КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И...

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

С.В. МОИСЕЕВ профессор

PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ ЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ ОВЕТ

Г.П. АРУТЮНОВ профессор, член-корр. РАН,

зав. кафедрой внутренних болезней PНИМУНИМУ

им. Н.И.Пирогова, Москва

Дж. ВИДИМСКИ зав. кафедpой каpдиологии инcтитутаой каpой каpдиологии инcтитутадиологии инcтитутатитута

уcтитутаовеpой каpдиологии инcтитуташенcтитутатвования вpой каpдиологии инcтитутаачей и фаpой каpдиологии инcтитутамацевтов, Пpой каpдиологии инcтитутаага

И.И. ДЕДОВ профессор, акад. РАН, диpой каpдиологии инcтитутаектоpой каpдиологии инcтитута

эндокpой каpдиологии инcтитутаинологичеcтитутакого центpой каpдиологии инcтитутаа, Моcтитутаква

А. ЗАНКЕТТИ унивеpой каpдиологии инcтитутаcтитутаитет Милана, Италия

В.Т. ИВАШКИН профессор, акад. РАН,

зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcтитутаква

А.Я. ИВЛЕВА пpой каpдиологии инcтитутаофеcтитутаcтитутаоpой каpдиологии инcтитута, Моcтитутаква

P.C. КАРПОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедрой

факультетской терапии СибГМУ, Томcтитутак

Ж.Д. КОБАЛАВА профессор, зав. кафедpой каpдиологии инcтитутаой

внутренних болезней PНИМУоcтитутаcтитутаийcтитутакого унивеpой каpдиологии инcтитутаcтитутаитета

дpой каpдиологии инcтитутаужбы наpой каpдиологии инcтитутаодов, Моcтитутаква

В.Г. КУКЕС профессор, акад. РАН, зав. кафедpой каpдиологии инcтитутаой

пропедевтики и клиничеcтитутакой фаpой каpдиологии инcтитутамакологии

Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcкваеченова, Моcтитутаква

Р.Д. КУРБАНОВ профессор, директор

специализированного центра кардиологии, Ташкент

Е.Л. НАСОНОВ профессор, акад. РАН,

НИИ ревматологии, зав. кафедрой ревматологии

Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcтитутаква

P.Г. ОГАНОВ профессор, акад. РАН,

центpой каpдиологии инcтитута пpой каpдиологии инcтитутаофилактичеcтитутакой медицины, Моcтитутаква

В.И. ПЕТРОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедpой каpдиологии инcтитутаой

клинической фармакологии мед. академии, Волгоград

С.В. СИДОРЕНКО профессор, НИИ детских инфекций,

Санкт-Петербург

Д.А. СЫЧЕВ профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой

клинической фармакологии и терапии РМАПО, Москва

В.П. ФИСЕНКО профессор, акад. РАН, зав. кафедрой

фармакологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcтитутаква

В.В. ФОМИН профессор, член-корр. РАН,

зав. кафедрой факультетской терапии 1 №1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcтитутаква

E.И. ЧАЗОВ профессор, акад. РАН, научный

руководитель НМИЦ кардиологии МЗ РФ, Моcтитутаква

А.Г. ЧУЧАЛИН профессор, акад. РАН,

НИИ пульмонологии, зав. кафедpой каpдиологии инcтитутаой внутpой каpдиологии инcтитутаенниx

болезней PНИМУНИМУ им. Н.И.Пирогова, Моcтитутаква

М.В. ШЕСТАКОВА профессор, акад. РАН, диpой каpдиологии инcтитутаектоpой каpдиологии инcтитута

инcтитутатитута диабета, зав. кафедpой каpдиологии инcтитутаой эндокринологии и

диабетологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcтитутаква

АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА

3 Диагностика и выбор метода лечениясахарного диабета 2 типа

М.В. Шестакова, О.Ю. Сухарева

ЛЕКЦИЯ

10 Софосбувир-содержащие схемы противовирусной терапии хронического гепатита С, актуальные в Российской Федерации в 2018 г.

Э.З. Бурневич, Е.Н. Никулкина, А.Л.Филатова

18 Современные представления о периодической болезни и клинические рекомендации по диагностике и лечению

В.В.Рамеев, Л.В.Козловская, Т.В. Чегаева, М.В.Богданова, С.В.Моисеев

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

27 Ассоциации синдрома старческой астении с ишемическим и геморрагическим риском у пациентовстарческого возраста и долгожителей с острымкоронарным синдромом

Н.Н. Соселия, Н.Х. Багманова, С.В. Виллевальде. Ж.Д. Кобалава

33 Диагностическое значение референсных показателеймаркера сепсиса пресепсина у пациентов с нозокомиальной пневмонией

Т.Е. Морозова, М.В. Лукина, М.А. Чукина, Т.Б. Андрущишина, О.А. Вартанова

38 Оценка краткосрочной эффективности и безопасностибиоаналога ритуксимаба при АНЦА-ассоциированныхваскулитах

П.И. Новиков, А.С. Зыкова, Е.М. Щеголева, Н.М. Буланов,И.О. Смитиенко, С.В. Моисеев

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

43 Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ): современный подход к классификации и диагностике

М.Ю. Бровко, Л.А. Акулкина, В.И. Шоломова, М.В.Лебедева

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ2018, том 27, номеp 2. Издается 4 раза в год с 1992 г. Индекс 71305

title1.QXD_title1.QXD 09.05.18 17:21

http://clinpharm-journal.ru/rubric/lektsii/?utm_source=pdf&utm_medium=file&utm_campaign=journal-issue

http://clinpharm-journal.ru/rubric/originalnye-stati/?utm_source=pdf&utm_medium=file&utm_campaign=journal-issue

http://clinpharm-journal.ru/rubric/obzor-literatury/?utm_source=pdf&utm_medium=file&utm_campaign=journal-issue

50 Практические аспекты использования биомаркеров в диагностике нозокомиальнойпневмонии: анализ литературы и собственные исследования

А.А. Петров, С.А. Рачина, С.К. Груздев, Э.Р. Казахмедов

56 Возможности терапии респираторных инфекцийу часто болеющих пациентов

В.А. Исаков, Д.В. Исаков, Н.Е. Стуколкина

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ

64 Анализ рациональности назначения антибакте риальных препаратов для периоперационной профилактики у пациентов хирургического профиля

М.В. Лукина, Т.Б. Андрущишина, М.А. Чукина, Т.Е. Морозова

ФАРМАКОЭКОНОМИКА

69 Клинико-экономический анализ использования антипсихотических лекарственных препаратов в стационаре для лечения шизофрении

И.А. Вилюм, Б.В. Андреев, М.А. Проскурин, Ю.Е. Балыкина

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ

77 История учения об инфекционном эндокардите

А.С. Писарюк, Е.О. Котова, Ю.Л. Караулова, А.С. Мильто

e-mail: [email protected]

СОДЕРЖАНИЕ

1 Гастроэнтерология, гепатологияАнтитромботические средстваРевматология

2 Антимикробная химиотерапияДерматологияПроблемы эндокринологии

3 Кардиология: факторы риска (специальный выпуск)

4 КардиологияРевматологияПроблемы урологии

5 ПульмонолoгиягияНефрологияНеврология и психиатрия

ИНФОРМАЦИЯ О ПОДПИСКЕ

На журнал можно подписаться в любом отделениисвязи. Индексы 71305 и 47217 (на год).

Желающие могут подписаться непосред ственно вредакции. Для этого необходимо перечислить 400 руб.

ООО “ФАРМАПРЕСС”. ИНН 7717030876, КПП771701001. Расчетный счет 40702810300010188331 в АО ЮниКредит Банк, г. Москва, корр. счет 30101810300000000545, БИК 044525545

В графе назначение платежа указать: за подписку

на журнал Клиническая фармакология и терапия и

свой адрес.

Помимо 4 основных номеров журнала подписчики получатодин специальный выпуск журнала (номер 3).

Если Вы не получили выписанный журнал, просьба сооб щитьоб этом в редакцию по электронной почте или по телефону(499) 248 25 44. Соответствующий номер будет Вам выслан.Ориентировочные сроки рассылки 5 номеров журнала - (1)март, (2-3) июнь, (4) август, (5) ноябрь.

КЛИНИЧЕCКАЯCКАЯКАЯФАPМАКОЛОГИЯ МАКОЛОГИЯ И ТЕCКАЯPМАКОЛОГИЯ АПИЯ

2018, 1-5

ИНДЕКСЫ 71305 и 47217

каталога Роспечати

2 0 1 0 . 3

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ

ФАРМАПРЕСС

ОТ РЕДАКЦИИ



ТОЧКА ЗРЕНИЯ

ЛЕКЦИЯ


КОРОТКИЕ СООБЩЕНИЯ

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПИСЬМА В РЕДАКЦИИЮ

ISSN 0869 5490

http://clinpharm-journal.ru/rubric/farmakoepidemiologiya/

http://clinpharm-journal.ru/rubric/farmakoekonomika/

http://clinpharm-journal.ru/rubric/istoriya-meditsiny/

http://clinpharm-journal.ru/


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2018, 27 (2) 3


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ

Диагностика и выбор метода лечения сахарного диабета 2 типа

М.В. Шестакова, О.Ю. Сухарева

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, г. Москва

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2 типа в XXI векедостигла эпидемического уровня. СД 2 типа часто характе-ризуется малосимптомным или бессимптомным течением,поэтому заболевание нередко диагностируют поздно,когда у больных уже имеются микро- и макрососудистыеосложнения. Последние могут быть первыми проявления-ми СД 2 типа, поэтому в скрининге СД 2 типа должны при-нимать участие не только эндокринологи, но и врачи другихспециальностей, в том числе терапевты, кардиологи, неф-рологи, офтальмологи и др. В обзоре представлены основ-ные клинико-лабораторные диагностические маркеры СД2 типа и обсуждаются другие варианты СД, которые могутпротекать под маской СД 2 типа у взрослых и детей, атакже преимущества и недостатки современных классовсахароснижающих препаратов.

Ключевые слова. Сахарный диабет 2 типа, диагно-

стика, сахароснижающие препараты.

Клин. фармакол. тер., 2018, 27 (2), 3-9.

По данным Международной диабетической феде-рации, в 2015 г. в мире было 415 млн взрослыхбольных сахарным диабетом (СД), причем более

90% из них составляли пациенты с СД 2 типа [1]. Околополовины больных не знают о своем диагнозе. Прог -нозируется, что к 2040 г. каждый десятый взрослыйчеловек на Земле будет болен СД [1]. В РоссийскойФедерации с 2000 по 2016 г. число зарегистрированныхбольных СД выросло более чем в 2 раза и достигло 4,3млн человек, или 3% населения. Большинство из них(92%) составляли пациенты с СД 2 типа, в то время как

доля больных СД 1 типа и другими типами СД равня-лась 6% и 2%, соответственно [2]. Однако истиннаяраспространенность СД 2 типа в нашей стране значи-тельно превышает официальные показатели. Недавново всероссийском эпидемиологическом исследованииNATION было показано, что среди взрослых в возрасте20–79 лет СД 2 типа страдают 5,4% населения, при этом54% не знают о своем заболевании. У 19,3% обследо-ванных выявлены предиабет или высокий риск разви-тия СД 2 типа [3]. Если экстраполировать полученныеданные на все население, то можно сделать вывод, что внашей стране СД 2 типа страдают не менее 6,5 млнвзрослых людей, а предиабетом – не менее 25 млн.

Быстрое увеличение количества пациентов с СД2 типа за последние десятилетия связывают с ростомпродолжительности жизни и старением населения,урбанизацией, употреблением продуктов быстрогопитания и снижением физической активности.

Критерии диагноза сахарного диабета 2 типа

СД 2 типа развивается постепенно и характеризуетсямалосимптомным или бессимптомным течением убольшинства больных зрелого и пожилого возраста. Всвязи с этим диагноз нередко устанавливают поздно,когда у пациента уже имеются тяжелые сосудистые илиинфекционные осложнения, в том числе диабетическаяретинопатия, нефропатия, трофические незаживающиеязвы на ногах, коронарная болезнь сердца. Развитиекетоацидоза при СД 2 типа в первые годы обычно неотмечается. Характерные симптомы гипергликемии –жажда и учащенное мочеиспускание, однако они, какАдрес: Москва, 117292, ул. Дм. Ульянова, 11

actual2_Layout 1 09.05.18 17:24


правило, появляются при снижении инсулин-секрети-рующей массы β-клеток поджелудочной железы болеечем на 50%, в то время как нарастание клиническихсимптомов (жажды, немотивированной слабости) иснижение массы тела до 10-15 кг наблюдают только припотере более 70% массы β-клеток поджелудочной желе-зы. Первыми проявлениями СД 2 типа могут бытьгнойничковые заболевания кожи, фурункулез, кожныйзуд, кандидоз, плохое заживление ран.

Повышение гликемии натощак или после еды упациентов с СД 2 типа нередко выявляют случайно илипри диспансерном обследовании. Следует учитывать,что у трети больных СД 2 типа гликемия может бытьниже порогового значения, необходимого для установ-ления диагноза. Поэтому при подозрении на СД 2 типанеобходимо проводить пероральную пробу с нагрузкой75 г безводной глюкозы и определять уровень гликемиидо и через 2 ч после ее приема. С 2011 г. ВОЗ одобрилаиспользование уровня гликированного гемоглобина≥6,5% как критерия диагностики СД (нормальным счи-тается уровень до 6%) (табл. 1) [4].

Активный скрининг для исключения СД необходимопроводить в группах риска, в том числе у людей пожи-лого возраста с ожирением или избыточной массойтела, дислипидемией, артериальной гипертонией, сер-дечно-сосудистыми заболеваниями, отягощенныманам незом (при наличии близких родственников, стра-дающих СД 2 типа), женщин, перенесших гестацион-ный СД (т.е. возникший во время беременности).

В России утверждены “Алгоритмы специализирован-ной медицинской помощи больным сахарным диабе-том”, обновляемые каждые 2 года, в которыхопределена последовательность действий для активногоскрининга СД и его осложнений с учетом многолетнегоскрытого течения заболевания [5].

Клинические варианты сахарного диабета

Изучение этиологии и патогенеза СД, повышениедоступности иммунологических и генетических иссле-дований позволили рассматривать СД 2 типа как некуюусловную совокупность неоднородных заболеваний,объединенных синдромом гипергликемии. Иными сло-вами, у пациентов с клиническими и лабораторнымипроявлениями СД 2 типа необходимо исключать другиевозможные причины гипергликемии, которая не сопро-вождается кетоацидозом и потребностью в леченииинсулином, по крайней мере в первые годы.Определение подтипа СД 2 типа имеет важное значениедля индивидуального выбора лечения [6].

Диабет типа LADA (latent autoimmune diabetes mellitusin adults – латентный аутоиммунный СД у взрослых).Клинико-лабораторные показатели при этом вариантеСД характерны как для СД 1, так и 2 типа, т.е. у боль-ных с фенотипическими признаками СД 2 типа отмеча-ется медленное нарастание дисфункции β-клетокнесмотря на наличие аутоантител [7]. LADA может раз-виться в возрасте от 25 до 70 лет [8]. Как при СД 1 типа,у пациентов с LADA определяются антитела к глутамат-декарбоксилазе или к другим компонентам островковыхклеток поджелудочной железы, отсутствуют ожирение исемейный анамнез СД. Сходство с СД 2 типа про-является в отсутствии потребности в лечении инсули-ном в первые 6–12 месяцев от начала болезни икетоза/кетоацидоза, нормальной базальной концен -трации С-пептида сыворотки крови, возможностиразвития в возрасте старше 30–35 лет. Гены, ассоции-рованные с развитием диабета типа LADA, характерныкак для СД 1 типа (HLA-DQB1, PTPN22), так и 2 типа(TCF7L2, FTO, SLC30A8). Некоторые авторы отмечаютналичие инсулинорезистентности у пациентов с LADA[8]. Хотя секреция инсулина в первые месяцы от началаLADA может быть близкой к норме, тем не менее, ран-нее назначение инсулина даже в небольших дозах приэтом варианте СД способствует сохранению остаточнойсекреторной функции β-клеток. Напротив, более позд-няя инсулинотерапия ассоциируется с повышениемриска раннего развития сосудистых осложнений, чтоподчеркивает важность своевременной дифференциаль-ной диагностики.

СД с ожирением и склонностью к кетозу. Впервыеописан в афроамериканской популяции и являетсянеиммунным вариантом СД взрослых. У 80% больныхразвивается ремиссия (нормализация углеводного обме-на) несмотря на выраженный дефицит инсулина, чтопозволяет отменить инсулинотерапию. У большинствапациентов симптомы заболевания, включая кетоз,появляются вновь через достаточно большой срок (10 иболее лет). Генетическая основа заболевания остаетсянеизвестной.

Липоатрофический диабет. Развивается при липоди-строфиях – неоднородной группе редких заболеваний,характеризующихся полной или частичной потерейподкожно-жировой клетчатки, инсулинорезистент-


4

ТАБЛИЦА 1. Критерии диагностики сахарного диабета и

других нарушений углеводного обмена (Всемирная орга-

низация здравоохранения, 1999–2013)

Гликемия, ммоль/л*

Цельнаякапиллярнаякровь

Венознаяплазма

Норма натощак ичерез 2 ч после нагрузки глюкозой

Сахарный диабетнатощак иличерез 2 ч после нагрузки глюкозойили случайное определение (приналичии симптомов гипергликемии)

Нарушенная толерантность к глюкозе натощак ичерез 2 ч после нагрузки глюкозой

Нарушенная гликемия натощакнатощак ичерез 2 ч после нагрузки глюкозой

<5,6<7,8

≥6,1≥11,1≥11,1

<6,1≥7,8 и <11,1

≥5,6 и <6,1<7,8

<6,1<7,8

≥7,0≥11,1≥11,1

<7,0≥7,8 и <11,1

≥6,1 и <7,0<7,8

Примечание: *Диагноз сахарного диабета всегда следует подтвер-ждать повторным определением гликемии в последующие дни, заисключением случаев несомненной гипергликемии с острой мета-болической декомпенсацией или с очевидными симптомами

actual2_Layout 1 09.05.18 17:24

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2018, 27 (2)

http://clinpharm-journal.ru/rubric/aktualnaya-problema/


5

ностью и другими метаболическими нарушениями [9].Заболевание связано с генетически обусловленнымидефектами адипогенеза, ускоренным апоптозом адипо-цитов, нарушенной секрецией адипокинов (лептина,адипонектина). При уменьшении объема нормальнойжировой ткани увеличивается накопление тригли -церидов в печени и скелетной мускулатуре, что спо -собствует нарастанию инсулинорезистентности иметаболических нарушений. Основа лечения липо -атрофического диабета – коррекция выраженнойинсулинорезистентности, хотя эффективность самогораспространенного инсулин-сенситайзера метформинаможет оказаться недостаточной даже в комбинации сдругими традиционными пероральными сахароснижаю-щими препаратами и инсулином. Препаратами выборапри этой форме СД считают тиазолидиндионы (глита-зоны), устраняющие инсулинорезистентность. В февра-ле 2014 г. Американской администрацией по контролюза пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) былоодобрено применение человеческого рекомбинантногоаналога лептина (метрелептина) для лечения генерали-зованных липодистрофий. Препарат одновременноуменьшает гликемию и дислипидемию за счет подавле-ния глюконеогенеза, повышения утилизации глюкозы вмышцах, ослабления липотоксичности для перифериче-ских тканей, снижения аппетита.

СД 2 типа у детей. СД 2 типа долгое время считализаболеванием, развивающимся исключительно в стар-шем возрасте. Однако в последнее время число детей иподростков с СД 2 типа значительно увеличилось.Например, в 2016 г. в Российской Федерации былозарегистрировано 1350 случаев СД 2 типа у детей и под-ростков [2]. Рост распространенности этого вариантаСД является следствием общих негативных тенденций вобществе, которые затронули и образ жизни детей(высококалорийное питание, фаст-фуд, низкая физиче-ская активность). В 90% случаев СД 2 типа у ребенкаразвивается на фоне ожирения и отягощенного семей-ного анамнеза (СД 2 типа и ожирение у близких род-ственников). Заболевание обычно начинается после10-12 лет и сопровождается типичными проявлениямиметаболического синдрома, наблюдающимися у взрос-лых, в том числе ожирением, инсулинорезистент-ностью, артериальной гипертонией, дислипидемией.

Основные подходы к лечению – снижение массы тела,увеличение физической активности, правильное пита-ние. При неэффективности немедикаментозных мето-дов коррекции углеводных нарушений у детей старше10 лет разрешено применение метформина в суточнойдозой не более 2000 мг. Важно учитывать, что при воз-никновении СД 2 типа в детском возрасте возможнобыстрое развитие и прогрессирование сосудистыхосложнений.

У детей СД 2 типа следует дифференцировать смоногенными формами СД типа MODY и редкимигенетическими синдромами. В целом доля неиммунныхформ СД (т.е. СД “не 1 типа”) в структуре СД у детей иподростков может достигать 10% [10].

Диабет типа MODY (maturity-onset diabetes of the young– СД зрелого типа у молодых). Развивается в возрасте до25 лет с бессимптомной гипергликемии и характеризу-ется отсутствием ожирения и обязательным наличиемСД у родственников. Преобладающим патогенетиче-ским дефектом, как правило, является дисфункцияβ-клеток при отсутствии инсулинорезистентности,однако потребность в инсулинотерапии наступает позд-но. В настоящее время известно как минимум 13 подти-пов MODY, которые существенно отличаютсяклинически и генетически (табл. 2) [10]. Для лечениядиабета типа MODY применяют диету, препараты суль-фонилмочевины или инсулин. В последнее время сталидоступны генетические диагностические панели, позво-ляющие подтвердить диагноз и выбрать эффективныйвид лечения.

Лечение сахарного диабета 2 типа

Основа лечения классического СД 2 типа – модифи -кация образа жизни, заключающаяся в соблюдениипринципов здорового питания (преимущественногонизкокалорийного, богатого клетчаткой, с низким гли-кемическим индексом) и увеличении физическойактивности (соответственно возрасту). Медикаментоз -ное лечение СД 2 типа основывается на применениисредств, влияющих на основные механизмы нарушенияуглеводного обмена. В 2009 г. известный американскийдиабетолог R. De Fronzo сформулировал концепцию“угрожающего октета” в развитии СД 2 типа и выделил8 основных звеньев его патогенеза: резистентность

ТАБЛИЦА 2. Основные варианты моногенных форм сахарного диабета типа MODY

Вариантдиабета

Доля средимоногенныхформ СД, %

Мутация гена Основной дефект Лечение

MODY-1

MODY-2

MODY-3

MODY-4

MODY-5

MODY-6

3–5

15–20

70

<1

3

Очень редко

Ядерный фактор гепатоцитов 4α

Глюкокиназа

Ядерный фактор гепатоцитов 1α

Инсулиновый промоторный фактор 1

Ядерный фактор гепатоцитов 1β

Ген нейрогенной дифференциации 1

Дефицит инсулина

Легкий дефицит инсулина, отсутствие симптоматикиДефицит стимулированной секреции инсулинаАгенезия поджелудочной железы,дефицит инсулинаИнсулинорезистентность печени,дефицит инсулинаДефицит инсулина

Препараты сульфонилмочевины,прандиальный инсулинДиета, редко препараты сульфонилмочевины Диета, сульфонилмочевина, придлительном течении – инсулинИнсулин

Инсулин

Инсулин

actual2_Layout 1 09.05.18 17:24





мышечной и жировой ткани к инсулину, усилениеобразования глюкозы из гликогена в печени, снижениесекреции инсулина и увеличение продукции глюкагонаподжелудочной железой, уменьшение активности гор-монов желудочно-кишечного тракта (инкретинов),повышение реабсорбции глюкозы почками, увеличениевсасывания глюкозы в кишечнике, повышение актив-ности центров аппетита в головном мозге (рис. 1) [11].

Для лечения СД 2 типа сегодня применяют следую-щие сахароснижающие препараты, действующие наразные механизмы развития заболевания:• снижающие инсулинорезистентность перифериче-

ских тканей: метформин, тиазолидиндионы;• стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги):

препараты сульфонилмочевины, несульфонилмоче-винные средства (глиниды);

• инкретины, стимулирующие секрецию инсулина иподавляющие секрецию глюкагона: ингибиторыдипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), агонисты рецепто-ров глюкагоноподобного пептида 1 (ГГП-1);

• блокирующие всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте: ингибиторы α-глюкозидазы (акар-боза), агонисты рецепторов ГГП-1;

• блокирующие реабсорбцию глюкозы в почечныхканальцах: ингибиторы натрий-глюкозного котранс-портера 2 (НГЛТ-2);

• препараты центрального действия: агонисты дофа-миновых рецепторов (бромокриптин);

• инсулины: человеческие генно-инженерные инсули-ны короткого действия и средней продолжительно-сти действия, прандиальные аналоги инсулиначеловека ультракороткого действия, базальные ана-логи инсулина человека длительного действия,

базальные аналоги инсулина человека сверхдлитель-ного действия, готовые смеси инсулинов короткогодействия и средней продолжительности действия,готовые смеси аналога инсулина ультракороткогодействия и протаминированного аналога инсулинаультракороткого действия, готовая комбинация ана-лога инсулина сверхдлительного действия и аналогаинсулина ультракороткого действия.Общие сведения об эффективности, преимуществах

и недостатках всех групп и классов сахароснижающихпрепаратов, зарегистрированных в Российской Феде -рации, представлены в табл. 3 [4].

Несмотря на разнообразие сахароснижающих препа-ратов, удовлетворительный контроль гликемии достига-ется не более чем у 40% больных. Стандартная схемалечения СД 2 типа как в отечественных, так и в между-народных рекомендациях предполагает монотерапиюметформином в дебюте заболевания (иногда в комбина-ции с другим препаратом при высокой гипергликемии).Если в течение 3-6 мес не удается достичь удовлетвори-тельного метаболического контроля, то проводятпоэтапную интенсификацию лечения с использованиемкомбинации двух и далее трех сахароснижающих препа-ратов (в идеале с дополняющим механизмом действия).В последующем начинают инсулинотерапию, которуюпри необходимости также интенсифицируют до базис-болюсного режима [12].

Одним из самых актуальных вопросов практическойдиабетологии в настоящее время является своевремен-ное внедрение в алгоритмы терапии заболеваниярезультатов исследований по оценке сердечно-сосуди-стой безопасности новых сахароснижающих средств. Впоследние годы завершены 4 крупных исследования с

6

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

Снижение секрецииинсулина

Препараты СМГлинидыИнгибиторы ДПП-4Агонисты ГПП-1

Нарушение секрецииинкретинов

Ингибиторы ДПП-4Агонисты ГПП-1Метформин

Всасываниеглюкозы

Акарбоза

Активациялиполиза

Тиазолидиндионы

Повышение реабсорбции глюкозы

Ингибиторы НГЛТ-2

Снижение захватаглюкозы

МетформинТиазолидиндионыИнсулин

Дисфункциянейротрансмиттеров

Агонисты ГПП-1Бромокриптин

Повышение продукцииглюкозы

МетформинТиазолидиндионыИнсулин

Повышенная секрецияглюкагона

Ингибиторы ДПП-4Агонисты ГПП-1

Снижение секрецииинсулина

Рис. 1. Патогенез сахарного диабета 2 типа и классы лекарственных препаратов для его лечения [11]. ГПП-1 – глюкагонопо-добный пептид 1 типа, ДПП-4 –дипептидилпептидаза 4, НГЛТ-2 – натрий-глюкозный котранспортер 2

actual2_Layout 1 09.05.18 17:24





7

ТАБЛИЦА 3. Сравнительная эффективность, преимущества и недостатки современных сахароснижающих препаратов [4]

Группы препаратов СнижениеHbA

1c, %

Преимущества Недостатки Примечания

Влияющие на инсулинорезистентность

Метформин, в томчисле пролонгиро-ванного действия

Тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон

1,0–2,0

0,5–1,4

•низкий риск гипогликемии;•не влияет на массу тела;•улучшение липидов;•фиксированные комбинации

(СМ, ингибиторы ДПП-4);•снижение риска инфаркта мио-

карда у пациентов с СД 2 типа иожирением, развития СД 2 типау лиц с НТГ;

•потенциальный кардиопротек-тивный эффект (не доказан вкомбинации с СМ);

•низкая цена

•снижение риска макрососуди-стых осложнений (пиоглитазон),развития СД 2 типа у лиц сНТГ;

•низкий риск гипогликемии;•улучшение липидного спектра

крови;•потенциальный протективный

эффект в отношении β-клеток

•желудочно-кишечный дискомфорт;

•риск лактатацидоза (редко);•риск дефицита витамина В

12

при длительном применении

•увеличение массы тела;•периферические отеки;•увеличение риска переломов

трубчатых костей у женщин;•медленное начало действия;•высокая цена

Противопоказан при СКФ<45мл/мин, печеночной недостаточно-сти, остром коронарном синдроме,гипоксии, алкоголизме, ацидозелюбого генеза, беременности и лактации. Следует отменить за 2 суток до рентгеноконтрастных процедур, больших оперативныхвмешательств

Противопоказаны при заболеванияхпечени, отеках любого генеза, сер-дечной недостаточности, ишемиче-ской болезни сердца в сочетании сприемом нитратов, кетоацидозе,одновременном введении инсулина(за исключением выраженной инсу-линорезистентности), беременностии лактации

Стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги)

Препараты СМ:гликлазид, гликлазид МВ, глимепирид, гликвидон, глипизид, глибенкламид

Глиниды: репаглинид, натеглинид

1,0–2,0

0,5–1,5

•быстрый эффект;•опосредованное снижение риска

микрососудистых осложнений;•нефро- и кардиопротекция

(гликлазид МВ);•низкая цена

•контроль постпрандиальнойгипергликемии;

•быстрое начало действия;•возможность применения у

людей с нерегулярным режимомпитания

•риск гипогликемии;•быстрое развитие резистент-

ности;•увеличение массы тела;•отсутствие однозначных дан-

ных по сердечно-сосудистойбезопасности, особенно вкомбинации с метформином

•риск гипогликемии (сравнимс СМ);

•увеличение массы тела;•отсутствие информации о

долгосрочной эффективностии безопасности;

•применение кратно количеству приемов пищи;

•высокая цена

Противопоказаны при почечной(кроме гликлазида, глимепирида игликвидона) и печеночной недоста-точности, кетоацидозе, беременно-сти и лактации

Противопоказаны при почечной(кроме репаглинида) и печеночнойнедостаточности, кетоацидозе, беременности и лактации

Средства с инкретиновой активностью

Ингибиторы ДПП-4:ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин,линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин

Агонисты рецепторов ГПП-1: эксенатид, эксенатид пролонги-рованного действия,лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид

0,5–1,0

0,8–1,8

•низкий риск гипогликемии;•отсутствие влияния на массу

тела;•фиксированные комбинации с

метформином;•потенциальный протективный

эффект в отношении β-клеток

•низкий риск гипогликемии;•снижение массы тела, АД,

общей и сердечно-сосудистойсмертности у лиц с подтвер-жденными сердечно-сосудисты-ми заболеваниями (лираглутид)*;

•потенциальный протективныйэффект в отношении β-клеток

•потенциальный риск панкреатита (не подтвержден);



•формирование антител (преимущественно на фоне приема эксенатида);

•потенциальный риск панкреатита (не подтвержден);

•инъекционная форма введения;


Возможно применение на всех ста-диях хронической болезни почек,включая терминальную, с соответ-ствующим снижением дозы (линаг-липтин – без снижения дозы). С осторожностью при тяжелой печеночной недостаточности (кромесаксаглиптина, линаглиптина).

Противопоказаны при кетоацидозе,беременности и лактацииПротивопоказаны при тяжелойпочечной и печеночной недостаточ-ности, кетоацидозе, беременности илактации

actual2_Layout 1 09.05.18 17:24





участием больных СД 2 типа, продемонстрировавшихснижение сердечно-сосудистого риска на фоне приме-нения ингибиторов НГЛТ-2 (эмпаглифлозина и кана-глифлозина) и агонистов рецепторов ГПП-1(лираглутида и семаглутида) [13-16]. Больных СД 2 типав эти исследования включали при наличии подтвер-жденных сердечно-сосудистых заболеваний или оченьвысокого риска сердечно-сосудистых событий. Особоследует выделить исследования EMPA-REGOUTCOME и LEADER, в которых при примененииэмпаглифлозина и лираглутида (подтвержденные сер-дечно-сосудистые заболевания имелись у 99% и 81%больных, соответственно) было показано снижениеотносительного риска сердечно-сосудистой смерти (на38% и 22%) и смерти от любых причин (на 32% и 15%)[13,15]. Фактически эти результаты означают продлениежизни больных СД 2 типа, но одновременно ставятсложную задачу определения показаний к назначениюкак препаратов определенных классов, так и отдельныхпрепаратов внутри класса с учетом различий в дизайнеисследований, их длительности и популяций больных.

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7th Edition, 2015.http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарногодиабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по дан-ным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет 2017;20(1):13–41.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарногодиабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION).Сахарный диабет 2016;19(2):104–12.

4. Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus.Abbreviated report of a WHO consultation (WHO/NMH/CHP/CPM/11.1).World Health Organization, 2011. http://www.who.int/diabetes/publications/diagnosis_diabetes2011/en/ (дата обращения – 11.10.2017).

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализирован-ной медицинской помощи больным сахарным диабетом (8-й выпуск).Сахарный диабет 2017;20(1S):1–112. ):1–112.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Персонализированная терапия сахарного диа-бета: путь от болезни к больному. Терапевтический архив 2014;10:4–9.

7. Chaillous L, Bouhanick B, Kerlan V, et al. Clinical and metabolic characteristicsof patients with latent autoimmune diabetes in adults (LADA): absence of rapidbeta-cell loss in patients with tight metabolic control. Diabetes Metab 2010;36(1):64–70.

8. Смирнова О.М., Кононенко И.В., Дедов И.И. Гетерогенность сахарногодиа бета. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых (LADA):определение, распространенность, клинические особенности, диагностика,принципы лечения. Сахарный диабет 2008;4:18–23.

9. Соркина Е.Л. Липоатрофический диабет. В кн.: Дедов И.И., ШестаковаМ.В. (ред.) Сахарный диабет: многообразие клинических форм. М.: ООО“Медицинское информационное агентство”; 2016, 224 с.

10. Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., Титович Е.В., Петеркова В.А. Генетикамоногенных форм сахарного диабета. Сахарный диабет 2011;1:20–7.

11. De Fronzo RA. From triumvirate to the ominous octet: а new paradigme for thetreatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58(4):773–95.

12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Инициация и интенсифи-кация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабентом 2 типа:обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокри-нологов (2015 г.). Сахарный диабет 2015;18(1):5–23.

8

ТАБЛИЦА 3. Сравнительная эффективность, преимущества и недостатки современных сахароснижающих препаратов

(продолжение) [4]

Группы препаратов СнижениеHbA

1c, %

Преимущества Недостатки Примечания

Блокирующие всасывание глюкозы

Ингибиторы α-глюкозидаз: акарбоза

0,5–0,8 •отсутствие влияния на массутела;

•низкий риск гипогликемии;•снижает риск развития СД 2

типа у лиц с НТГ


•низкая эффективность;•прием 3 раза в сутки

Противопоказаны при заболеванияхжелудочно-кишечного тракта, почечной и печеночной недостаточ-ности, кетоацидозе, беременности илактации

Блокирующие реабсорбцию глюкозы в почках

Ингибиторы НГЛТ-2: дапаглифлозин,эмпаглифлозин,канаглифлозин

0,8–0,9 •низкий риск гипогликемии;•снижение массы тела,

общей и сердечно-сосудистойсмертности, частоты госпитали-заций по поводу сердечнойнедостаточности у пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями(эмпаглифлозин*)**;

•риск урогенитальных инфекций, гиповолемии,кетоацидоза;


Противопоказаны при кетоацидозе,беременности, лактации, снижениискорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 (дапаглифлозин)и <45 мл/мин/1,73 м 2 (эмпаглифло-зин и канаглифлозин). Требуетсяосторожность в пожилом возрасте(см. инструкцию по применению),при хронических урогенитальныхинфекциях, приеме мочегонныхсредств. Отменить за 2 суток дорентгенконтрастных процедур, больших оперативных вмешательств

Инсулины

Инсулины: человеческие, аналоги

1,5–3,5 •эффект не зависит от наличияинсулина в крови;

•умеренное снижение АД;•выраженный сахароснижающий

эффект;•снижение риска микро- и

макрососудистых осложнений

•высокий риск гипогликемии;•увеличение массы тела;•необходимость частого конт-

роля гликемии;•инъекционная форма;•относительно высокая цена

Нет противопоказаний и ограниче-ний в дозе

Примечание: ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1, ДПП-4 – дипептидилпептидаза 4, МВ – модифицированного высвобождения,НГЛТ-2 – натрий-глюкозный котранспортер 2, НТГ – нарушенная толерантность к глюкозе, СД 2 типа – сахарный диабет 2 типа, СМ –сульфонилмочевина. *Исследования сердечно-сосудистой безопасности других препаратов класса продолжаются. **В исследованииCANVAS):1–112. канаглифлозин вызывал снижение частоты комбинированной конечной точки (общая смертность, нефатальный инфаркт мио-карда, нефатальный инсульт), однако одновременно было отмечено увеличение риска ампутаций нижних конечностей, что требует допол-нительного анализа данны

actual2_Layout 1 09.05.18 17:24





13. Marso S):1–112. P, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311–22.

14. Marso S):1–112. P, Bain S):1–112. C, Consoli A, et al. S):1–112. emaglutide and cardiovascular outcomes inpatients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834–44.

15. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117–28.

16. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular andrenal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644–57.

Diagnosis and the choice of treatmentof type 2 diabetes mellitus

М.V. Shestakova, O.Yu. Sukhareva

In the XXI century, type 2 diabetes mellitus has reached epi-demic status. Patients with type 2 diabetes are oгияften asymp-

toгияmatic and may have the coгияnditioгияn foгияr years befoгияre diagnoгия-sis, when they present with microгияangioгияpathic and macroгияan-gioгияpathic coгияmplicatioгияns. The latter can be the firstmanifestatioгияn oгияf type 2 diabetes. Therefoгияre, screening foгияrtype 2 diabetes shoгияuld be coгияnducted by different specialists,i.e. general practitioгияners, cardioгияloгияgists, nephroгияloгияgists, oгияphtal-moгияloгияgists, etc. The authoгияrs review diagnoгияstic criteria foгияr type2 diabetes, oгияther foгияrms oгияf diabetes that can mimick type 2diabetes in adults and children, advantages and disadvan-tages oгияf the moгияdern glucoгияse-loгияwering medicatioгияns.

Key words. Typой каpдиологии инcтитутаe 2 diabetes mellitus, diagnosis, glucтитутаose-

lowering agents.

CОВЕТ lin. PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ harmacol. Ther., 2018, 27 (2), 3-9.

9

actual2_Layout 1 09.05.18 17:24



10

ЛЕКЦИЯ


Софосбувир-содержащие схемы противовирусной терапии хронического гепатита С, актуальные в Российской Федерации в 2018 г.

Э.З. Бурневич1,2, Е.Н. Никулкина1, А.Л.Филатова1

1Кафедра внутренних, профессиональных заболеваний и ревматологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет), 224 ГКБ ДЗ г. Москвы

После регистрации в Российской Федерации софосбувира(Совальди®) особую актуальность приобрели схемы проти-вовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) наоснове этого препарата. В статье обсуждаются данные обэффективности четырех вариантов лечения, зарегистриро-ванных в Российской Федерации: софосбувир + рибави-рин, софосбувир + пегилированный интерферон(Пег-ИФН)- α/рибавирин, софосбувир + симепревир,софос бувир + даклатасвир. Для обоснования использова-ния в обычной клинической практике софосбувир-содер-жащих схем лечения в определенных группах больныхавторы использовали частоту стойкого вирусологическогоответа (СВО) 90%, причем в обязательном порядке учи-≥тывалась расчетная условная стоимость конкретной схемылечения в ценах 2018 г.

Ключевые слова. Хронический гепатит С, противо-

вирусная терапия, софосбувир.


Софосбувир – нуклеотидный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (NS):1–112. 5B-регионаполипептида вируса гепатита С – HCV) [1].

Софосбувир является пролекарством, которое при внут-риклеточном метаболизме превращается в фармаколо-гически активный аналог уридинтрифосфата.Последующее дефосфорилирование приводит к образо-ванию нуклеозидного неактивного метаболита, посту-пающего из гепатоцитов в кровь и выводящегося путемпочечной экскреции. Следует отметить, что другие

лекарственные препараты не влияют на процесс внут-риклеточного гидролиза и нуклеотидное фосфорилиро-вание с образованием из софосбувира активногометаболита, поэтому с этой точки зрения межлекарст-венные взаимодействия не ожидаются. Софосбувирхарактеризуется высокой противовирусной актив-ностью в отношении всех генотипов HCV и обладаетвысоким барьером к формированию генетической рези-стентности.

Стандартная доза софосбувира составляет 400 мг/сутв виде одной таблетки, принимаемой внутрь после еды.Софосбувир быстро всасывается в желудочно-кишеч-ном тракте и на 85% связывается с белками плазмы.Препарат выводится в основном путем активной секре-ции почечными канальцами (на 80%) и в меньшей сте-пени через кишечник (14%) и легкие (2,5%). В связи сэтим софосбувир можно применять только у пациентовс почечной недостаточностью легкой и средней степенитяжести и нельзя назначать больным с тяжелой почеч-ной недостаточностью (расчетная скорость клубочковойфильтрации <30 мл/мин/1,72 м 2), а также получающимлечение диализом.

В то же время софосбувир разрешен для клиническо-го применения в полной дозе при печеночной недоста-точности любой степени тяжести, в том числе убольных декомпенсированным циррозом печени (ЦП).

Софосбувир не является субстратом и ингибито-ром/активатором печеночных ферментов системы P450,в том числе CYP3A4, а также UGT1A1, OATP-1B1,OATP-1B3, что обеспечивает низкий риск взаимодей-ствия с другими лекарственными средствами в отличиеАдрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5

lecture2_Layout 1 09.05.18 17:38



от большинства других противовирусных препаратовпрямого действия, предназначенных для лечения ХГС.В то же время софосбувир является субстратом P-гли-копротеина и BCRP, тогда как его неактивный метабо-лит (преобладающий в плазме крови) не являетсясубстратом этих веществ. При применении индукторовP-гликопротеина в кишечнике, в том числе противо-эпилептических средств (фенитоина, карбамазепина,фенобарбитала, окскарбазепина), антибактериальныхпрепаратов (рифампицина, рифабутина, рифапентина),системных глюкокортикостероидов (дексаметазона),зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), отме-чается резкое снижение концентрации софосбувира,что может привести к утрате терапевтического эффекта,поэтому их совместное использование с софосбувиромзапрещено. Софосбувир нельзя также назначать в соче-тании с ингибитором протеазы ВИЧ типранавиром,бустированным ритонавиром. При лечении амиодаро-ном софосбувир следует использовать с большой осто-рожностью в связи с высоким риском развитиябрадикардии.

Софосбувир запрещено назначать при беременностии во время грудного вскармливания. При лечении

софосбувиром женщины репродуктивного возрастадолжны пользоваться эффективными методами контра-цепции в течение до 30 дней после приема последнейдозы.

Софосбувир + рибавирин

Рибавирин (12-15 мг/кг/сут в два приема) – синтетиче-ский аналог нуклеозида, оказывающий выраженноепротивовирусное действие на многие ДНК и РНКвирусы, в том числе HCV. Непосредственный механизмдействия рибавирина не известен.

FIS):1–112. S):1–112. ION – клиническое исследование III фазы, вкотором сравнивали эффективность софосбувира +рибавирина (1000-1200 мг/сут) в течение 12 недель иПег-ИФН- α + рибавирина (800 мг/сут) в течение 24недель у первичных больных, инфицированных HCV-2и HCV-3 [2]. В целом частота СВО была идентичной(67%) при применении безинтерфероновой схемы иинтерферон-содержащей двойной терапии. Эффектив -ность двух схем была одинаковой при инфицированииHCV-3, однако у больных, инфицированных HCV-2,софосбувир в сочетании с рибавирином значительнопревосходил комбинацию Пег-ИФН- α/рибавирина(рис. 1).

Таким образом, это исследование показало преиму-щество 12-недельной терапии софосбувиром и рибави-ном перед Пег-ИФН- α/рибавирином при инфекции,вызванной HCV-2 (частота СВО ≥90%), что имеет важ-ное значение с учетом хорошо известных проблем сбезопасностью двойной противовирусной терапии.

FUS):1–112. ION – клиническое исследование III фазы, вкотором изучали эффективность софосбувира + риба-вирина в течение 12 и 16 недель у больных, инфици -рованных HCV-2 и HCV-3 и не ответивших напредыдущую двойную противовирусную терапию Пег-ИФН-α/рибавирином [3]. При инфицировании HCV-2и отсутствии ЦП была продемонстрирована высокаяэффективность софосбувира + рибавирина в течение 12недель, в то время как при инфекции, вызванной HCV-3, частота достижения СВО оказалась значительнониже, в том числе при увеличении длительности тера-пии до 16 недель (рис. 2).

ЛЕКЦИЯ

11

Рис. 1. Результаты исследования FISSION в зависимости от

генотипов HCОВЕТ V. С – софосбувир 400 мг/сут, Р – рибавирин, П – Пег-ИФН-α2а 180 мкг/нед, СВО 12 – стойкий вирусологический ответ через12 недель после завершения лечения

Рис. 2. Результаты исследования FUSION. С – софосбувир 400 мг/сут, Р – рибавирин (1000-1200 мг/сут в зависимости от массы тела –<75 кг и 75 кг), СВО≥ 12 – стойкий вирусологический ответ через 12 недель после завершения лечения, ЦП – цирроз печени



http://clinpharm-journal.ru/rubric/lektsii/


12

Таким образом, результаты данного исследованиясвидетельствуют о высокой эффективности (частотаСВО≥90%) 12-недельной терапии софосбувиром +рибавирином у больных, инфицированных HCV-2 и нестрадающих ЦП.

POS):1–112. ITRON – клиническое исследование III фазы поизучению эффективности комбинации софосбувир +рибавирин (1000-1200 мг/сут) в течение 12 недель упервичных больных с инфекцией, вызванной HCV-2или HCV-3 [3]. 47% из них отказались от леченияИФН-α, у 44% пациентов имелись противопоказаниядля его назначения, а у 9% отмечалась плохая перено-симость противовирусной терапии на основе Пег-ИФН-α [3]. Результаты исследования показаливысокую эффективность (частота СВО ≥90%) комбина-ции софосбувира и рибавирина при лечении больных сHCV-2 (рис. 3).

VALENCE – клиническое исследование III фазы, вкотором оценивали эффективность комбинации софос-бувир + рибавирин 1000-1200 мг/сут (дозу выби-рали в зависимости от массы тела – <75 кг или≥75 кг) в большой выборке больных ХГС, в томчисле первичных или не ответивших на предыду-щую противовирусную терапию Пег-ИФН- α/рибави рином. При инфицировании HCV-2 лече-ние продолжали в течение 12 недель, HCV-3 – втечение 24 недель [4]. Анализ результатов данногоисследования позволяет констатировать высокуюэффективность 12-недельной комбинированнойтерапии софосбувиром и рибавирином приинфекции, вызванной HCV-2, в том числе на стадии ЦП, как у первичных больных, так и боль-ных, не ответивших на лечение Пег-ИФН- α/рибавирином (частота СВО ≥90%) (рис. 4).Результаты изучения эффективности комбиниро-ванной терапии при инфицировании HCV-3 неприводятся, поскольку длительность применения(24 недели) определяет очень высокую стоимостьлечения, делающую данную схему неприемлемой

в 2018 г. при наличии более дешевых альтернативныхвариантов лечения данных больных.

Представленные результаты клинических исследованийс учетом расчетной стоимости лечения позволяют счи-тать обоснованным (частота СВО ≥90%) применениесофосбувира + рибавирина в течение 12 недель в обычнойклинической практике в Российской Федерации при инфи-цировании HCV-2, в том числе при компенсированном ЦП.

Софосбувир + пегилированный интерферон-α/рибавирин

ИФН-α после связывания со специфическими рецеп -торами на клеточных мембранах клеток иммуннойсистемы вызывает сложную последовательность внут-риклеточных и внутриядерных реакций, в том числеиндукцию определенных ферментов (в первую очередь,протеинкиназы и аденилатсинтетазы), обладающихпротивовирусной активностью, угнетающих пролифе-рацию клеток, обеспечивающих иммуномодулирующийэффект, усиливающих фагоцитарную активность мак-рофагов и специфическую цитотоксичность лимфоци-тов по отношению к клеткам-мишеням.

NEUTRINO – клиническое исследование III фазы, вкотором изучали эффективность комбинации софосбу-вир + Пег-ИФН- α/рибавирин в течение 12 недель упервичных больных ХГС, инфицированных HCV-1 [7].Если частота СВО при инфицировании HCV-1a соста-вила 92%, то при инфекции, вызванной HCV-1b, –всего 82%. Таким образом, у пациентов с доминирую-щим в Российской Федерации субгенотипом HCV-1эффективность изученной схемы была недостаточновысокой.

BOS):1–112. ON – клиническое исследование III фазы, вкотором сравнивали софосбувир + рибавирин и софос-бувир + Пег-ИФН- α/рибавирин у пациентов с ЦП,инфицированных HCV-2 и не ответивших на предыду-щую терапию Пег-ИФН- α/рибавирином, и больных сHCV-3, в том числе не ответивших на терапию Пег-

Рис. 3. Результаты исследования PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ OSITRON. СВО12 – стойкийвирусологический ответ через 12 недель после завершения лечения, ЦП– цирроз печени

Рис. 4. Результаты исследования VALENCОВЕТ E при инфекции, вызван-

ной HCОВЕТ V-2. СВО12

– стойкий вирусологический ответ через 12 недель от окон-чания лечения, ЦП – цирроз печени, ПВТ – противовирусная терапия



ЛЕКЦИЯ



ИФН-α/рибавирином и страдавших ЦП [8]. В этихсложных группах больных с учетом стоимости леченияпреимуществами обладают софосбувир + Пег-ИФН- α/рибавирин (рис. 5).

Повторная терапия после неэффективного примененияNS5A-ингибиторов. Заслуживает внимания описаниеклинического наблюдения, продемонстрировавшегоэффективность 12-недельной терапии софосбувиром +Пег-ИФН- α/рибавирином у больного с HCV-1, неответившего на лечение софосбувиром и ледипасвиром[9]. Подобное лечение вполне логично: при наличиисформировавшейся резистентности к NS):1–112. 5A-ингибито-рам для последующей терапии используются универ-сальные непрямые противовирусные препаратыПег-ИФН-α и рибавирин и пангенотипический препа-рат с высоким барьером резистентности и активностьюв отношении NS):1–112. 5A-резистентных штаммов – софосбу-вир.

