生長激素 (Somatropin) 的臨床應用與安全性探討

生長激素 (Somatropin) 的臨床應用與安全性探討

台北馬偕紀念醫院藥劑室林育成藥師

誰人甲我比 !

生長激素小檔案

正常生長所必需的內分泌，由腦下垂體直接分泌進入血液中

分子量為 :22,125 daltons, 共有 191amino acid

功用 :1. Tissue growth: skeletal, cell, organ growth, 2. Protein Metabolism, 3.Lipid Metabolism, 4. Glucose Metabolism,5. Mineral Metabolism,6. Connective Tissue Metabolism

同義字

Human growth hormone Recombinant growth hormone Somatotrophine Somatropin

生長激素的歷史Pituitary-derived human growth hormone(195

8)National Pituitary Agency was founded by the

National Institutes of Health in 1963 to coordinate the collection of human pituitary

1985, three death linked to Creutzfeldt-Jakob disease

Recombinant human Growth Hormone (1985)

庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease ; CJD)

人類庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jacob Disease ； CJD) 屬於傳染性腦海綿狀病變 (TSE) 的一類，

在 1920 年代被發現，為一種罕見的神經性退化性疾病，全球年發生率約為百萬分之 0.5 至百萬分之一之間。

此病在神經病理學上的特點，即大腦皮質產生空洞狀退化，神經元細胞壞死及減少，使大腦組織呈現海棉狀

生長激素是由腦下腺全天 24 小時製造，並釋入血液，但分泌量依時間不同而異。

在白天，只有極低量的生長激素產生；而在夜晚的分泌量則會達到高峰。

不可以只憑藉一天中某一時刻測量的生長激素濃度，便斷定腦下腺功能是否正常。

生長激素的分泌是波動性 (pulsatile) 的生長激素的分泌是波動性 (pulsatile) 的

Pituitary Gland

Anterior lobe Posterior lobe

TSHFSHLH

CorticotropinProlactin

Growth hormone

OxytocinVasopressin

腦下垂體的功能腦下垂體的功能

腦下垂體功能低下 Hypopituitarism(1)

診斷 :A. Screen- monitor GH level

(1)Clonidine : oral 0.15 mg/m2 then 1hr,

(2)Exercise test: Rigrous exercise 20 min

(3)Sleep: After sleep 40~90 min

(4)L-dopa: After oral L-dopa 60 min

BW<10 kg, give 125 mg, 30kg give 250 mg,

>30kg, give 500mg

(5)Propranolol: After oral Propranolol 60 min,

0.75 mg, max 40 mg


診斷 :B. Definitive Tests- monitor GH level

至少須任意兩項顯示所有 GH<7 ng/ml 才能判定(1)Insulin tolerance test, insulin hypoglycemia test

(2)Arginine infusion test

(3)Glucagone test

(4)L-dopa test

(5)Clonidine test


診斷 :C. Physiologic tests

(1) Overnight GH profile

(2) 24 hrs GH profile

D.Supplement

(1)24 hr urine GH concentration

(2)IGF-1

腦下垂體功能低下 Hypopituitarism(4)診斷E. 其它腦下垂體的檢測TSH, T4, ACTH, Cortisol, Gonadotropines

F. 放射線檢查(1) 骨齡遲緩(2) 鞍部澎大、床樣突起破壞(3) CT 及 MRI 可排除腦部結夠異常或腦瘤

Disturbance of Growth-Short stature

生長曲線 Height < 97% average

or Height < Mean +- 2 SD

Target height (corrected midparental height)

Boy target height= (Father h. + Mother h +12)/2

Girl target height= (Father h. + Mother h -12)/2

國人孩童的生長速率應該為

出生後 1~6 個月 :18~22 公分 / 年出生後 6~12 個月 :14~18 公分 / 年年齡 1 歲時 : 11 公分 / 年年齡 2 歲時 : 8 公分 / 年年齡 3 歲時 : 7 公分 / 年國小學齡兒童 ( 青春期前 ):5~6 公分 / 年

父母親何時應儘快諮詢專科醫師小孩符合下列一情形者1. 身高低於第三個百分位數點2. 身高高於第九十七個百分位數點3. 一年身高成長不到 4 公分4. 身高等於或低於以下數值者

