象に概念実証研究を行った。

GnRH antagonistと rFSHを用いた調節卵巣刺激を受けたドナーの子宮内膜を、hCG 投与後7日目にバイオプシーしmicroarrayによる検査を行った。A群5名においては複合ピルによる前処置を12～16日間にわたって試み、ピル中止後5日を経た時点から調節卵巣刺激を試みた。一方、B 群5名においては自然月経開始後のday3から調節卵巣刺激を試みた。

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バイオプシーで得られた子宮内膜を調べた結果、A群においてB群と比較し2倍超の発現の上昇あるいは低下をみた遺伝子は認められなかった。しかし、機能分析の結果、A群においてはB群に比較し11の生物学的なプロセスに関わる遺伝子の発現が有意に上昇しているという結果が得られた。

子宮内膜、受容能、proteomics、endometrial receptivity array、PGRMC1、ANXA6

HRT周期の同時期の日に採取された子宮内膜においてもERA（endometrial receptivity array）で受容能のある子宮内膜と判定された群と受容能を欠いていると判定された群においてproteomic signatureを調べたところ有意な差異があることが明らかとなった。

Deciphering the proteomic signature of human endometrial receptivityTamara Garrido-Gomez, Alicia Quinonero, Oreto Antunez, Patricia Diaz-Gimeno, Jose Bellver, Carlos Simon, and FranciscoDominguezHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1957-1967

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

過去 10 年間にわたってヒト子宮内膜の transcriptome（特定の状況下において細胞中に存在する全てのmRNA）に関して調査が進められ、その結果、着床期ウインドウのtranscriptomeを指標としたsignatureが明らかとなり、それに基づいた新しい診断テストも開発された。

しかし、着床期ウインドウに存在するtranscriptに由来する蛋白に関してはあまりよく判っていない。そこで、HRT周期の同時期の日に得られた子宮内膜において ERA（endometrial receptivity array）で診断された子宮内膜に受容能があると判定されたもの（R）と非受容能と診断されたもの（NR）の間に蛋白のレベルでどのような差違があるか検討した。

12 名の IVF 患者から得られた子宮内膜を対象に基本的な proteomic analysis を行った。子宮内膜生検はHRT周期においてプロゲステロン投与5日後に採取した。6例は受容能があると判定されたR群、6例は受容能を欠いていると判定されたNR群であった。子宮内膜の蛋白を抽出しラベルしゲル電気泳動法で分離した。蛋白はmass spectrometryなどを用いた分析によって特定した。western blotと免疫学的な局在を調べる方法によってprogesterone receptor membrane component 1（PGRMC1）とannexin A6（ANXA6）蛋白を調べた。

R群とNR群において24種類の蛋白の発現に差異が認められた。in silico analysisによってR群とNR群における有意に異なった2つの系があることが確認された。PGRMC1とANXA6の発現がwestern blotと免疫組織化学によって確認されたが、これらの蛋白がヒト子宮内膜の受容能に重要な役割を演じているものと思われる。

子宮内膜損傷、IVF、胚移植、妊娠率

IVF/ICSI の前周期の黄体期中期に子宮内膜の吸引によって損傷を引き起こしたとしても特に選択しないIVF患者において継続妊娠率の向上をもたらすことはないという結果が得られた。

The effect of endometrial injury on ongoing pregnancy rate in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization: a ran-domized controlled trialTracy Wing Yee Yeung, Joyce Chai, Raymond Hang Wun Li, Vivian Chi Yan Lee, Pak Chung Ho, and Ernest Hung Yu NgHum Reprod. 2014 Nov;29(11): 2474-2481

【文献番号】r01800（着床、子宮内膜、サイトカイン、遺伝子、内分泌環境、薬物療法）

着床障害はIVFの成功率に関わる大きな因子で、調節卵巣刺激の前に器械的に子宮内膜の損傷が反復着床障害の患者における着床率と妊娠率の向上をもたらすと報告されている。しかし、初回のIVFを受ける患者においてどのような影響を及ぼすかということに関するデータは得られていない。そこで特に選択を試みない不妊患者における継続妊娠率に子宮内膜の損傷によって改善をもたらすことができるか検討した。

2011～2013年においてIVF/ICSIを受けた特に選択を試みない300名の患者を対象に無作為対照試験を試みた。患者を2群に分け、1群150名には子宮内膜の吸引を、2群150名には子宮内膜の吸引は試みなかった。子宮内膜の吸引はPipelle catheterを用いて前周期の黄体期中期に試みた。2群間で背景となる要因に差異は認められなかった。

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初回のIVFを受けた患者が 209名 (69.7％)、反復し IVFを受けたものは91名 (30.3％)であった。吸引群と非吸引群において成績を比較したが、継続妊娠率に差異は認められず、それぞれ 26.7％(40/150) と 32.0％(48/150) でその相対リスクは0.833 という結果であった。また、着床率はそれぞれ32.8％ (67/204) と 29.7％ (68/229)でその相対リスクは1.080、臨床的妊娠率はそれぞれ34.0％ (51/150)と38.0％ (57/150)でその相対リスクは0.895、流産率はそれぞれ 30.3％ (17/56) と 18.6％ (11/59)でその相対リスクは1.628、多胎妊娠率はそれぞれ31.3％(16/51)と19.3％(11/57)でその相対リスクは1.626といずれも統計的有意差は認められなかった。

初回のIVFの患者に限って検討したところ継続妊娠率には差異は認められなかったが、反復しIVFを受けた患者において継続妊娠率は子宮内膜吸引群において非吸引群よりも有意に低下した。