На основании результатов представленных исследо -ваний и расчетной стоимости, а также наличия вРос сийской Федерации альтернативных интерферонсодер-жащих или безинтерфероновых схем можно сделать выводо том, что в 2018 г. применение схемы софосбувир + Пег-ИФН-α/рибавирин в течение 12 недель при инфекции,вызванной HCV-1, может быть обоснованным только вкачестве повторной терапии после неэффективного при-менения NS5A-ингибиторов. При инфицированиии HCV-2и HCV-3 назначение данной схемы оправдано принеэффективности предыдущей противовирусной терапииПег-ИФН-α/рибавирином.

Софосбувир + симепревир

Симепревир (150 мг/сут) является ингибиторомNS):1–112. 3/4A-протеазы – ключевого фермента репликацииHCV [10]. In vitro и in vivo симепревир обладает высокойпротивовирусной активностью в отношении HCV-1.При этом хорошо известно влияние исходного поли-морфизма NS):1–112. 3-региона HCV на эффективность симе-

превира в составе Пег-ИФН- α-содержащих схем лече-ния при субгенотипе HCV-1а (клиническое значениеимеет мутация Q80K).

OPTIMIS):1–112. T-1 – клиническое исследование III фазы,в котором изучалась эффективность комбинации симе-превира и софосбувира в течение 12 недель у больныхХГС без ЦП, в том числе первичных и не ответившихна предыдущую “двойную” противовирусную терапию[10]. Общая частота СВО при 12-недельной терапиисимепревиром и софосбувиром оказалась высокой(97%) и не зависела от уровня виремии через 4 неделипосле начала лечения, наличия опыта противовируснойтерапии, субгенотипа HCV-1, наличия мутации Q80Kпри HCV-1a, исходной вирусной нагрузки, генотипаИЛ-28B rs12979860, расы, этнической принадлежности,индекса массы тела. Таким образом, исследованиеOPTIMIS):1–112. T-1 показало высокую эффективность комби-нации симепревира и софосбувира в течение 12 недельу всех больных с HCV-1, не страдающих ЦП.

OPTIMIS):1–112. T-2 – клиническое исследование III фазыпо изучению эффективности комбинации симепревираи софосбувира в течение 12 недель у больных компен-сированным ЦП [11]. Общая частота СВО составила83% и не зависела от субгенотипа HCV-1, но была нижеу больных с неэффективной предыдущей “двойной”противовирусной терапией, тромбоцитопенией (<90 ×

109/л), генотипом ТТ ИЛ-28B (rs12979860) и, что осо-бенно важно, исходной мутацией Q80K при HCV-1a.Таким образом, исследование OPTIMIS):1–112. T-2 проде-монстровало неудовлетворительную эффективностьсимепревира в комбинации с софосбувиром в течение12 недель у больных ЦП в исходе ХГС.

Повторная терапия симепревиром и софосбувиромпосле неэффективного лечения NS5A-ингибиторами приHCV-1. В конце 2015 г. были представлены первыерезультаты повторной терапии симепревиром + софос-бувиром в течение 12 недель у больных ХГС, инфици-рованных HCV-1 или HCV-4 (n=16), у которыхоказалась неэффективными даклатасвир-содержащиесхемы противовирусной терапии, в том числе Пег-ИФН-α/рибавирин + даклатасвир (n=13) или Пег-ИФН-α/рибавирин + даклатасвир + асунапревир (n=3)[12]. Перед началом повторной противовирусной тера-пии мутации резистентности в NS):1–112. 5A-регионе HCV(Q30E/R/K, L30S, L31M, Y93C/H, делеция в позиции30) были выявлены у 13 из 16 больных, в NS):1–112. 3-регионеHCV (R155K, Q80K) – у 8 (включая двух больных, полу-чавших ранее асунапревир), в NS):1–112. 5B-регионе HCV(C316N, A421V) – у 3.

Общая частота СВО составила 87%, в том числе убольных без ЦП – 100%, с ЦП – 75%, с HCV1a – 80%,с HCV-1b – 100%, с HCV-4 – 100%. У 13 больных состартовыми NS):1–112. 5A-мутациями СВО был достигнут в85% случаев, а у 8 больных с исходным NS):1–112. 3-полимор-физмом – в 75%. Более подробные результаты повтор-ной терапии симепревиром + софосбувиром у больных,не ответивших на даклатасвир-содержащие схемы про-тивовирусной терапии, были опубликованы в 2016 г.

13

Рис. 5. Результаты исследования BOSON. С – софосбувир 400мг/сут, Р – рибавирин 1000-1200 мг/сут в завимости от массы тела(<75 кг или 75 кг), П – Пег-ИФН-≥ α2а 180 мкг/нед, СВО 12 – стойкийвирусологический ответ через 12 недель от окончания лечения



ЛЕКЦИЯ



[13]. Полученные данные свидетельствуют о том, чтокомбинация симепревира с софосбувиром являетсяодним из вариантов повторного лечения при неэффек-тивности предыдущей терапии на основе NS):1–112. 5A-инги-биторов.

С учетом критической оценки результатов клиниче-ских исследований можно констатировать высокуюэффективность софосбувира + симепревира у больных сHCV-1 без ЦП (частота СВО ≥90%), в то время как приЦП результаты применения данной схемы были неудовле-творительными. В то же время фактором, ограничиваю-щим возможность использования высокоэффективнойкомбинации софосбувира + симепревира у больных без ЦП,является расчетная стоимость данного лечения вРоссийской Федерации в 2018 г. Более обоснованным пред-ставляется назначение 12-недельной терапии софосбуви-ром + симепревиром больным без ЦП в случаенеэффективности предыдущей терапии на основе ингиби-торов NS5A в связи с отсутствием альтернативныхвариантов лечения.

Софосбувир + даклатасвир ± рибавирин

Даклатасвир (60 мг/сут) – прямой ингибитор NS):1–112. 5A-белка HCV – мультифункционального протеина,играющего ключевую роль как в репликации РНКвируса, так и в сборке вирионов [14]. Даклатасвир обла-дает пангенотипической активностью. Для даклатасви-ра существует проблема замены аминокислот вN-терминальной области NS):1–112. 5A, вызывающей рези-стентность к препарату: L31V и Y93H при HCV-1b,М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N – при HCV-1a,F28L или L31M – при HCV-2, M28V, A30E/K/S/T/V,L31M или Y93H – при HCV-3.

AI444-040 – клиническое исследование II фазы,целью которого было изучение эффективности комби-нации даклатасвира и софосбувира ± рибавирина (1000-1200 мг/cут при HCV-1 и 800 мг/сут при HCV-2 иHCV-3) у первичных больных ХГС, инфицированныхHCV-1, HCV-2 и HCV-3 (первая часть), а также у боль-ных ХГС, инфицированных HCV-1 и не ответивших напредыдущую тройную противовирусную терапию сиспользованием ингибиторов протеазы вируса (втораячасть). У всех пациентов не было ЦП [15].

В первой части исследования у первичных больных сHCV-1 и HCV-2/3 частота СВО при 24-недельной тера-пии даклатасвиром и софосбувиром без рибавиринасоставила 100%. Во второй части исследования былопоказано, что такой же высокой частоты СВО (100%) убольных с HCV-1 можно достичь и при 12-недельнойпротивовирусной терапии даклатасвиром и софосбуви-ром без рибавирина. Особое значение имеет высокаяэффективность (100%) лечения даклатасвиром и софос-бувиром без рибавирина у больных, инфицированныхHCV-1, у которых была неэффективной предыдущая24-недельная “тройная” противовирусная терапия стелапревиром или боцепревиром.

Таким образом, была установлена высокая эффек-тивность комбинации даклатасвира с софосбувиром в

течение 24 недель у первичных больных с инфекцией,вызванной HCV-2/3, и в течение 12 недель у первичныхпациентов, инфицированных HCV-1. На основаниирезультатов данного исследования был предложен вари-ант высокоэффективного лечения больных с HCV-1 инеэффективной предыдущей тройной противовируснойтерапией с ингибиторами протеазы.

ALLY-3 – клиническое исследование III фазы убольных ХГС, в том числе первичных и не ответившихна предыдущую “двойную” противовирусную терапию,у которых оценивали эффективность 12-недельногокурса лечения софосбувиром и даклатасвиром приинфекции, вызванной HCV-3 [16]. Общая частота СВОсоставила 89%, в том числе 90% у первичных больных и86% у пациентов с неэффективной предыдущей проти-вовирусной терапией. Результаты лечения даклатасви-ром и софосбувиром при инфицировании HCV-3зависели от стадии фиброза (рис. 6). Эффективностьлечения снижалась при наличии исходного полимор-физма Y93H в NS):1–112. 5A-регионе HCV.

Таким образом, исследование ALLY-3 подтвердиловысокую эффективность 12-недельного курса лечениядаклатасвира с софосбувиром без рибавирина у боль-ных с HCV-3 без ЦП, в то время как результаты лече-ния больных ЦП были хуже. Результаты лечениязависели от исходной мутации Y93H.

ALLY-3+ – клиническое исследование III фазы, вкотором оценивали возможность улучшения результа-тов лечения даклатасвиром и софосбувиром у больных сF3-F4 стадией фиброза и HCV-3 путем присоединениярибавирина. Терапию продолжали в течение 12 или 16недель [17]. Общая частота СВО составила 90%, в томчисле 88% при 12-недельном лечении и 92% при 16-недельном. Таким образом, добавление рибавиринапозволило повысить частоту СВО по сравнению с“историческим” контролем (в исследовании ALLY-3), вто время как целесообразность увеличения длительно-сти терапии с 12 до 16 недель не была подтверждена.

14

Рис. 6. Результаты исследования ALLY-3 в зависимости от

наличия цирроза печени. Цирроз печени – METAVIR F4 по биопсиипечени + FibroгияScan >14,6 кПа или FibroгияTest (или FibroгияSURE) 0,75 +≥APRI >2



ЛЕКЦИЯ



15

Эффективность лечения не зависела от пола, массы ииндекса массы тела, расы, наличия опыта предыдущейпротивовирусной терапии, исходной вирусной нагруз-ки, генотипа ИЛ-28B (rs 1297860) и, что особенноважно, от исходного полиморфизма в NS):1–112. 5A-регионеHCV в позициях 28, 30, 31 и 93.

Таким образом, присоединение рибавирина у боль-ных с F3 и F4 стадией фиброза, инфицированных HCV-3, позволило значительно улучшить результаты12-недельного лечения и преодолеть зависимость часто-ты СВО от исходного полиморфизма Y93H.

ALLY-2 – клиническое исследование III фазы, вкотором была подтверждена высокая эффективностькомбинации даклатасвира и софосбувира у больныхХГС без ЦП (как первичных, так и при неэффективно-сти предыдущей терапией Пег-ИФН- α/рибавирином),инфицированных HCV-1/2/3 и вирусом иммунодефи-цита человека (ВИЧ) [18]. Так, в группе первичныхбольных с HCV-1/2/3 частота СВО при 12-не дель нойтерапии софосбувиром и даклатасвиром составила 96%,100% и 100%, соответственно, а в группе больных, неответивших на предыдущую “двойную” терапию, –98%, 100% и 100%, соответственно.

Важным результатом исследования ALLY-2 стал тотфакт, что различные режимы антиретровируснойтерапии не влияли на эффективность комбинации дак-латасвира и софосбувира. При этом необходимо под-черкнуть, что в настоящее время при использованииритонавира в составе антиретровирусной терапии реко-мендуется назначение даклатасвира в полной терапев-тической дозе – 60 мг/сут (в исследовании ALLY-2даклатасвир таким больным назначали в дозе 30мг/сут).

Таким образом, в исследовании ALLY-2 продемон-стрирована высокая эффективность 12-недельной ком-бинированной терапии даклатасвиром и софосбувирому ВИЧ-инфицированных больных с инфекцией,вызванной HCV-1/2/3, без ЦП.

ALLY-1 – проспективное, открытое клиническоеисследование III фазы, в котором изучалась эффектив-ность 12-недельного применения комбинации даклата-свира, софосбувира и рибавирина (лечение начинали сдозы 600 мг/сут, которую в последующем повышали до1000 мг/сут с учетом содержания гемоглобина и функ-ции почек) у больных с компенсированным или деком-пенсированным ЦП и пациентов с рецидивомHCV-инфекции после трансплантации печени [19].При инфекции, вызванной HCV-1а, у больных ЦПэффективность терапии составила 76%, HCV-1b –100%, HCV-2 – 80%, HCV-3 – 83%. У больных с клас-сами A и В по Child-Pugh частота СВО достигала 92% и94%, соответственно, в то время как у пациентов склассом С по Child-Pugh она составила всего 56%.Частота СВО у больных, перенесших трансплантациюпечени, также оказалась высокой: 97% при инфекции,вызванной HCV-1а, 90% – HCV-1b и 91% – HCV-3.

Таким образом, исследование ALLY-1 показало, чтов сложной категории больных (ЦП, в том числе деком-

пенсированный, больные с рецидивом HCV-инфекциипосле трансплантации печени) комбинация даклатасви-ра, софосбувира и рибавирина позволяет рассчитыватьна высокую частоту эрадикации HCV-инфекции.

С учетом обобщенных результатов клинических иссле-дований можно сделать вывод, что в 2018 г. в РоссийскойФедерации схема софосбувир + даклатасвир ± рибавиринявляется безальтернативной у больных с HCV-1,2,3 настадии декомпенсированного ЦП, а также у больных сHCV-3 в посттрансплантационном периоде. У больных сHCV-1 после трансплантации печени возможно примене-ние альтернативных схем противовирусной терапии,однако все они содержат ингибиторы протеазы, что взначительной степени усугубляет проблему межлекарст-венных взаимодействий, поэтому схема софосбувир + дак-латасвир также представляется оптимальной в этойгруппе больных. Для больных, инфицированных HCV-3, втом числе на стадии компенсированного ЦП, на сего-дняшний день несмотря на высокую стоимость наилучшуюэффективность обеспечивает режим софособувир + дак-латасвир + рибавирин. Наконец, нельзя не отметитьотсутствие альтернатив схеме софосбувир + даклата-свир для больных с HCV-1, не ответивших на предыдущую“тройную” терапию Пег-ИФН-α/рибавирином + ингиби-тором протеазы (боцепревир, телапревир, симепревир).

Проблема противовирусной терапии рекомбинантных форм HCОВЕТ V

В настоящее время, когда стандарт противовируснойтерапии еще не представлен одной или несколькимипангенотипическими схемами, все чаще обсуждаютсяпроблемы неэффективности лечения в связи с непра-вильным определением генотипа HCV и выборомнеадекватного варианта лечения [20]. Для РоссийскойФедерации важное значение имеет рекомбинантныйгенотип 2k/1b, достаточной широко распространенныйв странах бывшего СССР [21] и встречающийся в дру-гих регионах мира [22]. Необходимо указать, что он былвпервые был описан отечественными учеными в Санкт-Петербурге [23].

У больных с рекомбинантным генотипом 2 k/1bструктурные белки соответствуют генотипу 2, а функ-циональные белки, играющие роль в репликациивирусной РНК, синтезе протеина, контроле сборкивириона и являющиеся непосредственными мишенямидля прямых противовирусных препаратов, соответ-ствуют генотипу 1b. При применении стандартных тест-систем генотипирования данный вариант вирусаопределяется как HCV-2 [24]. Следовательно, такимбольным назначают схемы противовирусной терапии,которые применяют при инфицировании HCV-2,например, софосбувир + рибавирин. Они обладаютвысокой эффективностью при “истинной” инфекции,вызванной HCV-2, но мало эффективны при инфици-ровании рекомбинантым генотипом 2k/1b [25].Большинство исследований последних лет свидетель-ствуют о том, что схемы лечения пациентов, инфициро-ванных генотипом 2k/1b, должны соответствовать



ЛЕКЦИЯ



таковым при инфекции, вызванной HCV-1 [26].Альтернативным подходом может быть использованиеуниверсальных пангенотипических схем противовирус-ной терапии ХГС [27]. В Российской Федерации в 2018г. единственным вариантом пангенотипической схемыявляется комбинация софосбувира + даклатасвира ±рибавирина.

Заключение

Таким образом, в Российской Федерации в 2018 г.схемы противовирусной терапии, основанные насофосбувире (Совальди ®), имеют важное практическоезначение в различных группах больных (табл. 1), при-чем некоторые из них не имеют альтернатив.

1. Herbst DA, Reddy KR. S):1–112. ofosbuvir, a nucleotide polymerase inhibitor, for thetreatment of chronic hepatitis C virus infection. Expert Opin Investig Drugs2013;22(4):527-36.

2. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. S):1–112. ofosbuvir for previously untreated chronichepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368(20):1878-87.

3. Jacobson IM, Gordon S):1–112. C, Kowdley KV, et al; POS):1–112. ITRON S):1–112. tudy; FUS):1–112. IONS):1–112. tudy. S):1–112. ofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatmentoptions. N Engl J Med 2013;368(20):1867-77.

4. Zeuzem S):1–112. , Dusheiko GM, S):1–112. alupere R, et al; VALENCE Investigators. S):1–112. ofosbuvirand ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370(21):1993-2001.

5. S):1–112. ulkowski MS):1–112. , Naggie S):1–112. , Lalezari J, et al.; PHOTON-1 Investigators. S):1–112. ofosbuvirand ribavirin for hepatitis C in patients with HIV coinfection. JAMA 2014;312(4):353-61.

6. Molina JM, Orkin C, Iser DM, et al; PHOTON-2 study team. S):1–112. ofosbuvir plusribavirin for treatment of hepatitis C virus in patients co-infected with HIV(PHOTON-2): a multicentre, open-label, non-randomised, phase 3 study. Lancet2015;385:1098-106.

7. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. S):1–112. ofosbuvir for previously untreated chronichepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368(20):1878-87.

8. Foster GR, Pianko S):1–112. , Brown A, et al; BOS):1–112. ON S):1–112. tudy Group. Efficacy of sofosbu-vir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with hepatitis Cvirus genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis andhepatitis C virus genotype 2 infection. Gastroenterology 2015;149(6):1462-70.

9. Kalal C, S):1–112. hukla A, Mohanka R, et al. S):1–112. ofosbuvir, Peg Interferon & Ribavirin forretreatment of HCV genotype 1b following S):1–112. ofosbuvir and Ledipasvir failure.Hepatology 2017, doi: 10.1002/hep.29667 [Epub ahead of print].

10. Raboisson P, de Kock H, Rosenquist A, et al. S):1–112. tructure-activity relationship studyon a novel series of cyclopentane-containing macrocyclic inhibitors of the hepati-tis C virus NS):1–112. 3/4A protease leading to the discovery of TMC435350. Bioorg MedChem Lett 2008;18(17):4853-8.

11. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, et al. S):1–112. imeprevir plus sofosbuvir in patientswith chronic hepatitis C virus genotype 1 infection and cirrhosis: Aphase 3 study(OPTIMIS):1–112. T-2). Hepatology 2016;64(2):360-9.

12. Hezode C, Chevaliez S):1–112. , S):1–112. coazec G, et al. Retreatment with sofosbuvir andsimeprevir of patients who previously failed on an HCV NS):1–112. 5A inhibitor–contain-ing regimen. AAS):1–112. LD 2015, Poster S):1–112. ession 2, Abstract 1123.

13. Hezode C, Chevaliez S):1–112. , S):1–112. coazec G, et al. Retreatment with sofosbuvir andsimeprevir of patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 who previously failedadaclatasvir-containing regimen. Hepatology 2016;63(6):1809-16.

14. Herbst DA, Reddy KR. NS):1–112. 5A inhibitor, daclatasvir, for the treatment of chronichepatitis C virus infection. Expert Opin Investig Drugs 2013;22(10):1337-46.

15. S):1–112. ulkowski MS):1–112. , Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al; AI444040 S):1–112. tudy Group.Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infec-tion. N Engl J Med 2014;370(3):211-21.

16. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al; ALLY-3 S):1–112. tudy Team. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virusgenotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61(4):1127-35.

17. Leroy V, Angus P, Bronowicki JP, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin forhepatitis C virus genotype 3 and advanced liver disease: A randomized phase III

16

ТАБЛИЦА 1. Место софосбувир-содержащих схем противовирусной терапии хронического гепатита С в Российской

Федерации в 2018 г.

Схема лечения Приоритетная группа больных ХГС для лечения в 2018 г.

Альтернативное лечение

Софосбувир + рибавирин12 недель

Софосбувир + Пег-ИФН-α/рибавирин 12 недель

Софосбувир + симепревир12 недель

Софосбувир + даклатасвир12 недель

Софосбувир + даклатасвир+ рибавирин 12 недель

Софосбувир + даклатасвир± рибавирин 24 недели

HCV-2 (F0-F3), в том числе на стадии компенсированного ЦП (F4), первичные больные

HCV-2 после трансплантации печени

HCV-1, 2, 3 при неэффективности .предыдущей терапии с NS):1–112. 5A-ингибиторами

HCV-2, 3, F0-F4 (F4 компенсированный) принеэффективности предыдущей “двойной” ПВТ

HCV-1 при неэффективности предыдущей терапии с NS):1–112. 5A-ингибиторами (а также при наличииопыта применения ингибиторов протеазы)

HCV-1 при неэффективности “тройной” терапииПег-ИФН-α/рибавирином + ингибитором протеазы(боцепревир, телапревир, симепревир), F0-F4 (F4 компенсированный)

HCV-2k/1b, F0-F4 (F4 компенсированный)

HCV-3, F0-F3, первичные/неэффективная “двойная” ПВТ

HCV-3, F4 компенсированный, первичные



HCV-1, 2, 2k/1b, 3 на стадии декомпенсированногоЦП

При F0-F1 с экономической точки зрения возможнолечение Пег-ИФН-α/рибавирином в течение (12-16)-24 недель

Альтернатива (более дорогая) – софосбувир + даклатасвир + рибавирин 12 недель

Безальтернативная терапия для HCV-2/3 в 2018 г.Альтернатива для HCV-1 (существенно более дорогая) – софосбувир + симепревир 12 недель(также при отсутствии опыта применения ингибиторов протеазы)

Альтернатива (более дорогая) – софосбувир + даклатасвир (+рибавирин при HCV-3) 12 недель

Альтернатива (менее дорогая) – софосбувир + Пег-ИФН-α/рибавирин 12 недель

Безальтернативная терапия в 2018 г. (нет других схемдля лечения больных с опытом применения ингиби-торов протеазы в составе “тройной” ПВТ)

Безальтернативная терапия в 2018 г. (нет других пангенотипических схем)

Альтернатива (менее эффективная) – Пег-ИФН- α/рибавирин (12-16)-24 недели

Альтернатива (менее эффективная) – Пег-ИФН- α/рибавирин 24 недели

Альтернативных вариантов много, но все они с ингибиторами протеазы, что затрудняет их применение из-за взаимодействий с иммуносупрес-сивными препаратами

Безальтернативная безинтерфероновая терапия в 2018 г.

Безальтернативная терапия в 2018 г. (нет других схем,разрешенных для лечения декомпенсированного ЦП)



ЛЕКЦИЯ



17

study (ALLY-3+). Hepatology 2016;63(5):1430-41.18. Wyles DL, Ruane PJ, S):1–112. ulkowski MS):1–112. , et al; ALLY-2 Investigators. Daclatasvir

plus S):1–112. ofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015;373(8):714-25.

19. Poordad F, S):1–112. chiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirinfor hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantationrecurrence. Hepatology 2016;63(5):1493-505.

20. Zarkua J, Zakalashvili M, Gish RG, Metreveli D. Identification of RecombinantS):1–112. trains in HCV Genotype 1 and 3: Is it needed? Liver Int 2018, doi:10.1111/liv.13729.

21. Zakalashvili M, Zarkua J, Weizenegger M, et al. Identification of hepatitis C virus2k/1b intergenotypic recombinants in Georgia. Liver Int 2018;38(3):451-7.

22. Paolucci S):1–112. , Premoli M, Ludovisi S):1–112. , et al. HCV intergenotype 2k/1b recombinantdetected in a DAA-treated patient in Italy. Antivir Ther 2017;22(4):365-8.

23. Kalinina O, Norder H, Mukomolov S):1–112. , Magnius LO. A natural intergenotypicrecombinant of hepatitis C virus identified in S):1–112. t. Petersburg. J Virol 2002;76(8):4034-43.

24. De Keukeleire S):1–112. , Descheemaeker P, Reynders M. Potential risk of misclassifica-tion HCV 2k/1b strains as HCV 2a/2c using VERS):1–112. ANT HCV Genotype 2.0 assay.Diagn Microbiol Infect Dis 2015;82(3):201-2.

25. Kurbanov F, Tanaka Y, Chub E, et al. Molecular epidemiology and interferonsusceptibility of the natural recombinant hepatitis C virus strain RF1_2k/1b. JInfect Dis 2008;198(10):1448-56.

26. Todt D, S):1–112. chlevogt B, Deterding K, et al. S):1–112. uccessful retreatment of a patient withchronic hepatitis C genotype 2k/1b virus with ombitasvir/paritaprevir/ritonavirplus dasabuvir. J Antimicrob Chemother 2017;72(5):1541-3.

27e.Mukomolov S):1–112. , Trifonova G, Levakova I, et al. Hepatitis C in the RussianFederation: challenges and future directions. Hepat Med 2016;8:51-60.

Sofosbuvir-based antiviral regimens for chronichepatitis CОВЕТ in Russia

E.Z. Burnevich, E.N. Nikulkina, A.L. Filatova

Soгияfoгияsbuvir-based antiviral regimens are relatively frequentlyused in Russian patients with chroгияnic hepatitis C afterapproгияval oгияf this antiviral agent in the Russian Federatioгияn. Anarticle reviews foгияur regimens oгияf soгияfoгияsbuvir-based antiviraltherapy that were approгияved by the regulatoгияry authoгияrities:soгияfoгияsbuvir + ribavirin, soгияfoгияsbuvir + pegylated interferoгияnalfa/ribavirin, soгияfoгияsbuvir + simeprevir, soгияfoгияsbuvir +daclatasvir. The authoгияrs toгияoгияk intoгия accoгияunt the rate oгияf sus-tained viroгияloгияgical respoгияnse ( 90%) and the estimated coгияst oгияf≥therapy toгия justify its use in the certain poгияpulatioгияns oгияf patientsin the clinical practice.

Keywords. Cеченова, Моcкваhronicтитута hepой каpдиологии инcтитутаatitis Cеченова, Моcква, antiviral therapой каpдиологии инcтитутаy, sofosbu-

vir.




ЛЕКЦИЯ



18

В статье представлены современные сведения о патогене-зе, клинических проявлениях, диагностике и лечениипериодической болезни. Обсуждаются клинические илабораторные методы оценки активности заболевания иподходы к лечению больных, резистентных к колхицину, наоснове подавления эффектов интерлейкина-1.

Ключевые слова. Периодическая болезнь, аутовос-

палительные заболевания, семейные периодические

лихорадки, пирин, интерлейкин-1, инфламмасома,

S100A12, АА-амилоидоз, колхицин, канакинумаб.

Клин. фармакол. тер, 2018, 27 (2), 18-26.

Периодическая болезнь (ПБ), более известная ванглоязычной литературе под названиемСредиземноморская лихорадка, является древ-

нейшим заболеванием. Первые наблюдения ПБ былиописаны еще на закате средневековья. Так, H. Reimannуказывает, что в 1629 г. Aubrey сообщил о своем страда-нии, которое проявлялось ознобом, тошнотой, рвотой,болями в животе, длящимися до полусуток и возникаю-щими сначала каждые 2 недели, позже ежемесячно,один раз в 3 месяца, один раз в полгода [1].

Как самостоятельная нозологическая единица ПБбыла выделена только в середине ХХ столетия. В 1948 г.H. Reimann на основании 6 наблюдений объединилобщим термином “периодическая болезнь” ряд синдро-мов, включающих периодическую лихорадку, доброка-чественный пароксизмальный перитонит, циклическуюнейтропению и перемежающуюся артралгию [2].Основными критериями считали периодичность и доб-рокачественность течения. По этой причине понятие“периодическая болезнь” стало очень широким.Благодаря работам E. S):1–112. ohar и соавт. (1967) [3], а внашей стране – О.М. Виноградовой (1964, 1973) [4],В.А. Аствацатрян и соавт. [5] клиническая картина ПБбыла очерчена более отчетливо. После открытия генаMEFV, мутации которого приводят к развитию клини-

ческих проявлений ПБ, были сформулированы оконча-тельные критерии ПБ.

Тем не менее, сохраняет актуальность выделениеособого обобщающего термина для всех периодическихсиндромов, клинические проявления и принципы диаг-ностики которых сходны. Учитывая их наследственныйхарактер, широко применяется термин семейныепериодические лихорадки, которые, помимо ПБ, вклю-чают в себя криопиринопатии (семейная холодоваякрапивница, синдром Макла-Уэллса, NOMID-CINCAсиндром), гипериммуноглобулинемию D (дефицитмевалонаткиназы), TRAPS):1–112. (синдром, обусловленныймутацией гена рецептора к фактору некроза опухоли[ФНО]-α) и некоторые другие. Все эти заболеванияхарактеризуются беспричинно повторяющимися при-ступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи,серозных оболочек и суставов [4]. В основе патогенезаведущую роль играют генетически детерминированныенарушения врожденного иммунитета, а механизмы спе-цифического иммунитета – гуморального, связанного ссинтезом аутоантител, и Т-клеточного, не имеют значе-ния [5].

Клиническое предположение о наличии этих син-дромов может возникать преимущественно у молодыхпациентов с приступами болей в животе, грудной клет-ке в сочетании с афтозным стоматитом, диареей приналичии подобных признаков у родственников (табл. 1)[8]. Для оценки риска семейных периодических лихора-док предложен специальный индекс [9], автоматизиро-ванный расчет которого, предлагается на сайтеEurofever Project (https://www.printo.it/eurofever/index.asp). Паци ен там с высоким риском следует проводитьгенетическое тестирование для исключения семейныхпериодических лихорадок. У выходцев из Средиземно -морья и Кавказа с непродолжительными приступами(менее 3 дней) в первую очередь следует исключать ПБ,у остальных пациентов с длительностью приступов донедели и эпизодами рвоты следует думать о дефицитемавалонаткиназы с развитием гипериммуноглобулине-

Современные представления о периодической болезни и клинические рекомендации по диагностике и лечению

В.В. Рамеев1, Л.В. Козловская1, Т.В. Чегаева1, М.В. Богданова3, С.В. Моисеев1,3

1 Кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Клиника внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет),

2Кафедра врачей общей практики, Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), 3 Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5



ЛЕКЦИЯ



мии D, приступы длительностью более недели являютсяоснованием для исключения TRAPS):1–112. (рис. 1). У пациен-тов с низким риском предлагается наблюдение за тече-нием болезни с последующим повторным обсуждениемпоказаний к генетическому исследованию на семейныепериодические лихорадки.

Эпидемиология периодической болезни

Одним из признаков наследственной природы ПБявляется этноассоциированный характер болезни – ееширокое распространение у народов, проживающих вбассейне Средиземного моря – армян, евреев-сефардови, реже, арабов, турков, была показана разными автора-ми на больших группах больных. По данным О.М. Ви -но градовой лица других национальностей средибольных ПБ встречались лишь в 2% случаев [4]. Среди86 носителей гена ПБ, наблюдавшихся J. S):1–112. amuels исоавт. [10], необычно высоким было число итальянцеви евреев-ашкенази. Однако и в этой группе 96% паци-ентов оказались представителями средиземноморскойпопуляции. В группе из 150 больных ПБ, обследован-ных О.М. Виноградовой [4], 88,6% составили армяне. Впоследние годы эту болезнь на территории Россиишироко диагностируют у азербайджанцев, представите-лей разных народов Северного Кавказа, имеются такжеотдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев,преимущественно жителей южных регионов России.Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному пути.Это означает, что у родителей симптомы заболеванияобычно отсутствуют, однако в больших семьях болезньможет проявиться у родных или двоюродных братьев/сестер, дяди или дальнего родственника.

Ген, ответственный за ПБ, был клонирован в 1997году и обозначен аббревиатурой MEFV (MEditerraneanFEver) [11,12], в том же году были идентифицированы 8основных мутаций гена. Ген MEFV располагается накоротком плече 16 хромосомы центромерно к гену

гемоглобина- α, рядом с генами, ответственными зааутосомно-доминантный поликистоз почек и тубероз-ный склероз [12-14]. Показано, что среди евреев-сефар-дов, выходцев из Испании, частота носительства MEFVсоставляет от 1:16 до 1:8 (при распространенности ПБ вэтой популяции от 1:250 до 1:1000) [15]. Частота носи-тельства среди евреев-ашкенази Южной Европы почтина 2 порядка ниже – 1:135 (при распространенности ПБ1:73000). Частота носительства среди американскихармян составляет 1:7 [16].

Причина сохранения в современной средиземномор-ской популяции высокой частоты носительства MEFVостается неясной, однако сочетание ее с многочислен-ностью аллелей MEFV может свидетельствовать в поль-зу благоприятных условий для естественного отборагетерозигот-носителей этих аллелей, по аналогии с рас-пространенностью гена серповидноклеточной анемии вэндемичных очагах малярии.

Клиническая картина и диагноз

Продуктом MEFV является белок пирин, или марено-стрин (от латинского Mare Nostrum – Средиземноеморе) [11,12]. Одним из отличительных свойств пиринаявляется наличие В30.2-домена. Кроме того, в молекулепирина обнаружены 2 локуса потенциального связыва-ния с ядром, а α-спиральный и В-box-домены могутобеспечивать взаимодействие с другими белками. Всевыявленные в настоящее время мутации, ассоциирую-щиеся с ПБ, касаются изменений в В30.2-зоне пирина.

Экспрессия MEFV происходит почти исключительнов гранулоцитах и не наблюдается в лимфоцитах и моно-цитах [11]. Не обнаруживают экспрессию гена и в дру-гих тканях. Согласно основной в настоящее времярабочей гипотезе пирин является базовым регуляторомвоспалительного ответа нейтрофилов. Соответ ственно,структурные изменения в молекуле пирина могут изме-нить функцию контроля и способствовать постоянномупровоспалительному потенциалу нейтрофилов.

Немутантный пирин ингибирует адапторный белокAS):1–112. C, который кроме участия в апоптозе формируетядро инфламмасомного комплекса путем гомотипиче-ского взаимодействия с белком NLRP и каспазой, чтоведет к активации интерлейкина (ИЛ)-1 β. Инфламма -сома – макромолекулярная платформа в цитоплазме,устойчивая к внутриклеточным механизмам деградациибелков и, в силу этого, способная обеспечить реализа-цию провоспалительной активности клетки. Суще -ствует несколько разновидностей инфламмасом. ПриПБ и других семейных периодических лихорадкахосновное значение придают инфламмасоме на основебелка NLRP3 – криопирина. В качестве основной причины развития ПБ рассматривают утрату ингиби-торного эффекта мутантного пирина на AS):1–112. C и, какследствие, активацию каспазы-1 [17], либо формирова-ние пирином собственной инфламмасомы [18]. Однакороль мутаций домена B30.2 в развитии ПБ остаетсяспорной; возможно, пирин может проявлять как про-,

19

ТАБЛИЦА 1. Диагностический индекс для расчета риска

семейных периодических лихорадок

Возраст начала в мес.Абдоминалгии

Афтозный стоматит

Торакалгии

Диарея

Случаи заболевания в семье

0 – никогда2 – периодически или часто3 – постоянно

0 – никогда1 – периодически или часто2 – постоянно

0 – отсутствуют1 – имеются

0 – никогда1 – очень редко2 – иногда3 – часто

0 – отсутствуют1 - имеются

Диагностический индекс = (0,067 × возраст начала) + (1,494 ×абдоминалгии) – (1,504 × афтозный стоматит) + (1,958 × торакал-гии) + (0,901 × диарея) + (1,503 × случаи заболевания в семье)



ЛЕКЦИЯ



так и противовоспалительные свойства в зависимостиот конкретных условий. Значение мутантного пирина вусилении секреции ИЛ-1 β при ПБ подтверждаетсякупированием приступа ПБ при парентеральном введе-нии ингибиторов ИЛ-1 [19].

Таким образом, в настоящее время несомненнымдиагностическим критерием ПБ является выявлениегомозиготного носительства мутаций пирина. Однако у20% больных клинические признаки ПБ развиваютсяпри наличии только одной мутации. У таких пациентовсохраняют диагностическое значение клинические кри-терии болезни, в частности эффективность колхицина.Окончательный диагноз в этом случае может быть уста-новлен только через 6-12 месяцев наблюдения заэффектом колхицина.

Важное значение имеет осмотр пациента во времяпериодических приступов заболевания, которые про-являются лихорадкой в сочетании с абдоминалгиями,торакалгиями, артралгиями и другими, более редкими,проявлениями. Указанные проявления могут возникать

в различных сочетаниях или с разной периодичностью,обычно выделяют абдоминальный, торакальный, лихо-радочный, реже суставной варианты ПБ.

Болезнь возникает преимущественно в детском илиюношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуетсяхроническим течением с обострениями и ремиссиями,возникающими от разнообразных причин и через раз-личные сроки. Между приступами болезненные про-явления отсутствуют, а во время приступа болезнимногие пациенты сохраняют работоспособность.Приступы продолжаются от 12 ч до 3 суток, а затемсамостоятельно разрешаются. Продолжительность меж-приступного периода у одного и того же пациентасоставляет от нескольких дней до нескольких месяцев,иногда приступы следуют один за другим с промежутка-ми в 1-3 дня, но возможны и длительные ремиссии донескольких лет. Характерный признак болезни, имею-щий диагностическое значение, – стереотипность при-ступов. Пациенту, как правило, без труда удаетсяотличить боль и лихорадку, вызванные приступом

20

Пациент с периодической лихорадкойДиагностический индекс

>1,32 <1,32

Средиземноморское происхождениеи критерии ПБ

Да

Нет

MEVF

Длительность приступа

<3 дней ≥7 дней

TNFRS):1–112. F1A

3-6 дней

Рвота

Нет Да

Спленомегалия

Нет Да

MVK

Наблюдение 6-12 мес

Симптомы сохраняютсяВыздоровление или улучшение

Наблюдение 6-12 мес

Генетический тест отр.

Рис. 1. Алгоритм применения диагностического индекса риска семейных периодических лихорадок



ЛЕКЦИЯ



болезни, от подобных симптомов другого генеза.Лихорадка, которая у нелеченных больных, как пра-

вило, достигает высоких значений и сопровождаетсяпотрясающими ознобами, является практически посто-янным симптомом приступа. Выделение особой лихо-радочной формы болезни обосновывается тем, чтодругие симптомы, включая абдоминалгии, встречаютсяреже. Однако В.М. Арутюнян и соавт. полагают, чтоострый асептический серозит, хотя бы и кратковремен-ный, является облигатным проявлением болезни, всвязи с чем нецелесообразно расширять классифика-цию болезни за счет лихорадочной и суставной форм, адостаточно ограничиться тремя формами – абдоми-нальной, торакальной и смешанной [20].

Абдоминальный вариант наблюдается у 91% больных[11,12]. В основе абдоминального варианта ПБ лежитрецидивирующее доброкачественное воспаление сероз-ной оболочки брюшной полости с преобладанием экс-судативной реакции над пролиферативной, чтоподтверждается малым количеством спаек, несмотря начастоту приступов. В воспалительный процесс вовле-каются брыжейка, серозная оболочка кишки, печени,селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии обычно сопро-вождаются симптомами раздражения брюшины и вялойперистальтикой, что наряду с лихорадкой и лейкоцито-зом периферической крови создает существенные диф-ференциально-диагностические сложности и ведет кнеобоснованной лапаротомии.

Торакальный вариант, в основе которого лежит асеп-тический плеврит, наблюдается у 57% пациентов [11,12]. При рентгеноскопии грудной клетки во время при-ступа отмечают ограничение подвижности купола диа-фрагмы, небольшой выпот в синусе над диафрагмой,реже дисковидные ателектазы, все эти явления затемполностью исчезают, но у трети больных возникаютспайки.

Артрит и артралгии развиваются у 45% больных[11,12], очень редко как единственное проявлениеболезни. Суставные проявления имеют характер лету-чих артралгий, моноартрита, реже полиартрита, чащевовлекаются коленные и голеностопные суставы. Поокончании приступа эти явления полностью исчезают,не оставляя пролиферативных изменений. Ревматоид -ный фактор, антистрептококковые антитела не опреде-ляются.

Редко (13%) встречается рожеподобная эритема ввиде болезненных плотноватых пятен диаметром 10-15см обычно в области голеностопных суставов [11,12].

Самым тяжелым осложнением является АА-амилои-доз, строящийся из циркулирующего белка-предше-ственника S):1–112. AA, близкого С-реактивному белку. Частотаамилоидоза значительно отличается по данным разныхавторов. О.М. Виноградова на примере популяции быв-шего СССР указывает частоту амилоидоза 41,3%. Аме -риканские авторы, обследовавшие популяцию армян,проживающих в США, сообщают о низкой частотеамилоидоза – 2% [8,21]. В любом случае, прогнозболезни определяется наличием и тяжестью амилоидо-

за. Клинические проявления амилоидоза характерныдля АА-типа, при котором основным органом-мише-нью являются почки. В течении амилоидной нефропа-тии обычно удается выделить три стадии –протеинурическую, нефротическую и стадию почечнойнедостаточности. Особенностью амилоидоза являетсясохранение высокой протеинурии на стадии хрониче-ской почечной недостаточности [22]. Нелеченный АА-амилоидоз в рамках ПБ обычно прогрессирует быстрее,чем при других воспалительных заболеваниях: 5- и 10-летняя выживаемость составляет соответственно 48% и24%, соответственно, а при вторичном АА-амилоидозедругой этиологии – 77% и 44% [23].

Широко распространено мнение о наследственномхарактере амилоидоза при ПБ. Так, у больных ПБ сотягощенным по амилоидозу семейным анамнезомриск амилоидоза увеличивается в 6 раз [24]. Описан такназываемый фенотип II ПБ (некоторые исследователиставят под сомнение наличие фенотипа II, учитывая егоисключительную редкость [25]), при котором клиниче-ски выраженных приступов не бывает, однако развива-ется АА-амилоидоз. При этом у родственников нередкорегистрируется клиника несомненной ПБ.

Благодаря обнаружению в последние годы гена ПБ иего продукта – белка пирина показаны различные меха-низмы наследования ПБ и АА-амилоидоза. Пириннепосредственно не участвует в метаболизме S):1–112. AA, агены обоих белков располагаются в разных хромосомах(гены S):1–112. AA обнаружены в 11 хромосоме). Таким обра-зом, ПБ в настоящее время, подобно другим хрониче-ским воспалительным процессам, рассматривают вкачестве пускового фактора вторичного АА-амилоидо-за.

У больных ПБ описаны единичные наблюденияасептического менингита, перикардита, миалгий, узел-кового полиартериита, гломерулонефрита, пурпурыШенлейн-Геноха, клиническое значение которых невполне ясно [4]. Спленомегалия, как правило, сопут-ствует амилоидозу [4].

Оценка активности аутовоспалительных заболеваний

Первая попытка создания критериев активности ауто-воспалительных заболеваний была предпринята груп-пой ученых из Клиники Шиба (Израиль) в отношенииПБ [26]. В разработанной ими шкале учитываются воз-раст на момент начала заболевания, частота приступов,наличие артритов, рожеподобной эритемы и доза кол-хицина, необходимая для достижения ремиссии болез-ни. В 2005 г. ученые из той же клиники провелидополнительное исследование, в котором показалинедостаточность этой шкалы для корректной оценкиактивности болезни [27]. С использованием статистиче-ских методов были разработаны новые критерии тяже-сти ПБ (модифицированные критерии Тель Хашомер),которые отличаются для больных, принимающих и непринимающих колхицин [27].

21



ЛЕКЦИЯ



Эксперты рабочих групп EUROFEVER и EURO-TRAPS):1–112. попытались разработать единые критерииактивности семейных периодических лихорадок сиспользованием дельфийского метода и метода номи-нальных групп [28]. Для каждого заболевания быливыделены симптомы, которые, по мнению экспертов иопрошенных больных, свидетельствуют о его высокойактивности. В опроснике для больных содержатся еже-дневные сведения о наличии и выраженности симпто-мов в баллах. По завершении месяца сумма балловделится на количество дней в месяце (30 или 31): мак-симальной активности соответствует 13 баллов длякриопиринопатий и 16 баллов для ПБ, HIDS):1–112. и TRAPS):1–112. .

В 2014 г. был завершен второй этап данного исследо-вания [29]. Эксперты пришли к заключению, что шкалатолько с 2 возможными значениями для каждого при-знака (да/нет – 0/1 балл) проще и удобнее в примене-нии, не отличается от изначально предложенной почувствительности и специфичности и может быть уни-версальной системой оценки активности ПБ, криопи-ринопатий, TRAPS):1–112. и HIDS):1–112. . Оптимальный периодведения дневника, по мнению авторов исследования,составляет 3 месяца для ПБ и HIDS):1–112. , несколько меньшедля криопиринопатий и больше для TRAPS):1–112. . Вне зави-симости от длительности наблюдения общее число бал-лов делится на количество месяцев. К недостаткампредложенного метода относят необходимость длитель-ного наблюдения, а также возможную субъективнуюоценку выраженности симптомов больными.

Традиционными методами подтверждения воспали-тельной природы заболевания и оценки его активностиявляются подсчет лейкоцитов крови и измерение пока-зателей острофазового воспаления – СОЭ, уровняС-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других.

Нередко при аутовоспалительных заболеваниях раз-вивается анемия, как правило, нормохромная нормоци-тарная, которая является следствием хроническоговоспаления (анемия хронических заболеваний). Веду -щую роль в ее патогенезе играют провоспалительныецитокины – ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и интерферон-g[30,31]. Так, ФНО- α снижает эритропоэз за счет непо-средственного блокирующего действия на рост эритро-идных клеток-предшественниц и активации ихапоптоза в костном мозге [32–34]. ИЛ-6 также подав-ляет костномозговую пролиферацию эритроидных кле-ток-предшественниц, снижает синтез эритропоэтина,через стимуляцию печеночной продукции гепсидинаблокирует макрофагальное депо железа и его абсорб-цию энтероцитами [35].

В последнее время исследователи стали уделять вни-мание новому показателю активности воспаления –отношению нейтрофилы/лимфоциты – ОНЛ (в нормеоно равно 0,78-3,53 с медианой 1,65) [36]. Это надеж-ный маркер, который может быть легко определен порезультату клинического анализа крови. В настоящеевремя показана способность этого показателя отражатьактивность воспаления при ПБ. А. Ahsen и соавт. опре-деляли ОНЛ и концентрацию СРБ у 62 больных ПБ в

стадии ремиссии и 41 здорового человека [37]. КакОНЛ, так и концентрация СРБ у больных с ремиссиейПБ были выше, чем у здоровых людей. Отмечена уме-ренная корреляция между этими параметрами (r=0,449,p<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителеймутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассмат-ривать в качестве альтернативы СРБ при диагностикеактивного воспаления. В другом исследовании быловыявлено значительное повышение ОНЛ во время при-ступа ПБ [2,95 (1,91–3,46)], однако статистическизначимых различий его уровня между больными сремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхи-цином, и здоровыми людьми не отмечено [1,83(1,21–2,23) и 1,63 (1,41–2,33), соответственно] [38].Таким образом, данный показатель хорошо отражаетактивность воспаления во время приступа ПБ, но егоспособность выявлять субклиническую активность вос-паления остается сомнительной, особенно у больных,принимающих колхицин, который подавляет хемотак-сис нейтрофилов и снижает стимулирующее действиецитокинов на клетки костного мозга [39,40].

Поскольку аутовоспалительные заболевания нередкоосложняются развитием вторичного АА-амилоидоза,особое значение приобретает оценка другого маркераострой фазы воспаления – S):1–112. AA, отложение которого втканях является необходимым условием АА-амилоидо-генеза [41]. Снижение концентрации S):1–112. AA ниже 10 мг/лсвидетельствует о контроле активности аутовоспали-тельных заболеваний (ПБ, криопиринопатии, TRAPS):1–112. )и, следовательно, снижении риска развития и прогрес-сирования АА-амилоидоза [42,43].

А. Duzova и соавт. [44] сравнили эффективностьопре деления S):1–112. AA в оценке “остаточного” воспаленияпо сравнению с другими показателями острой фазы –СОЭ, СРБ, фибриногеном и ферритином. Повышеннаяконцентрация S):1–112. AA при отсутствии увеличения другихпоказателей была выявлена более чем у 5% больных склинической ремиссией ПБ, что указывает на болеевысокую чувствительность S):1–112. AA в диагностике субкли-нического воспаления.

Активность воспаления можно оценивать также поконцентрации различных про- и противовоспали -тельных цитокинов. Однако многие цитокины харак -теризуются коротким периодом полужизни из-засвязывания с мембранным или растворимым рецепто-ром, снижения высвобождения нейтрофилами илимоноцитами при наличии мутаций, в связи с чем кон-центрация цитокинов может повышаться только насамом раннем этапе воспалительного ответа и возвра-щаться к норме ко времени развития клиническихсимптомов заболевания [45].

В последние несколько лет появились данные о спо-собности белка S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; кальгранулин C)эффективно отражать активность аутовоспаления с еговедущим звеном – активацией нейтрофила. Этот белокотносится к семейству S):1–112. 100 кальций-связывающих бел-ков и может указывать на нейтрофильный патогенезвоспаления. Белок S):1–112. 100A12 выполняет функции алар-

22



ЛЕКЦИЯ



минов [46,47]: обеспечивает хемотаксис моноцитов итучных клеток в очаг воспаления [48,49], инициируетпровоспалительный каскад в клетках эндотелия, макро-фагах и лимфоцитах, увеличивает молекулярную адге-зию нейтрофилов к фибриногену и фибронектину иадгезию моноцитов к клеткам эндотелия in vitro [50].

Нами была изучена информативность этого показа-теля в диагностике аутовоспалительных заболеваний.Мы сравнили группу больных (n=46) с различнымиаутовоспалительными заболеваниями (34 – с ПБ и 12 –с другими семейными периодическими лихорадками –синдромом Макла-Уэллса, NOMID/CINCA и TRAPS):1–112. ) ссопоставимой по численности группой больныхаутоиммунными заболеваниями (n=45), в том числеАНЦА-ассоциированными васкулитами (n=22) и рев-матоидным артритом (n=16). Между группами не былоразличий по полу и возрасту. Среди изученных больныхвыделяли подгруппы пациентов с высокой клиническойактивностью и ремиссией.

У больных с активным течением ПБ и других семей-ных периодических лихорадок отмечены более высокиеуровни традиционных показателей воспаления – лейко-цитов, нейтрофилов, тромбоцитов, СОЭ, СРБ и фибри-ногена, по сравнению с больными, имеющимиремиссию заболевания. Однако наблюдаемые различиянередко оставались в пределах референсных значенийи, следовательно, изученные показатели не могликорректно отражать активность воспаления, причемтрадиционные маркеры воспаления изменялись при-близительно одинаково как при аутовоспалении, так ипри аутоиммунных процессах.