足歲

3456789

男女

87.595100.5105111116120.5

879499104.5109114119.5

足歲

10111213141516

男女

125129134140147152155.5

125131138142145

身材矮小的原因Primary Disturbance of growth 1. Skeletal dysplasias 軟骨營養障礙 (Chondrodystrophy), 成骨不全 ( osteogenesis imperfecta) 2.Chromosome disorder 三倍體 (trisomy) 15, 18, 21 or 45,X 3.Congentila errors of metabolism(先天性代謝異常 ) 4. 子宮內發育遲緩 ( IUGR): infection, alcohol 5.家族身材矮小 (Family short stature )

身材矮小的原因Secondary disturbance of growth

營養缺乏 , 神經性厭食症 (anorexia nervosa)

CNS Disorder- 間腦症候群 diencephalic syndrome

CV Disorder- 先天性心臟病 Resp Disorder- cystic fibrosis, obstructive sleep apnea

GI Disorder- 慢性肝炎或胃腸道疾病 GU disorder- 慢性腎衰竭 Hemat disorder- 慢性貧血 Metabolic disorder- 肝糖貯積症 Infection

導致身材矮小的原因Secondary disturbance of growth

Endocrine Disorders

腦下垂體功能低下 Hypopituitarism

生長激素分泌不足 Growth hormone deficiency

甲狀腺功能低下 Hypothyroidism

庫興氏症 Cushing Syndrome

假性副甲狀腺功能低下 Pseudohypoparathyroidism

骨垢過早閉合 Premature epiphyseal fusion

androgen excess

estrogen excess

青春期遲發 Constitutional delay of Growth and puberty


診斷 :

1. 至少兩項確定性檢查 GH<7 ng/ml 才能判定( 有些認為 7~10 ng/ml 為部份缺乏 )

2. 低生長速率 :<4~5 cm/year

3. 骨齡 (左手 X-ray)落後達兩年以上4.無其它疾患5.投予生長激素生長速率顯著增加6.女孩必須驗染色體

左手腕的Ｘ光圖

照一張左手腕的Ｘ光，可看出孩子的骨骼成熟程度，也就是骨骼年齡。

小孩的成長和發育是依據身體成熟的程度而不是他的年齡來決定。根據骨齡和身高可預測最後成年人的身材。


TherapySomatotropin SC0.18~0.3 mg/kg/wk Genotropin Somatotropin Saizen

Monitor Hypothyroidism Glucose intolerance pseudotumor cerebri scoliosis

Craniopharygioma

Surgery remove tumor +Radiation

Monitor DI anterior hormone deficiency

透納氏症候群 (Turner Syndrome)

I. 病生理 :

Ｘ染色體短臂之缺失會導致矮小和透納氏症。長臂之缺失則造成卵巢功能之衰退。大部分的透納氏候群病人的染色體分析為 45x, 亦即少了一個 x 染色體

II 發生率 2000~3,000 個活產女嬰中有一位。

Turner Syndrome 的染色體分析

少掉了一個 x 染色體少掉了一個 x 染色體

成長不良症（ Failure to thrive), 身材矮小 (Short stature)淋巴性水腫（ Lymphedema esp. during neonatal period）翼狀頸（Webbed neck）頸項皮膚鬆弛（ Loose neck skin）髮線過低（ Low hair line）小頜（Micrognathia）盾狀胸（ Broad chest, shield chest）乳頭發育不良（ Underdeveloped nipple）手肘外翻（ Cubitus valgus）第 4掌骨短小（ Short 4th metacarpal, metatarsal）耳朵凸出（ Prominent ear）上顎高拱（ High arched palate）指甲彎曲（ Curved finger nails, hyperconvex fingernails）手指伸直過度（ Hyperextension of fingers）色素痣（ Pigmented nevi）心臟病（ Heart disease）腎臟病（ Kidney disease）

Turner syndrome 的臨床表徵

透納氏症女嬰出生時往往有淋巴性水腫的現象。

典型的透納氏症女孩，由圖中可看出明顯的蹼狀頸

非狹窄性兩瓣性主動脈瓣 (isolated nonstenotic bicuspid aortic valves)

主動脈瓣狹窄 (aortic stenosis)

主動脈縮窄 (aortic coarctation)

肺靜脈回流異常 (anomalous pulmonary venous drainage)

腎臟異常(renal malformations)

Turner syndrome 的併發症

血液 Gonadotropins

TSH

放射線學

遺傳學

Turner syndrome 的實驗室斷

Gonadotropins, 尤其 FSH 在嬰兒期顯著上升 , 2 -3 歲起逐漸下降，到 6 - 8 歲降至谷底，10 - 11 歲又上升到成人卵巢去除的程度 (adult castrate levels) 。

抗甲狀腺抗體 (thyroid antiperoxidase antibodies, antimicrosomal thyroid antibodies), 若不正常，則要立即測定甲狀腺功能（ T4, TSH）。骨齡延遲，第 4掌骨比第 3和第 5掌骨短。有時會有骨質疏鬆症（ osteoporosis）。

核型最常見的是 45,X ，占 50%鑲嵌型 (mosaic) ，最常見的是 45,X/46,XX ，約占 15% ，餘為 45,X/46,X,i(Xq) 、45,X/46,X,r(X) 或 45,X/46fra 。

1. 身材矮小2.最終身高在 142.0 與 146.8 cm 之間 (美國 ) ，國人可能更矮，與家族身高有關。3. 生殖母細胞瘤（ Gonadoblastoma) ，核型為 45,X/46,XY

的易發生，因此要在學齡前摘險除卵巢。4.自體免疫疾病 (Autoimmune disorders)

5.慢性淋巴球性甲狀腺炎（ chronic lymphocytic thyroiditis

）6.糖尿病或醣類耐受不良症。7.蟹足腫，瘢瘤（ Keloid）8. 病患易罹患蟹足腫和中耳炎。

Turner syndrome 的預後

Turner syndrome 的治療Low-dose estrogen therapyEthinyl estradiol 50-150 ng/kg/day

治療第一年會增加身高，但可能會加速骨齡之成熟和乳房之發育。服用 6 個月或至月經來潮為止。

Anabolic steroids

會增加身高速率，但可能會有顯著的副作用。

Growth hormone

每天注射可改善生長速率且增加最終身高可達 150 cm 以上目前健保規定在六歲以後，生長速率每年小於 4 公分就可開始治療。

2. 生長激素缺乏症必須符合下列一至三項 ( 全部 ) 或第四項之診斷。(1)施行 insulin, clonidine, L-Dopa (with or without propranolol),

glucagon, arginine 檢查，有兩項以上之檢查生長激素值皆小於 10 ng/mL 或 20 mU/L 。(2) 生長速率一年小於四公分或身高低於第三百分位，需具醫療機構之身高檢查每隔兩個月一次，至少六個月以上之紀錄。(3) 骨齡比實際年齡遲緩至少二個標準誤差（請檢附骨齡Ｘ光檢查報告 ) 。

生長激素 (Somatropin) 的健保規定

1. 限生長激素缺乏症及透納氏症候群患者使用。

(4) 生長激素缺乏導致新生兒低血糖或蝶鞍附近顱內腫瘤所致之生長激素缺乏，則不受 2 、 3 之限制。(5) 為避免使用過量導致副作用，請參照推薦劑量 0.18 mg/kg/wk(0.48 IU/kg/wk)投藥，如病情特殊，治療劑量亦請不得超過 0.3 mg/kg/wk (0.8 IU/kg/wk)

或 20 IU/m2/wk 。(6) 個案治療前請檢附相關資料包括診斷檢查報告、療程、藥品劑量之治療計畫。每半年評估身高一次，年生長速率必須比治療前多二公分以上。每一年評估骨齡一次（請檢附骨齡Ｘ光片 ) 。女性至骨齡十四歲，男性至骨齡十六歲為治療之最後期限。

4. 透納氏症候群病人使用生長激素治療的原則：(1) 診斷：Ｘ染色體部分或全部缺乏。（檢附檢查報告）(2) 病人無嚴重心臟血管、腎臟衰竭等危及生命或重度脊椎彎曲等影響治療效果的狀況。(3)開始治療條件：i. 年齡至少六歲。ii. 身高低於第三百分位以下且生長速率一年小於四公分，須具醫療機構身高檢查，每隔三個月一次，至少一年以上之記錄。iii. 骨齡≦ 14 歲（請檢附骨齡Ｘ光片）(4)治療劑量：不超過 1 IU/kg/wk 或 0.375 mg/kg/wk 。(5)繼續治療條件（每年評估一次）：i. 骨齡≦ 14 歲。ii. 第一年生長速率比治療前增加至少 2 公分 / 年。iii. 第二年開始，生長速率至少 4 公分／年。