Реактивность S):1–112. 100A12 в сыворотке больных быласущественно выше, чем стандартных маркеров воспале-ния. У больных ПБ с активным течением средняя кон-центрация S):1–112. 100A12 была почти в 3 раза выше(р=0,000059), чем у больных с ремиссией заболевания.Концентрация этого маркера в сыворотке достоверноснижалась после достижения видимого клиническогоэффекта терапии колхицином. Однако, даже в условияхклинической ремиссии ПБ сывороточная концентрацияS):1–112. 100A12 превышала норму (120 нг/мл [51]) у всехнаблюдаемых больных, что свидетельствует в пользусохранения у этих больных остаточной активности вос-паления и при отсутствии клинических проявлений.Таким образом, S):1–112. 100A12 имеет преимущество передстандартными воспалительными маркерами по чувстви-тельности к субклинической остаточной активностивоспаления. К такому же выводу пришли А. Duzova исоавт. [44], заключив что чувствительность традицион-ных показателей воспаления достаточна лишь для оцен-ки воспаления в период активности ПБ.

Выявление сохраняющейся субклинической актив-ности воспаления при ПБ чрезвычайно важно, так какона является основной причиной развития и прогресси-рования осложнений, в первую очередь, вторичногоАА-амилоидоза. По-видимому, уровень S):1–112. 100A12 вкрови особенно чувствителен к эффектам колхицина,так как препарат, блокируя систему микротрубочек

нейтрофила, подавляет также секрецию S):1–112. 100A12, зави-симую от этой системы. Патогенетический смысл этогопроцесса заключается также в том, что состояние систе-мы микротрубочек определяет реализацию главногомеханизма повреждения ткани, связанного с выделени-ем нейтрофилами перекисных соединений (“респира-торный взрыв”). Таким образом, уровень S):1–112. 100A12прямо отражает выраженность нейтрофильной агрессиии одновременно является индикатором полноты колхи-цин-зависимой блокады нейтрофила. В связи с этим посывороточному уровню S):1–112. 100A12 можно предсказатьвероятность прогрессирования амилоидоза: по даннымнашего исследования у больных с прогрессирующимтечением амилоидной нефропатии уровень S):1–112. 100A12был значительно выше (р=0,039), чем у больных с мед-ленным темпом прогрессирования.

Изменение концентрации S):1–112. 100A12 в крови позволяетне только оценить активность аутовоспаления, но иодновременно выявить роль нейтрофила в его реализа-ции, а уровни S):1–112. 100A12 в период приступа ПБ, по-види-мому, являются биохимическим эквивалентом нетоза.Высокие значения S):1–112. 100A12, характерные практическиисключительно для ПБ, позволяют учитывать данныйпараметр при проведении дифференциальной диагно-стики. Концентрация S):1–112. 100A12 была ниже у больных скриопиринопатиями и TRAPS):1–112. по сравнению с больны-ми ПБ (p=0,00014). Эти различия сохранялись и приразделении больных по активности заболеваний. По-видимому, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. , в отличиеот ПБ, основную роль играют мак рофаги, а нейтрофилвыполняет вспомогательную функцию, что проявляетсяменее значительным повышением концентрацииS):1–112. 100A12. Тем не менее, при криопиринопатиях иTRAPS):1–112. уровень S):1–112. 100A12 также позволяет эффективно(р=0,00085) оценивать активность аутовоспаления, сни-жаясь в фазу ремиссии. У больных с активными ауто-иммунными заболеваниями концентрация S):1–112. 100A12также была заметно выше (p=0,0000000019), чем времиссию, однако не достигала значений, характерныхдля аутовоспалительных заболеваний. Таким образом,S):1–112. 100A12 является эффективным маркером для диффе-ренцирования аутовоспалительных и аутоиммунныхмеханизмов воспаления.

Лечение периодической болезни

Несмотря на наследственный характер ПБ в настоящеевремя существуют эффективные методы ее лечения. С1970 г. в практику вошел колхицин, который позволилне только предупреждать приступы болезни, но такжепроводить лечение и профилактику амилоидоза, чтосущественно улучшило прогноз больных. Механизмпротивовоспалительного действия колхицина можетбыть связан с торможением дегрануляции полиморф-ноядерных лейкоцитов, способностью уменьшать про-дукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистойстенки. Известный цитостатический эффект колхицинав применяемых дозах, по-видимому, незначителен.Ежедневный прием 1-2 мг колхицина позволяет прово-

23



ЛЕКЦИЯ



дить надежную профилактику приступов ПБ и амилои-доза. Терапевтическая доза при уже развившемся ами-лоидозе составляет 2 мг/сут. По данным клиники им.Е.М. Тареева колхицин эффективен даже у большин-ства больных с нефротическим синдромом, однакоэффект наступает не сразу, спустя 2-4 года постоянногоприема колхицина. Эффективность препарата при ами-лоидозе почек резко снижается на стадии почечнойнедостаточности, свидетельствующей о тяжести склеро-тических изменений.

Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в томчисле при многолетнем приеме. Нередко развивающая-ся в начале лечения диарея носит преходящий характери, как правило, не требует полной отмены препарата.

Приблизительно у 15-20% больных колхицин оказы-вается изначально неэффективным. Представление оПБ как о внешней инфламмасомопатии позволилорекомендовать назначение ингибиторов ИЛ-1 пациен-там, резистентным к лечению колхицином. В Рос -сийской Федерации зарегистрирован канакинумаб(Иларис®) – человеческие моноклональные IgG1 анти-тела к ИЛ-1, которые связываются с цитокином и бло-кируют его взаимодействие с рецепторами.Канакинумаб обладает длительным периодом полувы-ведения (21-28 дней), что позволяет вводить его под-кожно каждые 8 недель. Рекомендуемая стартовая дозау взрослых составляет 150 мг один раз в 4 недели, принеобходимости ее можно увеличить до 300 мг.

Эффективность и безопасность канакинумабаизучались у больных с различными аутовоспалитель -ными заболеваниями. В двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании,состоявшем из 3 час тей, 35 пациентов с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом (КАПС;синдром Макла-Уэллса у 33 и синдром NOMID/CINCAу 2) получали канакинумаб в течение 48 недель [52]. Вовремя части 1 всем пациентам вводили канакинумаб вдозе 150 мг подкожно. Если в течение 15 дней послевведения препарата наблюдался полный ответ (отсут-ствие активности или минимальная активность пооценке исследователя и концентрации СРБ и S):1–112. AA <10мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациентавключали в часть 2. Во время этой части до недели 24продолжали лечение канакинумабом или плацебо каж-дые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получалипо крайней мере две дозы канакинумаба, который вво-дили после завершения части 2 или в случае развитиярецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакину-маба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Вовремя двойной слепой части исследования ответ налечение сохранялся у всех 15 больных, получавшихканакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентовгруппы плацебо развивались обострения заболевания(p<0,001). В конце этой части исследования медианыконцентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группеканакинумаба и оставались повышенными в группеплацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход сплацебо на канакинумаб во время части 3 исследования

привел к быстрому уменьшению симптомов и сниже-нию концентрации острофазовых белков. К концу 48-недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28(90%) и 31 больного. Переносимость препарата былахорошей, хотя во время двойного слепого исследованиячастота предполагаемых инфекций в основной группебыла выше, чем в контрольной.

Эффективность канакинумаба была подтверждена вдвухлетнем открытом, многоцентровом исследовании у166 детей и взрослых со всеми тремя фенотипамиКАПС [53]. Полный ответ в течение первых 2 недельбыл достигнут у 85 (78%) из 109 пациентов, которыевпервые начали лечение канакинумабом, в то время каку остальных пациентов отмечался частичный ответ натерапию. Во время исследования рецидивы отсутство-вали у 90% больных. У этих пациентов концентрацииСРБ и S):1–112. AA снизились в течение первых 8 недель посленачала лечения и оставались нормальными до концанаблюдения. Эффективность препарата была в целомсопоставимой у пациентов с различными фенотипамиКАПС. Следует отметить, что лечение канакинумабомассоциировалось с нормализацией или стабилизациейаудиограмм и отсутствием прогрессирования наруше-ний зрения или амилоидоза почек (у 3 из 4 пациентов).Увеличение дозы канакинумаба или частоты инъекцийпотребовались у 24,1% больных, в основном детей ипациентов с более тяжелыми фенотипами КАПС.Основными нежелательными явлениями были инфек-ции, которые чаще всего были легкими или средне-тяжелыми.

Эффективность канакинумаба в дозе 150 мг один разв 4 недели (или 2 мг/кг у пациентов с массой тела ≤40кг) в лечении ПБ, резистентной к колхицину, былаустановлена в двойном слепом, рандомизированном,плацебо-контролируемом исследовании CLUS):1–112. TER, вкоторое включали также пациентов с гипер-IgD-син-дромом/дефицитом мевалонаткиназы (HIDS):1–112. /MKD) исиндромом TRAPS):1–112. [54]. В целом в этом исследованиипринимал участие 181 пациент, в том числе 63 больныхПБ. Длительность двойной слепой фазы составляла 16недель. Эффективность терапии оценивали на основа-нии мнения врачей об активности болезни, а такжелабораторных показателей (CРБ и S):1–112. AA). По частотеответа на лечение канакинумаб достоверного превосхо-дил плацебо. Сходные результаты были получены в двухдругих когортах больных, а также при анализе вторич-ных конечных точек (табл. 1).

Эффективность канакинумаба при ПБ, резистентнойк колхицину, можно продемонстрировать на примереследующего наблюдения.

Мужчина 38 лет, армянин по национальности.Примерно с 20 лет отмечал периодические боли в живо-те без четкой локализации, которые были неинтенсив-ными, не сопровождались симптомами раздражениябрюшины, возникали примерно 1-2 раз в год и длилисьоколо 3-4 дней. Диагностировали хронический пан-креатит. В 2013 г. в возрасте 38 лет появились отекиголеней до колен. При лабораторном обследовании

24



ЛЕКЦИЯ



25

выявлены признаки нефротического синдрома – суточ-ная протеинурия 3,2 г, альбумин крови 30,2 г/л, общийбелок 55,7 г/л, креатинин оставался в пределах нормы– 92 мкмоль/л (расчетная скорость клубочковой фильт-рации [СКФ] по CKD-EPI – 89 мл/мин), уровень СРБбыл умеренно повышенным – 1,29 мг/дл. В клиниче-ском анализе крови отмечалось некоторое повышениеСОЭ (25 мм/ч), остальные показатели оставались в пре-делах нормы. При гистологическом исследовании био-птата почки был выявлен АА-амилоид.

Похожее заболевание отмечалось также у старшегобрата пациента, у которого диагноз ПБ был подтвер-жден молекулярно-генетическим методом, проводилосьлечение колхицином. Однако эффект колхицина былчастичным – несмотря на назначение достаточной дозы2 мг/сут сохранялись приступы перитонита и лихорад-ки, болезнь осложнилась вторичным АА-амилоидозом.Умер от терминальной почечной недостаточности.

С учетом отягощенного по ПБ семейного анамнеза,было проведено молекулярно-генетическое исследова-ние: выявлена M694V/M694V мутация гена MEFV.Начата терапия колхицином в дозе 1,5 мг/сут. До нача-ла приема препарата сывороточная концентрацияS):1–112. 100A12 составила 782,2 нг/мл. В течение 6 месяцевлечения абдоминалгии не рецидивировали, однако приконтрольном обследовании сохранялся нефротическийсиндром, отмечено даже некоторое нарастание проте-инурии (суточная протеинурия 6,3 г, альбумин 25,9 г/л,общий белок 46,7 г/л), креатинин 105 мкмоль/л (СКФпо CKD-EPI 79 мл/мин). Уровень СРБ оставался в пре-делах нормы (0,72 мг/дл, норма до 0,8 мг/дл), СОЭ 15мм/ч. Концентрация S):1–112. 100A12 снизилась незначительнодо 673,5 нг/мл, что существенно выше нормы. На осно-вании прогрессирования амилоидной нефропатии ивысокой сывороточной концентрации S):1–112. 100A12 был сде-лан вывод о сохранении у пациента субклиническойактивности воспаления, и назначена антицитокиноваятерапия канакинумабом, доза колхицина увеличена до2,5 мг/сут. Через полгода лечения приступы ПБ не воз-никали, при контрольном обследовании выявлены сни-

жение суточной протеинурии до 1,3 г, нормализацияуровней альбумина и общего белка (41 г/л и 63 г/л,соответственно), СОЭ составляла 9 мм/ч. Продолженолечение канакинумабом, через год лечения протеин-урия снизилась до 0,37 г/л, переносимость леченияудовлетворительная. В настоящее время длительность-наблюдения за пациентом составила 3 года, сохраняетсяремиссия нефротического синдрома, функция почексохранна, воспалительные атаки отсутствуют.

У обсуждаемого пациента, несмотря на отсутствиетипичных перитонитов, принадлежность к народамЗакавказья и наличие заболевания в семье позволилизаподозрить ПБ. При обследовании была выявлена про-гностически неблагоприятная мутация пирина. У братапациента имелись несомненные признаки болезни,резистентной к колхицину, в то время как у самогопациента стертость клинических проявлений ПБзатрудняла оценку эффективности колхицина. Неин -формативным был также уровень СРБ – его концентра-ция была повышена незначительно в период активноготечения болезни и нормализовалась после назначенияколхицина, хотя амилоидная нефропатия, осложнившаяПБ, продолжала прогрессировать. Эффективным мар-кером воспалительной активности у пациента былоповышенное значение S):1–112. 100A12. Только назначениеканакинумаба позволило остановить прогрессированиеболезни.


Представленная нами проблема ПБ демонстрируетдостижения молекулярно-биологических исследованийв современной практической медицине, показываетвозможности диагностики и лечения на основе знанийо молекулярных механизмах ПБ. Последнее особенноважно с практических позиций, поскольку возможностьвыделения аутовоспалительных реакций с центральнойролью нейтрофила среди патофизиологических меха-низмов позволяет определить критерии индивидуально-го подхода к лечению с выбором патогенетическиобоснованного средства подавления активности ПБ.Главным препятствием в диагностике и лечении боль-ных ПБ остается низкая информированность врачей обэтом заболевании, хотя в этнических группах высокогориска заболевание встречается с частотой 1-3 на 1000.

1. Reimann H. Periodic diseases, Oxford, 1963.2. Reimann H. Periodic disease a probable syndrome including periodic fever,

benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia.JAMA 1948;136:239.

3. S):1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. A survey of 470 cases and review of the lit-erature. Am J Med 1967;43:227.

4. Виноградова О.М. Периодическая болезнь, М., Медицина, 1973.5. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван,

Айастан, 1989.6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extra-

cellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of domi-nantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97(1):133-44.

7. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spec-trum and broadening therapeutic horizons. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.

8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Phenotypic and genotypic char-acteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients fromthe Eurofever Registry. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.

9. Gattorno M, S):1–112. ormani M, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecularanalysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children.Arhtr Rheum 2008;58(6):1823

10. S):1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Familial Mediterranean Fever at the

ТАБЛИЦА 1. Эффективность канакинумаба в исследова-

нии CОВЕТ LUSTER

Канакинумаб Плацебо р

Частота ответа, n/N (%)ПБHIDS):1–112. /MKDTRAPS):1–112.

Оценка врача <2, n/N (%)ПБHIDS):1–112. /MKDTRAPS):1–112.

СРБ ≤10 мг/л, n/N (%)ПБHIDS):1–112. /MKDTRAPS):1–112.

S):1–112. AA ≤10 мг/л, n/N (%)ПБHIDS):1–112. /MKDTRAPS):1–112.

19/31 (61,3)13/37 (35,1)10/22 (45,5)

20/31 (64,5)17/37 (45,9)10/22 (45,5)

21/31 (67,7)15/37 (40,5)8/22 (36,4)

8/31 (25,8)5/37 (13,5)6/22 (27,3)

2/32 (6,3)2/35 (5,7)2/24 (8,3)

2/32 (9,4)2/35 (5,7)1/24 (4,2)

2/32 (6,3)2/35 (5,7)2/24 (8,3)

0/32 (0,0)1/35 (2,9)0,24 (0,0)

<0,00010,00200,0050

<0,00010,00060,0028

<0,00010,00100,0149

0,02860,07780,0235



ЛЕКЦИЯ



26

Millennium. Clinical spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 americanreferrals to the National Institutes of Health. Medicine 1998;77:268.

11. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member ofthe RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell1997;90:797.

12. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Mapping of a gene causing familialMediterranean fever maps to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med1992;326:1509.

13. Aksentijevich I, Pras E, Gruberg L, et al. Refined mapping of the gene causingfamilial Mediterranean fever, by linkage and homozygosity studies. Am J HumGenet 1993;53:451.

14. Levy E, S):1–112. hen Y, Kupelian A, et al. Linkage disequilibrium mapping places thegene causing familial Mediterranean fever close to D16S):1–112. 246. Am J Hum Genet1996;58:523.

15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Dominant inheritance in two familieswith familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1995;57:455.

16. Rogers D, S):1–112. hohat M, Petersen G, et al. Familial Mediterranean fever inArmenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J MedGenet 1989;34:168.

17. Chae JJ, Wood G, Richard K, et al. The familial Mediterranean fever protein,pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminalfragment. Blood 2008;112(5):1794-803.

18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z, et al. Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but notNF-kappaB, via AS):1–112. C oligomerization. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.

19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Treatment of familialMediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.

20. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетиче-ские и клинические аспекты). М., Медицинское информационное агент-ство, 2000.

21. S):1–112. chwabe A, Peters R. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100cases. Medicine 1974;53:453.

22. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: вопросы клиники и патогенеза. Автореф.дисс. докт. мед. наук. М, 1981.

23. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз ивыживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев). Терархив 1993;6:48.

24. S):1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. , et al. Familial Mediterranean fever in children:report of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloi-dosis. Eur J Pediatr 1997;23:156.

25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. A survey of phenotype II in famil-ial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2000;59:910.

26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Clinical differences between North African andIraqi Jews with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.

27. Mor A, S):1–112. hinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in FamilialMediterranean Fever. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.

28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. A preliminary score for the assessment ofdisease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (Auto-Inflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis2011;70(2):309-14.

29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validation of the auto-inflammato-ry diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. AnnRheum Dis 2014;73(12):2168-73.

30. Means RT, Krantz S):1–112. B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemiaof chronic disease. Blood 1992;80(7):1639-47.

31. Raj DS):1–112. C. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. S):1–112. emin ArthritisRheum 2009;38(5):382-8.

32. Rusten LS):1–112. , Jacobsen S):1–112. E. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha directly inhibitshuman erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors. Blood1995;85(4):989-96.

33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease inrheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow ery-throid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibodytherapy. Blood 2002;100(2):474-82.

34. Means RT, Krantz S):1–112. B. Inhibition of human erythroid colony-forming units bytumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.

35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Defective iron supply for erythro-poiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associ-ated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood 1996;87(11):4824-30.

36. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. What is the normal value of theneutrophИЛ-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes 2017;10.

37. Ahsen A, Ulu MS):1–112. , Yuksel S):1–112. , et al. As a new inflammatory marker for familialMediterranean fever: neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio. Inflammation 1357-62.

38. Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio in patients

with familial Mediterranean fever. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3. 39. S):1–112. troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Human neutrophil cytoskeletal

dynamics and contractility actively contribute to trans-endothelial migration. PloS):1–112. One 2013;8(4):e61377.

40. S):1–112. oriano A, Manna R. Familial Mediterranean fever: new phenotypes. AutoimmunRev 2012;12(1):31-7.

41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcomein systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.

42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S):1–112. , et al. Allelic variants in genes associated withhereditary periodic fever syndromes as susceptibility factors for reactive systemicAA amyloidosis. Genes Immun 2004;5(4):289-93.

43. Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Role of etanercept in the treatmentof tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: personal experi-ence and review of the literature. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.

44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Role of A-S):1–112. AA in monitoring subclin-ical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever. ClinExp Rheumatol 2003;21(4):509-14.

45. Manukyan GP, Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA, et al. Cytokine profile of Armenianpatients with Familial Mediterranean fever. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.

46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mechanisms of disease: a “DAMP” view ofinflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.

47. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclearweapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.

48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Mast cell and monocyte recruitment byS):1–112. 100A12 and its hinge domain. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.

49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulates CD2-dependent T cell activation vialinkage to protein tyrosine phosphatase (PTP)-PES):1–112. T. J Immunol Baltim Md1950. 2006;176(10):5898-907.

50. Newton RA, Hogg N. The human S):1–112. 100 protein MRP-14 is a novel activator ofthe beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils. J Immunol Baltim Md 1950 1998;160(3):1427-35.

51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Monitoring neutrophil activationin juvenile rheumatoid arthritis by S):1–112. 100A12 serum concentrations. ArthritisRheum 2004;50(4):1286-95.

52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinum-ab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Eng J Med 2009;360(23):2416-25.

53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Two-year results from an open-label,multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab inpatients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phe-notypes. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.

54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. A phase III pivotal umbrella trial ofcanakinumab in patients with autoinflammatory periodic fever syndromes(colchicine resistant FMF, HIDS):1–112. /MKD and TRAPS):1–112. ). Ann Rheum Dis 2016;75:615-6.

Familial Mediterranean fever: current concepts, diagnosis and treatment

V.V. Rameev, L.V. Kozlovskaya, Т.V. Tchegaeva,

M.V. Bogdanova, S.V. Moiseev

An article reviews the current coгияncepts oгияf pathoгияphysioгияloгияgy,clinical manifestatioгияns, diagnoгияsis and treatment oгияf FamilialMediterranean fever. The authoгияrs discuss methoгияds oгияf activityassessment and approгияaches toгия the treatment oгияf patients withcoгияlchicine resistant disease.

Keywords. Familial Mediterranean fever, autoinflamma-

tory diseases, pой каpдиологии инcтитутаirin, interleukin-1, inflammasome, S100A12,

АА-amyloidosis, cтитутаolcтитутаhicтитутаine, cтитутаanakinumab.




ЛЕКЦИЯ



27



Ассоциации синдрома старческой астении с ишемическим и геморрагическим риском у пациентов старческого возраста и долгожителей с острым коронарным синдромом

Н.Н. Соселия, Н.Х. Багманова, С.В. Виллевальде, Ж.Д. Кобалава

Российский университет дружбы народов, Москва

Цель. Изучить распространенность и клинические ассоциа-ции синдрома старческой астении (CCA) у пациентов стар-ческого возраста и долгожителей с острым коронарнымсиндромом (ОКС).

Материал и методы. У 130 пациентов в возрасте 75≥лет, госпитализированных с ОКС (67,7% женщин, среднийвозраст 82,7±4,7 лет), оценивали наличие ССА по скри-нинговому опроснику “Возраст не помеха”, когнитивныефункции (Mini-Mental State Examinatioгияn), базовую актив-ность в повседневной жизни (индекс Бартел), питание (MiniNutritioгияnal Assessment), моральное состояние (Philadelphiageriatric moгияrale scale) и двигательную активность. Риск сер-дечно-сосудистых и геморрагических осложнений опреде-ляли по шкалам GRACE, TIMI и CRUSADE.

Результаты. ССА диагностировали у 66,1% пациентов.Высокий риск смерти по шкале GRACE на госпитальномэтапе имелся у 60% и 60% пациентов с ОКС без подъемасгемента ST и с подъемом сегмента ST, соответственно, втечение последующих 6 мес – у 91% и 100%. У 53,1%пациентов выявили высокий риск по шкале TIMI, у 73,1% –высокий риск кровотечений по шкале CRUSADE. В группепациентов с ССА была выше доля женщин (p<0,05), часто-та артериальной гипертонии (p<0,01), инфаркта миокардав настоящую госпитализацию (р<0,05), инсульта (p<0,05),снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации<60 мл/мин/1,73 м 2 (p<0,05). Кроме того, у пациентов сССА наблюдался более высокий риск кровотечений пошкале СRUSADE (p<0,001), риск смерти по шкалам GRACE(p<0,001) и TIMI (p<0,001). Пациенты с индексом >140

баллов по шкале GRACE характеризовались более выра-женными изменениями психического статуса (р<0,05) идвигательной активности (p<0,01). У пациентов с индексом>5 баллов по шкале TIMI были выявлены более высокиебаллы по шкале “Возраст не помеха” (p<0,001), болеевыраженные нарушения базовой активности в повсед -невной жизни (p<0,001). Пациенты с высоким рискомкровотечений характеризовались более выраженнымипроявлениями ССА (p<0,001), нарушениями двигательнойактивности (p<0,01), базовой активности в повседневнойжизни (p<0,001).

Заключение. ССА наблюдался у 66,1% пациентов стар-ше 75 лет с ОКС и ассоциировался с большей частотой сер-дечно-сосудистых заболеваний, более высоким рискомсмерти и геморрагических осложнений.

Ключевые слова. Острый коронарный синдром,

старческий возраст и долгожители, синдром старче-

ской астении, гериатрические синдромы.


Впоследние десятилетия отмечается быстрый ростчисла пожилых пациентов, которые имеют высо-кий риск сердечно-сосудистых осложнений [1].

Благодаря успехам медицины, основанной на доказа-тельствах, заболеваемость и смертность при остромкоронарном синдроме (ОКС) значительно снизились,однако у пациентов старческого возраста и долгожите-лей прогноз не улучшился. В данной группе больныхзначительно ниже вероятность использования инвазив-ных диагностических и терапевтических вмешательств,в связи с чем сохраняется высокий риск неблагопри-ятных исходов [2,3].

Адрес: Москва, 117292, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ им. В.В. Виноградова

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57



Более старший возраст ассоциируется с неблагопри-ятными исходами при ОКС. По данным международ-ных регистров, доля лиц старше 75 лет среди всехпациентов с ОКС высокая, в то время как в рандоми-зированных клинических исследованиях пациентыстарческого возраста и долгожители представленынедостаточно [4-6], в связи с чем возникает вопрос оприменимости результатов таких исследований дляпациентов старше 75 лет с ОКС.

Старение сопровождается увеличением заболеваемо-сти и частоты госпитализаций. Неблагоприятным вари-антом старения является старческая астения (frailty –хрупкость) – ассоциированный с возрастом синдром,проявляющийся общей слабостью, медлительностьюи/или непреднамеренным снижением массы тела.Синдром старческой астении (ССА) сопровождаетсяснижением физической и функциональной активности,а также адаптационного и восстановительного резерва,что приводит к повышению риска развития зависимо-сти от окружающих, а также других неблагоприятныхмедицинских и функциональным исходов, ограниче-нию способности отвечать на внешние и внутренниестрессорные факторы [7-9]. Исследования последнихлет свидетельствуют о самостоятельном прогностиче-ском значении параметров коморбидности и ССА упациентов с ОКС [10], в частности ССА повышал рисксердечно-сосудистых заболеваний и смерти в 2,5-4 разау пациентов старше 65 лет за 3 года наблюдения [11].

Неоднозначным остается вопрос оценки риска смер-ти и кровотечений у пациентов старше 75 лет с ОКС. Вшироко используемых шкалах GRACE и TIMI возрастявляется одним из основных факторов градации риска[12-14]. Шкала CRUS):1–112. ADE включает коморбидность иснижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ),частота которых увеличивается с возрастом [15,16].Риск развития ишемических и геморрагических ослож-нений в этой группе пациентов может быть описан какперекрест: сочетание высокого риска кровотечений свысоким риском смерти. При этом шкала GRACEдостаточно точно предсказывает риск смерти у пожи-лых людей в отличие от шкалы CRUS):1–112. ADE, где площадьпод кривой (AUC) для пациентов в возрасте ≥75 летсоставляет всего 0,5 [17,18]. В европейских рекоменда-циях подчеркивается, что “высокий риск по шкалеCRUS):1–112. ADE не должен служить основанием для отказаот антитромботической терапии” [19].

Российские эпидемиологические данные по сердеч-но-сосудистой заболеваемости в старческом возрастеограничены [20,21]. Особенно актуальным являетсяизучение этой проблемы в аспекте ССА и его прогно-стического значения.

Целью исследования было изучение распространен-ности и клинических ассоциаций CCA у пациентовстарческого возраста и долгожителей с ОКС.

Материал и методыВ исследование включали пациентов с ОКС с подъемомили без подъема сегмента S):1–112. T, госпитализированных в кар-

диореанимационное отделение городской клиническойбольницы г. Москвы. Всем пациентам проводили стандарт-ное обследование и лечение в соответствии с рекоменда-циями [19,22-28].

ССА оценивали по скрининговому опроснику “Возрастне помеха” (табл. 1) и диагностировали при наличии ≥3баллов [29]. Когнитивные функции (концентрацию, внима-ние, немедленное и отсроченное воспроизведение услы-шанного материала) с начислением баллов за выполнениезаданий оценивали по краткой шкале оценки психическогостатуса (Mini-Mental S):1–112. tate Examination) [30]. Степень удов-летворенности жизнью определяли по шкале моральногосостояния (Philadelphia geriatric morale scale), наличие менее50 баллов расценивали как хорошее моральное состояние,51-67 баллов – удовлетворительное, ≥68 баллов – плохое[31]. При наличии менее 90 баллов из 100 возможных пошкале Бартела определяли умеренную и более выраженнуюзависимость пациента от посторонней помощи в повсе-дневной жизни [32]. Статус питания оценивали по кратко-му опроснику (Mini Nutritional Assessment). Риск развитиясиндрома мальнутриции выявляли у пациентов при нали-чии <23,5 баллов из 30 возможных. Синдром мальнутрициидиагностировали при наличии <17 баллов [33]. Функцио -нальную мобильность (общую устойчивость и параметрыходьбы) оценивали с использованием шкалы Functionalmobility assessment in elderly patient; нарушения общей дви-гательной активности выявляли при наличии <38 баллов[34]. Определяли индекс коморбидности Charlson с исполь-зованием онлайн калькулятора [35].

У пациентов с ОКС без подъема сегмента S):1–112. T риск счита-ли высоким, если индекс по шкале GRACE при госпитали-зации и в течение 6 мес составлял >140 и >118 баллов,соответственно, у пациентов с ОКС с подъемом сегментаS):1–112. T – >154 и > 124 баллов. Риск смерти или инфаркта мио-карда (ИМ) в ближайшие 2 недели оценивали по шкалеTIMI (>5 баллов – высокий риск). Для оценки риска боль-шого кровотечения в стационаре использовали шкалуCRUS):1–112. ADE (>40 баллов – высокий риск) [12-16].

Краткосрочный прогноз оценивали на основании дли-тельности и исходов госпитализации. Долгосрочные исходы(повторные госпитализации по сердечно-сосудистым при-чинам и смерть) определяли через 6 мес при телефонномопросе. Данные были получены для 110 (84,6%) пациентов.

Статистическая обработка результатов исследованияпроводилась с использованием пакета прикладных стати-стических программ S):1–112. tatistica, версия 12.0 с применением


28

ТАБЛИЦА 1. Опросник “Возраст не помеха”

Вопросы Да (1) Нет (0)

1

2

3

4

5

67

Похудели ли Вы на 5 и более кг за послед-ние 6 месяцев? (Вес)Испытываете ли Вы какие-либо ограниченияв повседневной жизни из-за сниженияЗРения или Слуха?Были ли у Вас в течение последнего годаТравмы, связанные с падением?Чувствуете ли Вы себя подавленным, груст-ным или встревоженным на протяжениипоследних недель? (Настроение)Есть ли у Вас проблемы с Памятью, понима-нием, ориентацией или способностью пла-нировать?Страдаете ли Вы недержанием Мочи?Испытываете ли Вы трудности в перемеще-нии по дому или на улице? (Ходьба до 100м/подъем на 1 лестничный пролет)

Пациент признается “хрупким” при 3 и более баллах

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57


http://clinpharm-journal.ru/rubric/originalnye-stati/


29

стандартных алгоритмов вариационной статистики.Различия средних величин и корреляционные связи счита-ли достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты

В исследование были включены 130 пациентов с ОКС(табл. 2). Инфаркт миокарда с подъемом сегмента S):1–112. T(ИМпS):1–112. T) диагностировали у 30 (23,1%) пациентов, ИМбез подъема сегмента S):1–112. T (ИМбпS):1–112. T) – у 68 (52,3%),нестабильную стенокардию (НС) – у 32 (24,6%).Коронароангиография была проведена у 54 (41,5%)

пациентов, чрескожное коронарное вмешательство – у44 (81,5%). Коронароангиография пациентам, госпита-лизированным с ИМпS):1–112. T, была выполнена в течение 60мин от поступления. В период госпитализации двойнаяантитромбоцитарная терапия предполагала применениеаспирина и тикагрелора у 20% больных, аспирина иклопидогрела – у 80%.

Средний балл по опроснику “Возраст не помеха”составил 2,9±1,4. У 86 (66,1%) пациентов диагностиро-ван ССА ( ≥3 положительных ответов). У 33 (25,4%)пациентов имелись 1-2 положительных ответа. Легкое,умеренное и тяжелое нарушение двигательной активно-сти выявлено у 75 (57,7%), 40 (30,8%) и 6 (4,6%) паци-ентов, соответственно. У 18 (13,8%) и 79 (60,8%)пациентов обнаружена легкая и умеренная зависимостьот посторонней помощи в повседневной жизни. Рискразвития мальнутриции имелся у 70 (53,8%) пациентов,у 2 (1,5%) больных был диагностирован синдром маль-нутриции. У 18 (13,8%) и 23 (17,7%) больных наблюдал-ся легкий и умеренный когнитивный дефицит. Пошкале “Philadelphia geriatric morale scale” нарушений убольшинства больных не было выявлено (рис. 1).

В группе пациентов с ССА была выше доля женщин,чаще встречались артериальная гипертония и инсульт ванамнезе, ИМ в настоящую госпитализацию, снижениеСКФ <60 мл/мин/1,73 м 2, а также были выше уровеньтропонина, креатинина сыворотки, индекс коморбид-ности Charlson (табл. 3). Выявлена прямая взаимосвязьколичества баллов по опроснику “Возраст не помеха” суровнем тропонина (r=0,29, p<0,05) и обратная – сСКФ (r=-0,2, p<0,05). Таким образом, “хрупкие” паци-енты характеризовались большей коморбидностью иболее выраженным нарушением функции почек.

Высокий риск смерти на госпитальном этапе имелсяу 60 (60%) и 18 (60%) пациентов с ОКСбпS):1–112. T и сОКСпS):1–112. T, соответственно, в течение последующих 6 мес– у 91 (91%) и 30 (100%) пациентов с ОКСбпS):1–112. T иОКСпS):1–112. T. Высокий риск по шкале TIMI определялся у69 (53,1%) больных, а высокий риск кровотечений пошкале CRUS):1–112. ADE (>40 баллов) – у 95 (73,1%). У паци-ентов с ССА наблюдался более высокий риск смерти пошкалам GRACE и TIMI и более высокий риск крово-

ТАБЛИЦА 2. Характеристика пациентов

Показатель Значение

Женщины, n (%)Возраст, годы (M±S):1–112. D)Курение, n (%)Стадия сердечной недостаточности по Killip, n (%)

IIIIIIIV

Артериальная гипертония, n (%)Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%)Фракция выброса левого желудочка, % (M±S):1–112. D)Фибрилляция предсердий, n (%)Сахарный диабет, n (%)Анемия, n (%)

88 (67,7)82,7±4,79 (6,9)

78 (60,0)38 (29,2)13 (10,0)1 (0,8)119 (91,5)42 (32,3)43,9±9,142 (32,3)35 (26,9)47 (36,2)

57,7

13,8 13,8

30,8

60,8

53,8 17,7

9,2

4,6

2,3

1,5

0

20

40

60

80

100

Шкала оценки двигательной активности

Шкала независимости в повседневной

жизни

Шкала оценки питания

Шкала оценки когнитивных

функций

Шкала оценки морального

статуса

Значительные нарушения Умеренные нарушения Легкие нарушения 8,5

25,4

66,1

Без

отклонений

Преастения

ССА

Рис. 1. Распространенность (%) гериатрических синдромов у обследованных пациентов

ТАБЛИЦА 3. Сравнение групп пациентов с ССА и без ССА

Без ССА,n=44

ССА, n=86

Женщины, n (%)Анамнез инфаркта миокарда, n (%)Инфаркт миокарда в настоящую госпитализацию, n (%)Артериальная гипертония, n (%)Инсульт в анамнезе, n (%)Анемия, n (%)Тропонин I, нг/млКреатинин, мкмоль/л (Me (IQR))

СКФCKD-EPI

<60 мл/мин/1,73 м2, n (%)Индекс коморбидности Charlson

26 (59,1)17 (38,6)24 (54,5)

38 (86,0)6 (13,6)11 (25,0)0,55±1,6681,5(78,5;104,5)21 (47,7)2,8±1,3

62 (72,1)*25 (29,0)*74 (86,0)**

81 (94,2)*27 (31,4)*36 (41,9)*9,35±22,00*100(85,0;118)**61 (70,9)*3,0±1,3*

Примечание: приведены M±S):1–112. D, если не указано иное, Me –медиана, IQR – межквартильный интервал. *p<0,05,**p<0,01 –достоверность различий между группами

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





течений по шкале СRUS):1–112. ADE (рис. 2).Пациенты с ОКСбпS):1–112. T и индексом >140 баллов по

шкале GRACE характеризовались более выраженнымиизменениями психического статуса и двигательнойактивности. У пациентов с ОКСпS):1–112. T достоверных раз-личий не выявлено. У пациентов с индексом >5 балловпо шкале TIMI были выявлены более высокие баллы пошкале “Возраст не помеха”, более выраженные наруше-ния базовой активности в повседневной жизни (индексБартел) (рис. 3).

Пациенты с высоким риском геморрагическихосложнений по шкале СRUS):1–112. ADE характеризовалисьболее выраженными проявлениями ССА, нарушениямидвигательной активности, базовой активности в повсе-дневной жизни (рис. 4).

Длительность госпитализации пациентов с ССА пре-вышала таковую пациентов без ССА (9,6±3,8 и 9,1±2,2суток; p<0,01). Во время госпитализации умер 1 паци-ент с ССА. У пациентов с ССА была недостоверновыше смертность в течение 6 мес (24,6 и 16,2%, p=0,3).

Обсуждение

Таким образом, пациенты с ССА характеризовалисьбольшей коморбидностью, более выраженными нару-шениями функции почек, высоким риском смерти икровотечений. Более выраженные проявления гериат-рических синдромов отмечались у пациентов с болеевысокими баллами по шкалам GRACE, TIMI иCRUS):1–112. ADE.

Хрупкость является важным прогностическим мар-кером внутрибольничной смертности и основных сер-дечно-сосудистых событий у пожилых пациентов сОКС высокого риска. Новые данные о значении хруп-кости у таких пациентов привели к формированиюновой парадигмы оценки эффективности лечения иподходов к оценке состояния больных как при поступ-лении, так и при длительном наблюдении. При клини-ческом обследовании пациентов старческого возраста идолгожителей целесообразно оценивать коморбидностьи гериатрические синдромы, в том числе хрупкость.При длительном наблюдении необходимо оценивать нетолько традиционные конечные точки, такие как смер-тельные и несмертельные сердечно-сосудистые ослож-нения или повторные госпитализации, но испецифичные для данной категории пациентов: инва-лидизация, формирование зависимости, качествожизни [1].

В нашем исследовании у 66,1% пациентов старческо-го возраста и долгожителей с ОКС был диагностированССА, который ассоциировался с высоким риском смер-ти и кровотечений, оцененным по традиционным стра-тификационным клиническим шкалам, что непротиворечит данным литературы [36,37]. В проспек-тивном исследовании у 202 пациентов старше 75 лет сИМ 1 типа оценивали частоту ССА и его влияние нанеблагоприятные исходы в течение 20 месяцев [38].Частота ССА составила всего 35,1%. Пациенты с ССАхарактеризовались более старшим возрастом (83,8±5,7 и81,6±4,1 лет, p<0,01), высокой коморбидностью (арте-риальная гипертония, сахарный диабет, перенесенныйИМ, дислипидемия), более высоким риском смерти пошкалам GRACE (154,4±23,1 и 141±20,6 баллов,p<0,001), TIMI (4,6±1,1 и 3,4±1,1 балла, p<0,001) и кро-вотечений по шкале CRUS):1–112. ADE (48,2±14,5 и 34,1±12,9

30

144±22 162±36***

0

50

100

150

200

GRACE

4,5±1,1 4,9±1,1***

0

1

2

3

4

5

6

TIMI

40,9±10,3

47,4±9,9***

0

10

20

30

40

50

60

CRUS):1–112. ADE

ССА нет ССА есть

Рис. 2. Риск смерти и кровотечений в зависимости от нали-

чия ССА. ***p<0,001

27

34 30*

37**

0

10

20

30

40

Психический статус (MMS):1–112. E)

Способность к передвижению

GRACE>140 баллов GRACE<140 баллов

87

95***

80

84

88

92

96

Психический статус (MMS):1–112. E)

TIMI>5 баллов TIMI<5 баллов

3,26

2,5***

0

1

2

3

4

Возраст не помеха

Рис. 3. Гериатрические синдромы в зависимости от риска

по шкалам GRACОВЕТ E и TIMI. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

34

89

38**

98***

0

20

40

60

80

100

Способность к передвижению

Индекс Бартел

CRUS):1–112. ADE>40 баллов

CRUS):1–112. ADE<40 баллов

3,1

2,0***

0

1

2

3

4

Возраст не помеха

Рис. 4. Гериатрические синдромы в зависимости от риска

по шкале CОВЕТ RUSADE. **p<0,01, ***p<0,001

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





баллов, p<0,001), что согласуется с нашими данными. Ухрупких пациентов была значительно выше частотапервичной конечной точки, включавшей в себя внутри-больничную смерть и нефатальный повторный ИМ(9,9% и 1,5%, p=0,006), а также комбинации смерти,ИМ и инсульта (11,3 и 1,5%, p=0,002). В целом пациен-ты с ССА характеризовались более высокой смерт-ностью (8,5 и 0,8%, p=0,004). В нашем исследованиисмертность пациентов с ССА в ближайшие 6 мес такжебыла недостоверно выше, чем у пациентов без ССА.


ССА был диагностирован у 66,1% пациентов старческо-го возраста и долгожителей, госпитализированных сОКС. Эти пациенты в основном были представленыженщинами, характеризовались большей коморбид-ностью, более выраженным снижением функции почек,более высоким риском смерти и кровотечений.Установлены ассоциации ССА с уровнем тропонина иСКФ, что может иметь значение для неблагоприятногопрогноза у таких пациентов.

1. Padilla IM, Asenjo RM, Zamora HB. Management of acute coronary syndromesin geriatric patients. Heart Lung Circul 2017;26(2):107-13.

2. Dégano IR, Elosua R, Marrugat J. Epidemiology of acute coronary syndromes inS):1–112. pain: estimation of the number of cases and trends from 2005 to 2049. Rev EspCardiol (Engl Ed) 2013;66:472–81.

3. Alegre O, Ariza-S):1–112. olé A,Vidán MT, et al. Impact of frailty and other geriatric syn-dromes on clinical management and outcomes in elderly patients with non–S):1–112. T-segment elevation acute coronary syndromes: rationale and design of theLONGEVO-S):1–112. CA Registry. Clin Cardiol 2016;39:373–7.

4. Alexander KP, Newby LK, Cannon CP, et al. American Heart AssociationCouncil on Clinical Cardiology; S):1–112. ociety of Geriatric Cardiology. Acute coronarycare in the elderly, part I: non–S):1–112. T-segment elevation acute coronary syndromes:a scientific statement for healthcare professionals from the American HeartAssociation Council on Clinical Cardiology, in collaboration with the S):1–112. ociety ofGeriatric Cardiology. Circulation 2007;115:2549–69.

5. Alexander KP, Newby LK, Armstrong PW, et al; American Heart AssociationCouncil on Clinical Cardiology; S):1–112. ociety of Geriatric Cardiology. Acute coronarycare in the elderly, part II: S):1–112. T-segment elevation myocardial infarction: a scientif-ic statement for healthcare professionals from the American Heart AssociationCouncil on Clinical Cardiology, in collaboration with the S):1–112. ociety of GeriatricCardiology. Circulation 2007;115:2570–89.

6. De Luca L, Olivari Z, Bolognese L, et al. A decade of changes in clinical charac-teristics and management of elderly patients with non-S):1–112. T elevation myocardialinfarction admitted in Italian cardiac care units. Open Heart 2014;1(1):e000148.

7. Halter JB, Hazzard WR. Hazzard's geriatric medicine and gerontology (6th ed.),2009.

8. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: Evidence for aphenotype. J Gerontol 2001;56(3):M146-156.

9. Lang PO, Michel JP, Zekry D. Frailty syndrome: A transitional state in a dynam-ic process. Gerontology 2009;55(5):539-49.

10. Kuller LH, Lopez OL, Mackey RH, et al. S):1–112. ubclinical сardiovascular disease anddeath, dementia, and coronary heart disease in patients 80+ years. J Am CollCardiol 2016;67(9):1013-22.

11. Bandeen-Roche K, Varadhan R, Zhou J, Fried L. Initial manifestations of frailtycriteria and the development of frailty phenotype in the women's health and agingstudy II. J Gerontol 2008;63(9):984–90.

12. www.gracescore.org/website/default.aspx?ReturnUrl=%2f.13. Fox KA, Fitzgerald G, Puymirat E, et al. S):1–112. hould patients with acute coronary dis-

ease be stratified for management according to their risk? Derivation, external val-idation and outcomes using the updated GRACE risk score. BMJ Open 2014;4:e004425.

14. www.timi.org/index.php?page=calculators.15. www.crusadebleedingscore.org.16. S):1–112. ubherwal S):1–112. , Bach RG, Chen AY, et al. Baseline risk of major bleeding in non-

S):1–112. T-segment-elevation myocardial infarction: the CRUS):1–112. ADE (Can Rapid riskstratification of Unstable angina patients S):1–112. uppress ADverse outcomes with Earlyimplementation of the ACC/AHA guidelines) bleeding score. Circulation 2009;119:1873–82.

17. Arisa-S):1–112. ole A, Formiga F. Lorente V et al. Efficacy of bleeding risc scores in elder-ly patients with acute coronary syndromes. Rev Esp Cardiol 2014;67(6):463-70.

18. Faustino A, Mota P, S):1–112. ilva J. Non-S):1–112. T-elevation acute coronary syndromes inoctogenarians: Applicability of the GRACE and CRUS):1–112. ADE scores. Rev PortCardiol 2014;33(10):617-27.

19. 2015 ES):1–112. C Guidelines for the management of acute coronary syndromes inpatients without persistent S):1–112. T-segment elevation: The Task Force for theManagement of Acute Coronary S):1–112. yndromes in Patients without Persistent S):1–112. T-S):1–112. egment Elevation of the European S):1–112. ociety of Cardiology (ES):1–112. C). Eur Heart J

2016;37(3):267-315. 20. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени участников регистра РЕКОРД-3.

Российский регистр острого коронарного синдрома “РЕКОРД-3”. Харак -теристика пациентов и лечение до выписки из стационара. Кардио логия2016;4:16-24.

21. Гиляров М. Ю., Желтоухова М. О, Константинова Е. В и др. Особенностилечения острого коронарного синдрома у пожилых: опыт городской клини-ческой больницы 1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия вкардиологии 2017;13(2):164-170.

22. 2017 ES):1–112. C Guidelines for the management of acute myocardial infarction inpatients presenting with S):1–112. T-segment elevation: The Task Force for the manage-ment of acute myocardial infarction in patients presenting with S):1–112. T-segment eleva-tion of the European S):1–112. ociety of Cardiology (ES):1–112. C). Eur Heart J 2018;39(2):119-77.

23. Руда М.Я., Аверков О.В., Панченко Е.П., Явелов И.С. Диагностика и лече-ние больных c острым коронарным синдромом без подъема сегмента S):1–112. Tэлектрокардиограммы. Часть 1. Кардиология 2017;57(8):80–100.



26. Руда М.Я., Аверков О.В., Панченко Е.П., Явелов И.С. Диагностика и лече-ние больных c острым коронарным синдромом с подъемом сегмента S):1–112. Tэлектрокардиограммы (часть 1). Неотложная кардиология 2014;1:42–62.

27. Руда М.Я., Аверков О.В., Панченко Е.П., Явелов И.С. Диагностика и лече-ние больных c острым коронарным синдромом с подъемом сегмента S):1–112. Tэлектрокардиограммы (часть 2). Неотложная кардиология 2014;2:36–61.

28. Руда М.Я., Аверков О.В., Панченко Е.П., Явелов И.С. Диагностика и лече-ние больных c острым коронарным синдромом с подъемом сегмента S):1–112. Tэлектрокардиограммы (часть 3). Неотложная кардиология 2014;3:40–62)

29. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Остапенко В.С. и др. Валидация опросникадля скрининга синдрома старческой астении в амбулаторной практике.Успехи геронтологии 2017;30(2):236-42.

30. Folstein MF, Folstein S):1–112. E, MCHugh PR. “Mini-mental state”. A practicalmethod for grading the cognitive state of patients for the clinican. J Psychiat Res1975;12:189-98.

31. Lawton MP. The Philadelphia Geriatric Center Morale S):1–112. cale: a revision. JGeron tol 1975;30:85-9.

32. Mahoney F, Barthel D. Functional evaluation: the Barthel Index. Maryland S):1–112. tateMed J 1995;14:61-5.

33. Guigoz YY, Vellas B, Garry PJ. Mini Nutritional Assessment: a practical assess-ment tool for grading the nutritional state of elderly patients. Facts Res Geront1994;2:15-59.

34. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining and instru-mental activities of daily living. Gerontologist 1969;9(3):179-86.

35. Charlson M, Pompei P, Ales K, Mackenzie C. A new method of classifying prog-nostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J ChronicDis 1987;40(5):373-83.

36. Avezum A, Makdisse M, S):1–112. pencer F, et al. Impact of age on management and out-come of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of AcuteCoronary Events (GRACE). Am Heart J 2005;149:67–73.

37. Veerasamy M, Edwards R, Ford G, et al. Acute coronary syndrome among olderpatients: a review. Cardiol Rev 2015;23:26–32.

38. Alonso S):1–112. alinas GL, S):1–112. anmart ín Fernández M, Pascual Izco M, et al. Frailty is ashort-term prognostic marker in acute coronary syndrome of elderly patients. EurHeart J Acute Cardiovasc Care 2016;5:434–40.

Association of frailty with the risk of ischemic andhemorragic events in the elderly patients with acutecoronary syndrome

N.N. Soselia, N.Kh. Bagmanova, S.V. Villevalde,

Zh.D. Kobalava

Aim. Toгия assess the prevalence and clinical assoгияciatioгияns oгияffrailty in the elderly patients with acute coгияroгияnary syndroгияme(ACS).

Material and methods. We evaluated frailty (natioгияnal val-idated questioгияnnaire), physical disability (Barthel index), func-tioгияnal moгияbility, nutritioгияnal status (Mini Nutritioгияn Assessment),coгияgnitive functioгияn (Mini Mental State Examinatioгияn), moгияrtalityand hemoгияrrhagic risk (GRACE, TIMI, CRUSADE scales) in 130patients aged oгияf 75 years (82.7±4.7 years, arterial hyperten-≥sioгияn in 91.5%, previoгияus myoгияcardial infarctioгияn in 32.3%, atrialfibrillatioгияn in 32.3%, diabetes in 26.9%) admitted withmyoгияcardial infarctioгияn (75.4%) oгияr unstable angina (24.6%).