美國已有透納氏症候群支持團體 The Turner Syndrome Society 。國內有中華民國兒童生長協會。

監測定期超音波或放射線骨盆腔檢查，偵查卵巢部位是否有鈣化現象。

Turner syndrome 的心理支持

小胖威利症候群(Prader Willi syndrome)

從軟弱兒到大胃王

由於有部分染色體出現缺失，通常會有生理發育上的問題特徵 :手腳尺寸較小、身材短小、缺乏平衡感與協調能力以及缺乏青春期或發育遲緩，許多患者會出現智能障礙，並有強迫症的傾向和食欲無法節制的現象，導致身體肥胖和其他健康問題。

FDA June 22, 2000核準 Somatropin 治療小胖威利氏症候群dose: 0.035 mg/kg/day or 1.0 mg/m2 /day

小胖威利症候群 (Prader Willi syndrome)

發生率 : 1/10,000 - 1/25,000 活產發生的年齡 : 新生兒 ( 肌肉張力不足 , 生殖器發育不良 )

危險因子 :

paternal chromosomal damage - chromosome 15qll-13

男性與女性的發生機率相等 ( M = F )

在所有的人種皆可能發生 ( occurs in all races )

Prader-Willi syndrome

1. 懷孕期胎兒活動力減低 ( reduced fetal activity) (76%) 不足月產 ( nonterm delivery) (41%) 臀位分娩 (26%) 2. 新生兒期 / 嬰幼兒期整體運動發展遲緩 (98%) 嬰幼兒張力不足 (infantile hypotonia)* (94%) 餵食困難 * +/- 發育不良 (93%) 低出生體重 (<2.27 kg) - 30% 3. 神經學上的表現心智發展遲緩 ( mental retardation)* (97%) 皮膚白晰 (79%) 人格的問題 (41%) 癲癇發作 (20%)

Prader-Willi syndrome 臨床上的特徵 (1):

4. 內分泌的表現生殖器發育不全、性腺功能低下 hypogenitalism/hypogonadism* (95%) 肥胖 (obesity)(94%) 隱睪症 (cryptorchidism) (88%) 身材矮小 (short stature)(76%) 骨骼年齡延遲 (delayed bone age) (50%) 經期問題 ( menstrual problems) (39%) 5. 顱顏部的特徵 * 杏仁眼 (almond-shaped eyes) (75%) 前額窄 (narrow-bifrontal diameter )(75%) 斜視 (strabismus) (52%) 早期齲齒 / 琺瑯質發育不全 (40%) 6. 肌肉骨骼的特徵小手及小腳 (small hands and feet)(83%) 脊柱側凸 (scoliosis)(44%)

Prader-Willi syndrome 臨床上的特徵 (2):

Prader Willi syndrome 的治療

嬰兒時期 : 以鼻胃管餵食提供足夠營養，早期療育加強其肌肉張力

孩童時期 : 在二至四歲左右，飲食、卡路里的攝取限制，避免肥胖造成糖尿病、高血脂症、高血壓、脊椎側彎

及早語言訓練 : 幫助人與人溝通及行為矯正特殊教育 : 藉早期療育、行為及物理治療以幫助

小胖威利症的智能發展身材矮小 : 注射生長激素協助生長

輝瑞藥廠 (Pfizer) 改變了仿單的內容 : 生長激素對下列患者屬於禁忌 :具有嚴重肥胖或是有嚴重呼吸功能不全者的小胖威利患者 (Prader-Willi syndrome)

重要的 Somatropin 藥物不良反應

Risk factors: severe obesity history of respiratory impairment or sleep apnea, unidentified respiratory infection. Male patients with one or more of these risk factors.