31

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





Results. Frailty was diagnoгияsed in 66.1% oгияf patients.Accoгияrding toгия the GRACE scale, the risk oгияf in-hoгияspital deathwas high in 60% oгияf patients with noгияn-ST-segment elevatioгияnmyoгияcardial infactioгияn and 60% oгияf patients with ST-segmentelevatioгияn myoгияcardial infarctioгияn, while the risk oгияf death within6 moгияnths was high in 91% and 100% oгияf patients, respective-ly. TIMI scoгияre (>5 poгияints) indicated the high risk oгияf death in53% patients, and CRUSADE scoгияre (>40 poгияints) indicatedthe high risk oгияf bleedings in 73.1% oгияf patients. Patients withfrailty were moгияre likely toгия be woгияmen (p<0.05 vs. patientswithoгияut frailty), had a higher incidence oгияf arterial hypertensioгияn(p<0.01), myoгияcardial infarctioгияn at index hoгияspitalizatioгияn(p<0.05), GFR <60 ml/min/1.73 m 2 (p<0.05). Frailty wasalsoгия assoгияciated with a higher risk oгияf bleeding (CRUSADEscale, p<0.001) and death (GRACE and TIMI scales,

p<0.001). Patients with GRACE scoгияre >140 poгияints had moгияreproгияnoгияunced coгияgnitive dysfunctioгияn (p<0.05) and decreasedfunctioгияnal moгияbility (p<0.01). Patients with TIMI scoгияre >5poгияints presented with a higher scoгияre oгияn a frailty scale(p<0.001) and moгияre significant daily physical disability(p<0.001). Patients with СRUSADE scoгияre >40 poгияints had ahigher frailty scoгияre (p<0.001) and moгияre significant impair-ment oгияf functioгияnal moгияbility (p<0.01) and daily physical activi-ty (p<0.001).

CОВЕТ onclusion. Frailty oгияccurs in 66.1% oгияf the elderly patientswith ACS and is assoгияciated with an increased prevalence oгияfcardioгияvascular diseases, higher risk oгияf moгияrtality and bleeding.

Keywords. Acтитутаute cтитутаoronary syndrome, elderly, frailty,

geriatricтитута syndromes.


32

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





Цель. Оценить диагностическое значение референсныхпоказателей маркера сепсиса в диагностике синдромасистемной воспалительной реакции (ССВР) и сепсиса упациентов с нозокомиальной пневмонией (НП).

Материал и методы. В исследование были включены100 пациентов (68 мужчин; средний возраст 62,1±7,2 лет) сНП, которых распределили на следующие группы: 1-я(n=33) – без ССВР, 2-я (n=29) – с 1-2 критериями ССВР,3-я (n=38) – с сепсисом, 4-я (n=8) – с тяжелым сепсисом и5-я (n=3) – с септическим шоком. Результаты анализа пре-сепсина оценивали в соответствии с технической докумен-тацией: <200 пг/мл – сепсис может быть исключен; >300пг/мл – системная инфекция (сепсис) возможна; >500пг/мл – умеренный риск развития системной инфекции(тяжелый сепсис); >1000 пг/мл – высокий риск развитиясистемной инфекции (тяжелый сепсис/септический шок).Диагностическую значимость уровня пресепсина опреде-ляли с помощью построения ROC кривых и измерения пло-щади под кривой (area under the curve – AUC).

Результаты. Значения AUC в первых трех группахсоставили 30,1%, 44,4% и 64,5% и указывали на низкоедиагностическое значение концентрации пресепсина. AUCбыла достаточно высокой (75,2%) только у пациентов стяжелым сепсисом. Выявлена статистически значимая кор-реляционная связь между уровнями пресепсина и сыворо-точного креатинина (r=0,439; р<0,001).

Заключение. Результаты ROС-анализа у пациентов сНП свидетельствует о невысоком диагностическом значе-нии референсных показателей маркера сепсиса пресепси-на у больных с умеренно выраженными признаками ССВР.Информативность данного показателя повышалась у паци-ентов с принаками тяжелого сепсиса. Интерпретироватьсодержание пресепсина у пациентов с НП следует с учетомкомплекса клинических и лабораторно-инструментальныхданных.

Ключевые слова. Нозокомиальная пневмония, пре-

сепсин, маркеры сепсиса, инфекционные осложнения,

диагностика сепсиса.


Нозокомиальная пневмония (НП) является однойиз наиболее распространенных нозокомиальныхинфекций, возникающих в отделении реанима-

ции и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. Согласномеждународным исследованиям смертность от НП нафоне искусственной вентиляции легких достигает 4,4%(95% доверительный интервал [ДИ] 1,6-7,0) на 30-йдень и 5,9% (95% ДИ 2,5-9,1) на 60-й день [2]. НПсопровождается развитием системной воспалительнойреакции, а также приводит к развитию сепсиса, что тре-бует быстрой диагностики и адекватной антибактери-альной терапии (АБТ). Хотя смертность пациентов сНП и сепсисом постепенно снижается, она по-прежне-му остается высокой [3].

Высокий уровень смертности от сепсиса в опреде-ленной степени связан с трудностями его диагностики[4,5]. Клинические критерии характеризуются низкойчувствительностью и специфичностью [6], что можетприводить как к гипердиагностике, так и гиподиагно-стике сепсиса. Критерии диагностики и классификациисепсиса были предложены на конференции AmericanCollege of Chest Physicians (ACCP)/S):1–112. ociety of CriticalCare Medicine (S):1–112. CCM) еще в 1992 г. Последние поправ-ки в данные критерии были внесены в марте 2016 г., вчастности было исключено понятие “тяжелого сепсиса”[7,8]. Особую сложность представляют клиническиеситуации, когда существует риск развития раннегопослеоперационного сепсиса, например, после обшир-ных хирургических вмешательств (абдоминальных,кардиохирургических, торакальных операций) [9].

Для послеоперационного периода характерно разви-тие синдрома системной воспалительной реакции(ССВР), который зависит от типа и объема оперативно-го вмешательства, а также возможных интраоперацион-ных осложнений. Его бывает сложно отличить отраннего сепсиса на фоне НП или других инфекций [10-13]. Поэтому необходим универсальный диагностиче-ский маркер, который позволил бы клиницисту судитьо наличии сепсиса на фоне различных инфекционныхосложнений, в частности НП. С этой целью в настоя-щее время используют С-реактивный белок и прокаль-цитонин. Изучается также диагностическое значениелейкоцитарного индекса интоксикации, фактора некро-

33

Диагностическое значение референсных показателей маркера сепсиса пресепсина у пациентов с нозокомиальной пневмонией

Т.Е. Морозова, М.В. Лукина, М.А. Чукина, Т.Б. Андрущишина, О.А. Вартанова

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва

Адрес: Москва, 119882, Б. Пироговская, д. 2, стр. 6.

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





за опухоли-α, интерлейкина-6 [14]. На данные маркерывозлагались большие надежды, однако все они имеютряд недостатков и не позволяют своевременно диагно-стировать ранний послеоперационный сепсис [15-17].

Одним из современных маркеров сепсиса являетсяпресепсин – растворимый аминоконцевой фрагменткластера дифференцировки (CD) маркерного белкаCD14. Пресепсин высвобождается в кровоток при акти-вации моноцитов. В доклинических и клиническихисследованиях было показано, что он является высоко-чувствительным и высокоспецифичным маркером сеп-сиса. Однако чувствительность и специфичностьпресепсина в ранней диагностике сепсиса, а также воз-можность использования биомаркера для оценки еготяжести, динамики состояния пациента на фоне лече-ния и прогноза остаются неясными. Мало изученовлияние сопутствующей патологии, медикаментознойтерапии, генетических факторов на уровень пресепсина[18,19].

Целью исследования было оценить диагностическоезначение референсных значений уровня пресепсина вдиагностике ССВР и сепсиса у пациентов с НП.

Материал и методыВ ретроспективное исследование включали пациентов сНП, которые находились в отделениях реанимации иинтенсивной терапии университетской клинической боль-ницы 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Диагноз НП№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия вустанавливали в соответствии с клиническими рекоменда-циями (Нозокомиальная пневмония у взрослых, 2016 г.)[20], сепсиса – на основании критериев ACCР/S):1–112. CCM 2001г. [21]. Пациенты с установленным диагнозом сепсисаполучали терапию согласно стандартам и протоколам веде-ния больных сепсисом (S):1–112. urviving S):1–112. epsis Campaign, 2012 г.).

Концентрацию пресепсина в крови определяли в экс-пресс-лаборатории УКБ 1 методом иммунохемилюми-№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия внесцентного анализа (автоматический анализаторPATHFAS):1–112. T LS):1–112. I Medience Corporation). Результаты интер-претировали в соответствии с технической документацией:<200 пг/мл – сепсис может быть исключен; >300 пг/мл –системная инфекция (сепсис) возможна; >500 пг/мл – уме-ренный риск развития системной инфекции (тяжелый сеп-сис); >1000 пг/мл – высокий риск развития системнойинфекции (тяжелый сепсис/септический шок).

Анализировали следующие переменные: возраст, пол,наличие и характер оперативного вмешательства, уровеньпресепсина, длительность искусственной вентиляции лег-ких (ИВЛ), результаты микробиологического исследования,клиренс креатинина и летальность.

С помощью ROC анализа площади под кривой оценива-

ли диагностическое значение уровня пресепсина при раз-личных клинических состояниях [22]. При анализе площа-ди под кривой (AUC ROC) использовали следующиезначения для определения диагностического значениямодели: 50-60% – неудовлетворительное, 60-70% – среднее,70-80% – хорошее, 80-90% – очень хорошее, 90-100% –отличное.

Статистический анализ выполнен с помощью пакетастатистических программ IBM S):1–112. PS):1–112. S):1–112. S):1–112. tatistics 18.0. Данныепредставлены в виде средних значений и стандартныхотклонений, медиан и интерквартильного размаха.Доверительные интервалы для частоты рассчитывали наоснове биномиального распределения. Достоверность раз-личий частот определяли при помощи критерия χ2 (для таб-лиц 2×2 – в точном решении Фишера). Достоверностьразличий средних арифметических значений в группахопределяли при помощи дисперсионного анализа.Поскольку величина коэффициента эксцесса у пресепсинадостаточно большая, даже в группе более 30 человекиспользование параметрических методов статистики можетбыть некорректным. Поэтому помимо дисперсионного ана-лиза, использовали непараметрические методы, определялидостоверность различия средних рангов между двумя груп-пами с помощью критерия U Mann-Whitney-Wilcoxon, амежду тремя и более группами с помощью критерияKruskal–Wallis. Различия считали статистически достовер-ными при р<0,05.


В ретроспективное исследование были включены 100пациентов с НП, которых распределили на следующиегруппы: 1-я – отсутствие критериев ССВР, 2-я – нали-чие 1-2 критериев ССВР, 3-я – сепсис, 4-я – тяжелыйсепсис, 5-я – септический шок (табл. 1). В группахпациентов без ССВР и с 1-2 критериями ССВР уровеньпресепсина был достоверно ниже, чем в группах паци-ентов с сепсисом, в то время как между группами паци-ентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическимшоком он существенно не различался (табл. 2).

Уровень пресепсина не зависел от локализациидополнительного очага инфекции (табл. 3). Исклю -чение составили пациенты с сочетанием НП и нозоко-миального трахеобронхита, ассоциированного спроведением ИВЛ, у которых уровень пресепсина былдостоверно выше, чем в других группах (р=0,029).

Также был проведен анализ уровня пресепсина упациентов, перенесших различные типы оперативныхвмешательств (табл. 3). У больных, которым быливыполнены кардиохирургические и торакальные вме-шательства, а также у пациентов, находившихся в отде-

34

ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов с нозокомиальной пневмонией

Показатели 1 группа, нет критериев ССВР

2 группа, 1-2 критерия ССВР

3 группа,сепсис

4 группа, тяжелый сепсис

5 группа,септический шок

Число больныхМуж/женСредний возраст [диапазон], летПослеоперационный период, дниИВЛ, дниВозбудители

грам (+)грам (-)грам (+)/грам (-)

Летальность, n (%)

3320/1362,2 [22-87]2911

28013 (39,9)

2719/862,2 [22-80]2010

00014 (51,4)

2920/962,06 [24-77]2017

512417 (58,2)

86/261,6 [38- 77]78

3626 (75,0)

33/062,1 [38-69]33

0002 (66,7)

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





лении гнойной хирургии, уровень пресепсина былдостоверно выше, чем у других больных (р=0,011,р=0,019 и р=0,002, соответственно) (табл. 3). В то жевремя он не отличался между указанными группами(р=0,712, р=0,885 и р=0,658 соответственно).

AUC, рассчитанная с помощью ROC-анализа, убольных НП без ССВР и с 1-2 критериями ССВР соста-вила 30,1% (95% ДИ 19,7-40,5) и 44,4% (95% ДИ 32,0-56,1), соответственно. что указывало на низкоедиагностическое показателя при данных состояниях(рис. 1). У пациентов с сепсисом значение AUC достиг-ло 64,5% (95% ДИ 51,6-71,4), что также свидетельство-вало о невысоком диагностическом значенииконцентрации пресепсина. Значение AUC было диагно-стически значимым только у пациентов с развернутойклинической картиной тяжелого сепсиса – 75,2% (95%ДИ 65,0-85,1). У 3 пациентов с септическим шокомзначение AUC не рассчитывали.

Результаты ROC-анализа также показали, что уро-вень пресепсина не позволял с достаточной точностьюпредсказать относительный риск летального исхода(AUC 65,4%; 95% ДИ 54,6-76,2).

Выявлены положительные корреляционные связиуровня пресепсина с сывороточной концентрациейкреатинина (r=0,439; р<0,001, рис. 2), потребностью впроведении искусственной вентиляции легких и ее дли-

35

ТАБЛИЦА 2. Уровень пресепсина у обследованных пациентов

Показатели 1 группа, нет критериев ССВР

2 группа, 1-2 критерия ССВР

3 группа,сепсис

4 группа, тяжелый сепсис

5 группа,септический шок

Пресепсин (пг/мл)среднийдиапазон

р (U тест Maнн-Уитни)

637±419307-5320,004

888±517318-18010,010

2095±1107526-25160,056

1575±1318812-21250,502

1821±2169555-27380,141

ТАБЛИЦА 3. Уровень пресепсина в зависимости от нали-

чия дополнительного очага инфекции или характера опе-

ративного вмешательства

n М±m (пг/мл) р*

Инфекционный очагНозокомиальный бронхитПеритонитНевыявленный очаг инфекцииИнфекции области хирургическоговмешательства

Характер оперативного вмешательстваКардиохирургические операцииАбдоминальные операции Торакальные операцииОперации на крупных сосудах и аортеСанация гнойного очага в отделении гнойной хирургии

1651813

3134181011

1926,4±1280,81543,9±2778,91018,3±1273,11687,0±1283,0

1255,0±827,01489,9±544,5526,6±422,0633,4±422,01456,0±388,0

0,0290,9550,5030,786

0,0110,0190,5780,4250,002

Примечание: *Kruskal–Wallis

Пациенты без ССВР AUC=30,1% (95% ДИ 19,7-40,5)

Пациенты с 1-2 критериями ССВРAUC=44,4% (95% ДИ 32,0-56,1)

Пациенты с сепсисомAUC=64,5% (95% ДИ 51,6-71,4)

Пациенты с тяжелым сепсисомAUC 75,2% (95% ДИ 65,0-85,1)

Рис. 1. Результаты RОCОВЕТ анализа уровня пресепсина в различных группах пациентов с НП

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





тельностью (r=0,530; р=0,002), наличием полимикроб-ной ассоциации (r=0,298; р=0,034).


У пациентов, перенесших различные оперативные вме-шательства и находящихся на искусственной вентиля-ции легких в отделении интенсивной терапии,значительно повышается риск развития НП и сепсиса.В данной ситуации необходим точный диагностиче-ский маркер, позволяющий диагностировать сепсис,развившийся на фоне НП. Соответственно, целесооб-разно оценить возможность применения заявленныхпроизводителем референсных значений пресепсина сдифференциально-диагностической целью в даннойкогорте пациентов. Однако в большинстве исследова-ний референсные значения данного маркера определя-ли у здоровых добровольцев. Так, в исследованияхD. Giavarina и соавт. [23] и С. Chenevier-Gobeaux исоавт. [24] у пациентов без ССВР референсные значе-ния пресепсина не превышали 184 и 202 пг/мл, соответ-ственно. Однако они не анализировались у больных сочагом инфекции, у которых отсутствовал ССВР илиимелись только 1-2 критерия ССВР. Кроме того, вомногих исследованиях сравнивали значение уровняпресепсина и других общепринятых маркеров – С-ре -ак тивного белка и прокальцитонина [19].

Полученные нами данные свидетельствуют о невы-соком значении референсных значений концентрацийпресепсина в диагностике сепсиса у пациентов с НП вобычной клинической практике. В связи с этим приинтерпретации содержания пресепсина следует учиты-вать как клинические, так и лабораторно-инструмен-тальные данные. Необходимо проведение дополни-тельных исследований для изучения уровня пресепсинау пациентов с предполагаемым сепсисом на фоне НПили других инфекционных осложнений (перитонита,медиастинита, трахеобронхита и др.), так как он можетотличаться у больных разного профиля. В двух исследо-ваниях референсные значения уровня пресепсина упациентов, которым проводилась ИВЛ, и больных синтрабдоминальными инфекциями были сопостави-

мыми с таковыми у пациентов с сепсисом [25,26].Наши данные демонстрируют высокое диагностическоезначение концентрации пресепсина у пациентов с НП,сочетавшейся с ИВЛ-ассоциированным трахеобронхи-том и сепсисом. В исследовании J. Bojan и соавт. былаотмечена высокая информативность уровня пресепсинау пациентов с НП, развившейся на фоне ИВЛ, и сепси-сом [27].

Полученные нами данные во многом согласуются срезультатами исследований, продемонстрировавшихчеткую зависимость между сывороточными уровнямикреатинина и пресепсина у пациентов с нарушениемфункции почек [28,29]. Наличие такой связи свидетель-ствует о необходимости более тщательного изучениясодержания пресепсина у пациентов с нарушениемфункции почек, в частности с острым почечнымповреждением, развившимся в раннем послеопера-ционном периоде или индуцированным сепсисом, припроведении сеансов заместительной почечной терапии.

Наше исследование имеет ряд ограничений, основ-ным из которых является ретроспективный дизайн.Кроме того, мы не оценивали концентрацию пресепси-на в динамике.


Результаты ROС-анализа свидетельствует о невысокомдиагностическом значении референсных показателеймаркера сепсиса пресепсина у больных с умеренновыраженными признаками ССВР на фоне НП, хотяинформативность показателя повышалась у пациентовс принаками тяжелого сепсиса. Интерпретироватьсодержание пресепсина у пациентов с НП следует сучетом других клинических и лабораторно-инструмен-тальных данных.

1. Vincent J-L, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence andoutcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302:2323–9

2. Bekaert M, Timsit J-F, Vansteelandt S):1–112. , et al. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: a reappraisal using causal analysis. Am J Respir Crit CareMed 2011;184:1133–9.

3. Dombrovskiy VY, Martin AA, S):1–112. underram J, Paz HL. Rapid increase in hospital-ization and mortality rates for severe sepsis in the United S):1–112. tates: a trend analysisfrom 1993 to 2003. Crit Care Med 2007;35:1244–50.

4. S):1–112. lade E, Tamber PS):1–112. . The S):1–112. urviving S):1–112. epsis Campaign: raising awareness to reducemortality. Crit Care 2003;7(1):1-2.

5. Mayr FB, Yende S):1–112. , Angus DC. Epidemiology of severe sepsis. Virulence 2014;5(1):4-11.

6. Kalanuria AA, Zai W, Mirski M. Ventilator-associated pneumonia in the ICU.Crit Care 2014;18:208

7. Bone RC, Balk RA, et al. American College of Chest Physicians (ACCP)/S):1–112. ocietyof Critical Care Medicine (S):1–112. CCM);1992;20(6):864-74.

8. S):1–112. inger M, Deutschman C, et al. The Third International Consensus Definitionsfor S):1–112. epsis and S):1–112. eptic S):1–112. hock (S):1–112. epsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810.

9. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение:практическое руководство. 3-е изд. Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфан -да. 2013, 350 с.

10. S):1–112. toppelkamp S):1–112. , Veseli K, S):1–112. tang K, et al. Identification of predictive early bio-markers for sterile-S):1–112. IRS):1–112. after cardiovascular surgery. PLOS):1–112. One 2015;10(8):e0135527.

11. S):1–112. tubljar D, S):1–112. kvarc M. Effective strategies for diagnosis of systemic inflammatoryresponse syndrome (S):1–112. IRS):1–112. ) due to bacterial infection in surgical patients. InfectDisord Drug Targets 2015;15(1):53-6.

12. Moore LJ, Moore FA. Early diagnosis and evidence-based care of surgical sepsis.J Intensive Care Med 2013;28(2):107–17.

13. Chao A, Chou WH, Chang CJ, et al. The admission systemic inflammatoryresponse syndrome predicts outcome in patients undergoing emergency surgery.Asian J S):1–112. urg 2013;36(3):99-103.

14. Cinel I, Opal S):1–112. M. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer. CritCare Med 2009;37:291–304

15. Marshall JC, Reinhart K; International S):1–112. epsis Forum. Biomarkers of sepsis. CritCare Med 2009;37:2290-8.

16. Pierrakos C, Vincent JL. S):1–112. epsis biomarkers: a review. Crit Care 2010;14:R15.

36

Рис. 2. Зависимость уровня пресепсина от уровня креати-

нина

Креатинин, мг/л

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0

Прес

епси

н, пг/

мл

12000

10000

8000

6000

4000

2000

0

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





17. S):1–112. amraj RS):1–112. , Zingarelli B, Wong HR. Role of biomarkers in sepsis care. S):1–112. hock2013;40:358-65.

18. Zhang X, Liu D, LiuY-N, et al. The accuracy of presepsin (sCD14-S):1–112. T) for thediagnosis of sepsis in adults: a meta-analysis. Crit Care 2015;19:323.

19. Вельков В.В. Пресепсин – новый высокоэффективный биомаркер сепсиса.Клинико-лабораторный консилиум 2012;42(2):56–62.

20. Гельфанд Б.Р. (ред.). Нозокомиальная пневмония у взрослых. М., МИА,2016, 176 с.

21. Mitchell M. Levy, Mitchell P. Fink, et al. 2001 International S):1–112. epsis DefinitionsConference S):1–112. CCM/ES):1–112. ICM/ACCP/ATS):1–112. /S):1–112. IS):1–112. . Intensive Care Med 2003;29:530–8.

22. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. 2007, 488 с.23. Giavarina D, Carta M. Determination of reference interval for presepsin, an early

marker for sepsis. Biochem Med (Zagreb) 2015;25(1):64-8.24. Chenevier-Gobeaux C, Trabattoni E, Roelens M, et al. Presepsin (sCD14-S):1–112. T) in

emergency department: the need for adapted threshold values? Clin Chim Acta2014;427:34-6.

25. S):1–112. panuth E, Giannitsis E. Diagnosis of sespis and monitoring of weaning frommechanical ventilation in critical ill patients by PATHFAS):1–112. T Presepsin. 20thIFCC-EFLM European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medi -cine. 2013, Milan, Italy, T022.

26. Vodnik T, Kaljevic G, Tadicet T, al. Presepsin (sCD14-S):1–112. T) in preoperative diag-nosis of abdominal sepsis. Clin Chem Lab Med 2013;51(10):2053-62.

27. Jovanovic B, Duric O, Markovi ć-Denic L, et al. Prognostic value of solubleCD14-S):1–112. T (presepsin) in diagnosis of ventilator-associated pneumonia and sepsisin trauma patients. Vojnosanitetski pregled 2017; Online First February.

28. Bagshaw S):1–112. M, George C, Bellomo R. Early acute kidney injury and sepsis: a mul-ticentre evaluation. Crit Care 2008;12:R47

29. Lai TS):1–112. , Wang CY, Pan S):1–112. C et al. Risk of developing severe sepsis after acute kid-ney injury: a population-based cohort study. Crit Care 2013;17(5):R231.

Diagnostic value of reference levels of the sepsismarker presepsin in patients with nosocomial pneumonia

T.E. Morozova, M.V. Lukina, M.A. CОВЕТ hukina,

T.B. Andrushishina, O.A. Vartanova

Aim. Toгия assess the diagnoгияstic value oгияf the reference levels oгияfpresepsin in the diagnoгияsis oгияf the systemic inflammatoгияry

respoгияnse syndroгияme (SIRS) and sepsis in patients with noгияsoгия-coгияmial pneumoгияnia (NP).

Material and methods. We recruited 100 patients (68men, mean age oгияf 62.1 ± 7.2 years) with NP whoгия were distrib-uted intoгия the groгияups oгияf patients withoгияut SIRS (n = 33), with1 toгия 2 SIRS criteria (n = 29), sepsis (n = 38), severe sepsis(n = 8) and septic shoгияck (n = 3). Presepsin levels were evalu-ated accoгияrding toгия the technical doгияcumentatioгияn: <200 pg/ml– sepsis can be excluded; >300 pg/ml – systemic infectioгияn(sepsis) is poгияssible; >500 pg/ml – moгияderate risk oгияf systemicinfectioгияn (severe sepsis); >1000 pg/ml – high risk oгияf sys-temic infectioгияn (severe sepsis/septic shoгияck). The diagnoгияsticvalue oгияf the presepsin levels was determined by ROC curvesploгияts and measuring the area under the curve (AUC).

Results. The AUC values in the first three groгияups were30.1%, 44.4% and 64.5%, and indicated a loгияw diagnoгияsticvalue oгияf presepsin coгияncentratioгияn. AUC was high enoгияugh(75.2%) oгияnly in patients with severe sepsis. There was a sta-tistically significant coгияrrelatioгияn between presepsin and creati-nine levels (r = 0.439, p <0.001).

CОВЕТ onclusions. ROS analysis in patients with NP indicates aloгияw diagnoгияstic value oгияf the reference presepsin levels inpatients with the signs oгияf SISR while it was higher in patientswith severe sepsis. Presepsin levels in patients with NPshoгияuld be interpreted cautioгияusly taking intoгия accoгияunt the oгияtherclinical and laboгияratoгияry data.

Keywords. Nosocтитутаomial pой каpдиологии инcтитутаneumonia, pой каpдиологии инcтитутаresepой каpдиологии инcтитутаsin, markers

of sepой каpдиологии инcтитутаsis, infecтитутаtious cтитутаompой каpдиологии инcтитутаlicтитутаations, diagnosis of sepой каpдиологии инcтитутаsis.


37

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





Цель. Изучение эффективности и безопасности биоанало-га ритуксимаба (Ацеллбия ®, ЗАО "БИОКАД", Россия) влечении АНЦА-ассоциированных васкулитов.

Материал и методы. В исследование включали пациен-тов с АНЦА-ассоциированным васкулитом, диагноз кото-рого был установлен в соответствии с критериями,принятыми на конференции в Чапел-Хилл (2012 г.), и крите-риями Американской коллегии ревматологов. Все пациен-ты получали терапию ритуксимабом. Активность васкулитаоценивали с помощью индекса BVAS v.3. У всех пациентовизмеряли число CD19+-лимфоцитов в крови.

Результаты. В исследование были включены 42 пациен-та с АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том числе 29– с гранулематозом с полиангиитом, 12 – с микроскопиче-ским полиангиитом и 1 – с эозинофильным гранулемато-зом с полиангиитом. У 10 пациентов ритуксимаб применялидля индукционной терапии, в том числе у 2 – в качествепрепарата первой линии. Тридцать два пациента получалиподдерживающую терапию ритуксимабом. Медиана дли-тельности наблюдения составила 12 мес (6;26). Через 1 и 3месяца после начала терапии у всех пациентов наблюда-лась деплеция В-лимфоцитов. Через 6 мес репопуляция В-лимфоцитов выявлена у 9 (20%) пациентов. Индукционнаятерапия ритуксимабом привела к снижению медианыиндекса BVAS с 16 (10;24) до 1 (0;4) через 3 мес и до 0 (0;2)через 6 мес. При поддерживающей терапии ритуксимабомпризнаки активности васкулита отсутствовали как через 3,так и 6 мес. Нежелательные явления включали в себя инфу-зионные реакции умеренной степени тяжести (у 2), моче-вую (у 3) и бронхолегочную инфекции (у 5),гипогаммаглобулинемию (у 2), сохранявшуюся в течение 12месяцев, и остроченную нейтропению (у 1).

Заключение. Биоаналог ритуксимаба был эффектив-ным и относительно безопасным препаратом в терапииАНЦА-ассоциированных васкулитов.

Ключевые слова. АНЦА-ассоциированные васкули-

ты, ритуксимаб, биоаналог.


Генно-инженерные биологические препараты(ГИБП), согласно определению Европейскогоагентства по лекарствам (EMA), – это лекарствен-

ные средства, активной субстанцией которых являетсябиологическое вещество, полученное или выделенноеиз биологического источника при помощи биотехноло-гических методов (технология рекомбинантной ДНК,методы гибридом и моноклональных антител и т.д.). Вревматологии ГИБП обычно применяют в случае рези-стентности заболевания к терапии стандартными имму-носупрессивными средствами.

Системные васкулиты, ассоциированные с антитела-ми к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), включают всебя гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопи-ческий полиангиит (МПА) и эозинофильный грануле-матоз с полиангиитом (ЭГПА). Выделяют две фазылечения АНЦА-ассоциированного васкулита – индук-цию ремиссии (обычно в течение 3-6 месяцев) и под-держивающую терапию, которую продолжают в течениепо крайней мере 2 лет. Стандартная схема индукцион-ной терапии предполагает применение циклофосфа -мида внутрь или внутривенно в сочетании сглюкокортикостероидами. После достижения ремиссиидозу кортикостероидов постепенно снижают (в идеаледо 7,5 мг или полной отмены), циклофосфамид отме-няют и назначают поддерживающую терапию (чащевсего применяют азатиоприн, реже – метотрексат, апри их непереносимости – лефлуномид или мико фе -нолат мофетил) [1-3]. В последние годы как дляиндукционной, так и поддерживающей терапии АНЦА-ассоциированных васкулитов используют ритуксимаб,вызывающий деплецию CD20+-лимфоцитов. В реко-мендациях Европейской антиревматической лиги(EULAR) по лечению АНЦА-ассоциированных васку-литов, опубликованных в 2016 г., указано, что ритукси-маб может быть использован не только при наличиирезистентности к циклофосфамиду, но и как препаратпервой линии [4].

Сложная методика производства ГИБП определяетих высокую стоимость, а также невозможность получе-ния точной копии оригинального препарата, в связи с

38

Оценка краткосрочной эффективностии безопасности биоаналога ритуксимаба при АНЦА-ассоциированных васкулитах

П.И. Новиков1, А.С. Зыкова2, Е.М. Щеголева1, Н.М. Буланов1,

И.О. Смитиенко3, С.В. Моисеев1,2

1Клиника внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии им. Е.М. Тареева, Университетская клиническая больница 3, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в

2Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова3Медицинский центр “К+31”, Москва

Адрес: Москва, 119435, ул. Россолимо, 11/5. Клиника им.Е.М. Тареева

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





чем воспроизведенные препараты называют не “джене-риками”, а “биоаналогами” [5]. Завершение патентовна некоторые биологические препараты привело к уве-личению количества биоаналогов на отечественном изарубежном рынке (около 20 новых препаратов запоследние годы) [6]. Преимуществом биоаналоговперед оригинальными ГИБП является более низкаястоимость, однако важное значение имеет подтвержде-ние их сопоставимой эффективности и безопасности.Перед регистрацией биоаналогов проводится многосту-пенчатый анализ свойств воспроизведенного и ориги-нального биологического препаратов. В его основележат сравнительные исследования in vitro, направлен-ные на оценку структурных и функциональных разли-чий между биоаналогом и оригинальным препаратом.Доклинические исследования in vivo должны прово-диться на чувствительном к действию препарата видеживотного. Цель клинических исследований – доказатьэквивалентность показателей фармакокинетики, фар-макодинамики (при наличии соответствующих марке-ров), безопасности, эффективности и иммуногенностибиоаналога и оригинального биологического препара-тов в целевой популяции пациентов. Для оценкиэффективности и безопасности биоаналогов могут бытьиспользованы также результаты неконтролируемыхисследований, которые проводятся в обычной клиниче-ской практике.

Целью ретроспективного когортного исследованиябыло изучение эффективности и безопасности индук-ционной и поддерживающей терапии биоаналогомритуксимаба (Ацеллбия ®) у пациентов с различнымиАНЦА-ассоциированными васкулитами.

Материал и методы В исследование включали пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА,диагноз которых соответствовал определениям Амери -канской коллегии ревматологов (ACR) и современной клас-сификации, принятой на конференции в Чапел-Хилл(США) в 2012 г. [7,8]. Все пациенты подписали информи-рованное согласие на введение биоаналогичного препарата.

В качестве биологического препарата использовали био-аналог ритуксимаба – препарат Ацеллбия ® (ЗАО “БИО-КАД”, Российская Федерации). Для индукции ремиссииритуксимаб применяли в дозе 2000 мг (4 инфузии по 500 мгс интервалом 7 дней), а для поддерживающей терапии – вдозе 1000 или 500 мг каждые 6 месяцев. Перед инфузиейпроводили премедикацию метилпреднизолоном в дозе 250мг внутривенно, парацетамолом в дозе 500 мг внутрь иантигистаминным препаратом внутримышечно.

Для оценки активности определяли Бирмингемскийиндекс активности (BVAS):1–112. v.3). У всех пациентов измеряликоличество CD19+-лимфоцитов.

Был проведен описательный статистический анализ спомощью программы IBM S):1–112. PS):1–112. S):1–112. S):1–112. tatistics 19. Для качествен-ных переменных приведены число и процент, для количе-ственных – медианы и межквартильный размах.


Характеристика пациентов. В исследование быливключены 42 пациента с различными АНЦА-ассоции-рованными васкулитами, в том числе 29 – с ГПА, 12 –

с МПА и 1 – с ЭГПА (табл. 1). Среди пациентов пре-обладали женщины. Средний возраст составил 54,2±6,5лет. У 25 (59,5%) больных были выявлены АНЦА к про-теиназе-3, у 13 (30,9%) – АНЦА к миелопероксидазе. У30 больных диагноз был подтвержден при гистологиче-ском исследовании биоптатов слизистой оболочкиверхних дыхательных путей или орбиты.

У большинства больных наблюдалось поражение лег-ких и почек, в том числе с развитием геморрагическогоальвеолита у 12 (28,5%) и быстропрогрессирующегогломерулонефрита (БПГН) у 10 (23,8%). Поражениеверхних дыхательных путей выявлено у 34 (80,9%)пациентов, органа зрения – у 16 (38,1%), подскладоч-ный стеноз гортани – у 5 (11,9%).

Характеристика терапии. У 10 больных ритуксимабприменяли для индукции ремиссии, в том числе у 2 – вкачестве препарата первой линии. Восемь пациентовполучали индукционную терапию ритуксимабом приразвитии обострения васкулита (ранее для индукцион-ной терапии использовали циклофосфамид или метот-рексат). У 32 больных проводили поддерживающуютерапию ритуксимабом. Биоаналог ритуксимабаиспользовали в качестве поддерживающего препаратапосле индукционной терапии ритуксимабом (у 28 паци-ентов), циклофосфамидом (у 3) или метотрексатом (у1). Медиана стартовой дозы преднизолона составила 50мг (40;80) в группе пациентов, получавших индукцион-ную терапию, и 5 мг (0;7,5) в группе пациентов, полу-чающих поддерживающую терапию (рис. 1).

Оценка эффективности терапии. Медиана наблюде-ния составила 12 месяцев (6;26). У всех 10 пациентовиндукционная терапия ритуксимабом позволиладостичь ремиссии АНЦА-ассоциированного васкулита.Медиана BVAS):1–112. снизилась с 16 (10;24) до 1 (0;4) через 3мес и до 0 (0;2) через 6 мес (рис. 2), а медиана дозыпреднизолона – до 25 мг (15;40) и 10 мг (5;20), соответ-ственно (рис. 1).

У пациентов, получавших поддерживающую терапиюритуксимабом, медиана значений BVAS):1–112. указывала на

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2018, 27 (2) 39

ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов

Показатели Значение

Средний возраст, годыЖенщины, nДиагноз, nГПАМПАЭГПА

Висцеральные проявления, nПоражение легких/геморрагический альвеолитПоражение почек/БПГН Поражение верхних дыхательных путейПодскладочный стеноз гортаниПоражение органа зрения

Гранулема орбитыПоражения органа слухаПоражение периферической нервной системы

Рецидив заболевания, nАНЦА, nАнтитела к миелопероксидазеАнтитела к протеиназе-3

54,2±6,527

29121

32/1230/1034616412840381325

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57



отсутствие активности (0;1) как через 3, так и 6 мес. У 8пациентов были полностью отменены глюкокортико-стероиды.

Через 1 и 3 мес у всех пациентов наблюдалась депле-ция В-лимфоцитов (рис. 2). Через 6 мес репопуляцияВ-лимфоцитов выявлена у 9 (20%) пациентов.

Оценка безопасности терапии. Профиль безопасностибиоаналогичного препарата ритуксимаба был удовле-творительным. Инфузионные реакции умеренной сте-пени тяжести, которые не потребовали отменыпрепарата, зарегистрировали у 2 (4,8%) пациентов. Ин -фек ционные осложнения отмечались у 8 (19,0%) паци-ентов и включали в себя инфекции мочевыводящихпутей у 3 и инфекции дыхательных путей у 5. Во всехслучаях антибактериальные препараты применяливнутрь с положительным эффектом. У 2 (4,8%) пациен-тов отмечена гипогаммаглобулинемия (снижение кон-центрации IgG до 3 и 4 г/л), сохраняющаяся в течение12 мес, но не осложнившаяся тяжелыми инфекциями.У 1 (2,4%) пациента наблюдалась отсроченная лейко- инейтропения со снижением количества лейкоцитов до2,2×109/л и нейтрофилов до 0,5×109/л на 8-й месяц.Применение гранулоцитно-макрофагального колоние-стимулирующего фактора в течение 3 дней привело кнормализации количества лейкоцитов и нейтрофилов.


Результаты нашего исследования продемонстрироваливысокую эффективность и приемлемую безопасностьиндукционной и поддерживающей терапии биоанало-

гом ритуксимаба у больных различными АНЦА-ассо-циированными васкулитами, прежде всего ГПА и МПА.Ремиссия системного васкулита при лечении ритукси-мабом была достигнута у всех 10 пациентов в течение3-6 мес после начала терапии. Поддерживающая тера-пия у 32 пациентов также была эффективной и позво-ляла удержать ремиссию, достигнутую ранее прилечении ритуксимабом или другими иммуносупрессив-ными препаратами. Нежелательные эффекты биоанало-га ритуксимаба были типичными для этого препарата(инфекционные осложнения, инфузионные реакции идр.), однако они встречались относительно нечасто,были легкими или умеренно выраженными и не потре-бовали отмены препарата.

Эффективность индукционной терапии ритуксима-бом у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами(ГПА и МПА) была установлена в двух регистра -ционных исследованиях RITUXVAS):1–112. и RAVE [9,10]. Врандомизированное контролируемое исследованиеRITUXVAS):1–112. были включены 44 больных АНЦА-ассо-циированными васкулитами, которым с целью индук-ции ремиссии вводили ритуксимаб или циклофосфамидвнутривенно в сочетании с глюкокортикостероидами[9]. После индукции ремиссии пациентов контрольнойгруппы через 3-6 месяцев переводили на поддерживаю-щую терапию азатиоприном, в то время как пациентыгруппы ритуксимаба продолжали только прием корти-костероидов. Ритуксимаб по эффективности и безопас-ности не уступал стандартной терапии. Частота стойкойремиссии через 12 мес в основной и контрольной груп-пах составила 76% и 82%, соответственно.

В рандомизированное двойное слепое исследованиеRAVE-ITN были включены 197 пациентов тяжелымАНЦА-ассоциированным васкулитом, которым прово-дили терапию кортикостероидами в комбинации сритуксимабом (4 инфузии по 375 мг/м 2 в неделю) илициклофосфамидом внутрь (2 мг/кг) [10]. В случаедостижения ремиссии пациенты группы ритуксимабаполучали плацебо, а пациенты группы циклофосфамида– азатиоприн 2 мг/кг. Частота ремиссии в сочетании сотменой кортикостероидов (первичная конечная точка)через 6 месяцев в двух группах была сходной и состави-ла 64% в группе ритуксимаба и 53% в группе циклофос-

40

0

10

20

30

40

50

60

0 3 мес 6 мес

Индукционная терапия

Поддерживающая терапия М

едиан

а дозы

пред

низо

лона,

мг

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 3 мес 6 мес

Мед

иан

а BVA

S):1–112.

Рис. 1. Динамика медианы дозы преднизолона и индекса

BVAS при лечении биоаналогом ритуксимаба

0

100

200

300

400

0 3 мес 6 мес

Мед

иан

а числ

а C

D19+

В-л

иф

оцито

в

Рис. 2. Динамика медианы числа CОВЕТ D19+ лимфоцитов при

лечении ритуксимабом

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





фамида. Однако у пациентов с рецидивом васкулитаиндукционная терапия ритуксимабом по эффективно-сти достоверно превосходила стандартную терапию(67% и 42%, соответственно; р=0,01). Частота нежела-тельных явлений была сходной в двух группах. Такимобразом, ритуксимаб по эффективности не уступалциклофосфамиду во всей выборке и превосходил его упациентов с рецидивом АНЦА-ассоциированного вас-кулита. В отличие от циклофосфамида, ритуксимаб неухудшает репродуктивную функцию, поэтому в первуюочередь его целесообразно применять у пациентовболее молодого возраста.

Эффективность и безопасность поддерживающейтерапии ритуксимабом изучались в рандомизированномконтролируемом исследовании MAINRITS):1–112. AN у 115пациентов с ГПА, МПА или АНЦА-ассоциированнымгломерулонефритом, у которых была достигнута полнаяремиссия васкулита при применении циклофосфамидаи глюкокортикостероидов [11]. Больные основнойгруппы получали ритуксимаб в дозе 500 мг исходно ичерез 12 недель, а затем через 5, 12 и 18 мес, в то времякак у пациентов группы сравнения проводили терапиюазатиоприном в течение 22 мес. Через 28 мес частотарецидивов в группе ритуксимаба была достовернониже, чем в группе азатиоприна (5% и 29%, соответ-ственно, отношение рисков 6,61, р=0,002), в то времякак частота тяжелых нежелательных явлений, преждевсего инфекционных осложнений, достоверно неотличалась между двумя группами. Таким образом, вэтом исследовании поддерживающая терапия ритукси-мабом по эффективности превосходила длительноелечение азатиоприном при сопоставимой безопасностидвух препаратов. Следует отметить, что схема терапииазатиоприном предполагала снижение его дозы с 2 до1,5 мг/кг через 12 мес, а затем до 1,0 мг/кг, что моглоотразиться на эффективности препарата.

Недавно были опубликованы результаты рандомизи-рованного исследования MAINRITS):1–112. AN2, в котором у162 больных ГПА или МПА сравнивали эффективностьдвух схем поддерживающей терапии ритуксимабом [12].Пациентам основной группы проводили инфузиюритуксимаба в дозе 500 мг после рандомизации, аповторно препарат вводили только в случае увеличенияколичества CD19+B-лимфоцитов или титра АНЦА,которые контролировали каждые 3 мес в течение 1,5лет. В группе сравнения ритуксимаб вводили в дозе 500мг исходно и через 14 дней, а затем каждые 6 мес втечение 1,5 лет. В течение 28 мес частота рецидивовбыла выше в основной группе, однако разница недостигла статистической значимости (17,3% и 9,9%,соответственно; р=0,22). При этом общее количествоинфузий ритуксимаба в основной группе снизилосьпримерно в 1,5 раза (248 и 381, соответственно). Пере -носимость двух схем поддерживающей терапии быласходной. Низкая частота рецидивов в исследованииMAINRITS):1–112. AN2 подтверждает эффективность поддер-живающей терапии ритуксимабом у больных ГПА иМПА. Более того, полученные данные показали, что

введение ритуксимаба под контролем количестваCD19+ B-лимфоцитов или титра АНЦА не сопровожда-ется ухудшением эффективности лечения, но позволяетзначительно сократить число инфузий препарата.

Вопрос об эффективности использования ритукси-маба при ЭГПА до сих пор остается спорным в связи сотсутствием рандомизированных клинических исследо-ваний. По данным ретроспективного анализа опытаприменения препарата в различных центрах у 41 паци-ента с ЭГПА, частота полной ремиссии через 6 месяцевсоставила 35%, а через 12 месяцев – 49% [13]. Мы при-меняли биоаналог ритуксимаба только у 1 пациента сЭГПА, у которого поддерживающая терапия препара-том была эффективной и безопасной. Мы такжеиспользовали оригинальный ритуксимаб для индук-ционной терапии у 6 больных рецидивирующим ЭГПА[14]. Все они быстро ответили на лечение ГИБП (исчез-новение инфильтратов в легких, уменьшение астмати-ческих симптомов, по крайней мере частичноевосстановление двигательной или сенсорной функции).В течение 3-6 мес полная (4/6) или частичная (2/6)ремиссия была достигнута у всех пациентов. Четыребольных продолжили поддерживающую терапию ритук-симабом. Следует отметить, что частота нежелательныхявлений в этой небольшой серии была достаточновысокой. У одного пациента развился тяжелый бронхо-спазм во время инфузии препарата, а у двух пациентовмы наблюдали средне-тяжелый бронхит, потребовав-ший внутривенного введения антибиотиков. В целомэффективность и безопасность ритуксимаба у больныхЭГПА нуждаются в дополнительном изучении, поэтомув настоящее время этот препарат целесообразноиспользовать только при рецидивирующем течениизаболевании, которое не удается контролировать стан-дартными иммуносупрессивными препаратами, а такжепри наличии противопоказаний к назначению послед-них. С целью подтверждения эффективности и безопас-ности терапии ритукси мабом у больных ЭГПАпроводятся многоцентровые рандомизированных ис -сле дования REOVAS):1–112. и MAINRITS):1–112. EG.

Для практикующего врача определенное значениеимеет проблема замены референтного ГИБП биоанало-гом. В рекомендациях ВОЗ уточняется, что решение позамене может приниматься только по согласованию слечащим врачом, а не фармацевтом/провизором илиорганизатором здравоохранения [15]. Согласно реко-мендациям EULAR 2017 года, замена оригинальногопрепарата биоаналогом допустима, однако должна про-изводиться под контролем лечащего врача и с ведомапациента [16]. Данное положение содержится также врекомендациях Ассоциация ревматологов России [17].

Мы не изучали экономические аспекты применениябиоаналога ритуксимаба вместо оригинального препа-рата. При их сопоставимой эффективности и безопас-ности можно ожидать значительного сокращениязатрат, учитывая более низкую стоимость биоаналогич-ного препарата. М.О. Лабеко и соавт. провели клинико-экономическую оценку использования пре паратов

41

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





Мабтера ® и Ацеллбия ® для монотерапии пациен тов сCD-положительными B-клеточными неходжкинскимилимфомами в условиях российской системы здраво-охранения методом анализа миними зации затрат [18].Экономия при замещении ориги нального препаратапрепаратом Ацеллбия® при монотерапии одного паци-ента достигала 34 913–46 824 руб. для однократногоприменения и 139 654–187 294 руб. на курс лечения.

Очевидными ограничениями нашего исследованиябыли небольшое число включенных пациентов, отсут-ствие контрольной группы и непродолжительный срокнаблюдения. Для подтверждения взаимозаменяемостиоригинального ритуксимаба и биоаналога в леченииАНЦА-ассоциированных васкулитов необходимы круп-ные рандомизированные сравнительные клиническиеисследования. Целью нашего исследовании было обоб-щить опыт применения биоаналога ритуксимаба удостаточно большой (с учетом относительной редкостисистемных васкулитов) группы пациентов с различны-ми АНЦА-ассоциированными васкулитами. Получен -ные данные свидетельствуют о том, что биоаналогритуксимаба (Ацеллбия ®) может быть использован дляиндукции и подержания ремиссии ГПА и МПА.


Использование биоаналогов ГИБП в ревматологии поз-воляет обеспечить современными лекарственнымисредствами большее число пациентов с различнымиревматическими заболеваниями, в том числе АНЦА-ассоциированными васкулитами. Тем не менее,эффек-тивность и безопасность биоаналогов должны бытьподтверждены результатами тщательно спланирован-ных доклинических и клинических исследований. Длябиоаналога ритуксимаба производства ЗАО “БИОКАД”доказана терапевтическая эквивалентность референтно-му препарату у онкогематологических больных и паци-ентов с ревматоидным артритом [19,20]. Результатынашего неконтролируемого клинического исследованияпродемонстрировали высокую эффективность и при-емлемую безопасность индукционной и поддерживаю-щей терапии биоаналогом ритуксимаба (Ацеллбия) убольных АНЦА-ассоциированными васкулитами.

1. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И. и др. Изменение клиниче-ского течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): резуль-таты 40-летнего наблюдения. Клин фармакол тер 2014;23(1):32-7.

2. S):1–112. anders J, S):1–112. lot M, S):1–112. tegeman C. Maintenance therapy for vasculitis associatedwith antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349: 2072-3.

3. Holle J, Gross W, Latza U et al. Improved outcome in 445 patients withWegener's granulomatosis in a German vasculitis center over four decades.Arthritis Rheum 2011;63(1):257-66.

4. Yates M, Watts R, Bajema I et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for themanagement of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016;75(9):1583-94.

5. Новиков П.И, Моисеев С.В. Биоаналогичные лекарственные препараты –перспективы использования в ревматологии. Клин фармакол тер 2015;24(1):13-17.

6. Dörner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessonslearnt. Nat Rev Rheumatol 2015;11(12):713-24.

7. Masi A, Hunder G, Lie J et al. The American College of Rheumatology 1990 cri-teria for the classification of Churg-S):1–112. trauss syndrome (allergic granulomatosis andangiitis). Arthritis Rheum 1990;33(8):1094-100.

8. Jennette J, Falk R, Bacon P, et al. 2012 revised International Chapel Hill Con -sensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.

9. Jones R, Cohen Tervaert J, Hauser T et al. Rituximab versus cyclophosphamide in

ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363(3):211-20.10. S):1–112. tone J, Merkel P, S):1–112. piera R et al. Rituximab versus cyclophosphamide for

ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363(3):221-32. 11. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A et al. Rituximab versus azathioprine for main-

tenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2014;371(19):1771-80.12. Charles P, Terrier B, Perrodeau E, et al. Comparison of individually tailored ver-

sus fixed schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitisremission: results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAIN-RITS):1–112. AN2). Ann Rheum Dis 2018. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212878.

13. Mohammad A, Hot A, Arndt F, et al. Rituximab for the treatment of eosinophilicgranulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis 2016;75:396-401.

14. Novikov P, Moiseev S):1–112. , S):1–112. mitienko I, Zagvozdkina E. Rituximab as induction ther-apy in relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: A report of 6 cases.Joint Bone S):1–112. pine 2016;83(1):81-4.

15. World Health Organization Expert Committee on Biological S):1–112. tandardization.Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (S):1–112. BPs). World HealthOrganization [online], http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeu-tics/BIOTHERAPEUTICS):1–112. _FOR_WEB_22APRIL2010.pdf (2009).

16. Kay J, S):1–112. choels M, Dorner T et al., Consensus-based recommendations for the useof biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Diseases2017;77(2):165-174.

17. Насонов Е.Л. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревмато-логия 2017;54(6):628-640.

18. Лабеко М.О., Белькова Ю.А., Козлов С.Н. Перспективы использованияпре парата Ацеллбия® для импортозамещения препарата Мабтера ® в рамкахмонотерапии CD-положительных В-клеточных неходжкинских лимфом.Клин фармакол тер 2017;26(5):88-91.

19. Капланов К.Д., Зарицкий А.Ю., Алексеев С.М. и др. Начало эры примене-ния биоаналогов моноклональных антител в онкологии: современные меж-дународные рекомендации и результаты исследования первого российскогобиоаналога ритуксимаба у больных В-клеточной неходжкинской лимфо-мой. Современная онкология 2014;16(2):38-44.

20. Насонов Е.Л., Зонова Е.В., Иванова О.Н. и др. Результаты сравнительногоклинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® иМабтера ® ) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология 2016;54(5):510-9.

Short-term efficacy and safety of biosimilar rituximabin patients with ANCОВЕТ A-associated vasculitis

PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ .I. Novikov, A.S. Zykova, E.M. Shchegoleva,

N.M. Bulanov, I.O. Smitienko, S.V. Moiseev

Aim. Toгия evaluate the shoгияrt-term efficacy and safety oгияf bioгияsi -mi lar rituximab (Acellbia, BIOCAD) in patients with ANCA-assoгияciated vasculitis.

Material and methods. We coгияnducted a retroгияspectiveuncoгияntroгияlled study oгияf bioгияsimilar rixuximab in patients withANCA-assoгияciated vasculitis. Activity oгияf vasculitis wasassessed by BVAS v.3 scoгияre.

Results. Foгияrty twoгия patients were enroгияlled in the study,including 29 patients with granuloгияmatoгияsis with poгияlyangiitis,12 patients with microгияscoгияpic poгияlyangiitis and 1 patient witheoгияsinoгияphilic granuloгияmatoгияsis with poгияlyangiitis. Remissioгияn-inductioгияn therapy with rituximab was effective in all 10patients and induced a reductioгияn in median BVAS scoгияre froгияm16 (10;24) toгия 1 (0;4) within 3 moгияnths and toгия 0 (0;2) within 6moгияnths. In 32 patients whoгия were treated with rituximab foгияrmaintenance oгияf remissioгияn, there were noгия signs oгияf vasculitisactivity at 3 and 6 moгияnths. Treatment with rituximab wasassoгияciated with depletioгияn oгияf B-cells. At 6 moгияnths, repoгияpula-tioгияn oгияf B-lymphoгияcytes was shoгияwn in 9 (20%) patients. Sideeffects included infusioгияn-related reactioгияns (n=2), moгияderatelysevere infectioгияns (n=8), hypoгияgammagloгияbulinemia (n=2) andlate-oгияnset neutroгияpenia (n=1).

CОВЕТ onclusion. Bioгияsimilar rituximab was effective and rela-tively safe in patients with ANCA-assoгияciated vasculitis.

Key words. ANCеченова, МоcкваA-assocтитутаiated vascтитутаulitis, rituximab, bio si -

milar, efficтитутаacтитутаy, safety.


42

papers2_Layout 1 09.05.18 17:57





43



Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ): современный подход к классификации и диагностике

М.Ю. Бровко1, Л.А. Акулкина2, В.И. Шоломова1, М.В. Лебедева3

1Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ 3, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в(Сеченовский университет), 2МГУ им. М.В. Ломоносова, 3Кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – это вариантидиопатической интерстициальной пневмонии (ИИП),характеризующийся неуклонным прогрессирующим тече-нием и высокой смертностью. В отличие от большинстваИИП, иммуносупрессивная терапия не оказывает влиянияна скорость прогрессирования ИЛФ. В течение последнегодесятилетия установлена эффективность двух антифибро-тических препаратов в лечении ИЛФ – пирфенидона и нин-теданиба. Чтобы своевременно начать патогенетическуютерапию, необходимо как можно быстрее установить диаг-ноз ИЛФ на основании диагностического алгоритма, пред-полагающего анализ клинических, лабораторных иинструментальных данных, прежде всего результатов ком-пьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). Принедостаточной информативности последней может бытьиспользована малоинвазивная трансбронхиальная крио-биопсия легкого, которая по точности сопоставима схирургической биопсией легкого. Продолжается поискмолекулярно-биологических и генетических маркеровИЛФ.

Ключевые слова. Идиопатический легочный фиброз

(ИЛФ), обычная интерстициальная пневмония (ОИП),

компьютерная томография высокого разрешения

(КТВР), генетический полиморфизм.


Согласно классификации Американского тора-кального общества/Европейского респираторно-го общества (ATS):1–112. /ERS):1–112. ) [1], идиопатический

легочный фиброз (ИЛФ) представляет собой формуидиопатической интерстициальной пневмонии (ИИП)(табл. 1). Доля ИЛФ составляет 20-30% в структуре всехИИП, а заболеваемость – от 7 до 17 случаев на 100 000населения [2]. Мужчины болеют несколько чаще, чемженщины (соотношение мужчин/женщин приблизи-тельно 1,5:1) [3]. ИЛФ развивается в основном у людейсреднего и пожилого возраста: возраст 65% пациентовна момент постановки диагноза составляет 60 лет иболее [4].

В 2018 году P. Wolters и соавт. предложили выделять4 варианта легочного фиброза в зависимости от патоге-неза заболевания (табл. 2) [5]. ИЛФ характеризуетсяпрогрессирующим течением с развитием дыхательнойнедостаточности и среди всех ИИП обладает самымнеблагоприятным прогнозом: средняя выживаемостьсоставляет от 2 до 5 лет [6,7]. Высокая смертность паци-

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5

ТАБЛИЦА 1. Классификация идиопатических интерстици-

альных пневмоний (ИИП) ATS/ERS (2013 г.) [1]

Частые формы ИИПИдиопатический легочный фиброз (ИЛФ)Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких Десквамативная интерстициальная пневмонияКриптогенная организующая пневмонияОстрая интерстициальная пневмония

Редкие формы ИИПИдиопатическая лимфоцитарная интерстициальная пневмонияИдиопатический плевропаренхиматозный фиброэластоз

Неклассифицируемые формы ИИП

review2_Layout 1 09.05.18 18:01



ентов с ИЛФ объясняется особенностями патогенезазаболевания – преобладанием фиброза при незначи-тельной выраженности воспалительных изменений[8,9]. Основным механизмом, приводящим к развитиюпрогрессирующего легочного фиброза, является перси-стирующее повреждение альвеолярного эпителия споследующим нарушением процессов его регенерации,избыточным отложением компонентов внеклеточногоматрикса, активацией фибробластов и миофибробла-стов [10]. Указанные изменения определяют неэффек-тивность традиционной иммуносупрессивной терапии упациентов с ИЛФ [11]. Тем не менее, в настоящеевремя достигнуты значительные успехи в леченииИЛФ, связанные с применением антифибротическихпрепаратов – пирфенидона (антагониста трансформи-рующего фактора роста бета – TGF β) и нинтеданиба(множественного ингибитора тирозинкиназ), замед-ляющих уменьшение легочных объемов, в первую оче-редь, форсированной жизненной емкости легких(ФЖЕЛ), и улучшающих выживаемость без прогресси-рования заболевания [12]. При отсутствии противопо-казаний трансплантация легких также рассматриваетсяв качестве варианта лечения у пациентов с прогресси-рующим ИЛФ, осложнившимся тяжелой дыхательнойнедостаточностью [13,14].

Клиническая картина

Основные жалобы у пациентов с ИЛФ – прогрессирую-щая одышка и сухой кашель, усиливающиеся прифизической нагрузке. Реже отмечаются боль и диском-форт в грудной клетке, повышенная утомляемость,общая слабость, снижение массы тела. В ряде случаевзаболевание на начальных этапах протекает бессимп-томно, а первыми проявлениями оказываются измене-ния функциональных легочных параметров [1].Типичным аускультативным феноменом при ИЛФявляется крепитация, преимущественно в задне-базаль-ных отделах легких. У больных c развернутой стадиейИЛФ могут отмечаться признаки вторичной артериаль-ной легочной гипертензии с развитием легочного серд-ца и правожелудочковой сердечной недостаточности[15].

При ИЛФ может определяться незначительное повы-шение СОЭ. Несмотря на наличие прогрессирующейдыхательной недостаточности, выраженное увеличениеконцентрации гемоглобина наблюдается крайне редко.

Для ИЛФ характерны рестриктивные изменения с

уменьшением всех легочных объемов в сочетании соснижением диффузионной способности легких(DLCO). Одним из ранних проявлений ИЛФ можетбыть изолированное снижение DLCO при относитель-ной сохранности легочных объемов. Также к раннимпроявлениям ИЛФ относят увеличение альвеолоартери-ального градиента по кислороду, что часто характеризу-ется нормальными показателями сатурации крови впокое и десатурацией при физической нагрузке [16].

Диагностический алгоритм

Диагноз ИЛФ основывается на отсутствии известныхпричин легочного фиброза и наличии картины обыч-ной интерстициальной пневмонии (ОИП) [17]. Дажепри наличии гистологической картины ОИП прихирургической биопсии легкого (ХБЛ) окончательныйдиагноз требует исключения других патологическихсостояний, ассоциированных с развитием ОИП, вклю-чая диффузные заболевания соединительной ткани,пневмокониозы, поражение легких, связанное с прие-мом лекарственных препаратов, семейный легочныйфиброз [18]. При отсутствии данных за альтернативныйдиагноз, согласно действующим клиническим рекомен-дациям [4], диагноз ИЛФ устанавливают на основаниихарактерных данных компьютерной томографии высо-кого разрешения (КТВР) и, при необходимости, резуль-татов биопсии легкого (табл. 3). Следует отметить, что впредставленной гистологической классификации выде-лены “возможный ИЛФ” и “вероятный ИЛФ”, когда


44

ТАБЛИЦА 2. Патогенетические варианты легочного фиброз [5]

Группа 1: ЛФ, индуцированный дисфункцией эпителиальных клеток

Группа 2: ЛФ, индуцированный дисфункцией клеток воспаления

Группа 3: ЛФ, вызванный приемом лекарственных препаратов или воздействием профессиональных факторов

Группа 4: ЛФ, связанный с курением

ИЛФ

Системная склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Шегрена,экзогенный аллергический альвеолит, саркоидоз, НСИП

Асбестоз, силикоз, лекарственное поражение легких

Десквамативная интерстициальная пневмония, респираторныйбронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеваниемлегких, Лангерганс-клеточный гистиоцитоз

ТАБЛИЦА 3. Сочетание данных КТВР и биопсии легкого

для диагностики ИЛФ [4]

КТ-картина Гистологические данные Диагноз

ОИП

ВозможнаяОИП

Не соответ-ствует ОИП

ОИПВероятная ОИПВозможная ОИПНеклассифицируемый фиброз

Не соответствует ОИП

ОИПВероятная ОИП

Возможная ОИПНеклассифицируемый фиброз

Не соответствует ОИП

ОИП

Вероятная ОИПВозможная ОИПНеклассифицируемый фиброзНе соответствует ОИП

ИЛФ

Не-ИЛФ

ИЛФ

Вероятный ИЛФ

Не-ИЛФ

Возможный ИЛФ

Не-ИЛФ

review2_Layout 1 09.05.18 18:01


http://clinpharm-journal.ru/rubric/obzor-literatury/


45

невозможно однозначно подтвердить или исключитьналичие ИЛФ. В таком случае показана повторнаяоценка данных КТВР и биопсии легкого для уточнениядиагноза.

КТ-диагностика

КТВР играет ключевую роль в диагностике ИЛФ и поз-воляет установить диагноз приблизительно в 2/3 случа-ев. В ряде исследований было показано, чтоКТ-картина типичной ОИП по данным КТВР согласу-ется с наличием гистологической картины типичнойОИП по данным биопсии легкого в 90-100% случаев[4]. Наличие достоверных КТ-признаков ОИП внастоящее время считают достаточным для диагностикиИЛФ без биопсии легкого. Проведение хирургическойбиопсии легкого (ХБЛ) рекомендуется при наличииКТ-картины, не типичной для ОИП. В таких случаяхдиагноз устанавливают на основании сочетания данныхКТВР и гистологической картины (табл. 3). Такимобразом, точная интерпретация данных КТВР являетсянеобходимым условием для постановки диагноза [1].

В настоящее время выделяют три КТ-варианта ОИП:

“типичная ОИП”, которая исключает необходимостьпроведения ХБЛ, “возможная ОИП” и “не соответству-ет ОИП”. При наличии последних двух вариантов тре-буется проведение ХБЛ [19].

КТ-картина типичной ОИП включает в себя преиму-щественно базальные и периферические ретикулярныеизменения с образованием сотового легкого в сочета-нии с тракционными бронхоэктазами или без них.Критериями “сотового легкого” считают преимуще-ственно субплевральные кисты диаметром 3-10 мм счеткими, относительно толстыми стенками (1-3 мм),расположенные слоями. Все КТ-признаки, рассматри-ваемые как “не соответствующие” ОИП, должны отсут-ствовать (рис. 1). Если все вышеуказанные критериивыполнены, данные КТВР достаточны для диагностикиОИП, а необходимости в проведения биопсии легкогонет [4]. Относительно признаков типичной ОИПзаключения разных специалистов обычно хорошосогласуются [20,21]. Тем не менее, следует отметить,что ОИП и ИЛФ не являются синонимами, так как КТ-изменения, характерные для ОИП, могут отмечатьсяпри ряде других заболеваний, прежде всего диффузныхзаболеваниях соединительной ткани.

Рис. 1. КТ-картина типичной ОИП у женщины 77 лет. (А) На аксиальном срезе определяются ретикулярные изменения, тракционные брон-хоэктазы, зоны “сотового легкого”. (В) При корональной реконструкции отмечается апикобазальный градиент поражения легочной ткани [22].

Рис. 2. КТ-картина возможной ОИП у мужчины 75 лет. На аксиальном срезе (А) и корональной реконструкции (В) выявленыпериферические ретикулярные изменения и тракционные бронхиолоэктазы (А), апикобазальный градиент изменений (В) без формирования зон“сотового легкого” [22].

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





При возможной ОИП наблюдаются преимуществен-но базальные и периферические ретикулярные измене-ния без формирования зон сотового легкого. При этомизменения, не соответствующие ОИП, отсутствуют(рис. 2). Картина возможной ОИП менее специфичнадля ИЛФ, чем картина типичной ОИП. В данном слу-чае дифференциальный диагноз следует проводить, впервую очередь, с неспецифической интерстициальнойпневмонией (НСИП), для которой характерны отсут-ствие участков сотового легкого, преобладание затемне-ний по типу “матового стекла” над ретикулярнымиизменениями, относительная сохранность субплевраль-ных зон. Участки сотовой трансформации редко встре-чаются при НСИП. В одном исследовании они быливыявлены менее чем у 5% пациентов с идиопатическойНСИП [23].

Изменения по данным КТВР, которые считают несоответствующими ОИП, включают в себя следующие:а) преобладание изменений в верхних и средних отде-лах легких; б) преимущественно перибронховаскуляр-

ные изменения; в) значительные по размеру зонызатемнения по типу “матового стекла”, распростра -ненность которых превышает таковую ретикулярныхизменений; г) двусторонние очаговые изменения, пре-имущественно в верхних отделах легких; д) наличиекист (множественных, двусторонних) вне зон фиброза;е) картина мозаичного затемнения легочной ткани/наличие “воздушных ловушек” (двусторонние измене-ния в трех и более долях); ж) наличие зон консолида-ции (рис. 3).

Несмотря на высокую вероятность наличия ИЛФпри типичной ОИП по данным КТВР, отсутствиезарактерной КТ-картины не должно служить основани-ем для исключения диагноза ИЛФ [22]. В 2017 г.D. Lynch и соавт. предложили новую КТ-классифика-цию ОИП, в которой впервые выделена группа неопре-деленной ОИП (табл. 4) [24].

Клиническое течение ИЛФ может быть различным.У большинства пациентов отмечается медленно про-грессирующее течение, однако у некоторых пациентовпроисходит стабилизация патологического процесса,тогда как у других отмечается довольно быстрое про-грессирование заболевания. Что касается выраженностилегочных изменений по данным КТВР, то зоны затем-нения по типу “матового стекла” чаще всего трансфор-мируются в ретикулярные изменения, которые, в своюочередь, могут прогрессировать и формировать зоны“сотового легкого”, размер которых со временем обыч-но увеличивается. Следует отметить, что общий паттернлегочных изменений также может изменяться: так, КТ-картина возможной ОИП может трансформироваться втипичную ОИП [22].

Биопсия легкого

Если однозначные данные о наличии ИЛФ при КТВРотсутствуют, то для подтверждения диагноза показановыполнение хирургической биопсии легких, которуючаще проводят с помощью видеоторакоскопическойметодики. С целью повышение эффективности биопсиялегких должна производиться из разных долей легких.Хотя ХБЛ является наиболее достоверным методомопределения гистологической картины ИИП, ее прове-

46

Рис. 3. КТ-картина, не соответствующая ОИП, у пациентки

61 года с хроническим экзогенным аллергическим аль вео -

литом. На аксиальном срезе выявляются ретикулярные изменения всочетании с мозаичным распространением зон затемнения по типу“матового стекла” [22]

ТАБЛИЦА 4. Диагностические группы ОИП по данным КТ [24]

Типичная ОИП Вероятная ОИП Неопределенная ОИП Наименее вероятно соответствуетОИП

Преобладание в базальных и субплевральных отделах (редкодиффузные изменения); частонеоднородное распределениеЗоны “сотового легкого”; ретику-лярные изменения с перифериче-скими тракционными бронхо- эктазами и бронхиолоэктазами;отсутствие данных за альтерна-тивный диагноз

Преобладание в базальных и субплевральных отделах; частонеоднородное распределениеРетикулярные изменения с периферическими тракцион-ным бронхоэктазами и бронхио-лоэктазами; отсутствие зон“сотового легкого”; отсутствиеданных за альтернативный диагноз

Вариабельное или диффузноераспределениеНаличие фиброза в сочетании снебольшими по объему измене-ниями, не соответствующимиОИП

Преобладание в верхних и средних отделах легких; пери-бронховаскулярное распределениес относительной сохранностьюсубплевральных зонЛюбое из нижеперечисленного:преобладание зон консолидации;значительные по размеру зонызатемнения по типу “матовогостекла” (при отсутствии обостре-ния ИЛФ); диффузные очаговыеили кистозные изменения; выра-женное мозаичное затемнениелегочной ткани с наличием “воз-душных ловушек”

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





дение связано с риском возникновения ряда осложне-ний, наиболее тяжелым из которых является обостре-ние ИЛФ, особенно у пациентов с тяжелойдыхательной и/или сердечной недостаточностью [25]. Всвязи с этим решение о ее проведении должно прини-маться индивидуально с учетом клинической картины,возможных преимуществ для постановки точного диаг-ноза, а также согласия пациента.

В течение последнего десятилетия для гистологиче-ского подтверждения диагноза ИЛФ и других вариантовИИП разработана методика трансбронхиальной крио-биопсии легкого (ТБКБЛ). Ее основными преимуще-ствами являются малоинвазивность, отсутствиенеобходимости в проведении интубации и ингаляцион-ного наркоза и, вследствие этого, низкая частота разви-тия осложнений в сочетании с возможностьюполучения большого по объему биоптата легкого,достаточного, в абсолютном большинстве случаев, длягистологической верификации диагноза [26]. Так, упациентов без типичной картины ОИП по даннымКТВР проведение ТБКБЛ позволяло установить диаг-ноз приблизительно в 2/3 случаев, что сопоставимо сэффективностью ХБЛ в сходной ситуации [27]. Приэтом для ТБКБЛ характерны более низкий риск перио-перационных осложнений (чаще всего отмечают разви-тие пневмоторакса и не угрожающего жизникровотечения в месте проведения биопсии) и смерти,более короткий период госпитализации, что позволяетпроводить ТБКБЛ у пациентов с высоким уровнем ане-стезиологического риска и наличием противопоказанийк ХБЛ [28].Таким образом, внедрение ТБКБЛ в клини-ческую практику может расширить показания к био-псии легкого и повысить диагностическую точность

алгоритма обследования пациентов с подозрением наИЛФ.

При морфологическом исследовании у пациентов сподозрением на ИЛФ G. Raghu и соавт. выделяют пятьвозможных гистологических паттернов заболевания(табл. 5) [29,4]. В сочетании с рентгенологическимиданными они используются для подтверждения/исклю-чения диагноза ИЛФ (табл. 3) [4,30].

Дифференциальный диагноз

У пациентов с подозрением на ИЛФ должен проводить-ся тщательный дифференциальный диагноз. Привыявлении КТ-картины, соответствующей вероятнойили возможной ОИП, что происходит довольно часто, вкруг дифференциального диагноза следует включать, впервую очередь, хронический экзогенный аллергиче-ский альвеолит и фибротический вариант НСИП. Темне менее, у части пациентов рекомендованная в данномслучае ХБЛ не проводится в связи с наличием противо-показаний (тяжелой дыхательной недостаточности,сопутствующих заболеваний, возрастных ограничений)или нежеланием пациента.

При проведении дифференциального диагнозаважно также исключить поражение легких в рамкахсистемного заболевания соединительной ткани, в част-ности, ревматоидного артрита, системной склеродер-мии, дерматомиозита, синдрома Шегрена [31], в томчисле при наличии КТ-картины типичной ОИП. Приналичии у пациента отдельных клинических проявле-ний или повышения уровня лабораторных аутоиммун-ных маркеров, не соответствующих конкретномусистемному заболеванию соединительной ткани, может

47

ТАБЛИЦА 5. Гистологические критерии диагностики ОИП [4]

Варианты ОИП Критерии

Типичная ОИП (все 4 критериев)

Вероятная ОИП (все 3 критерия)

Возможная ОИП (все 3 критерия)

Гистологическая картина не соответ-ствует ОИП (любой из 6 критериев)

Неклассифицируемый фиброз

Выраженные фиброзные изменения, расположенные преимущественно в базальных и субплевральных отделах,нарушение архитектоники легочной ткани с формированием зон “сотового легкого” или без них Мозаичное распределение фиброзных изменений в легочной тканиНаличие фокусов фибробластовОтсутствие данных, противоречащих диагнозу ОИП, а также данных за альтернативный диагноз

Выраженные фиброзные изменения, нарушение архитектоники легочной ткани с формированием зон “сотовоголегкого” или без нихОтсутствие мозаичного распределения фиброзных изменений или фокусов фибробластов, но не обоих одновременноОтсутствие данных, противоречащих диагнозу ОИП, а также данных за альтернативный диагноз

Мозаичные или диффузные фиброзные изменения в легочной ткани с наличием воспалительных изменений винтерстиции или без нихОтсутствие других критериев ОИПОтсутствие данных, противоречащих диагнозу ОИП, а также данных за альтернативный диагноз

Наличие гиалиновых мембран (если биопсия проводилась не во время обострения ИЛФ)Наличие распространенных зон организующей пневмонииНаличие гранулемНаличие значительно выраженного воспалительного клеточного инфильтрата вне зон “сотового легкого”Преимущественной перибронхиальные измененияНаличие других данных за альтернативный диагноз

Фиброзные изменения, не соответствующие ОИП или другим вариантам ИИП

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





быть установлен диагноз интерстициальной пневмониис аутоиммунными чертами [32].

Генетические маркеры ИЛФ

В настоящее время выявлен ряд мутаций и полимор-физмов генов, участвующих в ремоделировании легоч-ной ткани и регуляции врожденного и приобретенногоиммунитета, ассоциированных с развитием ИЛФ [33].К ним относятся, в частности, мутации в генах, коди-рующих сурфактантные протеины А и D (S):1–112. P-A и S):1–112. P-D), описанные при семейных формах ИЛФ [34]. В рядеисследований выявлена ассоциация генетических поли-морфизмов с прогнозом заболевания: в частности,наличие отдельных однонуклеотидных полиморфизмовв гене TLR-3 (Toll-подобный рецептор 3-го типа) ассо-циировано с более быстрым прогрессированием заболе-вания [35]. Также при ИЛФ описан ряд полиморфизмовв генах муцина 5B (MUC5B) и TOLLIP (протеин, взаи-модействующий с Toll-подобным рецептором) [36].Хотя исследование генетических полиморфизмов неявляется частью диагностического алгоритма при ИЛФ,продолжается поиск генетических маркеров, способныхслужить предикторами различных вариантов течениязаболевания и ответа на терапию.

Обострение ИЛФ

Обострение ИЛФ – это тяжелое жизнеугрожающеесостояние, проявляющееся в виде быстрого нарастаниядыхательной недостаточности у пациентов с ранее уста-новленным диагнозом ИЛФ [37]. Как правило, характе-ризуется крайне тяжелым течением; смертность в рядеисследований достигала 85% [38]. В отличие от стабиль-ного или медленно прогрессирующего течения ИЛФ,критерии диагностики его обострения определеныменее четко. Согласно данным Н. Collard и соавт. [39],критерии обострения ИЛФ включают в себя наличиепредшествующего или впервые выявленного ИЛФ срезким нарастанием одышки, развитием дыхательнойнедостаточности за предшествующие 30 дней без уста-новленной причины, а также появление новых зон

затемнения легочной ткани по типу “матового стекла”и/или консолидации на фоне имевшихся ранее измене-ний, соответствующих ОИП – зон ретикулярных изме-нений и “сотового легкого” (рис. 4) [40]. Тем не менее,вышеуказанные критерии обладают низкой специфич-ностью, в связи с чем при подозрении на обострениеИЛФ должен проводиться дифференциальный диагнозс инфекционным процессом, тромбоэмболией легочнойартерии и ее ветвей, пневмотораксом, а также остройлевожелудочковой недостаточностью с развитием отекалегких [41].


Появление новых методов лечения, в частности, анти-фибротических препаратов, и неэффективность тради-ционной иммуносупрессивной терапии при ИЛФподчеркивают важность как можно более ранней поста-новки диагноза и начала терапии. В течение последнегодесятилетия был достигнут значительный прогресс вразработке диагностических алгоритмов для пациентовс ИЛФ. Этому способствовало повышение качествавизуализационных методов, более полное пониманиероли биопсии легких и разработка гистологическихкритериев ИЛФ. Все вышеперечисленные параметрыдолжны исследоваться мультидисциплинарной коман-дой специалистов, что в настоящий момент являетсястандартом диагностики ИЛФ. Несмотря на достигну-тые успехи, в диагностике ИЛФ остаются нерешенныевопросы, в основном касающиеся применения инва-зивных методов диагностики, в частности, хирургиче-ской биопсии легкого. Необходимо продолжать поискмолекулярно-биологических и генетических маркеровИЛФ и разработку малоинвазивных биопсийных мето-дов для максимально раннего установления диагноза,определения прогноза и разработки стратегии терапииИЛФ.

1. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American ThoracicS):1–112. ociety/European Respiratory S):1–112. ociety statement: Update of the internationalmultidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am JRespir Crit Care Med 2013;188:733–48.

2. Fernández Pérez ER, Daniels CE, S):1–112. chroeder DR, et al. Incidence, prevalence,and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis a population-based study.Chest 2010;137:129–37.

48

Рис. 4. Мультифокальный вариант обострения ИЛФ. По данным КТВР определяются затемнения легочной ткани по типу “матовогостекла” и консолидации в центральных и периферических отделах легкого в сочетании с субплевральными изменениями по типу “сотового легкого”[40]

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





3. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathicpulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:810–6.

4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An Official ATS):1–112. /ERS):1–112. /JRS):1–112. /ALATS):1–112. tatement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosisand management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824.

5. Wolters PJ, Blackwell TS):1–112. , Eickelberg O, et al. Time for a change: is idiopathicpulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med 2018;6:154–60.

6. King TE, Tooze J, S):1–112. chwarz MI, et a. Predicting survival in idiopathic pulmonaryfibrosis: scoring system and survival model. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1171–81.

7. Фомин В.В., Попова Е.Н., Лебедева М.В. Идиопатический легочный фиб-роз: близки ли мы к общепринятым стандартам диагностики и лечения?Фарматека 2012;5:10–4.

8. Armanios M, Alder JK, Chen JJ-L, et al. S):1–112. hort telomeres are a risk factor foridiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad S):1–112. ci US):1–112. A 2008;105:13051–6.

9. Leslie KO. Idiopathic pulmonary fibrosis may be a disease of recurrent, tractionalinjury to the periphery of the aging lung: A unifying hypothesis regarding etiologyand pathogenesis. Arch Pathol Lab Med 2012;136:591–600.

10. Blackwell TS):1–112. , Tager AM, Borok Z, et al. Future directions in idiopathic pul-monary fibrosis research an NHLBI workshop report. Am J Respir Crit Care Med2014;189:214–22.

11. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, AnstromKJ, King TE Jr, Lasky JA, Martinez FJ. Prednisone, azathioprine, and N-acetyl-cysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012;366:1968–77.

12. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS):1–112. /ERS):1–112. /JRS):1–112. /ALAT ClinicalPractice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update ofthe 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:e3–19.

13. Yusen RD, S):1–112. hearon TH, Qian Y, et al. Lung transplantation in the United S):1–112. tates,1999-2008: S):1–112. pecial feature. Am J Transplant 2010;10:1047–68.

14. Авдеев С.Н. Идиопатический легочный фиброз: современная концепция иподходы к диагностике. Практическая пульмонология 2014;4:16–23.

15. American Thoracic S):1–112. ociety. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treat-ment. International consensus statement. American Thoracic S):1–112. ociety (ATS):1–112. ), andthe European Respiratory S):1–112. ociety (ERS):1–112. ). Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–64.

16. Martinez FJ, Flaherty K. Pulmonary function testing in idiopathic interstitialpneumonias. Proc Am Thorac S):1–112. oc 2006;3:315–21.

17. Cepika A-M, Marinic I, Morovic-Vergles J, et al. Effect of steroids on the fre-quency of regulatory T сells and expression of FOXP3 in a patient with systemiclupus erythematosus: a two-year follow-up. Lupus 2007;16:374–7.

18. Baldi BG, Pereira CA, Rubin AS):1–112. , et al. Highlights of the Brazilian ThoracicAssociation guidelines for interstitial lung diseases. J Bras Pneumol 2012;38(3):282-91.

19. Визель А.А., Визель И.Ю. Идиопатический легочный фиброз: состояниепроблемы. Вестник современной клинической медицины 2017;10:14–21.

20. Hodnett PA, Naidich DP. Fibrosing interstitial lung disease: A practical high-res-olution computed tomography-based approach to diagnosis and management anda review of the literature. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:141–9.

21. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, et al. Radiological versus histologicaldiagnosis in UIP and NS):1–112. IP: S):1–112. urvival implications. Thorax 2003;58:143–8.

22. Paulo P, Torres S):1–112. , Rabahi MF, et al. Usual interstitial pneumonia: typical, possi-ble, and ‘inconsistent’ patterns. J Bras Pneumol 2017;43:393–8.

23. Travis WD, Hunninghake G, King TE, et al. Idiopathic nonspecific interstitialpneumonia: Report of an American Thoracic S):1–112. ociety Project. Am J Respir CritCare Med 2008;177:1338–47.

24. Lynch DA, S):1–112. verzellati N, Travis WD, et al. Diagnostic criteria for idiopathic pul-monary fibrosis: A Fleischner S):1–112. ociety White Paper. Lancet Respir Med 2017;6:138–53.

25. Kolb M, S):1–112. hargall Y. Lung surgery in interstitial lung disease - a safe and usefulprocedure? J Thorac Dis 2013;5:375–7.

26. Bango-Аlvarez A, Ariza-Prota M, Torres-Rivas H, et al. Transbronchial cryobiop-sy in interstitial lung disease: experience in 106 cases – how to do it. ERJ OpenRes 2017;3:00148–2016.

27. Lentz RJ, Christine Argento A, Colby TV, et al. Transbronchial cryobiopsy fordiffuse parenchymal lung disease: A state-of-the-art review of procedural tech-niques, current evidence, and future challenges. J Thorac Dis 2017;9:2186–203.

28. Tomassetti S):1–112. , Wells AU, Costabel U, et al. Bronchoscopic lung cryobiopsyincreases diagnostic confidence in the multidisciplinary diagnosis of idiopathicpulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:745–52.

29. Baddini-Martinez J, Baldi BG, Costa CH, et al. Update on diagnosis and treat-ment of idiopathic pulmonary fibrosis. J Bras Pneumol 2015;41:454–66.

30. Цветкова О.А., Воронкова О.О. Современный подход к терапии больныхидиопатическим легочным фиброзом. Клиническая медицина 2017;95:281–5.

31. Авдеев С.Н. Идиопатический легочный фиброз: современные подходы ктерапии. Практическая пульмонология 2015;1 22–31.

32. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, et al. An official European RespiratoryS):1–112. ociety/American Thoracic S):1–112. ociety research statement: Interstitial pneumoniawith autoimmune features. Eur Respir J 2015;46:976–87.

33. Brownell R, Kaminski N, Woodruff PG, et al. Precision medicine: The new fron-tier in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:1213–8.

34. Thomas AQ, Lane K, Phillips J, et al. Heterozygosity for a surfactant protein Cgene mutation associated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspe-cific interstitial pneumonitis in one kindred. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1322–8.

35. O’Dwyer DN, Armstrong ME, Trujillo G, et al. The toll-like receptor 3 L412Fpolymorphism and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am JRespir Crit Care Med 2013;188:1442–50.

36. Oldham JM, Ma S):1–112. F, Martinez FJ, et al. TOLLIP, MUC5B, and the response toN-acetylcysteine among individuals with idiopathic pulmonary fibrosis. Am JRespir Crit Care Med 2015;192:1475–82.

37. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pul-monary fibrosis an international working group report. Am J Respir Crit CareMed 2016;194:265–75.

38. Hambly N, Cox G, Kolb M. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibro-sis: tough to define; tougher to manage. Eur Respir J 2017;49:1700811.

39. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al. Acute exacerbations of idiopathicpulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:636–43.

40. Akira M, Kozuka T, Yamamoto S):1–112. , S):1–112. akatani M. Computed tomography findingsin acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit CareMed 2008;178:372–8.

41. Juarez MM, Chan AL, Norris AG, et al. Acute exacerbation of idiopathic pul-monary fibrosis-A review of current and novel pharmacotherapies. J Thorac Dis2015;7:499–519.

Idiopathic pulmonary fibrosis: current classificationand treatment

M.Yu. Brovko, L.A. Akulkina, V.I. Sholomova, M.V. Lebedeva

Idioгияpathic pulmoгияnary fibroгияsis (IPF) is a foгияrm oгияf the idioгияpathicinterstitial pneumoгияnia (IIP). It is characterized by a permanent-ly proгияgressive coгияurse with a high moгияrtality. Unlike the majoгияri-ty oгияf IIPs, immunoгияsuppressive therapy has noгия impact oгияn therate oгияf proгияgressioгияn oгияf IPF. In the past decade, the effective-ness oгияf twoгия antifibroгияtic drugs, that is, pirfenidoгияne andnintedanib, was established foгияr treatment oгияf IPF. Therefoгияre,timely diagnoгияsis and earlier treatment may improгияve proгияgnoгияsisin patients with IPF. A diagnoгияstic algoгияrithm has been devel-oгияped that requires a multidisciplinary approгияach with the analy-sis oгияf clinical, laboгияratoгияry, and instrumental data, primarily lungHRCT-pattern. In case oгияf uncertain HRCT-data, a less invasivemethoгияd oгияf transbroгияnchial lung cryoгияbioгияpsy can be used. Itsdiagnoгияstic perfoгияrmance is coгияmparable toгия that oгияf the surgicallung bioгияpsy. The search foгияr bioгияloгияgical and genetic markers oгияfILF is oгияngoгияing.

Keywords. Idiopой каpдиологии инcтитутаathicтитута pой каpдиологии инcтитутаulmonary fibrosis (IPНИМУF), usual

interstitial pой каpдиологии инcтитутаneumonia (UIPНИМУ), high resolution cтитутаompой каpдиологии инcтитутаuted

tomograpой каpдиологии инcтитутаhy (HRCеченова, МоcкваT), geneticтитута pой каpдиологии инcтитутаolymorpой каpдиологии инcтитутаhism.


49

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





Нозокомиальная пневмония (НП) – одно из самых серьез-ных заболеваний, связанных с оказанием медицинскойпомощи. Своевременное выявление НП и НП, ассоцииро-ванной с искусственной вентиляцией легких (НП

ИВЛ), пред-

ставляет сложную клиническую задачу ввиду недостаточновысокой чувствительности и/или специфичности суще-ствующих методов диагностики. В статье представленобзор клинических исследований биомаркеров воспаленияу пациентов с НП и НП

ИВЛ, анализируются перспективы их

применения в качестве предикторов риска ее возникнове-ния, оценки клинических исходов и прогнозирования отве-та на антибактериальную терапию (АБТ). Приведенырезультаты пилотного проспективного исследования чув-ствительности различных биомаркеров сыворотки крови вдиагностике нетяжелой НП у взрослых в многопрофильномстационаре.

Ключевые слова. Нозокомиальная пневмония, диаг-

ностика, биомаркеры.


Проблема поиска и внедрения в клиническуюпрактику простых и объективных лабораторныхбиомаркеров является одной из актуальных для

современной медицины [1]. Их востребованность опре-деляется недостаточной специфичностью большинстваклинических симптомов в ранней диагностике конкрет-ных заболеваний, а также известными ограничениямиинструментальных исследований. Роль биомаркеров неограничивается более точной диагностикой заболева-ний. Потенциальными “точками приложения” могутбыть определение тяжести состояния пациента, кратко-срочного и долгосрочного прогноза, объективная оцен-ка ответа на проводимую терапию, а в случае инфекций– вероятности инфицирования определенными группа-ми патогенов (например, вирусами или бактериальны-ми возбудителями) [1,2]. Основными требованиями,предъявляемыми к биомаркерам, являются: 1) простотавыполнения; 2) вы сокая специфичность и чувствитель -ность; 3) бы стро та получения результата; 4) невысокаястоимость иссле дования.

К числу непростых для врача диагностических итерапевтических проблем относится нозокомиальнаяпневмония (НП). Нозокомиальной (госпитальной,внутрибольничной) считают пневмонию, которая раз-вивается у пациента через 48 ч и более после госпита-лизации при отсутствии симптомов и признаковлегочной инфекции на момент поступления в стацио-нар [3,4]. НП, развивающуюся через >48 ч от моментаинтубации и начала проведения ИВЛ, выделяют вотдельную группу (НП

ИВЛ) [3]. НП

ИВЛотличается высо-

кой атрибутивной летальностью и значительнымизатратами на лечение [5,6].

Заболеваемость НПИВЛ

широко варьируется и, поразным данным, составляет от 2 до 16 случаев на 1000дней вентиляции [7]. Возможная причина столь боль-шого разброса лежит в отсутствии единых критериевпостановки диагноза, что приводит как к гипо-, так игипердиагностике [8,9]. Спектр заболеваний и состоя-ний, с которыми необходимо проводить дифференци-альную диагностику при подозрении на НП, включаетраспространенные повреждения паренхимы легких –острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмбо-лию легочной артерии, послеоперационные ателектазы,нозокомиальный трахеобронхит и др. [3]. Необходимоотметить, что традиционно применяющаяся рентгено-графия органов грудной клетки характеризуется уме-ренной чувствительностью и специфичностью вдиагностике НП

ИВЛ, а широкое использование компью-

терной томографии высокого разрешения (КТВР)ограничено высокой стоимостью и невозможностьювыполнения исследования у постели больного [3].

Наиболее изученными лабораторными биомарке -рами при НП помимо количества лейкоцитов перифе-рической крови являются С-реактивный белок,прокальцитонин и растворимая форма триггерногорецептора, экспрессированного на миелоидных клеткахI типа [10,11].

С-реактивный белок

С-реактивный белок (СРБ) – это один из самых извест-ных биомаркеров воспаления и тканевого повреждения[12]. Его роль изучалось при различных инфекциях,

50

Практические аспекты использования биомаркеров в диагностике нозокомиальной пневмонии: анализ литературы и собственные исследования

А.А. Петров1,2, С.А. Рачина1, С.К. Груздев1, Э.Р. Казахмедов1

1 Кафедра внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика В.С. Моисеева ФГАОУ ВО “Российский университет дружбы народов”,

2 Городская клиническая больница им. В.В. Виноградова Департамента здравоохранения г. Москвы

Адрес: Москва, 117292, Вавилова, 61

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





таких как пневмония, абсцесс легкого, эндокардит,остеомиелит, острая ревматическая лихорадка, сепсис.Внедрение в практику высокочувствительных методовидентификации СРБ существенно расширило диагно-стические возможности его использования при заболе-ваниях неинфекционной природы [13]. Перспективыприменения СРБ при НП и НП

ИВЛоценивались многи-

ми исследователями с точки зрения возможности повы-шения точности диагностики заболевания, оценкиисхода, определения эффективности антибактериаль-ной терапии (АБТ).

Q. Lin и соавт. изучали диагностическую ценностьконцентрации СРБ в сыворотке крови у пациентов,находящихся на ИВЛ >48 ч, в рамках проспективногокогортного исследования [14]. Медиана уровня СРБ вгруппе пациентов с НП

ИВЛоказалась достоверно выше,

чем у пациентов без НП: 125,8 (85,31-234,8) мг/л и81,92 (62,94-112,5) мг/л, соответственно (p<0,001). Припороговом значении СРБ >112,7 мг/л специфичность ичувствительность диагностики НП

ИВЛсоставили 76,0%

и 61,6%, соответственно, площадь под ROC-кривой –0,715±0,044. В другом исследовании у пациентов сНП

ИВЛуровень СРБ при пороговом значении ≥196,9

мг/л характеризовался менее высокой чувствитель-ностью (56%), но более высокой специфичностью(91%) [15].

В 2016 году Р. P óvoa и соавт. провели многоцентро-вое проспективное наблюдательное исследованиеBioVAP (Biomarkers in the diagnosis and management ofventilator-associated pneumonia) у 138 пациентов отделе-ний реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), кото-рым проводилась ИВЛ >72 ч. У 35 (25,4%) пациентовразвилась НП

ИВЛ, у 33 (23,9%) – другая нозокомиальная

инфекция. Оставшиеся 70 (50,7%) пациентов без при-знаков инфекции и АБТ составили контрольную группу[16]. Концентрация СРБ в сыворотке у пациентов сНП

ИВЛбыла существенно выше контрольной – скор-

ректированное отношение шансов (ОШ) составило1,202 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,061, 1,363,p=0,004). Достоверные отличия выявлены при оценкескорости прироста и степени повышения уровня СРБпо сравнению с исходным значением с первого пошестой день ИВЛ [16]. Чем быстрее увеличивалась кон-центрация СРБ, тем выше была вероятность развитияНП

ИВЛ. Так, риск развития НП

ИВЛпри увеличении кон-

центрации СРБ на 1 мг/дл в день был на 62% выше, чемпри отсутствии такого подъема. При ежедневном повы-шении уровня СРБ на каждые 10% по сравнению сисходным риск развития НП

ИВЛвозрастал на 20%.

Максимальная разница между наибольшим и наимень-шим показателем с первого по шестой день также быладостоверно ассоциирована с развитием НП

ИВЛ(ОШ

1,139, 95% ДИ 1,039, 1,248, p=0,006). Увеличение мак-симальной разницы концентрации СРБ на 1 мг/длсопровождалось повышением риска развития НП

ИВЛна

14%. Авторы исследования пришли к выводу, что еже-дневный мониторинг СРБ позволяет надежно прогно-зировать риск развития НП

ИВЛ, а его использование в

дополнение к клиническим данным и шкале оценкиинфекции легких (CPIS):1–112. ) может повысить точностьдиагностики заболевания.

Этой же группой исследователей было показано, чтомониторинг уровня СРБ является хорошим предикто-ром адекватности ответа на АБТ, а также риска леталь-ного исхода у пациентов в ОРИТ c микробиологическиподтвержденной НП

ИВЛ[17]. Кинетика содержания

СРБ достоверно отличалась между выжившими и умер-шими. На 4-й день лечения концентрация СРБ увыживших составила 47% от исходной против 96%среди умерших, при этом адекватная АБТ ассоциирова-лась с меньшим риском смерти и более быстрым сни-жением уровня СРБ.

В более раннем пилотном исследовании Р. P óvoa исоавт. у 47 пациентов с НП

ИВЛбыли получены сходные

результаты. На 4-e сутки АБТ уровень СРБ у выжившихи умерших пациентов составил 62% и 98%, соответ-ственно, по сравнению с исходным значением [18]. Похарактеру изменений концентрации СРБ на фоне лече-ния пациенты были разделены на 4 группы: быстрыйответ, медленный ответ, отсутствие ответа и двухфаз-ный ответ (снижение и последующее повышение кон-центрации СРБ выше исходной). Все пациенты первыхдвух групп выжили, в то время как в третьей и четвер-той группе летальность составила 78% и 75%, соответ-ственно. Адекватность стартовой АБТ оказывалазначимое влияние на скорость снижения уровня СРБсыворотки и летальность.

Возможность использования мониторинга сыворо-точного СРБ для оценки эффективности АБТ пациен-тов с НП

ИВЛподтверждена также в исследовании

В. Kiaei и соавт. [19]. В данной работе уровень СРБизмеряли исходно и каждые 48 ч до окончания АБТ. С4-го дня лечения отмечено снижение концентрацииСРБ, достигшее достоверной разницы к окончаниютерапии по сравнению с исходным значением.

Прокальцитонин

Прокальцитонин (ПКТ) – растворимый белок, состоя-щий из 116 аминокислот и являющийся предшествен-ником кальцитонина. Он обычно поступает всистемный кровоток при развитии тяжелого системноговоспаления (особенно в случае инфицирования бакте-риальными возбудителями) [20]. В клинической прак-тике уровень прокальцитонина широко используют длядиагностики сепсиса и септического шока [20,21]. Воз -мож ность применения ПКТ также активно изучалась убольных НП. В проведенных исследованиях оценивалиперспективы его использования для определения веро-ятности развития НП

ИВЛ, оценки эффективности АБТ и

риска смерти. Так, в проспективном исследовании M. Abu Elyazed

и соавт. было показано, что уровень ПКТ, наряду сСРБ, является точным прогностическим биомаркеромразвития НП после абдоминального хирургическоговмешательства [22]. Причем на второй день после опе-рации уровень ПКТ характеризовался более высокими

51

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





чувствительностью и специфичностью по сравнению сСРБ (84% и 72% против 70% и 60%, соответственно).

L. S):1–112. u и соавт. показали высокую эффективностьком бинации ПКТ и шкалы CPIS):1–112. в оценке 28-дневнойлетальности у критически больных пациентов с сепси-сом и присоединившейся НП

ИВЛ[23].

В цитировавшемся ранее исследовании B. Kiaei исоавт. ПКТ, наряду с СРБ, оказался эффективным мар-кер ответа на АБТ у пациентов с НП

ИВЛ, причем сниже-

ние его уровня отмечалось уже через 48 ч после началалечения [19]. Однако стоит отметить, что даже на 10-йдень лечения уровень ПКТ оставался повышенным, апри сравнении его динамики у умерших и выжившихпациентов достоверных различий не выявлено.

В другом проспективном наблюдательном исследова-нии у пациентов в возрасте ≥65 лет, находившихся вОИТ в связи с тяжелой НП, уровень ПКТ сывороткиизмеряли при включении, на 3, 7-й день и на моментокончания терапии [24]. Динамика уровня ПКТ на 3-исутки была лучшим предиктором эффективности лече-ния – при его снижении на 26,2% специфичность ичувствительность составили 72,0% и 75,7%, соответ-ственно, площадь под ROC-кривой – 0,79 (p<0,001).Комбинация изменения уровня ПКТ (>26,2%) с моди-фицированной шкалой CPIS):1–112. (сумма баллов <6) харак-теризовалась еще более высокой надежностью вкачестве раннего маркера эффективности АБТ [24].

В то же время кинетика уровня ПКТ с первого пошестой день лечения, изучавшаяся в рамках исследо -вания BioVAP у 37 пациентов с микробиологическиверифицированной НП

ИВЛ, обладала низкой информа-

тивностью в оценке вероятности неблагоприятногопрогноза и ответа на АБТ [17]. Авторы отметили, чтобыстрое снижение уровня ПКТ у пациентов было свя-зано с более низким риском летального исхода посравнению с таковым при медленном снижении/отсут-ствии изменений, но достоверных различий междугруппами выявлено не было.

Среди возможных объяснений “неудачи” ПКТ авто-ры данной и ряда других работ упоминают его низкийисходный уровень в момент постановки диагноза узначительной части пациентов, особенно с благопри-ятным прогнозом [17,25-27]. Еще одной причинойпротиворечивых результатов исследований может бытьразная доля пациентов с почечной недостаточностью, втом числе получавших заместительную почечную тера-пию. Y. Nakamura и соавт. в ретроспективном наблюда-тельном исследовании показали, что точность ПКТ вдиагностике сепсиса может быть ниже у пациентов сострым почечным повреждением (ОПП), так как почкиявляются основным органом его элиминации [28].

G. Takahashi и соавт. в более позднем исследованиине обнаружили подобных различий, однако также при-шли к выводу о том, что уровень ПКТ может отличать-ся у пациентов с сепсисом и ОПП, что, вероятнеевсего, является результатом более сложных взаимодей-ствий кинетики биомаркера у пациентов с сепсисом иОПП [29]. В частности, более высокий уровень ПКТ

может быть следствием не только нарушенного клирен-са, но и исходно более тяжелой инфекции при сепсисес ОПП. Таким образом, в данных подгруппах для диаг-ностики, видимо, стоит рассматривать разные порого-вые уровни или точки отсечения ПКТ.

Опубликованный в 2016 г. мета-анализ клиническихисследований показал, что уровень ПКТ является хоро-шим предиктором летального исхода как при внеболь-ничной пневмонии (ВП), так и НП

ИВЛ[30]. К

ограничениям данной работы необходимо отнести пре-валирование исследований, проводившихся у пациен-тов с ВП, и в целом небольшое количество больныхНП.

Триггерный рецептор I типа, экспрессируемый на миелоидных клетках (TREM-I)

Триггерный рецептор I типа, экспрессируемый намиелоидных клетках (TREM-I), относится к активи-рующим рецепторам из суперсемейства иммуноглобу-линов и присутствует на мембранах нейтрофилов,макрофагов и моноцитов [31]. TREM-1 опосредуетактивацию данных клеток, наблюдающуюся при воспа-лительном ответе на бактерии, грибы и некоторыенеинфекционные триггеры [32]. Присутствие рецепторав крови в растворимой форме (soluble TREM-1 –sTREM-1) позволяет использовать его как биомаркер.Проведенные исследования показали, что при опреде-ленных условиях sTREM-1 может быть предикторомбактериальной инфекции легких у пациентов ОИТ, а вкомбинации с другими биомаркерами и/или шкаламиможет использоваться для диагностики НП

ИВЛ.