Prader Willi syndrome 的基因Prader Willi syndrome 的基因

Genetic Code 15q11-13ccattttaca gagtgctgat tgggtccact gtacagagtg ctgattggtc cattttatag 61 attgctgatt ggtgcattta caatcctcta gctagacaca gagtgctgat tggtgcattt 121 acaatccttt agctagacag aaatgttctg caagttccca ctccacccag gaagtccagc 181 tggcttcact tctcactagg gtgaaatgct cttgcatggt taggatgctg gaactctggg 241 accgcctccg aagaagcaac cttcctattg tacggactcc caaggtgcaa acgttagtct 301 cagtgtgcct ttcatgaaga gtggtttctt tctggctgcc ctagagagaa gactggcagt 361 ggagcatgca tctggagggc agagacggca ggcggtaccc cggcgcgccg gcggtggagc 421 tcctgcagac gtccgtgccc agcggactcg ctgaacttgt ggccggcaag cgcaggcttc 481 ctcggggagc cggtggagct gacccctcgc actcctgccc caggggggct gccgggcaga 541 gctcttgggc tcctgcaggc caggagtttg cttcattcct cacaaaaggg aggtgagttt 601 aaaatagtgc catcttgtaa atgtggactt cacacagatt gggtttccat gagcatcgtt 661 cccccacgtt tgtagtggga aaaatttcca gaaattttgc aagaattttt ccagcattag 721 atcactttcc tggcttagtt tttgatgact gatatttgta aaatatgatg aacttaattt 781 agctccaaaa gataataaaa atagaaaaaa gagtttgtag catgaagact taacacttaa 841 tatattattt aaagtttgca attattctgc aattttggaa agcgtatgtc tct

筆型生長激素

以生長激素增高

美國聯邦食品藥物管理局（ FDA) 於 2003年 7 月 26日批准讓身材異常矮小但身體健康的兒童經由注射生長激素增加身高。

這些兒童接受治療後，可望長高 2.5 至 7.5公分。不過該局也警告，這種名為 Humatrope 的藥物只適用於那些預計成年後身高不足一六○公分的男童和不足一四七公分的女童，而不是那些想長得更高的正常兒童。

線性生長以頭二年最顯著

線性生長以頭二年最顯著

SOMATROPIN, E-COLI DERIVED

GENOTROPIN GENOTROPIN MINIQUICK HUMATROPE NORDITROPIN NUTROPIN NUTROPIN AQ NUTROPIN AQ PEN CARTRIDGE NUTROPIN DEPOT

原發性身材矮小(Idiopathic Short Stature)

外表正常但身材在正常生長曲線的第 5百分位以下，且有正常的血漿 GH濃度。

在美國有接受 GH 治療的小孩中有 1/3 是屬於原發性身材矮小，但 GH卻有可能無法增加由基因所決定的最終身高

生長激素可能的副作用 (1)

肢端肥大症和巨人症活化癌細胞滯留水分提高血糖導致心臟病及糖尿病


若病人原本即患有腦下垂體腫瘤或顱咽瘤 (craniopharyngioma) ，使用 GH會增加復發的危險因子，但沒有証據顯示使用 GH會增加這類腫瘤的發生率。

肢端肥大症 (acromegaly) 的病人血清中有高濃度的 GH ，且這些人在癌症及心血管疾病方面有高發生率，但目前卻沒有足夠的証據顯示以 GH補充療法會增加癌症及心血管疾病的發生。


1988 年，日本的一項報導指出 : 接受 GH治療的小孩比未接受此藥物治療的小孩高出兩倍產生白血病 (leukemia) 的機率 .

但上述原因其實是因為接受 GH 治療的小孩本身有易致病的因子，如 : Fanconi anemia, Bloom’s syndrome, 或之前曾患癌症


Slipped capital femoral epiphysis (SCFE):股骨頭骨滑脫

有些研究顯示，有些病人在 GH 治療期間增加了股骨板的寬度 (Increased width of the femoral plate) , 但未接受GH 治療之小孩也會有此種情形

Hip or knee painSCFE 可藉由外科矯正，而 GH 的治療不需停止


Idiopathic intracranial hypertension (IIH)症狀為 :headache, blurred vision, diplopia, na

usea, vomiting, 其症狀停藥後就消失

使用 somatropin 的注意事項

生長激素治療可能造成甲狀腺機能低下和低血糖 ,

不可用於骨垢板 ( Epiphyses )已癒合的小孩 ,不能用於有惡性腫瘤 , 顱內有病兆或腫瘤

的病人 , 不可用於開心手術 , 腹部手術 , 多重意外創傷 , 急性呼吸衰竭的病人 .