S):1–112. . Palazzo и соавт. в наблюдательном проспективномисследовании оценивали уровень sTREM-1 в бронхо-альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) и выдыхае-мом воздухе у пациентов ОИТ, которым в связи сподозрением на развитие НП

ИВЛвыполняли бронхоско-

пию [33]. Уровень sTREM-1 в БАЛЖ у пациентов сподтвержденной НП

ИВЛбыл выше, а концентрация

sTREM-1 в выдыхаемом воздухе была ниже у пациен-тов, получавших АБТ. Однако эти различия оказалисьстатистически недостоверными, а диагностическая цен-ность определения sTREM-1 в БАЛЖ и выдыхаемомвоздухе была недостаточной для выявления пациентов сНП

ИВЛ.

Ранее приводившееся исследование L.-Х. S):1–112. u и соавт.у тяжелых больных сепсисом подтвердило возможностьиспользования сывороточной концентрации sTREM-1 вкомбинации со шкалой CPIS):1–112. для улучшения диагности-ки НП

ивл[23].

V. Grover и соавт. изучали перспективы применения11 маркеров для диагностики НП

ИВЛ: 6 клеточных (по 3

для моноцитов и нейтрофилов, соответственно: TREM-1, CD11b и CD62L) и 5 растворимых (интерлейкин[ИЛ]-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, sTREM-1, ПКТ) [34]. В исследо-вание был включен 91 пациент, в том числе 37 – с под-твержденной НП

ИВЛ, 33 – на ИВЛ без признаков НП,

31 – без инфекции и не на ИВЛ (контрольная группа).Наряду с исследуемыми биомаркерами у пациентов

52

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





измеряли сывороточную концентрацию СРБ и числолейкоцитов периферической крови. Концентрациюмаркеров определяли в крови и БАЛЖ, затем подсчиты-вали отношение БАЛЖ/кровь. По отдельности маркерыне представляли диагностической ценности вне зависи-мости от способа подсчета, однако комбинация из 7биомаркеров (отношение моноцитарных TREM-1 иCD11b в БАЛЖ/крови; уровни sTREM-1, ИЛ-8 иИЛ-1β в БАЛЖ; уровни СРБ и ИЛ-6 в крови) позволя-ла достоверно выявлять пациентов с НП [34]. Однакоавторы отметили, что для получения более достоверныхрезультатов нужно провести более крупное многоцент-ровое исследование.

В мета-анализ J. S):1–112. hi и соавт. были включены 9 иссле-дований (суммарно 510 пациентов), в которых изу ча -лась возможность использования уровня sTREM-1 вБАЛЖ у пациентов ОИТ для диагностики бактериаль-ной легочной инфекции [35]. Анализ показал возмож-ность применения данного маркера с хорошейдиагностической точностью – чувствительность соста-вила 87% (95% ДИ 0,72-0,95), а специфичность – 79%(95% ДИ 0,56-0,92). Однако использование различныхуровней sTREM-1 для диагностики бактериальнойлегочной инфекции не позволило вывести оптимальноепороговое значение показателя. Кроме того, отдельныеисследования отличались широкой вариабельностьюпопуляции пациентов и критериев клинической и лабо-раторной оценки.

В более поздний мета-анализ W. Ye и соавт., выпол-ненный в 2014 г., были включены 13 исследований исуммарно 1138 пациентов c инфекциями нижних дыха-тельных путей (ИНДП) [36]. Пациенты были разделенына 4 группы: (1) внебольничные ИНДП; (2) нозокоми-альные (внутрибольничные) ИНДП; (3) ИНДП с поло-жительным результатом культурального исследования;(4) ИНДП с отрицательным результатом культурально-го исследования. Мета-анализ показал, что уровеньsTREM-1 (1) одинаково эффективен в диагностике каквнутри-, так и внебольничных ИНДП и (2) позволяетдифференцировать культуронегативные и культуропо-зитивные ИНДП, однако последний вывод должен рас-сматриваться с некоторыми оговорками ввидуменьшего размера выборки пациентов с доступнымирезультатами культурального исследования. Среди наи-более значимых ограничений мета-анализа необходимоотметить неоднородность популяции больных с ИНДП,использование различных методов определенияsTREM-1 и различных источников sTREM-1 [36]. Приизучении потенциальных перспектив использованияsTREM-1 у пациентов с НП следует учитывать, что онможет повышаться при многих других неинфекцион-ных заболеваниях/состояниях [37-38].

Другие биомаркеры

К другим биомаркерам, которые могут представлятьопределенный интерес при НП, относятся пресепсин,проадреномедуллин, растворимый рецептор урокиназ-ного активатора плазминогена (S):1–112. uPAR) [39]. Иссле до -

вание T. Hellyer и соавт. показало, что низкие уровниИЛ-1β в сочетании с ИЛ-8 позволяют надежно исклю-чить НП

ивл[40].

Наибольшее внимание с точки зрения диагностики иоценки прогноза при серьезных инфекциях в последниегоды уделяется пресепсину. Пресепсин – это раствори-мый N-концевой фрагмент рецептора макрофаговCD14, который в норме присутствует в сывороткекрови в следовых количествах [41,42]. Его концентра-ция значимо возрастает при тяжелых бактериальныхинфекциях, прежде всего сепсисе, и может использо-ваться для его ранней диагностики и, соответственно,оценки показаний к АБТ, а также прогноза. Однакоместо пресепсина в диагностике НП остается неопреде-ленным.

Несмотря на значительное число исследований био-маркеров у пациентов с НП следует отметить, что ихиспользование в рутинной практике по-прежнемуявляется предметом обсуждения. Так, в опубликован-ных в 2016 г. российских клинических рекомендацияхподчеркивается, что роль биомаркеров, таких как ПКТи СРБ, в диагностике НП представляется ограничен-ной, прежде всего, в силу наличия основного заболева-ния, которое может приводить к повышению их уровняв крови (травма, включая операционную, инсульт, раклегкого, инфекции другой локализации) [3]. Воз мож -ности применения уровня пресепсина для диагностикиНП не определены. Эксперты Американского торакаль-ного общества и Американского общества по инфек-ционным болезням также не рекомендуют использоватьПКТ, СРБ и sTREM-1 в рутинной клинической прак-тике для принятии решения о начале АБТ [4]. Другиевозможности применения биомаркеров при НП (диаг-ностика, прогноз, оценка эффективности терапии) вклинических рекомендациях не упоминаются.

Данное обстоятельство, вероятно, является подтвер-ждением ограниченной доказательной базы, обуслов-ленной в первую очередь недостатком сравнительныхмногоцентровых рандомизированных клиническихисследований. Следует также отметить, что имеющаясядоказательная база в основном касается пациентов сНП

ИВЛ, исследования же у пациентов с НП, не связан-

ной с ИВЛ, остаются единичными.

Собственные наблюдения

В пилотное исследование, выполнявшееся на базе Го -род ской клинической больницы им. В.В. Вино гра дова в2016-2017 гг., проспективно включали пациентов с кли-ническим диагнозом нетяжелой НП, не требовавшихперевода в ОРИТ и ИВЛ. Диагностика осуществляласьв соответствии с российскими клиническими рекомен-дациями [3]. С целью верификации пневмоническойинфильтрации всем пациентам проводили компьютер-ную томографию высокого разрешения. Помимо рутин-ных лабораторных исследований у пациентов в течение24 ч определяли сывороточные уровни СРБ, ПКТ, пре-сепсина. Обработка и статистический анализ данныхвыполнялись с использованием стандартных процедур

53

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





и методов. Количественные показатели представлены сучетом характера распределения первичных данных:при параметрическом – в виде среднего арифметиче-ского значения ± стандартного отклонения, непарамет-рическом – в виде медианы и интерквартильногоразмаха (первым и третьим квартилями), качественные– абсолютными и относительными частотами. Стати -стические исследования проводились для двустороннеи ̆#гипотезы на уровне значимости 0,05 (различия считалидостоверными при р<0,05).

В исследование были включены 30 больных НП, втом числе 16 (54%) мужчин. Средний возраст пациентовсоставил 67,4±15,0 лет. В выборке преобладали пациен-ты с поздней НП; у большинства из них имелисьхронические сопутствующие заболевания, преимуще-ственно сердечно-сосудистой системы (табл. 1). У всех30 пациентов на момент включения в исследованиевыявлено значимое повышение уровня СРБ. Повы ше -ние уровня пресепсина и ПКТ регистрировалось досто-верно реже (рис. 1). Медианы содержания СРБ, ПКТ ипресепсина составили 129,5 (61;174) мг/л (норма – 0-5мг/л), 0,28 (0,08;2,67) нг/мл (норма 0-0,5 нг/мл) и 265(150;372) пг/мл (норма 0-337 пг/мл), соответственно .

Результаты исследования демонстрируют низкуючувствительность ПКТ и пресепсина в ранней диагно-

стике НП по сравнению с СРБ, что, видимо, объяс -няется особенностями больных, включенных в исследо-вание, – преимущественно терапевтические пациенты,развитие пневмонии у которых не требовало перевода вОИТ. Следует отметить, что медиана концентрацииСРБ была >100 мг/л, аналогичные показатели ПКТ ипресепсина оказались ниже пороговых значений дан-ных биомаркеров, рекомендуемых производителямидиагностических тестов.

1. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: pre-ferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69(3):89-95.

2. Unnewehr M, Kolditz M, Windisch W, et al. Biomarkers in diagnosis, treatmen-tand prognosis of infectious lung diseases. Pneumologie 2017 Oct 18. doi:10.1055/s-0043-118676. [Epub ahead of print].

3. Нозокомиальная пневмония у взрослых: России #̆ские национальные реко-мендации. Под ред. Б.Р. Гельфанда #̆. 2-е изд. М., ООО “Издательство“МИА”, 2016, 176 с.

4. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelinesby the Infectious Diseases S):1–112. ociety of America and the American Thoracic S):1–112. ociety.Clin Infect Dis 2016;63(5):e61-111.

5. Kollef MH, Hamilton CW, Ernst FR. Economic impact of ventilator-associatedpneumonia in a large matched cohort. Infect Control Hosp Epidemiol 2012;33:250–6.

6. Melsen WG, Rovers MM, Groenwold RH, et al. Attributable mortality of ventila-tor-associated pneumonia: a meta-analysis of individual patient data from ran-domised prevention studies. Lancet Infect Dis 2013;13:665–71.

7. Barbier F, Andremont A, Wolff M, et al. Hospital-acquired pneumonia and ven-tilator-associated pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2013;19:216–28.

8. Lisboa T, Rello J. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: is there a goldstandard and a simple approach? Curr Opin Infect Dis 2008;21:174–8.

9. Kollef MH. Ventilator-associated pneumonia. Chest 2015;147:1448–50.10. Fagon J. Biological markers and diagnosis of ventilator-associated pneumonia.

Crit Care 2011;15(2):130.11. S):1–112. alluh JIF, S):1–112. ouza-Dantas VC, Póvoa P. The current status of biomarkers for the

diagnosis of nosocomial pneumonias. Curr Opin Crit Care 2017;23:391–7.12. Вельков В.В. С-реактивный белок – структура, функция, методы определе-

ния, клиническая значимость. Лабораторная медицина 2006;8:1-7. 13. Cushman M, Arnold AM, Psaty BM, et al. C-reactive protein and the 10-year

incidence of coronary heart disease in older men and women: the cardiovascularhealth study. Circulation 2005;112(1):25-31.

14. Lin Q, Fu F, S):1–112. hen L, et al. Pentraxin 3 in the assessment of ventilator-associatedpneumonia: an early marker of severity. Heart Lung 2013;42:139-45.

15. Ramirez P, Garcia MA, Ferrer M, et al. S):1–112. equential measurements of procalci-tonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J2008;31:356–62.

16. Póvoa P, Martin-Loeches I, Ramirez P, et al. Biomarker kinetics in the predic-tion of VAP diagnosis: results from the BioVAP study. Ann Intensive Care2016;6:32.

17. Póvoa P, Martin-Loeches I, Ramirez P, et al. Biomarkers kinetics in the assess-ment of ventilator-associated pneumonia response to antibiotics - results from theBioVAP study. J Crit Care 2017;41:91–7.

18. Póvoa P, Coelho L, Almeida E, et al. C-reactive protein as a marker of ventilator-associated pneumonia resolution: a pilot study. Eur Respir J 2005;25(5):804-12.

19. Kiaei BA, Ghiasi F, Moradi D. Precalcitonin and C-reactive protein as markers inresponse to antibiotic treatment in ventilator-associated pneumonia in intensivecare unit-hospitalized patients. Adv Biomed Res 2015;4:240.

20. Meisner M. Update on procalcitonin measurements. Ann Lab Med 2014;34:263–73.

21. Riedel S):1–112. , Melendez JH, An AT, et al. Procalcitonin as a marker for the detectionof bacteremia and sepsis in the emergency department. Am J Clin Pathol 2011;135:182–9.

22. Abu Elyazed MM, El S):1–112. ayed Zaki M. Value of procalcitonin as a biomarker forpostoperative hospital-acquired pneumonia after abdominal surgery. Korean JAnesthesiol 2017;70:177–83.

23. S):1–112. u LХ, Meng K, Zhang X, et al. Diagnosing ventilator-associated pneumonia incritically ill patients with sepsis. Am J Crit Care 2012;21(6):e110-9.

24. S):1–112. hi Y, Xu YC, Rui X, et al. Procalcitonin kinetics and nosocomial pneumonia inolder patients. Respir Care 2014;59:1258–66.

25. S):1–112. eligman R, Meisner M, Lisboa TC, et al. Decreases in procalcitonin and C-reac-tive protein are strong predictors of survival in ventilator-associated pneumonia.Crit Care 2006;10:R125.

26. Jung B, Embriaco N, Roux F, et al. Microbiogical data, but not procalcitoninimprove the accuracy of the clinical pulmonary infection score. Intensive CareMed 2010;36:790–8.

27. Luyt C-E, Gu érin V, Combes A, et al. Procalcitonin kinetics as a prognosticmarker of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:48–53.

28. Nakamura Y, Murai A, Mizunuma M, et al. Potential use of procalcitonin as bio-marker for bacterial sepsis in patients with or without acute kidney injury. J InfectChemother 2015;21:257–63.

29. Takahashi G, S):1–112. hibata S):1–112. , Fukui Y, et al. Diagnostic accuracy of procalcitonin andpresepsin for infectious disease in patients with acute kidney injury. DiagnMicrobiol Infect Dis 2016;86:205–10.

54

ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов, включенных в

исследование биомаркеров воспаления при НП

Параметр Значение

Количество пациентов, nМужчины, n (%)Возраст, годыПоздняя НП, n (%)Сопутствующие заболевания/синдромы, n

Артериальная гипертония ИБС Хроническая сердечная недостаточность Сахарный диабет Фибрилляция предсердий

Госпитальная летальность, n (%)

3016 (53)67,4±15,027 (90)

2098874 (17)

0

20

40

60

80

100

СРБ Прокальцитонин Пресепсин

Рис. 1. Доля (%) пациентов с нетяжелой НП, у которых

отмечалось повышение уровня СРБ, ПКТ и пресепсинa

(n=30). Прокальцитонин vs СРБ p<0,05, пресепсин vs СРБ p<0,05,прокальцитонин vs пресепсин p>0,05

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





30. Liu D, S):1–112. u L, Guan W, et al. Prognostic value of procalcitonin in pneumonia: Asystematic review and meta-analysis. Respirology 2016;21:280–8.

31. Bouchon A, Dietrich J, Colonna M. Cutting edge: inflammatory responses can betriggered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes.J Immunol 2000;164:4991–5.

32. Bouchon A, Facchetti F, Weigand MA, et al. TREM-1 amplifies inflammationand is a crucial mediator of septic shock. Nature 2001;410:1103–7.

33. Palazzo S):1–112. J, S):1–112. impson TA, S):1–112. immons JM, et al. S):1–112. oluble triggering receptorexpressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) as a diagnostic marker of ventilator-associated pneumonia. Respir Care 2012;57:2052–8.

34. Grover V, Pantelidis P, S):1–112. oni N, et al. A biomarker panel (Bioscore) incorporatingmonocytic surface and soluble TREM-1 has high discriminative value for ventila-tor-associated pneumonia: a prospective observational study. PLoS):1–112. One 2014;9:e109686.

35. S):1–112. hi JX, Li JS):1–112. , Hu R, et al. Diagnostic value of sTREM-1 in bronchoalveolarlavage fluid in ICU patients with bacterial lung infections: A bivariate meta-analy-sis. PLoS):1–112. One 2013;8(5):e65436.

36. Ye W, Hu Y, Zhang R, et al. Diagnostic value of the soluble triggering receptorexpressed on myeloid cells-1 in lower respiratory tract infections: A meta-analysis.Respirology 2014;19:501–7.

37. Ferat-Osorio E, Esquivel-Callejas N, Wong-Baeza I, et al. The increased expres-sion of TREM-1 on monocytes Is associated with infectious and noninfectiousinflammatory processes. J S):1–112. urg Res 2008;50:110–7.

38. Bassyouni IH, Fawzi S):1–112. , Gheita TA, et al. Clinical association of a soluble trigger-ing receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) in patients with systemiclupus erythematosus. Immunol Invest 2017;46:38–47.

39. Dupuy AM, Philippart F, Péan Y, et al. Role of biomarkers in the management ofantibiotic therapy: an expert panel review: I - currently available biomarkers forclinical use in acute infections. Ann Intensive Care 2013;3(1):22.

40. Hellyer TP, Morris AC, McAuley DF, et al. Diagnostic accuracy of pulmonaryhost inflammatory mediators in the exclusion of ventilator-acquired pneumonia.Thorax 2015;70:41–7.

41. Endo S):1–112. , S):1–112. uzuki Y, Takahashi G, et al. Usefulness of presepsin in the diagnosis ofsepsis in a multicenter prospective study. J Infect Chemother 2012;18(6):891-7.

42. Henriquez-Camacho C, Losa J. Biomarkers for sepsis. Biomed Res Int 2014;Article ID 547818.

Biomarkers for the diagnosis of nosocomial pneumonia: a review of literature and the results of a pilot study

А.А. PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ etrov, S.А. Ratchina, S.K. Gruzdev,

E.R Kazakhmedov

Noгияsoгияcoгияmial pneumoгияnia (NP) is oгияne oгияf the moгияst severe dis-eases assoгияciated with the hoгияspital admissioгияn. It is coгияmmoгияnlydivided intoгия twoгия separate medical coгияnditioгияns: hoгияspital-acquired pneumoгияnia (HAP) and ventilatoгияr-assoгияciated pneu-moгияnia (VAP). Early identificatioгияn oгияf boгияth coгияnditioгияns may be achallenge foгияr clinicians due toгия lack oгияf approгияpriate tests withrequired specificity and sensitivity. An article reviews therecent findings and the current status oгияf inflammatoгияry bioгия-markers in patients with HAP oгияr VAP. We analyzed the poгияten-tial applicatioгияn oгияf bioгияmarkers foгияr the assessment oгияf the risk oгияfpneumoгияnia, clinical oгияutcoгияmes and predicting oгияf the respoгияnsetoгия the antibacterial therapy. The results oгияf the piloгияt proгияspec-tive clinical trial aimed toгия evaluate the sensitivity oгияf differentserum bioгияmarkers in noгияn-severe HAP in adults are presented.

Keywords. Nosocтитутаomial pой каpдиологии инcтитутаneumonia, diagnosis, bio-

markres.


55

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





При вирусных инфекциях отмечаются угнетение клеточныхи фагоцитарных реакций, снижение синтеза эндогенныхинтерферонов. Персистирование вирусов влияет на разви-тие атопии, может быть причиной обострения бронхиаль-ной астмы. Доказана клиническая и иммунологическаяэффективность препарата Гроприносин (инозин прано-бекс) в лечении и профилактике респираторных вирусныхинфекций у часто болеющих взрослых и детей.

Ключевые слова. Грипп, другие вирусные инфекции,

часто болеющие взрослые и дети, эффективность,

инозин пранобекс.


Грипп и другие острые респираторные вирусныеинфекции (ОРВИ) остаются самыми массовымизаболеваниями. В России ежегодно респираторны-

ми инфекциями болеют более 37 млн человек, а эконо-мические потери превышают 50 млрд руб. в год. Вирусыгриппа поражают различные органы и системы, у 5%больных развиваются тяжелые гипертоксическиеформы, а летальность во время эпидемии возрастает до2,5%. В последние годы на территории Российской Фе -дерации циркулируют вирус гриппа A(H1N1)pdm09,вызвавший пандемию гриппа в 2009/2010 гг., вирусгриппа А(H3N2) и вирус гриппа В. Отличительной кли-нической особенностью гриппа В является раннее при-соединение и экссудативный характер катаральногосиндрома, который сохраняется дольше, чем у больныхгриппом А. Среди других вирусов преобладают вирусыпарагриппа, респираторно-синтициальный (РС)-вируси аденовирусы. Вирусы гриппа оказывают выраженноесупрессивное действие на клеточный иммунитет ивызывают дисбаланс в системе синтеза эндогенныхинтерферонов (ИФН) [1,2].

Респираторные вирусы и герпесвирусы (ГВ) могутбыть причиной обострения бронхиальной астмы (БА)или хронической обструктивной болезни легких(ХОБЛ). Все респираторные вирусы способны вызывать

резкое снижение β-адренергической и возрастаниеα-адренергической активности, что приводит к бронхо-обструкции [3,4]. Микст-вирусные инфекции респира-торного трак та у взрослых и детей встречаются в 25-30%случаев и сопровождаются угнетением факторов мест-ной и общей защиты, развитием внебольничной пнев-монии и осложнений у 15-46% госпитализированныхбольных, а также синдрома послевирусной астении у60% пациентов [5,6].

Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИпротекают с развитием транзиторной Т-клеточнойиммуносупрессии (4-6 недель), снижением функцио-нальной активности естественных киллеров, фагоци-тарной и метаболической активности нейтрофиловпериферической крови, дефицитом интерферона, сни-жением антиоксидантного потенциала сыворотки кровии цереброспинальной жидкости, развитием сенсиби -лизации лейкоцитов к бактериальным и вируснымантигенам. Отмечаются лейкопения, лимфопения инейтропения, наиболее выраженные в конце 1-й неделиболезни при тяжелом течении инфекции [5,7,8]. Это вомногом определяет возможность развития бакте -риальных осложнений, обострения сопутствующиххронических заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, затяжного течения инфекции иперсистенции респираторных вирусов.

Вирусемия приводит к длительному инфицированиюмакрофагов и других субпопуляций лимфоцитов с раз-витием иммунодепрессии. Дисбаланс различных звень-ев иммунитета сохраняется в период клиническойремиссии, что необходимо учитывать при лечении.

Вирусы, аллергия и бронхиальная астма (БА) у часто болеющих пациентов

Частые эпизоды инфекционных обострений (4 и болеев год) при хронических заболеваниях дыхательныхпутей (хроническом бронхите, ХОБЛ, БА) являются нетолько проявлением основного заболевания, но и могутслужить клиническим маркером снижения иммуноло-гической резистентности, особенно в случае тяжелоготечения ХОБЛ и БА, требующего терапии системными

56

Возможности терапии респираторных инфекцийу часто болеющих пациентов

В.А. Исаков1, Д.В. Исаков2, Н.Е. Стуколкина3

1ФГБОУ ВО “Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова” Минздрава РФ,2ФГБНУ “НИИ экспериментальной медицины” СЗО РАН, Санкт-Петербург,3ФГБОУ ВО “Институт медицинского образования НовГУ имени Ярослава Мудрого” Минздрава РФ, Великий Новгород

Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





стероидами. ОРВИ способствуют возникновению ипрогрессированию атопической БА и обостренийХОБЛ. Все респираторные вирусы вызывают резкоеснижение β-адренергической и возрастание α-адренер-гической активности с бронхообструкцией [4,9-11].

Известны функциональные и патоморфологическиеизменения дыхательных путей при ОРВИ, способ-ствующие рецидиву БА: • изменение нейрогенной регуляции тонуса гладкой

мускулатуры бронхов;• повреждение эпителия дыхательных путей;• повышение сосудистой проницаемости;• повышенная продукция IgE и развитие поздних

аллергических реакций.Активация некоторыми вирусными антигенами

CD8+ Т-клеток приводит к переключению на синтезTh2 цитокинов с развитием эозинофильного воспале-ния через секрецию этими клетками интерлейкина(ИЛ)-5 с одновременным снижением синтеза ИФН- g,супрессии Th1 иммунного ответа [12-14]. Персистенциябактерий и вирусов (хламидий, микоплазм, герпесвиру-сов) в респираторном тракте вызывает повышениебронхиальной гиперреактивности, изменение реактив-ности самого организма и возникновение аллергиче-ских заболеваний [10,11,15,16].

Мы наблюдали в течение 5 лет 87 часто болеющихдетей в возрасте от 5 до 15 лет с БА, которым проводи-ли вирусологическое, клинико-аллергологическое ииммунологическое обследование [6]. У 90% детей раз-вивались обострения БА на фоне ОРЗ с изменениемциркадного ритма проходимости бронхов: при любойстепени тяжести БА уменьшалась среднесуточная про-ходимость бронхов и лабильность бронхов, увеличива-лась зона риска возникновения приступа. В сывороткекрови отмечались повышенный уровень IgE (480МЕ/мл), подавление способности лейкоцитов синтези-ровать эндогенные ИФН- α и ИФН-g, снижение уров-ней трансферрина и супероксиддисмутазы – важныхфакторов неспецифической защиты организма.

Хроническая персистирующая инфекция в сочета-нии с иммуносупрессивной терапией способствуют раз-витию вторичной иммунологической недостаточности.Так, некоторые ДНК-вирусы, в частности аденовирусы,могут инфицировать клетки респираторного тракта ивызывать латентное течение заболевания. У детей с БАв слизистой оболочке верхних дыхательных путей ДНКаденовирусов определялась в 78,4% случаев, у здоровых– в 5,0%.

Обнаружение ДНК респираторно-синтициального(РС) вируса и повышение уровня маркеров воспаленияассоциируются со снижением функциональных пока -зателей при ХОБЛ, что подтверждает связь междуперсистирующей инфекцией и прогрессированиемзаболевания, поэтому при лечении следует учитыватьвозможность хронической РС-инфекции. Если РС-ин -фек ция развивается в раннем возрасте, то она способ-ствует преобладанию иммунного ответа Th2-типа,характерного и для атопической БА [17].

Вирусы вызывают обострение и утяжеление БА нетолько за счет непосредственного влияния на бронхоле-гочную реактивность, но и формирования дисбалансаTh1/Th2 иммунного ответа с последующим запускомсинтеза IgE и усилением сенсибилизации к вдыхаемымаллергенам. Так, у РС-инфицированных детей уровеньгуморального иммунитета был снижен в 71% случаев ив 15,8 раз повышен уровень общего IgE.

До 50-80% обострений БА, связанных с инфекцион-ными эпизодами, приходится на риновирусы. Больныес частыми обострениями БА имеют более тяжелое тече-ние заболевания и нуждаются в более интенсивнойбазисной терапии для достижения контроля БА.Риновирусы индуцируют на эпителии респираторноготракта экспрессию ICAM-1 (молекул межклеточнойадгезии), являющихся рецепторами для риновирусов Аи В. При повышенном уровне ICAM-1 в слизистойоболочке верхних дыхательных путей у больных атопи-ческой БА риновирусы реплицируются даже в нижнихотделах дыхательных путей, провоцируя гиперреактив-ность бронхов (как и другие вирусы). Важно отметить,что одним из основных этиологических агентов, ассо-циированных с очень тяжелым течением астмы, являет-ся риновирус С, который инфицирует реснитчатыйэпителий дыхательных путей при контакте с рецепто-ром CDHR3 (белок-3, родственный семейству кадгери-нов) [18].

Триггер и причина формирования БА – рино-, РС- игерпесвирусы. Воздействие на определенные звеньяврожденного иммунитета вызывает различную реакциюиммунной системы на антигены вирусов. Полагают, чтоусиление врожденного иммунного ответа может бытьсопряжено с усилением воспалительной реакции, аобострение БА вызывается, очевидно, не самим виру-сом, а избыточным иммунным ответом организма нариновирусную инфекцию [19]. С другой стороны,согласно новым данным, можно полагать, что взаимо-связь между риновирусной инфекцией (и другими забо-леваниями) и БА может состоять в формированиипатогенетических условий, благоприятствующих проте-канию Тh2-подобных реакций в ответ на повреждениеклеток дыхательного тракта с выработкой ИЛ-33 иTS):1–112. LP [20].

При обследовании часто болеющих детей в периодклинического благополучия и при отсутствии призна-ков ОРВИ определялись изменения в межклеточномвзаимодействии элементов иммунной системы: в 62%случаев отмечалось снижение субпопуляций лимфоци-тов (CD3, CD4, CD8, CD20), в 23-40% – встречалисьсочетанные изменения в Т- и В-звеньях иммунитета.Было повышено содержание провоспалительных цито-кинов (ИЛ-2, ИЛ-4), а также цитокинов, участвующихв хронизации процессов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8), чтосопровождалось снижением клеточной цитотоксично-сти, дисиммуноглобулинемией, повышением количе-ства клеток, экспрессирующих рецепторы, которыеиндуцируют апоптоз. Отмечалась недостаточностьрезервных возможностей интерфероногенеза: у 36%

57

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





детей наблюдалось сочетанное снижение продукцииИФН-α и β, у 40% – снижение синтеза ИФН-g, типич-ное для клеточно-опосредованных иммунных реакцийTh1-типа, что во многом объясняет сохранение вялоте-кущего воспаления в организме ребенка при отсутствииклинических признаков ОРВИ [21]. Ины ми словами, участо болеющих детей даже в период клиническойремиссии основного заболевания сохраняются иммуно-логические предпосылки для рецидива болезни.

У часто болеющих детей и взрослых нередко обнару-живают маркеры герпесвирусных (ГВ) инфекций, при-чем преимущественно в виде ассоциаций вирусов, всоставе которых преобладают цитомегаловирус (ЦМВ),вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ) и вирус герпеса человека 6типа (ВГЧ-6). Клетки эпителия слизистой оболочкиносо- и ротоглотки часто являются мишенями для ГВ,что приводит к нарушению их защитных функций,активации микрофлоры ротовой полости и развитиюпатологических процессов [9,22]. Инфекции, вызван-ные ЦМВ и ВЭБ, у детей раннего и дошкольного воз-раста могут протекать с поражением дыхательных путейбез типичного синдрома инфекционного мононуклеоза,преимущественно в виде смешанной инфекции. Длядетей с подтвержденной ЦМВ-инфекцией характерныранняя регистрация начала частых ОРЗ и наличие стой-кого лимфоцитоза в анамнезе. ОРВИ у детей в 25-30%случаев вызваны ГВ и в части случаев сопровождаютсясиндромом бронхообструкции [4,9].

Сочетание аллергической патологии и рецидивирую-щего герпеса характеризуется высокой заболеваемостьюОРВИ и требует проведения реабилитационных меро-приятий с использованием противовирусных и иммуно-модулирующих препаратов [9,23]. Особенностямитечения ОРВИ у пациентов с аллергией являютсячастые вирусные инфекции; затяжное течение заболе-вания; торпидность к традиционным схемам леченияОРВИ; частое развитие осложнений.

У часто болеющих детей и взрослых нередко реги-стрируются вирусно-вирусные или вирусно-бактери-альные ассоциации, результатом чего может бытьугнетение факторов местной и общей защиты с разви-тием осложнений (бактериальные суперинфекции).Гриппозная инфекция увеличивает восприимчивость кразвитию пневмококковой пневмонии примерно в 100раз [24,25]. При изучении этиологии инфекции нижнихдыхательных путей в 11 странах ЕЭС (Бельгия, Испа -ния, Польша, Словакия, Великобритания, Словения,Швеция, Италия, Франция, Германия, Нидерланды) у11% пациентов был обнаружен только бактериальныйвозбудитель, у 38% – только вирусный, у 10% – вирус-но-бактериальная ассоциация. Среди бактерий чащевсего встречались S. pneumoniae (5,5%) и H. influenzae(5,4%); среди вирусов – риновирус (20,1%), вирус грип-па (9,9%) и коронавирус (7,4%).

Приведенные новые данные еще раз акцентируютвнимание врачей на строгом подходе к применениюантибиотиков и препаратов первой линии терапии сузким спектром действия [26].

Современная терапия респираторных инфекций и герпеса

При лечении больных гриппом и другими ОРВИнеобходимо учитывать ряд положений, а именно: • ограниченные возможности для проведения опера-

тивной и точной вирусологической и бактериологи-ческой диагностики, что усложняет подборэтиотропной терапии; при этом отдается предпочте-ние симптоматической терапии;

• полиэтиологичность ОРВИ – более 250 вирусоввызывают сходные по клинике заболевания, приэтом ремантадин или осельтамивир не эффективны;

• избыточное назначение лекарственных средств(полипрагмазия) в целом: пациент при ОРВИ можетпринимать 5-7 препаратов, а при наличии сопут-ствующих хронических заболеваний – более 10;нередко в самом начале лечения при вирусном забо-левании назначают антибактериальные препараты,которые противопоказаны при неосложненных фор-мах ОРВИ;

• к антибиотикам и противовирусным средствам не -редко развивается резистентность;

• узкий спектр профилактической эффективности вак-цин (только против гриппа, но не защищает отОРВИ);

• терапевтический эффект сохраняется только на фонеприема препарата, возможны токсические эффекты.По данным Минздрава России в первые 2 дня болез-

ни до 30% пациентов с гриппом лечатся самостоятель-но, лишая возможности врачей использовать препаратыпрямого действия (ремантадин, осельтамивир и др.).Следует учитывать, что ингаляции занамивира могутвызывать бронхоспазм на фоне бронхообструктивныхзаболеваний (ХОБЛ, БА) [27].

Подходы к лечению гриппа и других ОРВИ вклю-чают в себя этиотропную (вакцинотерапия, синтетиче-ские препараты) и иммуномодулирующую терапию(препараты природного и синтетического происхож -дения). Вследствие формирования резистентностимикроорганизмоов к антимикробным препаратам ииммунным факторам защиты будущее может принад -лежать молекулам, которые инициируют неинфек -ционную воспалительную реакцию и обладаютиммуномодулирующей и противоинфекционной актив-ностью. Инфламмасомы рассматриваются как ключе-вые регуляторы иммунного ответа против патогенов икак мишени для иммуномодуляторов. Решающее значе-ние для выздоровления при респираторных инфекцияхимеет иммуномодуляция, направленная на разрешениевоспалительного процесса [28].

В связи с этим представляется важной инициативаВОЗ по борьбе с ОРВИ (BRaVe) [29]: “существующиефармакологические вмешательства при ОРВИ представ-лены в основном вакцинами и противовирусными препара-тами против гриппа при практически полномотсутствии таковых в отношении других возбудителейОРВИ”. Необходимо “… расширение вариантов лечения

58

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





ОРВИ с разработкой эффективных противовирусныхпрепаратов для наиболее значимых патогенов и/или без-опасных и эффективных модификаторов биологическихреакций”.

Одним из подходов к решению инициативы ВОЗ вотношении гриппа может быть стратегия “repurposing/host-directed therapy” (изменение цели/терапия, направ-ленная на хозяина), предполагающая применение пре-паратов, влияющих на узловые белки клеток человека,которые играют важную роль в формировании метабо-лических условий для реализации жизненного циклавируса [29].

Клинико-лабораторная диагностика позволяет уточ-нить природу респираторной инфекции и назначитьэтиотропную терапию. В острый период заболеваниянеобходимо применять препараты с прямым противо-вирусным эффектом для подавления репликации виру-сов (осельтамивир, занамивир, ремантадин и пр.) иуменьшения виремии. При среднетяжелых и тяжелых(осложненных) формах гриппа А(H1N1)pdm МинздравРоссии рекомендовал назначение специфических про-тивогриппозных средств или препаратов с прямыммеханизмом действия совместно с индукторами интер-феронов. Применение препаратов с разными механиз-мами действия обеспечивает синергический эффект,снижает риск формирования резистентных штаммоввирусов, развития осложнений, затяжного теченияинфекции. Такая тактика обеспечивает восстановлениеэффективного иммунного ответа, сокращает срокивыздоровления при остром заболевании и способствуетстойкой клинико-иммунологической ремиссии прихроническом течении.

Указанные программы дают социальный и экономи-ческий эффекты [17,24,27]. Поэтому в комплекснойтерапии гриппа и других ОРВИ обосновано использо-вание препаратов с бифункциональными свойствами –иммуномодуляторов, обладающих противовирусной ииммуномодулирующей активностью [1,30-32]. Этоможет ограничить избыточную активацию Т-клетоки/или способствовать переходу на новый цитокиновыйпрофиль, например с Th2 на Th1 тип иммунного ответау детей и лиц с аллергическими заболеваниями, чтоявляется оптимальным для осуществления противови-русного действия [33].

Показания для применения иммуномодуляторов удетей с аллергическими заболеваниями:• частые ОРЗ инфекционного происхождения;• затяжная или хроническая гнойная инфекция раз-

личной локализации;• длительная персистенция вирусной или бактериаль-

ной инфекции и внутриклеточных возбудителей;• выявление у детей с тяжелыми аллергическими забо-

леваниями признаков угнетения иммунного ответа;• частые обострения хронической инфекции.

Одним из главных оснований для применения заре-гистрированных иммуностимуляторов является их бла-гоприятное влияние на частоту ОРВИ у детей какнаиболее восприимчивого контингента населения

[17,31]. В ряде клинических исследований в РоссийскойФедерации, Европе и Америке была подтвержденаполезность иммуномодуляторов в качестве вспомога-тельных средств в лечении и профилактике ОРВИ увзрослых и часто болеющих детей [8,26,34].

Терапевтическая эффективность Гроприносина

Синтетические аналоги инозина, предшественникамикоторых являются природные пурины, считают опти-мальными иммуномодуляторами [35]. Инозин прано-бекс (ИП), являющийся действующим веществомГроприносина, состоит из соли пара-ацетамидобензое-вой кислоты и N,N-диметиламино-2-пропанола иβ-изомера инозина в соотношении 3:1. Препарат былполучен путем соединения инозина с вспомогательноймолекулой, которая повышает доступность инозина длялимфоцитов и усиливает его иммуностимулирующиесвойства [36]. ИП – это противовирусный препарат симмуностимулирующим действием. Он относится кфармакотерапевтической группе “Системное про -тивовирусное средство, код АТХ – J 05 AX 05” иприменяется с 1971 года для лечения клеточно-опосре-дованных иммунодефицитных состояний, связанных сразличными вирусными инфекциями [37]. Эффек тив -ность комплекса определяется присутствием инозина,второй компонент повышает его доступность для лим-фоцитов [38-40]. Гроприносин сочетает в себе свойствауниверсального иммуномодулятора с прямой противо-вирусной активностью в отношении ДНК- и РНК-вирусов (грипп, парагрипп, риновирусы и аденовирусы,корь, паротит, вирусы простого и опоясывающего гер-песа, ветряной оспы, инфекции, вызванные ЦМВ иВЭБ) [41-43].

ИП, связываясь с рибосомами зараженной вирусомклетки, вызывает изменения их конфигурации. Проти -вовирусный эффект ИП обусловлен ингибированиемвирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы,участвующей в репликации некоторых вирусов.Клеточная РНК получает преимущества перед вируснойРНК в конкуренции за места связывания на рибосомах.Вирусная РНК транслируется неправильно, или образу-ется нетранслируемая вирусная РНК. В итоге подав-ляется репликация вируса и повышается скоростьтранскрипции РНК лимфоцитов. Следовательно,Гроприносин обладает двойным механизмом противо-вирусного действия: подавляет репликацию ДНК- иРНК-вирусов и активирует противовирусный иммуни-тет, повышая продукцию лимфоцитами ИФН- α иИФН-g, которые обладают противовирусными свой-ствами.

Иммуномодулирующий эффект при использованииГроприносина проявляется активацией системы ком-племента, синтеза эндогенного ИФН и усилениемгуморального иммунного ответа (повышение синтезаантител). При наличии вторичного клеточного иммуно-дефицита проявляется тимозиноподобное действие пре-парата: усиление дифференцировки и пролиферацииТ-лимфоцитов, регуляция соотношения субпопуляций

59

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





хелперных и супрессорных клеток, повышение функ-циональной активности Т-лимфоцитов и синтеза ИЛ-2,активация естественных киллеров и фагоцитоза.

Доказана высокая безопасность Гроприносина[16,44,45]. Он не обладает антигенностью, не вызыва-ет передозировку и гиперстимуляцию иммунитета,обеспечивая физиологичный иммунный ответ.Препарат не токсичен и хорошо переносится даже придлительных курсах терапии. Совместим с антибиотика-ми, интерферонами, противовирусными средствами.Гроприносин назначают без специальных иммунологи-ческих исследований, основываясь на клиническойсимптоматике, и применяют у пациентов всех возраст-ных групп (у детей с трех лет). Экспериментально пока-зана высокая активность Гроприносина в отношениивирусов гриппа А, в том числе пандемическогоА(H1N1) (снижение репродукции вирусов на 3-4 lgТЦПД 50/0,2 при обработке монослоя инфицирован-ных клеток по профилактической и терапевтическойсхемам) и умеренная активность в отношении вирусовгриппа В [46]. Увеличение концентрации препаратасопровождалось усилением противовирусного действиянезависимо от типа вируса. Важно, что ИП, в отличиеот других иммуномодуляторов, имеет наиболее высокийуровень доказательности исследований (уровень А).

Эффективность лечения выше при более раннем егоназначении. При гриппе, ОРВИ, остром бронхите илиобострении хронического бронхита прием Гропри -носина начинают при появлении первых признаковзаболевания (недомогание, кашель, насморк). Раннееначало лечения гарантирует сокращение сроков и болеелегкое течение болезни. Даже при начале лечения на2-3-й день заболевания снижается вероятность развитияосложнений.

Мета-анализ 35 плацебо-контролируемых исследова-ний, в которых у 4060 участников изучалась эффектив-ность иммуностимуляторов (в анализ данных не вошлиработы с применением индукторов интерферонов,витаминов и пищевых добавок) в профилактике ОРВИу детей в возрасте от 6 мес до 18 лет, показал, что имму-ностимуляторы снижали частоту ОРВИ на 39% посравнению с плацебо [33,44,45]. Отмечено, что иммуно-модуляторы были эффективны в профилактике повтор-ных эпизодов ОРВИ (второго или третьего), а ихприменение должно быть ограничено контингентомдетей с доказанной высокой восприимчивостью кОРВИ, посещающих дошкольные учреждения илишколу. Недавно была завершено рандомизированное,двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцент-ровое исследовании EOLIA, в котором у детей в возрас-те 6-16 лет оценивали влияние иммуномодулятора наоснове бактериального лизата на течение БА. Механизмдействия препарата сводится к индукции синтеза эндо-генных интерферонов I типа и провоспалительныхцитокинов [47]. Ожидается, что полученные результатымогут существенно изменить тактику ведения пациен-тов с БА и подтвердить клиническую эффективностькомбинированного применения основной противо-

астматической терапии вместе с иммуномодуляторами.Интересными оказались результаты мета-анализа,

посвященного оценке эффективности вспомогательнойиммунотерапии. ИП назначали 2534 детям и взрослымс нарушениями в иммунной системе и рецидивирую-щими ОРВИ, а также здоровым добровольцам [16,48,49]. Эффективность иммунотерапии сравнивали срезультатами применения плацебо у 74 пациентов итрадиционного лечения у 275 больных. После курсалечения ИП отмечено снижение частоты новых эпизо-дов ОРВИ, особенно у пациентов с иммунодефицитоми часто болеющих детей, а также сокращение длитель-ности и тяжести ОРВИ.

Оценка результатов постмаркетингового клиниче-ского исследования эффективности ИП в терапииОРВИ у детей проводилась путем обработки карт у 2503пациентов, 192 из которых составили контрольнуюгруппу [45]. В исследовании принял участие 121 врач в13 городах Российской Федерации. Применение ИП (вдозе 50 мг/кг) у детей в возрасте от 1 года до 18 лет,включая часто болеющих, способствовало сокращениюпродолжительности всех симптомов ОРВИ, в том числелихорадки, интоксикации и катаральных явлений вносоглотке [45]. При этом продолжительность эпизодовОРВИ не превышала 6–8 дней у 64–70% детей, прини-мавших ИП, и только 4-25% детей контрольной груп-пы.

В другом исследовании 30 из 60 детей в возрасте 5-14лет с персистирующей атопической БА при ОРВИполучали ИП в дозе 50 мг/кг в течение 5-7 дней, а 30 –только симптоматическую терапию [16]. ИП вызывалуменьшение клинических проявленияй ОРВИ и дли-тельности симптомов и предупреждал развитие обост-рений БА. Под действием препарата происходитактивация Th1 иммунного ответа с повышением про-дукции ИФН-g и ИЛ-12, которые вызывают пролифе-рацию естественных киллерных клеток, оказывающихпротивовирусное действие. ИП снижает активность Th2клеток и уменьшает продукцию ИЛ-4, ИЛ-5, факторанекроза опухоли (ФНО)-α, IgE, снижает интенсивностьхемотаксиса эозинофилов, аллергического воспаления вбронхах и уменьшает клинические проявления БА. ИПдостоверно снижает частоту смешанных респираторныхинфекций с 46,7% до 26,7%.

Проведенные клинические и иммунологическиеисследования ИП у детей с рецидивирующими респи-раторными инфекциями подтвердили выводы россий-ских ученых и документировали сокращение частотырецидивов респираторных инфекции на 81,2% посравнению с таковой до применения ИП [45]. ОРВИпротекали клинически легче на 60,3%, продолжитель-ность их эпизодов сократилась на 88,2%, а общийиндекс клинических симптомов снизился на 72,5% посравнению с аналогичными показателями до примене-ния ИП [45]. Авторы добились сокращения использо-вания антибиотиков у детей на 93,5%, а другихнеантибактериальных препаратов – на 78,3%.

В 2016 г. были опубликованы результаты российско-

60

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





го исследования “Горизонт”, в котором сравнивалиэффективность, переносимость и долгосрочный проти-ворецидивный эффект Гроприносина и общепринятойтерапии у 1047 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет,часто и длительно болеющих респираторными вирус-ными заболеваниями (≥5 в год) и/или рецидивирующи-ми герпесвирусными инфекциями ( ≥5 в год) [48]. Впроспективном, сравнительном, рандомизированном,многоцентровом, открытом, наблюдательном исследо-вании приняли участие 103 практикующих врача из 92лечебных учреждений 19 городов России. 495 (47%)пациентов были рандомизированы в основную группу иполучали лечение в соответствии с общепринятымимедицинскими стандартами и Гроприносин в таблеткахпо 500 мг. 552 пациента контрольной группы получалилечение в соответствии с общепринятыми медицински-ми стандартами без Гроприносина. Пациенты основнойгруппы получали повторные курсы терапии препаратомГроприносин на Визите 1 (16-й или 17-й день от началаисследования) и Визите 2 (24-й день от начала исследо-вания у пациентов с ОРВИ и 55-й день у пациентов сгерпесом). Пациентам с герпесом препарат назначалипо 1 таблетке 2 раза в день в течение 30 дней (с переры-вом в 8 дней), а пациентам с ОРВИ – по 1 таблетке 2раза в день в течение 10 дней (с перерывом в 8 дней).Эффективность и переносимость Гроприносина оцени-вали на Визите 2 и Визите 3 (34-й день) у пациентов сОРВИ и на 85-й день у пациентов с герпесвируснымиинфекциями. Достоверная положительная динамикаклинических симптомов отмечалась в обеих группах.Статистически достоверные отличия между группамибыли выявлены при анализе частоты рецидивов ОРВИи герпеса: на 85-й день от начала исследования в груп-пе пациентов, получавших Гроприносин, она была в 2,6раз ниже, чем в контрольной группе. Гроприносин былбезопасен при длительном применении: нежелательныеявления были отмечены у 0,4% и 0,7% пациентовосновной и контрольной групп, соответственно. Такимобразом, назначение Гроприносина по лечебно-профи-лактической схеме позволяет снизить частоту рециди-вов респираторных инфекций и герпесвирусныхинфекций, сократить интенсивность и продолжитель-ность ОРВИ, а также улучшить общее самочувствиепациентов [48].

М.Ю. Елисеева и соавт. [49] при лечении ИП наблю-дали повышения концентрации мочевой кислоты, кото-рое зависело от дозы препарата и длительности егоприема. Концентрация мочевой кислоты снижаласьпосле отмены ИП. Для уменьшения частоты побочных

явлений авторы использовали две схемы назначенияИП. Первая схема – в нечетные дни назначали по 3-4 гИП в день, а в четные – по 1-2 г в день. Вторая схема –ИП назначали по 3-4 г в течение 5 дней и после 2-днев-ного перерыва – по 1-2 г в день в течение следующих 5дней. Вторую схему назначения ИП использовали прилечении больных с генитальными кондиломами, лаби-альным и генитальным герпесом, рецидивирующейугревой болезнью. Рекомендуемые схемы терапииГроприносином у часто и длительно болеющих ОРВИ игриппом взрослых и детей представлены в табл. 1.

М.С. Савенкова сопоставила эффективность проти-вовирусных препаратов (ацикловира, Арбидола, ИП,циклоферона) у 58 детей в возрасте до 15 лет с рециди-вирущими респираторными заболеваниями герпетиче-ской этиологии [50]. Результаты оценивали через 2 месна основании динамики серологических показателей.ИП по эффективности (77% детей) превосходил ацик-ловир (50%), Арбидол (33%) и циклоферон (30%).Авторы считают, что для лечения детей с герпесвирус-ными и смешанными инфекциями препаратом выбораявляется Гроприносин.

В рандомизированном, двойном слепом, многоцент-ровом исследовании ИП по 500 мг 3 раза в день в тече-ние 7 дней вызывал сокращение длительностисохранения симптомов воспаления у пациентов в воз-расте до 50 лет с ОРВИ [51].

Таким образом, ИП является эффективным иммуно-модулятором, применение которого оправдано дажепри аллергических заболеваниях. При последних цельюиммунотерапии является не только ликвидация инфек-ционного очага, но и снижение выраженности воспали-тельной реакции и улучшение клинической картиныосновного заболевания [33].

Одной из актуальных проблем современной мировоймедицины является высокая заболеваемость герпесви-русными инфекциями. ГВ широко распространены вчеловеческой популяции и способны поражать различ-ные органы и системы организма хозяина, вызываялатентную, острую, хроническую и медленную формыинфекции. Эти факты позволяют рассматривать герпескак общее системное заболевание организма.

Проведенное нами иммунологическое обследованиебольных рецидивирующими герпесвирусными инфек-циями показало снижение продукции эндогенногоИФН, активности естественных киллерных клеток иантителозависимой клеточной цитотоксичности, умень-шение абсолютного числа и снижение активности Т-лимфоцитов (СD3+ и СD4+ клеток, цитотоксических

61

ТАБЛИЦА 1. Схема терапии Гроприносином 500 мг у часто и длительно болеющих ОРВИ и гриппом взрослых и детей

Период Режим приема Суточнаядоза

Курс терапии Рекомендуемая форма выпуска

ВзрослыеОстрый Поддерживающий

ДетиОстрый Поддерживающий

По 2 табл. 3 раза в деньПо 1 табл. 2 раза в день

50 мг/кг/сут в 3 приема По 1 табл. 1 раз в день

3 г1 г

50 мг/кг 500 мг

5-14 дней, до исчезновения симптомов 5-10 дней, перерыв 8 дней, 2-3 курса

5-14 дней, до исчезновения симптомов 5-10 дней, перерыв 8 дней, 2-3 курса

5 дней – 30№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в5 дней – 30№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в

5 дней – 20, 6–10 дней – 30№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в №1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в5 дней – 20, 6–10 дней – 30№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в №1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





Т-лимфоцитов) и нейтрофилов, повышение количестваиммунных комплексов [52].

У часто болеющих детей и взрослых нередко обнару-живают маркеры герпесвирусных инфекций, причемпреимущественно в виде ассоциаций вирусов, в составекоторых преобладают ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6. Клетки эпи-телия слизистой оболочки носо- и ротоглотки являютсямишенями для ГВ, что приводит к нарушению ихзащитных функций, активации микрофлоры ротовойполости и развитию патологических процессов [9,52].ЦМВ- и ВЭБ-инфекции у детей раннего и дошкольно-го возраста могут протекать с поражением дыхательныхпутей без типичного синдрома инфекционногомононуклеоза, преимущественно в виде смешаннойинфекции. Сочетание аллергической патологии ирецидивирующего герпеса ассоциируется с высокойзаболеваемостью ОРВИ и требует проведения реабили-тационных мероприятий с использованием противови-русных и иммуномодулирующих препаратов [9,50,52].Практическому врачу следует помнить, что длительныепериоды немотивированной слабости, повышение тем-пературы тела, лимфаденопатия, дискомфорт в зевеслужат показаниями для обследования взрослых и детейна ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6 [42,52,53]. В клиническоманализе крови часто отмечаются относительный лим-фоцитоз и моноцитоз, которые могут служить косвен-ным признаком активности ГВ.

Доказана противовирусная активность ИП в отноше-нии вируса простого герпеса, ЦМВ и ВЭБ [42,43].Клиническая форма и характер течения ОРВИ у детейзависят от патогенных свойств возбудителя, а также отпреморбидного фона пациента и выраженности изме-нений иммунного статуса. Для повышения эффектив-ности лечения ОРВИ у детей в комплекс лечебныхмероприятий необходимо включать ИП, который спо-собствует сокращению продолжительности симптомовзаболевания, положительной динамике иммунологиче-ских показателей и обладает хорошей переносимостью.ИП показан больным ОРВИ старше трех лет независи-мо от формы заболевания и характера нарушенийиммунного статуса.

При лечении орофациального и генитального герпе-са показано, что препарат на основе ИП (в дозе 1 г 4раза в день в течение 7 или 5 дней, соответственно) былсопоставим с ацикловиром по эффективности и досто-верно сокращал частоту рецидивов генитального герпе-са в течение 3-месячного периода наблюдения [54].

В Центре герпесвирусных инфекций и иммунореаби-литации Клинической больницы 122 им. Л.Г. Соко -№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия влова нами обследовано и пролечено 80 мужчин иженщин в возрасте от 19 до 60 лет с воспалительнымизаболеваниями верхних дыхательных путей [52]. У 24больных диагностировали острый риносинусит илиобострение хронического риносинусита, у 36 – хрони-ческий тонзиллит, у 20 – хронический фарингит.Частота рецидивов составляла 4-8 раз в год, а длитель-ность каждого рецидива – не менее 2-3 недель. С помо-щью полимеразной цепной реакции в реальном

времени в крови и слюне часто определялись ВЭБ(70%) и ВГЧ-6 (40%) в сочетании со стрептококкомгруппы А, что позволило диагностировать вирусно-бак-териальную инфекцию. В остром периоде в течение 5-6дней от начала болезни (первым этап) применяли анти-биотики, активные в отношении стафилококков/стреп-тококков, симптоматические средства и местноелечение. На втором этапе (6-7-й дни болезни) назнача-ли Гроприносин (по 2 таблетки 500 мг три раза в деньв течение 10 дней) в сочетании с интерфероном α-2b(ректальные свечи 1 млн МЕ два раза в день в течение10 дней). Половина пациентов получили по 2 курса синтервалом 7-10 дней. На третьем этапе (иммунореаби-литация; 3-4-я неделя болезни, ранняя реконвалесцен-ция) проводили терапию Гроприносином (по 1 таблетке500 мг два раза в день в течение 30 дней). Второй 30-дневный курс лечения Гроприносина в той же дозеназначали после 7-8-дневного перерыва.

На фоне терапии Гроприносином и интерферономα-2b наблюдались более быстрая положительная клини-ческая динамика и достоверное повышение показателейнеспецифической резистентности организма (количе-ства CD4+ Т клеток, естественных киллерных клеток,синтеза эндогенных ИФН). После завершения терапииреже определялись ВЭБ и ВГЧ-6 (р<0,05). В течениегода частота рецидивов воспалительных заболеванийверхних дыхательных путей в данной группе больныхуменьшилась в 3 раза, а рецидивы болезни характеризо-вались более легким и кратковременным течением. Внаших исследованиях доказана высокая лечебно-про-филактическая эффективность Гроприносина в терапииинфекционного мононуклеоза, иммунореабилитацииэтих больных.


Многочисленными исследованиями показано, чтоГроприносин (инозин пранобекс) является эффектив-ным иммуномодулятором с противовирусной актив-ностью, применение которого оправдано также приаллергических заболеваниях. В данной группе больныхотмечали ликвидацию инфекционного очага, снижениевыраженности воспалительной реакции и улучшениеклинической картины основного заболевания. При ме -нение Гроприносина обеспечивает быструю локализа-цию очагов инфекции, облегчает симптомы заболева-ния, снижает риск развития осложнений, реинфекцийи суперинфекций, а также уменьшает потребность вантибактериальных препаратах. Гроприносин хорошосочетается с основными лекарственными средствами,что позволяет рекомендовать его в схемах комплексно-го лечения и профилактики (иммунореабилитация) рес-пираторных вирусных инфекций и рецидивирующихгерпесвирусных инфекций у часто болеющих взрослыхи детей. Параллельно с клинической эффективностьюотмечается нормализация ИФН-статуса и показателейиммунограммы, что указывает на активацию Тh1-типаиммунного ответа: повышение содержания в перифери-ческой крови CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов,

62

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





СD16+ клеток, достоверное повышение коэффициентаИФН-g/ИЛ-4. Частота рецидивов герпесвирусныхинфекций и ОРВИ при лечении ИП уменьшается в 2,5-3 раза у 85% пациентов.

1. Беляева Т.В., Исаков В.А., Рахманова А.Г. и др. Грипп А(H1N1) Кали фор -ния (“свиной грипп”). Клиника, диагностика, этиология. Методическиерекомендации для врачей. Санкт-Петербург: 2009.

2. Волощук Л.В. Оценка эффективности включения цитокинсодержащих пре-паратов в терапию гриппа и гриппоподобных заболеваний. Автореф. ...дисс. канд. мед. наук СПб, 2012, 23 с.

3. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Седова М.С. и др. Клинико-иммуноло-гическая эффективность применения инозина пранобекс при острых рес-пираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой.Педиатрическая фармакология 2010;7(3):58-65.

4. Савенкова М.С., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Иммунотерапия: лечениеи профилактика вирусных инфекций у часто и длительно болеющих взрос-лых и детей. Журнал для непрерывного образования врачей. Аллергологияи иммунология: новости, мнения, обучение 2012;3:20-7.

5. Исаков В.А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения).Автореф. ... дисс. доктора мед. наук. СПб, 1996, 46 с.

6. Исаков В.А., Беляева Т.В., Афанасьева О.И. Оптимизация противовируснойтерапии гриппа у детей и взрослых. Вопросы современной педиатрии2013;12(1):136-40.

7. Коновалова Н.И., Григорьева В.А., Гудкова Т.М. Мониторинг эволюциивирусов гриппа человека в России как часть системы подготовки к веро-ятной пандемии. Вестник Рос. Военно-мед.академии, 2008;23(3;приложение2):305.

8. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. и др. Острые респиратор-ные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей.СПб, ИнформМед; 2010.

9. Мельник О.В., Бабаченко И.В., Левина А.С. Роль вируса Эпштейна-Барр ицитомегаловируса в поражении респираторного тракта часто болеющихдетей. Вопросы практической педиатрии 2011;6(3):23-29.

10. Караулов А.В. Иммуномодуляторы в профилактике и лечении респиратор-ных инфекций у детей. Фарматека 2012;10:13.

11. Применение меглюмина акридоацетата в комплексной терапии больныхбронхиальной астмой при острых респираторных инфекциях. А.Г. Чучалин,Ф.И. Ершов (ред). Методические рекомендации. М., 2012.

12. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М., Медицина, 2003.13. Coyle A, Bertrand C, Tsuyuki S):1–112. , et al. IL-4 differentiates naive CD8+ T cells to

a “Th2-like” phenotype: a link between viral infections and bronchial asthma.Ann N Y Acad S):1–112. ci 1996;796:97-103.

14. Гущин И.С. Аллегическое воспаление и его фармакологический контроль.М., Фармус Принт, 1998.

15. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Герпетическая инфекция удетей с аллергическими заболеваниями. Детские инфекции 2006;5(1):18-21.

16. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Седова М.С. и др. Клинико-иммуноло-гическая эффективность применения инозина пранобекс при острых рес-пираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой.Педиатрическая фармакология 2010;7(3):58-65.

17. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Класси фи -кация. Механизм действия. М.: 2005.

18. Palmenberg AC. Rhinovirus C, asthma, and cell surface expression of virus recep-tor CDHR3. J Virol 2017;91(7):pii:e00072-17.

19. Wang Q, Miller DJ, Bowman ER et al. MDA5 and TLR3 initiate pro-inflamma-tory signaling pathways leading to rhinovirus-induced airways inflammation andhyperresponsiveness. PLoS):1–112. Pathog 2011;7(5):e1002070.

20. Farne HA, Johnston S):1–112. L. Immune mechanisms of respiratory viral infections inasthma. Curr Opin Immunol 2017;48:31-7.

21. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Экстренная неспецифическая профилактикаи лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей. СПб, 2008.

22. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции чело-века. Руководство для врачей. 2-е изд. СПб, СпецЛит, 2013.

23. Исаков В.А., Исаков Д.В., Беляева Т.В., Водейко Л.П. Перспективы тера-пии респираторных инфекций. Практическая пульмонология 2015;1:14-21.

24. Киселев О.И., Исаков В.А., Шаронов Б.П., Сухинин В.П. Патогенез тяже-лых форм гриппа. Вестник РАМН 1994;9:32-6.

25. S):1–112. hrestha S):1–112. , Foxman B, Berus J et al. The role of influenza in the epidemiology ofpneumonia. S):1–112. ci Rep 2015;5:15314.

26. Ieven M, Coenen S):1–112. , Loens K et al.; GRACE consortium. Aetiology of lower res-piratory tract infection in adults in primary care: A prospective study in 11European countries. Clin Microbiol Infect 2018 Feb 12. pii: S):1–112. 1198-743X(18)30152-6.

27. Давидовская Е.И. Рациональная фармакотерапия респираторных вирусныхинфекций. Медицинские новости 2006;12.1–5.

28. Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. Иммунология, микробиология ииммунопатология кожи. М., Бином, 2012, 329 с.

29. http://www.who.int/influenza/patient_care/clinical/brave/en. (Инициатива ВОЗ“Битва против респираторных вирусов (BRaVe)”, 2013).

30. Методические рекомендации “Схемы лечения и профилактики гриппа,вызванного вирусом типа А(H1N1) для взрослых”. (МЗиСР РФ 24-№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в

0/10/1-4053 от 30.06.09).31. Горностаев Ю.А. Иммуномодулирующая терапия у пациентов с неспецифи-

ческими инфекционно-воспалительными процессами в легких. ConsiliumMedicum 2010;12(11):1-7.

32. Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению,специфической и неспецифической профилактике. Под ред. А.Г. Чучалина,Т.В. Сологуб. СПб, 2014, 190 с.

33. Караулов А.В. Дисфункция иммунитета при респираторных заболеваниях:нужны ли иммуномодуляторы. M., Репринт, 1-5.

34. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, S):1–112. ienra-Monge JJL.Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. CochraneDatabase S):1–112. yst Rev 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974..

35. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. М.,Гэотар-Медиа, 2008, 426 с.

36. Isoprinosine. Newport Pharmaceuticals Ltd.37. Gordon P, Brown ER. The antiviral activity of Isoprinosine. Can J Microbiol

1972;18:1463-70.38. http://www.grippol.ru/.39. http://www.vidal.ru/novosti/4736.40. http://i.rbc.ru/.41. Levy D, Mari é I. S):1–112. ignaling in the type I interferon antiviral innate immune

response. Nature Immunology 2007;8.42. Симованьян Э. Н., Сизякина Л. П., Сарычев А. М. и др. Хроническая

Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: комплексная терапия и воз-можности интенсификации лечения. Доктор.Ру 2006;2:37-44.

43. Симованьян Э.Н, Бадальянц Э.Е., Сизякина Л.П. и др. Совершенствованиепрограммы лечения острых респираторных инфекций у детей. Педиа три -ческая фармакология 2013;10(2):83-90.

44. Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н. и др. Вспомогательная иммуно-терапия у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей.Справочник поликлинического врача 2010;9:1-8.

45. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапииОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции 2008;3:35-41.

46. Сергиенко Е.Н., Шмелева Н.П., Германенко И.Г. и др. Грипп у детей: кли-нико-эпидемиологические особенности и новые возможности терапии.Мед новости 2009;14:1-4.

47. Influence of polyvalent mechanical bacterial lysate IS):1–112. MIGEN® on clinical courseof asthma and related immunological parameters in asthmatic children (EOLIAS):1–112. tudy): randomised double-blind placebo-controlled multicentre parallel-groupstudy (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02541331).

48. Латышева Т.В., Павлова К.С. Сравнительная оценка эффективностиГроприносина и общепринятой терапии у пациентов, часто и длительноболеющих респираторными вирусными заболеваниями. Клин фармакол тер2016;25(4):1-5.

49. Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н. и др. Эффективность вспомога-тельной иммунотерапии у пациентов с иммунодефицитом и часто болею-щих детей: систематический обзор и мета-анализ применения Инозинапранобекса. Русский медицинский журнал 2010;18(5):313-20.

50. Савенкова М.С. Многоликая острая респираторная инфекция: от основныхвозбудителей к выбору препаратов. Лечащий врач 2011;3:58-64.

51. Beran J, Šalapová E, Špajdel M; Isoprinosine S):1–112. tudy (EWO IS):1–112. O-2014/1) Team.Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmedacute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4,randomised, placebo-controlled, double-blind study. BMC Infect Dis 2016;16(1):648.

52. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции чело-века. Руководство для врачей. 2-е изд. СПб, СпецЛит; 2013.

53. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей. М.: МАКС Пресс, 2008. 54. You Y, Wang L, Li Y. et al. Multicenter randomized study of inosine pranobex

versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpesgenitalis in Chinese patients. J Dermatol 2015;42(6):596-601.

Management of recurrent respiratory infections

V.A. Isakov, D.V. Isakov, N.E. Stukolkina

Cell-mediated and phagoгияcytic respoгияnses and endoгияgenoгияusinterferoгияn proгияductioгияn are doгияwn-moгияdulated in viral infectioгияns.Persistent viral infectioгияns proгияmoгияte atoгияpy develoгияpment andmay result in exacerbatioгияns oгияf broгияnchial asthma. The authoгияrsreview clinical and immunoгияloгияgical efficacy oгияf inoгияsine pranoгияbexin children and adults with recurrent respiratoгияry viral infec-tioгияns.

Key words. Influenza, viral infecтитутаtions, treatment, efficтитутаa-

cтитутаy, inosine pой каpдиологии инcтитутаranobex.


63

review2_Layout 1 09.05.18 18:01





64



Анализ рациональности назначения антибактериальныхпрепаратов для периоперационной профилактики у пациентов хирургического профиля

М.В. Лукина, Т.Б. Андрущишина, М.А. Чукина, Т.Е. Морозова

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО “Первый МГМУ имени И.М. Сеченова” Минздрава РФ (Сеченовский Университет), Россия, Москва.

Цель. Оценить рациональность и безопасность выбораантибактериальных препаратов (АБП) с целью периопера-ционной антибактериальной профилактики (ПАП) инфек-ционных осложнений хирургического вмешательства.

Материал и методы. Проведен фармакоэпидемиологи-ческий анализ 576 историй болезней пациентов в возрастеот 18 до 87 лет (в среднем 57,4±14,5), в том числе 347(60,2%) мужчин и 229 (39,8%) женщин, перенесших хирур -гические вмешательства. Анализировали рациональностьвыбора антибактериальной терапии, частоту развитиянеблагоприятных побочных реакций (НПР), частоту ихарактер инфекционных осложнений.

Результаты. Выбор схем ПАП соответствовал рекомен-дациям в 43% случаях. Нарушения длительности проведе-ния ПАП выявлены в 79,7% случаев, режимов дозирования– в 46,7%. Использование нерациональных схем ПАПассоциировалось с длительностью пребывания в ОРИТ(р=0,003); нарушение режимов дозирования АБП – счастотой повторных оперативных вмешательств по поводуинфекционных осложнений (р=0,001), длительностью пре-бывания в ОРИТ (р=0,005) и уровнем летальности(р=0,002). Необоснованно длительная ПАП у больных снарушением функции почек является предиктором разви-тия НПР (р<0,0001), инфекционных осложнений(p=0,006), увеличения длительности пребывания в ОРИТ(р=0,049), госпитализации (р<0,001) и риска летальногоисхода (р=0,003).

Заключение. В условиях реальной клинической практи-ки часто не соблюдаются рекомендации по проведениюПАП у пациентов хирургического профиля, нарушаютсясроки проведения ПАП и режимы дозирования АБП, что

негативно сказывается на госпитальных показателях.Ключевые слова. Антибактериальные препараты,

периоперационная профилактика, инфекционные ос -

лож нения, неблагоприятные побочные реакции.


По данным Европейского Центра по контролю ипрофилактике заболеваний (ECDC) и Всемирнойорганизации здравоохранения в настоящее время

отмечается высокая частота инфекций, вызванныхполи- и панрезистентными штаммами микроорганиз-мов [1,2]. Проблема растущей резистентности к анти-бактериальным препаратам (АБП) связана сразличными факторами, ведущее значение среди кото-рых имеют неоправданно высокая частота назначения инеадекватный выбор АБП [3]. В связи с этим особоезначение приобретают вопросы проведения рациональ-ной антибактериальной терапии в условиях реальнойклинической практики [4]. Назначение субтерапевтиче-ских доз АБП как с лечебной, так и профилактическойцелью и необоснованное увеличение длительностиантибиотикопрофилактики в послеоперационном пери -оде (более 24 ч) снижают ее эффективность и способ-ствуют росту антибиотикорезистентности [5,6].

В Российской Федерации активно разрабатываютсямеры по сдерживанию роста антибиотикорезистентно-сти. В соответствии с обновленными рекомендацияминациональной программы “Стратегия контроля анти-микробной терапии (СКАТ)” необходимо активно про-водить мероприятия по предотвращению ростаантибиотикорезистентности и контролю за распростра-нением нозокомиальных инфекций в условиях много-профильных стационаров [7]. Важными инструментамиАдрес: г. Москва, 119435, Б. Пироговская, 6, стр. 2

epid2_Layout 1 09.05.18 18:04



реализации данной стратегии являются системныймониторинг распространения антимикробной рези-стентности и совершенствование мер по контролю заоборотом АБП [8]. Ра цио нальное назначение АБП влечебно-профилактических учреждениях в различныхклинических ситуациях – это один из способов сдержи-вания роста антибиотикорезистентности и сниженияриска развития нежелательных побочных реакций(НПР).

Целью исследования был анализ рациональностиприменения АБП с целью периоперационной антибак-териальной профилактики (ПАП) инфекционныхосложнений у пациентов хирургического профиля.

Материал и методы Проведен анализ структуры профилактического назначенияАБП у пациентов хирургического профиля, рационально-сти выбора схем ПАП и их соответствия национальным имеждународным клиническим рекомендациям [9,10]. Ис -сле дование проведено на базе хирургических отделенийУниверситетской клинической больницы 1 Первого№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия вМГМУ им. И.М. Сеченова. В базу данных вносили клини-ко-демографические данные пациентов (пол, возраст,основное и сопутствующие заболевания, уровень креатини-на, клиренс креатинина до и после оперативного вмеша-тельства), информацию о характере оперативноговмешательства (в том числе объем кровопотери и тип опе-рационных ран, наличие осложнений), НПР, режиме дози-рования АБП [11,12]. С целью оценки рациональности ибезопасности ПАП анализировали структуру назначенияАБП – рациональность выбора препаратов и схемы ПАП,длительность приема АБП, частоту НПР. Дополнительнооценивали влияние различных факторов, таких как схемыПАП, клинико-демографические особенности пациентов(возраст, пол, индекс массы тела, характер основного забо-левания, функционального состояния почек, вид оператив-ного вмешательства, тип ран, объем кровопотери), на рискразвития инфекционных осложнений, общую длительностьгоспитализации, длительность пребывания в ОРИТ, рискразвития НПР, летальность.

Статистический анализ данных проводился с использо-ванием пакета программ статистического анализа S):1–112. tatistica10.0 (“S):1–112. tatS):1–112. oft Inc”, США). Данные представлены в видесредних значений (М) и стандарного отклонения ( σ). Привыборе метода анализа учитывали нормальность распреде-ления выборок, которую оценивали с помощью W-тестаШапиро-Уилка, и однородность дисперсий, которую оце-нивали с помощью T-теста Фишера (при сравнении двухвыборок). Различия считали статистически значимыми прир<0,05. Помимо корреляционного анализа, для сравнениядвух независимых переменных непрерывного типа, не под-чиняющихся закону нормального распределения, использо-вали U-тест Манна-Уитни и метод Колмогорова-Смирнова.Качественные независимые переменные сравнивали спомощью F-теста Фишера или теста χ2 с поправкой Йетса.


Для анализа были отобраны 576 историй болезнейпациентов в возрасте от 18 до 87 лет (средний возрастсоставил 57,4±14,5 года), перенесших хирургическиевмешательства. Среди них было 347 (60,2%) мужчин и229 (39,8%) женщин. Общехирургические вмешатель-ства были выполнены у 356 (61,8%) пациентов, кардио-

хирургические – у 177 (30,7%) и онкологические – у 21(3,6%). Большинству пациентов (n=468; 81,3%) прово-дились плановые оперативные вмешательства. Согласноклассификации IACMAC, в структуре типов опера-ционных ран преобладали чистые раны – 310 (53%)случаев. Инфици рованные раны имелись у 113 (19,6%)пациентов с гнойно-септическими заболеваниями раз-личной локализации, условно-чистые – у 70 (12,1%) иконтаминированные – у 84 (14,4%).

Ретроспективный анализ историй болезней показал,что АБП применяли с целью ПАП в 481 (83,5%) случае.Назначения АБП соответствовали рекомендациям в 207(43,0%) из них, в то время как нерациональный выборАБП для ПАП без учета типа операционных ран и осо-бенностей оперативного вмешательства был отмечен в274 (57,0%) случаях (табл. 1). При анализе схем ПАПобращали на себя внимание высокая частота назначе-ния цефалоспоринов 3 поколения, ротация цефалоспо-ринов различных поколений в периоперационномпериоде, а также назначение карбапенемов и ингиби-тор-защищенных аминопенициллинов в комбинации саминогликозидами (амикацином), метронидазолом ифторхинолонами (ципрофлоксацином) пациентам счистыми и условно-чистыми ранами.

Выбор режимов дозирования АБП был нерациональ-ным у 225 (46,7%) пациентов. Кроме того, в 364 (79,7%)случаях наблюдалось необоснованное увеличение дли-тельности ПАП (более 24-48 ч) (табл. 2).

Анализ безопасности АБП, выбранных для периопера-ционной профилактики. В целом зарегистрировали 23(3,9%) НПР (табл. 3). Все они наблюдались у пациен-тов, которым проводилась длительная ПАП (более 24-48 ч). НПР не были зафиксированы у пациентов,получавших ПАП только до операции или продолжав-ших ее в течение до 48 ч. Таким образом, риск НПРповышается по мере увеличения длительности ПАП.

Были отмечены следующие НПР: антибиотик-ассо-циированный колит – 9 (33,3%), психомоторное воз-


65

ТАБЛИЦА 1. Схемы применения антибактериальных пре-

паратов для периоперационной профилактики с учетом

нерационального дозирования

Схема ПАП Числопациентов

Нарушениережима дози-рования

Рациональные схемыЦефалоспорины I-IIЦефалоспорины I+метронидазолИнгибитор-защищенные аминопенициллины

Нерациональные схемыЦефалоспорины III-IV Цефалоспорины III-IV в комбинации с метронидазолом Ротация цефалоспоринов I-II-III Ротация цефалоспоринов с ванкомицином Карбапенемы Ингибитор-защищенные аминопе-нициллины в комбинации с ами- ногликозидами, фторхинолонами

207932787

27414179

3911

74

64292411

1616856

238

24

epid2_Layout 1 09.05.18 18:04




66

буждение – 6 (22,2%), псевдоаллергические реакции –3 (13%), повышение активности аминотрансфераз –3 (13%), нефропатия (ванкомицин) – 2 (8,6%), удлине-ние интервала QT – 2 (8,6%).

Развитие НПР коррелировало с возрастом (r=0,109;p=0,009), длительностью госпитализации (r=0,291;p<0,0001), длительностью пребывания в ОРИТ (r=0,374;p<0,0001), летальностью (r=0,269; р<0,0001), частотой

послеоперационных осложнений неинфекционногогенеза (r=0,340; p<0,0001), сывороточным уровнемкреатинина и клиренсом креатинина в послеопера-ционном периоде (r=0,256; p<0,0001). В то же времякорреляционные связи между НПР и наличием аллер-гологического анамнеза (r=0,039; p=0,348), рациональ-ностью схемы ПАП (r=0,340; p=0,387), адекватностьюрежимов дозирования АБП (r=0,028; p=0,504), длитель-ностью ПАП (r=0,017; p=0,687) и инфекционнымиосложнениями (r=0,032; p=0,443) отсутствовали.

Наличие достоверной ассоциации НПР с возрастом,длительностью госпитализации, пребыванием в ОРИТи искусственной вентиляцией легких, послеоперацион-ными осложнениями было подтверждено с помощьюU-теста Манна-Уитни и критерия Колмогорова–Смир нова. В то же время ассоциация НПР и летально-сти была недостоверной (р=0,121; табл. 4). Следуеттакже отметить, что снижение клиренса креатинина впослеоперационном периоде было достоверным пре-диктором развития НПР на фоне применения АБП.

Инфекционные осложнения. Инфекционные осложне-ния в послеоперационном периоде наблюдались у 90(15,6%) пациентов. Чаще всего встречались инфекцииобласти хирургического вмешательства (n=45; 50,0%) иинфекции нижних дыхательных путей (n=31; 34,4%), втом числе нозокомиальная пневмония у 24 (77,4%)пациентов и нозокомиальный трахеобронхит (у 7(22,6%). Реже развивались сепсис (n=7; 7,7%), интрааб-доминальные инфекции (n=6; 6,6%), инфекция моче-выводящих путей (n=1; 0,9%) и инфекционныйэндокардит (n=1; 0,9%). Частота и характер инфек-ционных осложнений у пациентов с различными типа-ми операционных ран представлены в табл. 5.

ПАП проводилась большинству пациентов с чисты-ми и условно-чистыми ранами (91,3% и 91,6%, соответ-ственно); при этом частота инфекционных осложненийсоставила 14,1% и 19,5%, соответственно (табл. 5). Вгруппах больных, которым не проводилась ПАП, впослеоперационном периоде не выявлено ни одногослучая инфекционных осложнений. Всем больным сконтаминированными ранами проводилась ПАП; приэтом частота инфекционных осложнений составила27,1%.

Всем больным с инфицированными ранами прово-

ТАБЛИЦА 2. Длительность периоперационной профилак-

тики

Сроки ПАП n %

Однократное введение АБП до операции за 30-60 минВарианты нерациональной длительности ПАП

1 сутки2 суток3-4 суток5-7 суток8-10 суток11-14 суток

1173649271100632612

20,379,720,115,522,013,95,62,6

ТАБЛИЦА 3. Частота нежелательных побочных реакций в

зависимости от длительности периоперационной профи-

лактики

Сроки ПАП n %

Однократное введение АБП до операции1 сутки2 суток3-4 суток5-7 суток8-10 суток11-14 сутокВсего

005335723

--21,713,013,021,730,4100

ТАБЛИЦА 4. Достоверность связи нежелательных побоч-

ных реакций с клиническими и демографическими пока-

зателями

Показатели U-тестМанна-Уитни

Тест Кол-могорова-Смирнова

ВозрастАллергологический анамнезДлительность ИВЛДлительность ОРИТДлительность госпитализацииЛетальный исходНеинфекционные осложненияУровень креатинина после операцииИнфекционные осложнения

0,0250,308

<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001<0,00010,165

0,315>1,00,017

<0,0001<0,00010,121

<0,0001<0,0001>1,0

ТАБЛИЦА 5. Частота развития и характер инфекционных осложнений у больных с различными типами ран при проведе-

нии периоперационной профилактики

Чистые (n=310)

Условно-чистые(n=84)

Контаминированные(n=70)

Инфицированные(n=112)*

ПАП, n (%)Инфекционные осложнения, n (%)

ВсегоИнфекции области хирургического вмешательстваНозокомиальная пневмонияСепсисПрочие**

283 (91,3)

40 (14,1)15 (5,3)15 (5,3)5 (1,7)5 (1,7)

77 (91,6)

15 (19,5)6 (7,7)3 (3,8)1 (1,2)5 (6,9)

70 (100)

18 (27,1)12 (7,1)4 (5,7)03 (4,2)

51 (45,7)

6 (11,7)4 (7,8)002 (3,9)

Примечание: *всем больным после операции проводилась антибактериальная терапия; у 61 пациента в истории болезни не было указанона введение АБП за 30-60 мин до операции. **инфекционный эндокардит, инфекция мочевых путей, нозокомиальный трахеобронхит,интраабдоминальные инфекции

epid2_Layout 1 09.05.18 18:04





дилась антибактериальная терапия в послеоперацион-ном периоде, в том числе у 45,7% в рамках рекомендо-ванной ПАП, которую начинали за 30-60 минут дооперации (табл. 5).

Повторные оперативные вмешательства потребова-лись в 86 (14,9%) случаях. У 32 больных они быливыполнены в связи с инфекционными осложнениями.

Был проведен дополнительный статистический ана-лиз взаимосвязей различных факторов, таких как нера-циональные схемы ПАП, клинико-демографическиепоказатели (возраст, пол, ИМТ, основное заболевание,функция почек, характер оперативного вмешательства,тип ран, объем кровопотери) и частотой инфекционныхосложнений, потребностью в повторных оперативныхвмешательствах, длительностью госпитализации, дли-тельностью пребывания в ОРИТ, ростом полирези-стентной флоры, уровнем летальности (табл. 6). Былавыявлена статистически значимая взаимосвязь нера-циональных схем ПАП с уровнем летальности (р=0,002), нерациональной длительности ПАП и наруше-ний режимов дозирования с длительностью пребыва-ния в ОРИТ (р=0,003 и р<0,005, соответственно).Кроме того, нарушение режима дозирования повышалопотребность в проведении повторных вмешательств поповоду инфекционных осложнений (р=0,001). Повы -шение уровня креатинина через 24 ч после оперативно-го вмешательства было достоверно связано с частотойинфекционных осложнений (р=0,006), длительностьюпребывания в ОРИТ (р=0,049), длительностью госпита-лизации (р=0,001) и уровнем летальности (р=0,003).


Рациональная ПАП – один из основных инструментоврегулирования внутрибольничной инфекции у пациен-тов хирургического профиля. Проведение ПАП пресле-дует цель снизить уровень послеоперационныхосложнений, длительность пребывания в ОРИТ и ста-ционаре, показатели летальности от гнойно-септиче-ских осложнений. Для изучения приверженности крекомендациям по проведению рациональной ПАПнеобходимо участие специалистов различного профиля:хирургов, анестезиологов, клинических фармакологов,эпидемиологов и организаторов здравоохранения.

Результаты нашего исследования свидетельствуют отом, что выбор схем ПАП в отделениях хирургическогопрофиля часто не соответствует международным инациональным рекомендациям, в частности типичнымиошибками являются нерациональный выбор АБП,необоснованная длительность их использования и

нарушение режимов дозирования. Эти данные согла-суются с результатами зарубежных исследований [12-14], в которых приверженность рекомендациям попроведению ПАП у пациентов хирургического профиляварьировалась в широких пределах – от 1,7% до 82%.Более того, в обзоре М. Gouvеa и др. было показано,что низкая приверженность врачей рекомендациям ха -рак терна именно для хирургической практики, а часто-та нерационального выбора АБП и нарушения сроковпроведения АБТ в ряде случаев достигала 100% [15].

В ретроспективном исследовании Е. Prospero и соавт.рекомендации по ПАП за 6-летний период выполня-лись в 58% случаев. Однако на частоту инфекционныхосложнений в послеоперационном периоде наибольшеевлияние оказывали длительность операции (отношениерисков 1,68, 95% доверительный интервал 1,56-1,82) исрочное оперативное вмешательство (отношение рис-ков 2,16, 95% доверительный интервал 1,96-2,37). Темне менее, в группе пациентов, у которых соблюдалисьпротоколы проведения ПАП, наблюдалось снижениечастоты инфекционных осложнений [16]. С целью уве-личения степени следования рекомендациям приназначении ПАП эксперты ВОЗ рекомендуют исполь-зование чек-листа [17].

В нашем исследовании была отмечена высокаячастота назначения цефалоспоринов III поколения, втом числе с антисинегнойной активностью. Результатымеждународных исследований демонстрируют высокуюкорреляцию между применением таких препаратов ираспространением штаммов бактерий, продуцирующихбета-лактамазы расширенного спектра [18,19]. Нашиданные не позволили оценить эту тенденцию, посколь-ку исследование было краткосрочным.

В целом НПР при проведении ПАП встречалисьредко (3,9%). Тем не менее, мы наблюдали достаточновысокую частоту антибиотикоассоциированного колитана фоне применения цефалоспоринов (9 случаев) иэпизодов психомоторного возбуждения у больныхпожилого возраста при назначении ципрофлоксацина вкомбинации с метронидазолом (6 случаев). По даннымэпидемиологических исследований, антибиотикоассо-циированная диарея развивалась у 8% госпитализиро-ванных больных, причем у 1-3% пациентов заболеваниехарактеризовалось фульминантным течением. Факто -рами риска ее развития помимо антибактериальнойтерапии могут быть антихолинергические препараты ипрепараты, замедляющие перистальтику кишечника[20]. По данным М. Grill, распространенность невроло-гических нарушений при назначении фторхинолонов в

67

ТАБЛИЦА 6. Факторы, влияющие на частоту неблагоприятных исходов после операции (U-test Манна-Уитни)

Инфекционныеосложнения

ДлительностьпребыванияОРИТ

Длительностьгоспитализации

Повторные опе-рации по поводуинфекций

Полирезистент-ная флора

Летальныйисход

Нерациональные схемы ПАП Превышение длительности ПАП Нарушения режима дозирования Повышение креатинина через 24ч после операции

0,900>1,0 0,6030,006

0,1160,003

<0,0050,049

0,2060,530 0,500 0,001

0,1030,9340,001 0,567

0,6100,2900,0160,899

0,0020,465 0,9800,003

epid2_Layout 1 09.05.18 18:04





68

комбинации с другими препаратами у пациентов хирур-гического профиля достаточно высокая. Спектр невро-логических расстройств включает в себя психомоторноевозбуждение, судороги, миоклонус, делирий, дизарт-рию, атаксию. Чаще всего тяжелые неврологическиереакции встречались у пожилых пациентов и пациентовс отягощенным неврологическим анамнезом. Частотаневрологических побочных реакций была одинаковойпри применения любых фторхинолонов [21].

Увеличение риска развития НПР на фоне длитель-ной избыточной ПАП является весомым аргументом впользу выполнения существующих рекомендаций.Результаты корреляционного анализа свидетельствуют освязи НПР с длительностью госпитализации, в томчисле в ОРИТ, летальностью и длительностью искус-ственной вентиляции легких. Обращает на себя внима-ние взаимосвязь сывороточного уровня креатинина иклиренса креатинина с частотой развития НПР на фоненазначения АБП. Ухудшение функции почек приводитк изменению параметров фармакокинетики некоторыхАБП и может в ряде случаев увеличивать риск развитияНПР, в том числе жизнеугрожающих. Данные результа-ты требуют проведения дополнительных проспектив-ных исследований [22,23].


В реальной клинической практике сохраняется низкийуровень приверженности к рекомендациям по проведе-нию ПАП. Невыполнение действующих рекомендаций,в том числе назначение нерациональных комбинацийили субоптимальных доз АБП, необоснованное уве-личение длительности ПАП ассоциируются с увеличе-нием длительности пребывания в ОРИТ и частотыповторных оперативных вмешательств по поводуинфекционных осложнений. НПР, развивающиеся нафоне ПАП, сопровождаются увеличением длительностиискусственной вентиляции легких, пребывания в ОРИТи госпитализации. Для подтверждения влияния сыворо-точного уровня креатинина на риск развития инфек-ционных осложнений и летальность необходимыдополнительные проспективные исследования.

1. Асланов Б.И., Зуева Л.П., Колосовская Е.Н. и др. Принципы организациипериоперационной антибиотикопрофилактики в учреждениях здравоохра -нения. Федеральные клинические рекомендации. М., 2014, 42 с.

2. Yoshiaki G, Mitsuo K. How can we fight against antimicrobial-resistant bacteriain the World Health Organization Western Pacific Region? Western Pac S):1–112. urveillResponse J 2012;3(3):40–2.

3. S):1–112. pellberg B, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance: a tribute to acareer of leadership by John Bartlett. Clin Infect Dis J 2014;59(suppl 2):S):1–112. 71–5.

4. Michael CA, Dominey-Howes D, Labbate M. The antibiotic resistance crisis:causes, consequences, and management. Front Public Health J 2014;2:145.

5. Anderson DJ, Kaye KS):1–112. , Classen D, et al. S):1–112. trategies to prevent surgical site infec-tions in acute care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29 (suppl1):S):1–112. 51–61.

6. Harbarth S):1–112. , S):1–112. amore MH, Lichtenberg D, Carmeli Y. Prolonged antibiotic pro-phylaxis after cardiovascular surgery and its effect on surgical site infections andantimicrobial resistance. Circulation 2000;101(25):2916-2151.

7. Kachroo S):1–112. , Dao T, Zabaneh F, et al. Tolerance of vancomycin for surgical pro-phylaxis in patients undergoing cardiac surgery and incidence of vancomycin resis-tant enterococcus colonization. Ann Pharmacother 2006;40(3):381-5.

8. Яковлев С.В., Журавлева М.В, Проценко Д.Н. и др. Программа СКАТ(Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарноймедицинской помощи. Методические рекомендации для лечебно-профи-лактических учреждений Москвы. Consilium Medicum 2017;19(7.1. Хирур -гия):15–51.

9. Распоряжение Правительства РФ от 25 сентября 2017 г. 2045-р О№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в

Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентно-сти в РФ на период до 2030 г. http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71677266/#ixzz511Wp6RdF.

10. Bratzler D, Dellinger E, Olsen K, et al. Clinical practice guidelines for antimi-crobial prophylaxis in surgery. Am J Health-S):1–112. yst Pharm 2013;70:195-283.

11. American S):1–112. ociety of Health-S):1–112. ystem Pharmacists. AS):1–112. HP therapeutic guidelines onantimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-S):1–112. yst Pharm 1999;56:1839–88.

12. Khan AKA, Mirsh AdPV, Rashed MR, Banu G. A study on the usage pattern ofantimicrobial agents for the prevention of surgical site infections (S):1–112. S):1–112. Is) in a ter-tiary care teaching hospital. J Clin Diagn Res 2013;7(4):671–4.

13. Vessal G, Namazi S):1–112. , Davarpanah MA, Foroughinia F. Evaluation of prophylacticantibiotic administration at the surgical ward of a major referral hospital, IslamicRepublic of Iran. East Mediter Health J 2011;17(8):663–8.

14. Mohamed EH, Asim АЕ, Farah HF, et al. Clinical pharmacists’ review of surgi-cal antimicrobial prophylaxis in atertiary hospital in Abu Dhabi. Int J Clin Pharm2015;37:18–22.

15. Gouvêa M, Novaes C, Pereira DM, Iglesias AC. Adherence to guidelines for sur-gical antibiotic prophylaxis: a review. Braz J Infect Dis 2015;19(5):517-24.

16. Prospero E, Barbadoro P, Marigliano A, et al. Perioperative antibiotic prophylax-is: improved compliance and impact on infection rates. Epidemiol Infect2011;139(9):1326-31.

17. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data: Printed by the WHO DocumentProduction S):1–112. ervices, Geneva, S):1–112. witzerland. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44186/7/9789244598597_rus.pdf/.

18. Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, et al. Extended-spectrum beta-lactamase-producing E. coli and K. pneumoniae: risk factors for infection and impact of resis-tance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32:1162-71.

19. Rodríguez-Baño J, Picon E, Gijon P, et al. Risk factors and prognosis of nosoco-mial bloodstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-pro-ducing Escherichia coli. J Clin Microbiol 2010;48:1726-31.

20. Greenstein AJ, Byrn JC, Zhang LP, et ak. Risk factors for the development of ful-minant Clostridium difficile colitis. S):1–112. urgery 2008;143(5):623-9.

21. Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic use man-agement considerations. Br J Clin Pharmacol 2011;72(3):381–93.

22. Harris DG, Mc Crone M, Koo G, et al. Epidemiology and outcomes of acutekidney injury in critically ill surgical patients. J Crit Care 2015;30:102-6.

23. Blot S):1–112. , Lipman J, Roberts DM, et al. The influence of acute kidney injury onantimicrobial dosing in critically ill patients:are dose reductions always necessary.Diagn Microbiol Infect Dis 2014;79:77–84.

Appropriateness of antibacterial agents administration for perioperative prophylaxis in surgical patients

М.V. Lukina, Т.B. Andrushchishina, М.А CОВЕТ hukina,

Т.Е. Morozova

Aim. Toгия evaluate the approгияpriateness and safety oгияf perioгияper-ative proгияphylaxis oгияf surgical site infectioгияns (SSI).

Material and methods. We retroгияspectively studied med-ical recoгияrds oгияf 576 patients (347 males, age froгияm 18 toгия 87years) whoгия underwent majoгияr surgery.

Results. The choгияice oгияf antibacterial drugs foгияr perioгияpera-tive proгияphylaxis oгияf SSI coгияnfoгияrmed with the recoгияmmendatioгияnsin 43% oгияf cases. Duratioгияn oгияf perioгияperative proгияphylaxis anddoгияsing oгияf antibioгияtics were inadequate in 79.7% and 46.7%cases, respectively. The inapproгияpriate choгияice oгияf antibacterialregimen was assoгияciated with ICU stay (p=0.003), while inade-quate doгияsing was assoгияciated with the frequency oгияf surgicalinterventioгияns foгияr infectioгияus coгияmplicatioгияns (p=0.001), ICU stay(p=0.005) and moгияrtality (p=0.002). Inapproгияpriate duratioгияn oгияfperioгияperative proгияphylaxis in patients with renal dysfunctioгияnpredicted the develoгияpment oгияf ADR (p<0.0001), infectioгияns(p=0.006), increased duratioгияn oгияf ICU stay (p=0.049), duratioгияnoгияf hoгияspitalizatioгияn (p<0.001), and risk oгияf death (p=0.003).

CОВЕТ onclusion. In real clinical practice, the recoгияmmendatioгияnsfoгияr perioгияperative proгияphylaxis oгияf SSI are noгияt foгияlloгияwed.Inapproгияpriate duratioгияn oгияf perioгияperative proгияphylaxis oгияf SSIand doгияsing regimen have negative impact oгияn perfoгияrmanceindicatoгияrs.

Key words. Antibacтитутаterial agents, pой каpдиологии инcтитутаeriopой каpдиологии инcтитутаerative pой каpдиологии инcтитутаropой каpдиологии инcтитутаhy-

laxis, infecтитутаtions, adverse drug reacтитутаtions.


epid2_Layout 1 09.05.18 18:04





69



Клинико-экономический анализ использования антипсихотических лекарственных препаратов в стационаре для лечения шизофрении

И.А. Вилюм1,2, Б.В. Андреев1,3, М.А. Проскурин1, Ю.Е. Балыкина1

1 Санкт-Петербургский государственный университет2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова3 Санкт-Петербургское ГБУЗ “Психиатрическая больница 1 им. П.П. Кащенко”№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в

Цель. Анализ клинико-экономической целесообразностиприменения классических (КА) и атипичных (АА) антипси-хотических препаратов для лечения шизофрении на госпи-тальном этапе с позиции государственной системыздравоохранения.

Материал и методы. Исследование проводилось в двапоследовательных этапа: фармакоэпидемиологическийанализ особенностей терапии и ведения пациентов с шизо-френией в психиатрическом стационаре и клинико-эконо-мическое моделирование с использованием полученныхданных. Оценивали две медицинские технологии: лечениеКА и АА. На основании результатов ретроспективногоизучения медицинских карт стационарного больного былиопределены основные характеристики популяции пациен-тов для клинико-экономического анализа и показателиэффективности. Учитывали прямые и косвенные затраты.Были выполнены анализы эффективности затрат, инкре-ментальный анализ, анализ “влияния на бюджет”.

Результаты. Наиболее высокими прямые затраты былипри использовании референтных АА, самыми низкими –при лечении КА (171 073 и 151 149 руб., соответственно).При полной замене референтных АА воспроизведеннымисуммарные прямые затраты уменьшаются на 8%, при ихиспользовании в 70% случаев – на 5%. Непрямые затратыпри применении КА и АА были сопоставимыми. При анали-зе соотношения затрат и эффективности стратегия приме-нения АА обеспечивала более высокую долю пациентов сдостигнутым антипсихотическим эффектом, но сопровож-

далась более высокими затратами. При оценке длительно-сти госпитализации две стратегии демонстрировали сопо-ставимую эффективность, но стратегия использования ААотличались большими затратами. При оценке долипа ци ентов с достигнутым антипсихотическим эффектомпоказатель CER для стратегий КА, референтных, воспроиз-веденных и референтных/воспроизведенных АА составил267 520 руб., 264 002 руб., 245 163 руб. и 250 821 руб.,соответственно. При анализе длительности госпитализациипоказатель CER был наименьшим при применении КА. Присравнении как со стратегией применения референтных АА,так и со стратегиями применения воспроизведенных иреферентных/воспроизведенных АА использование КАбыло более предпочтительной стратегией с точки зренияанализа “влияния на бюджет”.

Заключение. Результаты фармакоэкономическогомоделирования продемонстрировали отсутствие полногопреимущества какой-либо из оцениваемых медицинскойтехнологий перед другой, однако позволили выделитьресурсосберегающие подходы к лечению острого эпизодашизофрении в стационаре.

Ключевые слова. Фармакотерапия шизофрении,

классические антипсихотики, атипичные антипсихо-

тики, анализ затраты-эффективность, анализ влияния

на бюджет.


Шизофрения – это тяжелое психическое рас-стройство, приводящее к неблагоприятнымсоциальным и экономическим последствиям.

Основные цели лечения шизофрении включают в себя

Адрес: Санкт-Петербург, 199034, Университетская наб., д.7-9

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06



купирование симптоматики, улучшение качества жизнии уровня функционирования [1,2]. Купирование анти-психотической симптоматики – задача для госпиталь-ного этапа оказания медицинской помощи. Больныешизофренией занимают почти половину всех стацио-нарных психиатрических коек и составляют 16% от всехпсихиатрических пациентов [2-5]. До 90% медицинскихпрямых затрат, связанных с ведением больных шизо-френией, составляют расходы на госпитализации [6,7].

Сведения о преимуществе атипичных антипсихоти-ков (АА) в лечении шизофрении неоднозначны. В частиисследований подтверждены их более выраженныйантипсихотический эффект и неврологическая безопас-ность по сравнению с классическими антипсихотиками(КА) [2,8-10], однако результаты крупных клиническихисследований, таких как CATIE и EUFES):1–112. [11,12],свидетельствуют о сопоставимой терапевтическойэффективности отдельных классов антипсихотиков.Применение препаратов обоих классов является осно-вой лечения острого эпизода шизофрении в условияхпсихиатрической больницы, что требует оценки эконо-мических последствий их применения с использовани-ем эпидемиологических данных, полученных вусловиях реальной клинической практики.

Целью настоящей работы был анализ клинико-эко-номической целесообразности применения КА и ААдля лечения шизофрении на госпитальном этапе спозиции государственной системы здравоохранения вРоссий ской Федерации (РФ).

Материал и методыИсследование проводилось в два последовательных этапа:фармакоэпидемиологический анализ особенностей терапиии ведения пациентов с шизофренией в психиатрическомстационаре и математическое моделирование с использова-нием полученных данных. На первом этапе были отобраныи проанализированы 652 карты стационарных пациентов сдиагнозом шизофрения (F20.0), находившихся в СПБ ГБУЗ“Психиатрическая больница 1 им. П.П. Кащенко” и№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия вСПБ ГКУЗ “Городская психиатрическая больница 3 им.№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия вИ.И. Степанова-Скворцова”. Карты были отобраны слу-чайным образом из числа пациентов, проходивших лечениев период с 2002 по 2013 год. Истории болезни, в которыхсоблюдались утвержденные рекомендации по фармакотера-

пии, были отобраны для формирования популяции пациен-тов для ретроспективного фармакоэпидемиологическогоисследования. Для сравнения были сформированы двегруппы больных: пациенты, получавшие АА, и пациенты,получавшие КА.

Анализировали следующие показатели: возраст, пол,длительность заболевания, число предшествующих госпита-лизаций, длительность последней госпитализации, подо-бранная поддерживающая терапия, социальный статус. Вкаждом случае детально оценивали врачебные назначения:дозу, длительность купирующей терапии антипсихотиче-скими средствами, комбинированную терапия двумя иболее антипсихотиками, их дозы и длительность приема,сопутствующую терапию корректорами экстрапирамидныхнарушений (ЭПН), транквилизаторами, тимостабилизато-рами, антидепрессантами. Также оценивали побочныеэффек ты, наблюдавшиеся вследствие применения анализи-руемых технологий, отдельно регистрировали ЭПН.