Appropriate Monitoring of GH Therapy

blood glucose in diabetics (somatropin may induce insulin resistance)

funduscopic examination (for intracranial hypertension) malignant transformation of skin lesions patients with chronic renal insufficiency should have periodic

exams to identify evidence of renal osteodystrophy patients with Turner syndrome should be evaluated for otitis

media and other ear disorders recurrence of preexisting tumors thyroid function

生長激素如何給予 ?

生長激素為一種蛋白質，就像食物中一般的蛋白質一樣。因此它若由口食入便會被消化掉，而不能身體吸收、利用。

生長激素必須每天由皮下注射來達到最好的功效。

生體可用率 : 皮下注射 75% ; 肌肉注射 :60%半衰期 :SC:1.75hr, IM:3.4hr噴劑 :Unknown

可注射的區域

大腿、臀部、上臂、肚臍邊都可以注射。應該是皮下注射，宜經常變換注射的部位。

將兩邊臀部各分為四個區域，注射在外側上方之區域中。

生長激素在臀部的注射部位生長激素在臀部的注射部位

注射在大腿的正面具較靠外則部分將大腿正面分為三部份，主要注射在中間的 1/3地帶

生長激素在大腿的注射部位

生長激素在大腿的注射部位

由誰來注射生長激素 ?

為了使注射生長激素這件事成為全家每天例行的事，最好大多數的家庭成員都能學習如何注射生長激素。

孩童的接受性會因他的年齡而有所不同。他們通常也會因時間久了，而更能接受注射這件事；但是他們不應該是被迫地學習自行注射。孩童越積極參與，接受性愈高，這治療就愈能自然地成為日常生活的一部份。而他的自尊心與獨立性也會隨之加強

何時注射生長激素 ?

自然狀況下生長激素在血中的濃度會在夜裡達到高峰，為了要模仿自然的生理狀態，多半建議注射時間在睡前。

睡前注射的好處也是因為能使小孩安靜下來，而不易忘記。注射應該是很自然的，像每天例行的事；如同我們天天刷牙一樣。

生長激素的配製和貯藏

在配製好之後，生長激素不能很穩定地存在一段長時間。因此，要注射生長激素溶液必須要在使用前混合生長激素粉末以及小量做為溶劑用的水

Growth Hormone Deficiency

Growth hormone affects many parts of the body, including the bones, muscles, and fat.

Children need growth hormone to grow taller. Adults also need growth hormone to maintain health. When the body does not produce enough of this hormone, growth hormone deficiency (GHD) occurs.

成人缺乏生長激素的臨床症狀 (1)

心血管危險性增加心血管疾病增加心臟結構與功能損害動脈硬化增加纖維素分解能力降低脂蛋白異常腹部及臟器肥胖情形增加

成人缺乏生長激素的臨床症狀 (2)

身體組成與骨質異常肌肉減少體脂肪增加脫水骨質密度減少

心理安寧 (psychological well-being)損害運動能力降低活力減退情緒反應不良社交活動有問題生活品質下降性功能低下

給予成人生長激素的臨床效益

雖然給予成人生長激素可以逆轉許多生長激素缺乏的改變，但其最終的臨床效益仍然未知。

對生活品質改善的研究方面，幼年期已發生 (childhood-onset) 的成人 GH 缺乏族群比成人才發生 GH 缺乏的族群有較高的滿意度。

導致成人生長激素缺乏的原因

腦部受損腦腫瘤 (Pituitary adenoma)surgery or radiation therapy for a pituitary ade

noma

生長激素替代療法在成人治療目標

Restore normal body compositionImprove muscle and cardiac function Normalize serum lipid concentrationImprove the quality of life

Reference:

Vance ML. Mauras N. Growth hormone therapy in adults and children., New England Journal of Medicine. 341(16):1206-16, 1999 Oct 14.

Joseph T. Dipiro. Pharmcotheapy: A Pathophysiologic Approach. 4 th Edition, p1287~1291

Fradkin JE, Mills JL, Schonberger LB, et al. Risk of leukemia after treatment with pituitary growth hormone. JAMA 1993;270:2829-32.

Blethen SL, Allen DB, Graves D, August G, Moshang T, Rosenfeld RG. Safety of recombinant deoxyribonucleic acid-derived growth hormone: the National Cooperative Growth Study experience. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1704-10.

Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature: a report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. J Pediatr 1995;127:857-67.

生長激素的結晶圖

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