На втором этапе было проведено клинико-экономиче-ское моделирование [13-18]. Были выполнены анализэффективности затрат (cost-effectiveness analysis – CEA) срасчетом коэффициента эффективности затрат (cost-effec-tiveness ratio – CER), инкрементальный анализ с расчетомсоответствующего коэффициента (incremental cost-effective-ness ratio – ICER), анализ “влияния на бюджет”.

Анализ затрат. Учитывали прямые и косвенные затраты.Прямые затраты включали в себя следующие: лечениеосновного заболевания (шизофрении) – затраты на ЛП вострую фазу; сопутствующая медикаментозная терапию поповоду основного заболевания; консультативно-диагности-ческая и реабилитационная медицинская помощь; лабора-торные и инструментальные методы исследования;стоимость лечения в случае неэффективности терапии оце-ниваемыми лекарственными препаратами – необходимостьсмены базового антипсихотика. К косвенным (непрямым)затратам относили затраты фонда социального страхованияна выплату пособия по временной нетрудоспособности;недополученную выгоду в виде недополученного валовогорегионального продукта (ВРП); недополученный доходпациента в связи с временной нетрудоспособностью.Прямые и непрямые затраты рассчитывали с учетом приня-тых показателей эффективности и результатами их оценкина первом этапе исследования в рамках анализа историйболезни пациентов.

Эффективность лечения. Показателями эффективностиприменения антипсихотических средств на госпитальномэтапе служили доля пациентов с достигнутым антипсихоти-ческим эффектов терапии без смены базового антипсихоти-ка и длительность госпитализации.

Структура модели. Клинико-экономическую модельначинали с выбора лекарственного препарата для терапииострого эпизода шизофрении в условиях психиатрическогостационара (рис. 1). Оценивали две медицинские техноло-гии: лечение КА и лечение АА. При оценке стратегии с


70

Острый приступ

шизофрении

КА

Эффект - продолжениетерапии до выписки

Отсутствие эффекта - смена КА на АА и продолжение терапии до выписки

АА

Эффект - продолжениетерапии до выписки

Отсутствие эффекта - смена на другой АА и продолжение терапии до выписки

Рис. 1. Модель анализа решений для оценки фармакоэко-

номической эффективности терапии шизофрении в усло-

виях стационара

ТАБЛИЦА 1. Базовые характеристики пациентов и показа-

тели эффективности

Показатели КА АА р

Количество пациентов,Средний возраст, летЖенщины, n (%)Длительность заболевания, лет Число предыдущих госпитализацийАнтипсихотический эффект, %Длительность госпитализации, дни

без смены антипсихотикапри смене антипсихотика

35241,20±1,98204 (57,9)6,12±0,922,56±0,7356,5

50,665,3

30040,10±1,66164 (55,7)5,45±0,951,98±0,9264,8

49,473,5

-0,610,640,240,140,013

0,4400,024

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06




71

применением АА дополнительно оценивали затраты приусловии использования воспроизведенных лекарственныхсредств. Терапия шизофрении на госпитальном этапевключала в себя применение оцениваемых лекарственныхсредств, пребывание в стационаре и наблюдение психиат-ром и другими специалистами согласно порядку оказаниямедицинской помощи по соответствующему профилю,лабораторные и инструментальные методы диагностики,применяемые в стационарах, проведение психотерапии.Терапию считали эффективной, если у пациента фиксиро-валось купирование острой психотической симптоматикисогласно записям в истории, и неэффективной в случаенеобходимости смены базового антипсихотического препа-рата. Максимальный горизонт моделирования для госпи-тального этапа – 90 дней. В случае неэффективности

терапии и смены базового антипсихотика пациент продол-жал получать медицинскую помощь в условиях психиатри-ческого стационара в объеме, предусмотренномстандартами и рекомендациями. После достижении полно-го клинического ответа пациент выписывался под наблюде-ние врачей-психиатров психоневрологического диспансера(ПНД).

Источники данных для математического моделирования.На основании результатов ретроспективного изучениямедицинских карт стационарного больного были определе-ны основные характеристики популяции пациентов дляклинико-экономического анализа и показатели эффектив-ности (табл. 1). В каждой ветви модели проанализированызатраты и эффективность в группе из 100 пациентов, азатем для каждой группы рассчитана стоимость леченияодного пациента.

Расчет стоимости различных стратегий медицинскойпомощи. Стоимость медицинской помощи больным шизо-френией на госпитальном этапе рассчитывали на основа-нии нормативов финансовых затрат на единицу объемамедицинской помощи [19] и Генерального тарифногосоглашения (ГТС) на 2017 г., действующих в соответствии сПравилами обязательного медицинского страхования [20].Затраты на лекарственные препараты определены в соот-ветствии с Государственным реестром предельных отпуск-ных цен [21] или данными фармацевтического портала“ФАРМ-индекс” [22].

Расчет стоимости фармакотерапии оцениваемыми ЛП исопутствующей терапии представлен в табл. 2, 3. Для стра-тегии АА смоделированы условия использования воспроиз-веденных ЛП в вариантах: 100% замена референтных ЛПвоспроизведенными, а также совместное присутствие рефе-рентных и воспроизведенных АА в соотношении 30% и70%, соответственно, определенном по результатам пред-шествующего этапа настоящей работы (фармакоэпидемио-логического исследования). Затраты на пребывание встационаре оценены в соответствии со средней длитель-ностью госпитализации для каждой стратегии, стоимость 1койко-дня – 2150,40 руб. [19]. Допускалось, что даннаястоимость включает наблюдение врача-психиатра и курспсихотерапии. Расчет стоимости консультаций специали-стов и лабораторно-инструментальных методов обследова-ния представлен в табл. 4 и 5. Среднее количество оценено

ТАБЛИЦА 2. Стоимость терапии классическими и атипич-

ными антипсихотиками

Препарат (МНН) Формавыпуска

Средняядоза,мг/сут

Вероят-ность наз-начения, %

Руб. всутки

КАГалоперидолГалоперидолГалоперидолТрифлуоперазинТрифлуоперазинЗуклопентиксолЗуклопентиксолФлуфеназин

Референтные ААРисперидонРисперидонОланзапинКветиапинАрипипразолСертиндолПалиперидон

Воспроизв. ААРисперидонОланзапинКветиапинАрипипразол

Реф./воспроизв. АА

5 мг/мл50 мг/млТабл. 5 мг2 мг/млТабл. 5 мгТабл. 25 мг200 мг/мл25 мг/мл

Табл. 2 мгПор. 25 мгТабл. 5 мгТабл. 50 мгТабл. 5 мгТабл. 4 мгТабл. 6 мг

Табл. 4 мгТабл. 5 мгТабл. 200 мгТабл. 10 мг-

17,101,9017,5028,9027,5050,0013,331,19

6,803,1016,70782,6014,5019,4010,10

6,8016,70782,6014,50-

6,1240,0921,5010,804,094,083,102,65

48,104,9012,5016,809,706,501,50

25,0045,0020,209,80-

20,87

345,90

135,10

198,34

ТАБЛИЦА 3. Стоимость сопутствующей фармакотерапии в стационаре

ЛП Средние дозы,мг

Форма выпуска

Стоимостьза мг, руб.

Вероятность назначения, %

Средняя длительностьприема, дни

КА АА КА АА КА АА

БромдигидрохлорфенилбензодиазепинХлопромазинКлозапинВальпроевая кислотаКарбамазепинАмитриптилинЛития карбонатДулоксетинТригексифенидил

1555050060075750605,1

2100100100060050750604,2

Табл. 1 мгТабл. 25 мгТабл. 100 мг Табл. 500 мг Табл. 200 мг Табл. 25мгТабл. 300 мг Капс. 60 мгТабл. 2 мг

5,870,500,270,022,422,280,012,030,76

31,423,719,17,28,54,83,23,571,3

63,69,210,510,810,910,610,28,337,6

14,627,530,416,814,317,915,712,138,2

25,415,116,822,517,222,920,618,320,8

ТАБЛИЦА 4. Стоимость консультаций специалистов

Среднее количество осмотровдля женщин

р Среднее количество осмотровдля мужчин

р Стоимость,руб.

КА АА КА АА

ТерапевтНеврологОфтальмологГинекологЭндокринолог

3,101,701,201,501,80

3,702,301,101,803,20

0,2130,0030,5130,0500,003

2,601,801,10-1,50

3,902,201,20-2,50

0,0030,0130,413-0,011

355,20355,20364,00390,90364,00

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06





по результатам ретроспективного анализа историй больных,выполненного на первом этапе настоящего исследования.

Стоимость неэффективной терапии. В случае неэффек-тивности одной из оцениваемых стратегий пациенту требо-валась смена базового антипсихотического ЛП. Согласноэпидемиологическим данным, практическим в 100% случа-ев второй линией терапии было назначение АА, что позво-лило исключить из анализа случаи назначения КА, как невлияющие на общие затраты. В случае двухэтапной терапиизатраты первой части госпитализации оценивали в соответ-ствии с моделированием затрат для стратегии первой линиитерапии, второй части госпитализации после смены базово-го антипсихотика – в соответствии с моделированиемзатрат для стратегии применения атипичных антипсихоти-ков. Дополнительно учитывали изменение среднейдлительности госпитализации при смене базового антипси-хотика в случае неэффективной терапии ЛП первого ряда(см. табл. 1).

Нежелательные явления и стоимость их купирования.Затраты на лечение нежелательных явлений (НЯ) рассчи-тывали с учетом стоимости дополнительной медицинскойпомощи в связи с их развитием. При расчете затратдопускали, что большинство отмеченных в стационарныхкартах реакций относятся к легкой и средней степени тяже-сти (<3 степени), что позволило сформировать затраты всоответствии с ГТС [20] по соответствующей нозологии иликлиническому состоянию. Частоту развития нежелательныхявлений определяли на основании результатов фармакоэ-пидемиологического исследования (табл. 6).

Расчет непрямых затрат. Непрямые затраты рассчиты-вали только для социально активных пациентов. Доля ихсреди больных шизофренией в оцениваемой популяциисоставила 15,6% вне зависимости от применяемой группыЛП. Средний возраст пациентов целевой популяции, вклю-ченной в настоящий клинико-экономический анализ, стар-ше 40 лет (см. табл. 1). Было сделано допущение о том, чтовсе пациенты относились к экономически активному насе-лению и имели страховой стаж более 8 лет, и, следователь-

но, получали выплаты по временной нетрудоспособности вразмере 100% среднего заработка [23,24].


В основном сценарии была рассчитана стоимость при-менения КА и АА для лечения острого эпизода шизо-френии в условиях стационара. Самыми высокимипрямые затраты были при использовании референтныхАА, самыми низкими – при лечении КА (171 073 и151 149 руб., соответственно; рис. 2). При полной заме-не референтных АА воспроизведенными суммарныепрямые затраты уменьшаются на 8% (158 866 руб.), приих использовании в 70% случаев – на 5% (158 866 руб.).При этом, практически нивелируется разница в затра-тах с КА: при сравнении с референтными АА различияв суммарных прямых затратах достигают 13%, с вос-произведенными АА (при полном отказе от референт-ных) – 5%, при совместном присутствии в стационаререферентных и воспроизведенных АА в соотношении30% и 70% – 7,5 %.

При анализе структуры затрат обращает на себя вни-мание отсутствие значимых различий в соотношении ихсоставляющих (табл. 7). Основную долю составляютзатраты на пребывание больного в стационаре – от 73%до 81%. Доля затрат на консультативно-диагностиче-

72

ТАБЛИЦА 5. Стоимость лабораторных и инструменталь-

ных методов исследований

Среднее число р Стои-мость,руб.КА АА

Клинический анализ кровиОбщий анализ мочиБиохимический анализ кровиРентгенография грудной клеткиЭКГ

3,302,302,401,201,80

2,802,104,501,102,10

0,0510,6130,0040,4190,011

117,8158,96254,00323,70291,70

ТАБЛИЦА 6. Частота НЯ (%) при использовании сравни-

ваемых стратегий в стационаре

НЯ КА АА р Стоимостьмед. помо-щи [20]

ЭПННеневрологически НЯБессонницаДепрессияПсихомоторное возбуждение ГипотонияУвеличение массы телаИзменение гликемииГиперпролактинемияХолинергические НЯГиперседация

67,853,28,54,36,44,310,62,112,89,815,8

36,241,213,25,75,8-20,818,73,82,99,6

0,0010,0050,0010,0500,0510,0010,0010,0010,0010,0010,001

1 855,30-1 858,806 489,902 194,202 407,903 316,603 004,50571,306 489,903 248,60

КА Реф. АА Воспр. АА Реф./

воспр. АА

Лаб./инстр. методы 4320 5131 5131 5131

Консультации 6332 7914 7914 7914

Сопутств. терапия 5265 7160 7160 7160

Госпитализация 122561 124472 124472 124472

Затраты на НЯ 6983 6375 6375 6375

Затраты на ЛП 5687 20022 7814 11481

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

160000

180000

Рис. 2. Суммарные прямые затраты (руб.) на лечение в рас-

чете на одну госпитализацию

ТАБЛИЦА 7. Структура прямых затрат (%) на лечение в

расчете на одну госпитализацию

КА Реф.АА

Воспр.АА

Реф./воспр. АА

Лекарственные препаратыНЯГоспитализацияСопутствующая терапияКонсультацииДоп. методы

4581343

12473453

5478553

7477453

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06





скую помощь, сопутствующую фармакотерапию, купи-рование НЯ оставалась в пределах 5%, не оказываясущественного влияния на суммарную стоимость стра-тегий. Доля затрат на ЛП была минимальной при при-менении КА (4%) и максимальной – референтных АА(12%). Использование воспроизведенных АА приводитк снижению доли затрат на ЛП до 5% при полной заме-не оригинальных препаратов и до 7% в случае соотно-шения применения рефeрентных и воспроизводимыхАА в стационаре 30% и 70%, соответственно.

Стоимость применения референтных ЛП составила20 022 руб. Стоимость применении КА была ниже на252% (5 687 руб.), воспроизведенных АА – на 156% (7 814 руб.) и воспроизведенных/референтных АА – на74% (11 481 руб.). Кроме того, для стратегии примене-ния АА в остром эпизоде шизофрении характерна болеевысокая стоимость сопутствующей фармакотерапией(5 265 руб. для КА и 7 160 руб. для АА) вследствие болеечастого назначения транквилизаторов, антидепрессан-тов и нормотимиков, а также стоимость консультатив-но-диагностической помощи (10 652 руб. для КА и13 044 руб. для АА). Стоимость пребывания в стациона-ре также была выше, так как в случае неэффективностиАА и необходимости смены базового антипсихотиче-ского ЛП на другой АА период госпитализации уве-личивается до 73,50 дней, тогда как смена КА на ААудлиняет пребывание в стационаре лишь до 65,30 дней.Средневзвешенный показатель длительности госпита-лизации для всех вариантов стратегии применения ААпревышал таковой для КА – 57,88 и 56,99 дней, соот-ветственно.

Непрямые затраты при применении КА и АА былисопоставимыми (34 242 и 34 786 руб., соответственно;рис. 3) и не влияли на разницу в суммарных затратахмежду стратегиями. Для всех стратегий доля непрямыхзатраты в общей структуре затрат составляла от 17,0 до18,5%.

Суммарные затраты (прямые и непрямые) при при-менении КА составили 185 390 руб., референтных АА –205 859 руб., воспроизведенных АА – 193 652 руб.,референтных/воспроизведенных АА – 197 318 руб.

При неэффективности препарата первой линии исмене базового антипсихотика затраты на первую часть

госпитализации с использованием КА составляют43 508 руб., референтных АА – 50 734 руб., воспроизве-денных АА – 47 571 руб., референтных и воспроизве-денных АА – 48 521 руб. При смене базовогоантипсихотика с КА на АА стоимость второго этапагоспитализации составляет в среднем – 132 843 руб.,тогда как при переходе с АА на другой АА или вариантстратегии АА (воспроизведенные АА или референт-ные/воспроизведенные АА) – 152 333 руб. Таким обра-зом, несмотря более высокую антипсихотическуюактивность АА, увеличение длительности госпитализа-ции в случае их неэффективности в качестве антипси-хотика первого ряда приводит к росту затрат напребывание пациента в стационаре – основной по весудоли структуры затрат. Начало терапии острого эпизодашизофрении в условиях стационара с КА являетсяболее экономически оправданным, так как даже в слу-чае их неэффективности и смены базового антипсихо-тика на АА такой вариант ведения пациента являетсяменее затратным.

Частота НЯ в целом была выше при применении КА(табл. 6), хотя некоторые НЯ, в том числе повышениеуровня глюкозы в крови, увеличение массы тела,депрессивные расстройства, нарушения сна, чащевстречались при лечении АА. Затраты на оказаниемедицинской помощи вследствие развития НЯ при

73

КА Реф. АА

Воспр.АА

Реф./ воспр.

АА

Недополученный доход 1783 1811 18111 18111

Недополученный ВРП 20505 20825 20825 20825

Затраты ФСС 11954 12151 12151 12151

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Рис. 3. Непрямые затраты (руб.) на одного пациента

145000

150000

155000

160000

165000

170000

175000

55 57 59 61 63 65 67

Зат

рат

ы, руб

.

Процент пациентов, достигших ответа

КА

Референтные АА

Воспроизведенные АА

Референтные/воспроизведенные АА

Рис. 4. Соотношение затрат и доли пациентов с достигну-

тым антипсихотическим эффектом

145000

150000

155000

160000

165000

170000

175000

56,0 56,5 57,0 57,5 58,0 58,5 59,0

Зат

рат

ы, руб

.

Длительность госпитализации, дни

КА

Референтные АА

Воспроизведенные АА

Референтные/воспроизведенные АА

Рис. 5. Соотношение затрат и длительности госпитализа-

ции

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06





использовании КА были выше на 9,5%. Однако долязатрат на купирование НЯ в общей структуре затратбыла небольшой (4-5%), поэтому они существенно невлияли на разницу суммарных затрат между стратегия-ми.

При анализе соотношения затрат и эффективностистратегия применения АА обеспечивала более высокуюдолю пациентов с достигнутым антипсихотическимэффектом, но сопровождалась более высокими затрата-ми (рис. 4). При оценке длительности госпитализациидве стратегии демонстрировали сопоставимую эффек-тивность, но стратегия использования АА отличалисьбольшими затратами (рис. 5). При оценке доли пациен-тов с достигнутым антипсихотическим эффектом пока-затель CER (cost-effectiveness ratio), отражающийэффективность затрат на лечение одного пациента, длястратегий КА, референтных, воспроизведенных и рефе-рентных/воспроизведенных АА составил 267 520 руб.,264 002 руб., 245 163 руб. и 250 821 руб., соответственно.Таким образом, эффективность затрат при горизонтемоделирования в 90 дней была выше при использова-нии АА. При анализе длительности госпитализацииподобная тенденция не сохранялась. Показатель CERпри применении КА был ниже (2 652 руб.), чем привыборе референтных, вопроизведенных или референт-ных/воспроизведенных АА (2 955, 2 745 и 2 808 руб.,соответственно).

Инкрементальный показатель (ICER) для всех вари-антов использования АА не превышал порог готовностиобщества платить, равный 1 656 957 руб. Ниже всегоэтот показатель был для воспроизведенных копий АА –12 809 руб. Таким образом, применение АА для леченияострого эпизода шизофрении в стационара являетсяэкономически целесообразным с точки зрения соотно-шения стоимости и эффективности, которую оценива-ли на основании одного из ключевых параметров –достижения антипсихотического эффекта. Однаконеобходимо учитывать, что стратегия применения КАбыла доминирующей по длительности госпитализации,которая определяет величину затрат на применение

всей стратегии и является предиктором ресурсоемкостимедицинской технологии.

Вероятностный анализ чувствительности выполнялипутем многократного одновременного изменения пока-зателей эффективности и стоимости ЛП оцениваемыхстратегий. Анализ чувствительности подтвердил резуль-таты, полученные в основном сценарии.

Анализ влияния на бюджет. Были рассчитаны затратыбюджета ЛПУ при применении ЛП оцениваемых стра-тегий (табл. 8). Учитывали прямые затраты, связанные сприменением стратегий сравнения, и эффективностькаждой стратегии. Разницу в суммарных прямых затра-тах определяли как экономию при применении той илииной стратегии. Также оценивали число пациентов,которых можно пролечить на съэкономленные сред-ства. Были рассчитаны затраты на лечение 1 000 паци-ентов. При сравнении как со стратегией примененияреферентных АА, так и со стратегиями применениявоспроизведенных и референтных/воспроизведенныхАА использование КА было более предпочтительнойстратегией с точки зрения анализа “влияния на бюд-жет”: применение КА у всех больных шизофрениейпозволяло сохранить значительные средства бюджетастационара (19 924 672, 7 717 105 и 11 383 427 руб. посравнению с другими стратегиями, соответственно) идополнительно пролечить 132, 51 или 75 пациентов, апри экстраполяции данных на 12 месяцев – 527, 204 и301 пациента, соответственно. Сокращение доли КА вобеспечении стационара нивелирует экономическийэффект их назначения. Например, лечение КА только у30% больных с острым эпизодом шизофрении позволитдополнительно пролечить значительное меньшее коли-чество пациентов (158, 61 и 90 пациентов, соответствен-но).


Купирование острого эпизода шизофрении в стациона-ре – один из ключевых этапов оказания медицинскойпомощи пациентам с данной нозологией. Мы провеликлинико-экономическое изучение основных стратегийлекарственной терапии шизофрении (КА или АА с уче-том возможности применения воспроизведенных АА)на основе эпидемиологических данных, полученных вреальной клинической практике психиатрических ста-ционаров г. Санкт-Петербурга. Разработанная фарма-коэкономическая модель демонстрирует порядок иструктуру затрат на ведение пациентов с острым эпизо-дом шизофрении в условиях психиатрической больни-цы.

Наибольшими прямыми затратами отличалась стра-тегия применения референтных АА, наименьшими –КА. Внедрение в практику воспроизведенных АА при-водит к нивелированию разницы в затратах до 5,0% и7,5% при полной или частичной (на 70%) замене ориги-нальных препаратов, соответственно. Основной долей вструктуре затрат была стоимость пребывания пациентав стационаре. На нее приходится от 73% до 81% затрат,в то время как доля затрат на фармакотерапию состав-

74

ТАБЛИЦА 8. Результаты анализа влияния на бюджет с

горизонтом моделирования 90 дней

Доля пациентов, получающих КА

100% 60% 30%

Суммарные затраты, руб.КАРеферентные ААВоспроизведенные АА Реф./воспроизв. АА

Экономия по сравнению с:Референтные ААВоспроизведенные АА Реф./воспроизв. АА

Число дополнительного пролеченных пациентов по сравнению с:Референтные ААВоспроизведенные АА Реф./воспроизв. АА

151 148 635 171 073 307 158 865 740 162 532 062

19 924 672 7 717 105 11 383 427

132 51 75

90 689 181 102 643 984 95 319 444 97 519 237

11 954 803 4 630 263 6 830 056

79 31 45

45 344 590 51 321 992 47 659 722 48 759 619

5 977 402 2 315 132 3 415 028

40 15 23

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06





ляет лишь от 4% до 12 % стоимости ведения пациента сострым эпизодом шизофрении. Выявленная тенденцияобусловливает необходимость внедрения подходов,направленных на сокращение сроков пребывания боль-ных в стационарах. Проведенное моделирование демон-стрирует экономическую целесообразность инициацииантипсихотической терапии острого эпизода в условияхпсихиатрической больницы с КА, так как их примене-ние с первого дня госпитализации оказывается менеезатратным даже при неэффективности терапии первойлинии. В последнем случае применение АА на первомэтапе лечения приводит к более значительному удлине-нию госпитализации и, как следствие, росту затрат.Указанный эффект определяет отсутствие различийнепрямых затрат между оцениваемыми стратегиями.

При анализе влияния на бюджет было показано, чтоприменение КА для купирования острого эпизодашизофрении в стационаре является предпочтительноймедицинской технологией и позволяет сохранитьзначительные средства бюджета ЛПУ и пролечитьдополнительное количество пациентов: при горизонтемоделирования в 90 дней – 19 924 672 руб. и 132 паци-ентов, соответственно. Применение воспроизведенныхАА сокращает ресурсосберегающий эффект примене-ния КА по сравнению с референтными АА, однакодаже при полной замене последних воспроизведеннымиАА экономия затрат отсутствует.

Результаты фармакоэкономического моделированиясвидетельствуют об отсутствии полного преимуществакакой-либо из оцениваемых медицинской технологийперед другой, однако позволяют выделить ресурсосбе-регающие подходы к лечению острого эпизода шизо-френии в стационаре: инициация антипсихотическойтерапии с КА, применение АА с первого дня у пациен-тов с предикторами недостаточного ответа и плохойпереносимостью нейролептиков в анамнезе; назначениевоспроизведенных АА; обеспечение КА пациентов сшизофренией в стационаре на уровне не менее 60%.

Выводы

1. Терапия АА острого эпизода шизофрении сопровож-дается большими суммарными затратами в условияхпсихиатрической больницы.

2. Лечение острого эпизода шизофрении экономическицелесообразно начинать с КА.

3. Применение АА для лечения острого эпизода шизо-френии в стационара экономически целесообразно сточки зрения соотношения стоимости и эффектив-ности при рассмотрении критерия эффективности“достижение антипсихотического эффекта”.

4. КА являются экономически предпочтительной меди-цинской технологией с точки зрения анализа влия-ния на бюджет, позволяя сохранить значительныесредства бюджета ЛПУ и обеспечить лечение допол-нительного количества пациентов.

1. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н., Шмуклер А.Б. Психиатри -ческая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство. М.:МЕДПРАКТИКА-М., 2007, 260 с.

2. Гурович И.Я., Любов Е.Б. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в

психиатрии. М.: Медпрактика-М, 2003, 264 с.3. Гурович И.Я., Любов Е.Б. и соавт. Стоимостный анализ бремени шизо -

френии в России. Социальная и клиническая психиатрия 2002;12(3):46-55.4. Rise DP. Economic burden of mental disorders in the US):1–112. A. Econom Neurosc

1999;1:40-44.5. Ястребов В.С. и др. Экономическая оценка масштаба вложений и потерь

вследствие психических заболеваний: методология исследования исоциально-экономический прогноз последствий. Социальная и клини -ческая психиатрия 2009;19(4):21-8.

6. Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В., Ефремова Е.А. Фармако -эко номический анализ эффективности затрат современных атипичныхантипсихотиков у больных шизофренией. Качественная клиническаяпрактика 2013;2:18-32.

7. Любов Е.Б., Ястребов В.С., Шевченко Л.С. и др. Экономическое бремяшизофрении в России. Социальная и клиническая психиатрия 2012;22(3):36-42.

8. Лехт С. и др. Сравнительная эффективность и переносимость 15 анти -психотических препаратов при шизофрении: мета-анализ множественныхтерапевтических подходов. Социальная и клиническая психитария2016;26(2):65-71.

9. Davis JM, et al. A meta-analysis of efficacy of second-generation antipsychotics.Arch Gen Psychiatry 2003;60:733-59.

10. Newton AS):1–112. . Antipsychotics in adult with schizophrenia: comparative effectivenessof fist-generation versus second-generation medications a systematic review andmeta-analysis. Ann Int Med 2012;157:498-511.

11. Janicak PG. The CATIE study and its implications antipsychotic drug use. EssentPsychopharmacol 2006;7:53-63.

12. Kahn RS):1–112. , et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophreniaan schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial. Lancet 2008;371:1085-97.

13. Об утверждении отраслевого стандарта “Клинико-экономические иссле -дования. Общие положения”: приказ 163 Министерства Здравоохранения№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия вРоссийской Федерации от 27.05.2011.

14. Авксентьева М.А., Герасимов Б.В., Сура М.В. Клинико-экономическийанализ (оценка, выбор медицинских технологий и управления качествоммедицинской помощи). Под ред. Воробьева П.А. М.: Ньюдиамед, 2004, 404с.

15. Белоусов Ю.Б. Планирование и проведение клинических исследованийлекарственных средств. М.: Общество клинических исследователей, 2000,579 с.

16. Основные понятия в оценке медицинских технологий: метод. пособие. Под.ред. Колбина А.С., Зырянова С.К., Белоусова Д.Ю. Москва: ИздательствоОКИ, 2013, 42 с.

17. Walley T, Haycox A, Boland A. Pharmacoeconomics. Elsevier Health S):1–112. ciences,2004, 216 с.

18. Mauskopf J., et al Principles of good practice for budget impact analysis: Reportof the IS):1–112. POR Task Force on Good Research Practices — Budget Impact Analysis.Value in Health 2007;10(5);336347.

19. Постановление Правительства РФ от 19.12.2016 N 1403 “О Программе госу -дарственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинскойпомощи на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов”.

20. http://www.spboms.ru/kiop/main?page_id=338.21. http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.22. https://www.pharmindex.ru/.23. Федеральный закон от 29.12.2006 N255-ФЗ (ред. от 03.12.2011) “Об

обязательном социальном страховании на случай временной нетрудо спо -собности и в связи с материнством”.

24. Территориальный орган Федеральной службы государственной статистикипо г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области, официальный сайт,http://petrostat.gks.ru/.

CОВЕТ linical and economic analysis of antipsychotic drugsfor the inpatient treatment of schizophrenia

I.A. Vilyum, B.V. Andreev, M.A. PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ roskurin, J.E. Balykina

Aim. Toгия evaluate the clinical and ecoгияnoгияmic feasibility oгияf usingclassical (CA) and atypical (AA) antipsychoгияtics foгияr the inpa-tient treatment oгияf schizoгияphrenia froгияm the perspective oгияf thepublic health system.

Material and methods. The study was coгияnducted in twoгияcoгияnsecutive stages: a pharmacoгияepidemioгияloгияgical analysis oгияfthe management oгияf patients with schizoгияphrenia in a psychi-atric hoгияspital, and clinical and ecoгияnoгияmic moгияdeling using theoгияbtained data. Twoгия medical technoгияloгияgies were evaluated: CAtreatment and AA treatment. Based oгияn the results oгияf a retroгия-spective study, the main characteristics oгияf the patient poгияpula-tioгияn foгияr the clinical and ecoгияnoгияmic analysis, as well as the

75

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06





perfoгияrmance indicatoгияrs were determined. Direct and indirectcoгияsts were calculated. Coгияst-effectiveness analysis, incremen-tal analysis, and budget impact analysis were perfoгияrmed.

Results. The direct coгияsts were higher in case oгияf using ref-erence AA and loгияwer in case oгияf treating with CA (171 073 and151 144 rubles, respectively). When the reference AAs werecoгияmpletely replaced oгияr were used in 70% oгияf cases, the toгияtaldirect coгияsts were reduced by 8% and 5%, respectively.Indirect coгияsts foгияr CA and AA were coгияmparable. The AA strat-egy proгияvided a higher proгияpoгияrtioгияn oгияf patients with antipsy-choгияtic effect. Hoгияwever, it was assoгияciated with higher coгияsts. Inevaluating the duratioгияn oгияf hoгияspitalizatioгияn, boгияth strategiesshoгияwed coгияmparable efficacy, but the AA strategy was moгияrecoгияstly. When assessing the proгияpoгияrtioгияn oгияf patients with theantipsychoгияtic effect achieved, the CER foгияr CA strategies, ref-erence, reproгияduced and reference/reproгияduced AAs was

267 520 rubles, 264 002 rubles, 245 163 rubles, and 250 821rubles, respectively. In the analysis oгияf the duratioгияn oгияf hoгияspital-izatioгияn, the strategy oгияf CA led toгия the loгияwest CER. When coгияm-paring boгияth with the strategy oгияf reference AA, and withstrategies oгияf reproгияduced and referenced / reproгияduced AAs,the use oгияf CA was a moгияre preferable strategy in terms oгияfimpact oгияn the budget.

CОВЕТ onclusion. The results oгияf pharmacoгияecoгияnoгияmic moгияdelingdemoгияnstrated the lack oгияf full advantage oгияf any oгияf the evaluat-ed medical technoгияloгияgies oгияver the oгияther oгияne, thoгияugh it high-lighted resoгияurce-saving approгияaches toгия the treatment oгияf anacute episoгияde oгияf schizoгияphrenia in the hoгияspital.

Keywords. Scтитутаhizopой каpдиологии инcтитутаhrenia pой каpдиологии инcтитутаharmacтитутаotherapой каpдиологии инcтитутаy, cтитутаlassicтитутаal

antipой каpдиологии инcтитутаsycтитутаhoticтитутаs, atypой каpдиологии инcтитутаicтитутаal antipой каpдиологии инcтитутаsycтитутаhoticтитутаs, cтитутаost-effecтитутаtiveness

analysis, budget impой каpдиологии инcтитутаacтитутаt analysis.


76

econom2_Layout 1 09.05.18 18:06





77



История учения об инфекционном эндокардите

А.С. Писарюк1,2, Е.О. Котова2, Ю.Л. Караулова2, А.С. Мильто1,2

1ГБУЗ “ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ”, 2Российский университет дружбы народов, Москва

Эндокардит в XVI-XIX веках

Первое упоминание об инфекционном эндокардите(ИЭ) относится к началу XVI века и принадлежитфранцузскому математику, астроному, личному лейб-медику короля Генриха II и Екатерины Медичи ЖануФрансуа Фернелю (1497-1558 гг.), в честь которогоназван один из кратеров на Луне [1]. Через нескольколет, в 1646 году, Лазар Ривьере описал эндокардитаортального клапана: при аутопсии пациента, обратив-шегося с жалобами на сердцебиение и одышку, былиобнаружены “маленькие круглые выросты, самый большойиз которых был размером с лесной орех и закрывал выход-ной тракт левого желудочка” [2]. Это описание вошло вего монументальный труд “Opera medica universa”, опуб-ликованный в 1674 году (рис. 1) к [3]. Спустя 60 летДжованни Баттиста Морганьи (1682-1771 гг.) в своемглавном труде “De sedibus et causis morborum per anatomenindagatis libri V” описал 36-летнего пациента с “жидкостью в легких”, редким пульсом, отеками игонорреей, у которого при аутопсии был выявлен рев-матический порок аортального клапана, осложнивший-ся эндокардитом [1,3].

Термин “вегетация” ввел Жан-Николя Корвизар(1755-1821 гг.), личный медик Наполеона и основопо-ложник клинической медицины во Франции. В своеймонографии “Essai sur les maladies et les l ésions organiquesdu coeur et des gros vaisseaux, extrait des leçons cliniques” онпервым описал инфекционное поражение митральногоклапана, предположил, что вегетации могут быть сифи-литического генеза, иметь разные размеры, вплоть догигантских, и вызывать обструкцию [1,3].

Британский врач Джозеф Ходгсон, известный свои-ми исследованиями сердечно-сосудистой системы, вчастности работами по аневризме аорты (болезньХодгсона, “Hodgson’s disease”), в монографии “A treatiseon the diseases of arteries and veins” в 1815 году первымописал случай дистальной эмболии при эндокардитеаортального клапана [3].

Новая эра в кардиологии началась после изобретениястетоскопа французским врачом Рене Теофиль ГиацинтЛаэннеком (1781-1826 гг.), основоположником клини-ко-анатомического метода диагностики, ученикомКорвизара. Это открытие позволило диагностироватьэндокардит при жизни. Лаэннек описал несколько слу-чаев эндокардита, первым отметил, что вегетации рас-полагаются по току крови.

Первое детальное описание эндокардита принадле-жит Жану Батисту Буйо (1796-1881 гг.), французскомуврачу-терапевту, действительному члену ПарижскойАкадемии наук (1868 г.), президенту Национальноймедицинской академии (1862 г.), автору многочислен-ных трудов о различных заболеваниях, включая холеру,рак, энцефалит, впервые описавшему ревматическоепоражение сердца. Именно он ввел термин “эндокард”и “эндокардит” и описал три периода поражения клапа-на при эндокардите: 1 – образование кровяных сгу-стков, размягчение, изъязвление и нагноение, 2 –организация и фиброз отдельных участков, 3 – уплот-нение и кальцификация участка поражения эндокарда ссужением отверстия клапанов сердца или без него [3].

XIX век ознаменовался расширением представленийо клинической картине ИЭ и его осложнениях.Британский врач Уильям Киркс (1822-1864 гг.) впервыеописал левосторонний эндокардит, проявляющийсялихорадкой, профузным потоотделением, кожнойсыпью, систолическим шумом и инсультами, вызван-Адрес: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61,

history2_Layout 1 09.05.18 18:08



ными эмболией, и правосторонний эндокардит, разви-тие которого может осложниться эмболией в легочнуюартерию. Эта работа Киркса имела большой резонанссреди врачей второй половины XIX века и многократноцитировалась, в том числе Уильямом Ослером в 1885году [3]. Во второй половине XIX века известные кли-ницисты, такие как Жан-Мартен Шарко (1825-1893 гг.)и Альфред Вульпиан (1826-1887 гг.), пришли к выводу,что гипертермия, озноб и спленомегалия являютсясимптомами эндокардита и возникают в связи с дей-ствием токсинов, выделяющихся воспаленным эндо-кардом.

Эммануил Фредерик Винг (1817-1894 гг.), врач изНорвегии, первым предположил, что эндокардит имеетинфекционную природу. В своей работе он привелнесколько случаев “первичного язвенного эндокарди-та”: “все умерли от заражения крови, на аутопсии обна-ружены свежие вегетации, а также большое количествомелких абсцессов и кровоизлияний в серозные оболочки,кожу, стенку сердца, почки и другие органы. Дальнейшее

изучение пораженных клапанов сердца дало неожиданныйрезультат. Оказалось, что тромбы, которые образуютсяв результате эндокардита, в большой своей массе не орга-низованы фибрином и компонентами крови, они состоятиз того же вещества, что и вегетация. На первый взглядпри микроскопии я обнаружил нити фибрина с хорошоорганизованной детритной массой, однако при увеличениистало видно, что они состоят из коротких палочковид-ных и круглых телец, которые разветвлялись, гранулы спалочковидными тельцами были похожи на бактерии, вто время как нити были похожи на мицелий. Точно такаяже структура была обнаружена в эмболах в артерияхпочек. В этом случае не может быть никаких сомнений, ямогу наверняка утверждать, что это не посмертныеизменения” [3].

Сэр Самуэль Вилкс (1824-1911 гг.), британский врач,дал блестящее описание инфекционного эндокардита встатье “Capillary embolism or arterial pyaemia” (1870 г.),впервые расценив “артериальную пиемию” с лихорад-кой и артралгиями как феномен распространения“частей фибрина” в сосуды малого диаметра. Спустя 3года Винга Джалмар Хейберг (1837-1897 гг.), профес-сор-патологоанатом из Норвегии, при вскрытии 22-лет-ней девушки с клиническими симптомами сепсиса(лихорадка, озноб, артралгии, поражение кожи по типуэризипелоида), развившимися после родов, выявилпоражение митрального клапана по типу “язвенногоэндокардита” с множественными вегетациями, а такжемногочисленные инфаркты в почках и селезенке.Образец клапана был отправлен Рудольфу Вирхову,который описал выявленные микроорганизмы как“вибрионы”. Важно подчеркнуть, что классификациямикроорганизмов по методам окрашивания еще небыла известна в 1872 году. Метод окрашивания бакте-рий был открыт в середине 1880-х годов Г.К. Грамом.

В 1884 году Биром Брамвелл (1847-1931 гг.), врач-невролог из Эдинбурга, опубликовал обзор всех имею-щихся данных об этом заболевании к 1880 году (рис. 2),включая этиологию, патологоанатомическую картину,клинические проявления, дифференциальный диагноз,прогноз и коротко лечение. Он отметил, что левосто-ронний ИЭ встречается чаще, чем правосторонний,детально описал такие варианты поражения, как веге -тация, абсцесс створки и аневризма, перфорация створ-ки, разрушение хорды, представил несколькоиллюстраций пораженных клапанов при эндокардите.Вегетации Брамвелл описал следующим образом:“Вегетации могут быть всевозможных размеров и форм,они, как правило, сероватого цвета и часто представ-ляют собой гранулоподобные, грибоподобные образованияили выглядят как цветная капуста, иногда их поверх-ность гладкая, но, как правило, поверхность очень рыхлая,а сами вегетации плотно прикреплены к эндокарду”, “примикроскопии основание вегетации состоит из тонкогослоя эндокарда и прилежащих тканей, в котором большоеколичество частиц в виде гранул и микрококков; большаячасть вегетации состоит из фибрина, в центре которогонаходятся элементы крови и обломки клеток и там


78

Рис. 1. Монументальный труд Лазара Ривьере “Opera med-

ica universa”, 1674 г.





79

также огромное количество микрококков, иногда дажеони образуют шар большого размера”. Он также предпо-ложил, что эндокардиальное поражение может быть“первичным источником, через который инфекцияпопадает в другие системы” или “проявлением общегогнойного септического процесса”.

Большой вклад в современное представление обинфекционном эндокардите внес канадский врач сэрУильям Ослер (1849-1919 гг.). В 1881 году он опублико-вал свою статью “On some points in the etiology and pathol-ogy of ulcerative endocarditis”, в которой призналопределенную роль микрококков в патогенезе эндокар-дита и выразил мнение, что эти агенты могут быть при-чиной развития эндокардита: “Если мы будем изучатьусловия, при которых развивается эндокардит, мы прак-тически всегда находим, что пациенты – это объекты,которые конституционально предрасположены к этомузаболеванию. Что определяет форму эндокардита, мы незнаем, но мягкие вегетации на эндокарде – подходящийочаг для развития микрококков”. Через несколько лет вLancet были опубликованы Галсто нианские лекцииОслера о злокачественном эндокардите в виде серии изтрех статей, представлявших собой анализ более 200случаев эндокардита, описанных в литературе и собст-

венного наблюдения. Распределение клапанных пора-жений было следующим: у 41 пациента были пораженыаортальный и митральный клапаны, у 53 – толькоаортальный клапан, у 77 – только митральный. Трикус -пидальный клапан был поражен в 19 случаях, клапанлегочной артерии – в 15 и стенка сердца – в 33, болееподвержены эндокардиту были пациенты со “склерози-рованием или мальформацией клапана”. У. Ослер отме-тил, что “клапаны чаще поражены вдоль линии закрытия,створки митрального клапана со стороны ушка, створкиаортального клапана со стороны желудочков”. Он пред-ставил очень точное описание клапанных вегетаций,впервые описал тот факт, что тромбоциты, соединен-ные фибрином, также входили в состав вегетации (при-чем они были принесены сюда током крови, а непроизведены самой вегетацией), подчеркнул, что мик-рококки были постоянными элементами, составляющи-ми вегетацию, а окрашивание по Граму – самымнадежным методом их идентификации.

У. Ослер предложил простую классификацию эндо-кардита, основанную на клинической картине, и отвергиспользуемую терминологию, основанную на анатоми-ческих особенностях (“язвенный эндокардит”, “боро-давчатый эндокардит”). Он выделил две формыболезни, которые описывал как простой и злокаче-ственный эндокардит: “простой протекает с небольшимколичеством легких симптомов и имеет благоприятныйпрогноз, а злокачественный – с тяжелыми нарушениями,обширным поражением клапанов с изъязвлением и выро-стами на них.” Также У. Ослер отмечал, что “название“острый” должно быть использовано для обозначения техформ, которые сопровождаются пролиферацией [вегета-ции] и экссудацией с поверхности эндокарда, в отличие отхронической”.

Особое внимание У. Ослер уделял вопросам диагно-стики, отмечая вариабельность симптомов заболевания:“различия в манифестации болезни и разнообразие симп-томов, которые могут возникнуть, являются темитрудностями, которые не дают сформулировать удовле-творительную клиническую картину при описании заболе-вания”. По его мнению, наличие неправильнойлихорадки и эмболического синдрома достаточно дляподтверждения диагноза. Помимо описания общихсимптомов: лихорадка, разная по интенсивности,сопровождающаяся рвотой и головной болью, делирий,потливость, симптомы кардиальной патологии, такиекак боль, сердцебиение, шумы, признаки эмболий вголовной мозг (бред, кома, паралич), почки (гематурия,боли в животе), в сетчатку (снижение зрения), он выде-лил варианты субклинических групп с конкретнойсимптоматикой и методами диагностики для каждой.

В 1908 году У. Ослер опубликовал свой большой труд“Endocardites infectieuses chroniques” о длительном тече-нии эндокардита у 10 пациентов (продолжительностьзаболевания составляла от 4 до 13 месяцев), который онписал в течение 20 лет. Наиболее часто идентифициро-ванным микроорганизмом стал стрептококк. Это былопервое описание подострого бактериального эндокар-

Рис. 2. Иллюстрации Бирома Брамвелла пораженных кла-

панов при эндокардите, 1884 г.






дита (который также называли эндокардитом Ослера). В конце XIX века Хьюго Риберт (1855-1920 гг.) пред-

ставил эксперимент, в котором он индуцировал разви-тие ИЭ. Он вводил кроликам культуру S. aureus,которую культивировал на картофеле, а затем выделялэтот штамм на поверхности и хордах митрального кла-пана. В том же году В. Высокович (1854-1912 гг.) полу-чил колонию бактерий, введенную в кровоток кроликапосле предварительной скарификации аортального кла-пана через сонную артерию. Основываясь на результа-тах экспериментов, были сделаны два основных вывода:1) первично развитие небактериального тромботическо-го эндокардита; 2) колонизация эндокарда циркули-рующими в крови бактериями.

Таким образом, к концу XIX – началу ХХ века былосформировано представление об ИЭ как болезни, свя-занной с предшествующей клапанной патологией,имеющей входные ворота, циркулирующие микроорга-низмы, сопровождающейся лихорадкой и внесердечны-ми проявлениями [1].

Эндокардит в XX веке

В начале XX века Томас Дживс Хордер (1871-1955 гг.),английский врач, под влиянием выступлений У. Ослераиздал сборник с описанием 150 случаев ИЭ с патолого-анатомическими иллюстрациями, целью которого былообразование врачей. Было подчеркнуто, что большуюроль в развитии ИЭ играют врожденные пороки сердцаили предшествующее поражение клапанов, возможны-ми входными воротами инфекции являются желудочно-кишечный тракт и ротовая полость, в качествеосновного возбудителя выделен стрептококк (в 60%случаев), представлено описание микотических анев-ризм. Также Хордер предложил свою классификациюэндокардита: латентная, фульминантная, острая, хрони-ческая и подострая формы.

Благодаря достижениям в технике окрашивания поГраму некоторые исследователи, такие как Х. Шот мюл -лер, Э. Либман, стали активно развивать знания о мик-робиологии эндокардита. Их исследования сильнообогатили наше понимание этиологической роли мик-роорганизмов в развитии инфекционного эндокардита.Хьюго Шотмюллер (1867-1936 гг.), немецкий врач,опубликовавший монографию “Endocarditis lenta” в 1910году, впервые выделил отдельные возбудители ИЭ –кокки и зеленящий стрептококк при различных пора-жениях клапанов, подчеркнул важность специфичногобактериального агента в этиологии эндокардита.Эмануил Либман (1872-1946 гг.), блестящий американ-ский врач, внес огромный вклад в развитие учения обинфекционном эндокардите. Проведенные им микро-биологические исследования показали, что большин-ство случаев острого эндокардита были вызваныобычными стрептококками, стафилококками, пневмо-кокками и гонококками, но эти микроорганизмы невстречались ни в одном случае при подостром эндокар-дите.

В 1909 году Э. Либман и Целлер обобщили результа-

ты наблюдения пациентов с “подострым инфекцион-ным эндокардитом”, у которых заболевание протекалоот четырех месяцев до года (иногда до 1,5 лет), и приве-ли подробное описание клинической и патологоанато-мической картины: “лихорадка была во всех наблюдаемыхслучаях, временами интермиттирующая, временамидостигала больших цифр с ознобом или без, иногда былидиспепсические синдромы. Потливость была зафиксирова-на во всех случаях, так же как прогрессирующая слабостьи похудание. Селезенка почти всегда была увеличена ихорошо пальпировалась. Боли были, как правило, посто-янными, на коже болезненные эритематозные узелки,диагностическая ценность которых была ранее отмеченаОслером, который назвал эти узелки “патогномоничным”признаком ИЭ. Также довольно часто мы наблюдалимикро- или макрогематурию. Вскрытие было проведено у19 человек, по результатам мы получили следующее рас-пределение клапанных поражений: у 10 человек – мит-ральный клапан, у 2 – аортальный, у 7 – одновременноепоражение митрального и аортального клапанов. Процесс,как правило, начинался на измененном клапане, обычно утаких пациентов в анамнезе были указания на ревмати-ческие атаки. Поражение было по типу “вегетации”, не“язвы”. При поражении аортального клапана процессперемещался вниз на стенку желудочка и далее на створ-ки митрального клапана. Если же процесс начинался смитрального клапана, то вегетация находилась на створ-ках со стороны предсердия и распространялась далее настенку предсердия и в ушко. При этом поражение ушкабыло массивнее, чем поражение самого клапана”.

В 1924 году Либман и Сакс представили первое опи-сание иммуноопосредованного поражения клапановсердца (например, при системной красной волчанке) собразованием небактериальных вегетаций. Этот типэндокардита стал известен как “болезнь Либмана-Сакса” [3].

Джордж Байер (1887-1978 гг.), американский врач, всвоей работе дал первое наиболее полное описаниепоражения почек при подостром бактериальном эндо-кардите по типу гломерулонефрита, отметив “патологи-ческое повреждение клубочков почек”, частоевыделение зеленящего стрептококка.

В начале XX века накопилось достаточно клиниче-ских данных об инфекционном эндокардите, но эффек-тивного метода лечения этого заболевания так и небыло. В 1930-х годах были попытки лечить пациентов,искусственно повышая им температуру тела (гиперпи-рексия), которые не увенчались успехом. Жерар Домак,немецкий бактериолог и патологоанатом, эксперимен-тируя с различными красителями и пытаясь найти воз-можный препарат против инфекционных агентов,описал эффекты пронтосила против стрептококковойинфекции у мышей, а позже выделил его активныйкомпонент, описанный как сульфаниламид. В начале1940-х годов сульфаниламиды стали использовать длялечения ИЭ и даже было доложено несколько успеш-ных случаев, однако после клинического улучшенияотмечалось прогрессирование заболевания. Большую

80






надежду возлагали на сообщение Лихтмана и Бирмана,которые сообщили об эффективном использованиисочетания сульфаниламидов с гиперпирексией у 4(16%) из 25 пациентов. Есть серия наблюдений, когда втечение 10 лет 200 больным ИЭ вводили сульфанилами-ды (сульфаниламид, сульфапиридин, сульфатиазол).При этом только 12 пациентов были полностью излече-ны. Тогда же сообщалось об эффективности одновре-менного назначения гепарина, искусственнойгипертермии и внутривенного введения вакцины про-тив брюшного тифа.

Революцию в лечении бактериальных инфекций, втом числе ИЭ, произвело открытие пенициллина, полу-ченного из мицелия грибов. Благодаря усилиям нобе-левских лауреатов Александра Флеминга, ГовардаФлори и Эрнста Чейна началась эра эффективноголечения ИЭ. В 1945 году Доусон и Хантер пришли квыводу, что ИЭ, вызванный зеленящим стрептококком,может быть с успехом вылечен пенициллином. Авторыиспользовали от 80 000 до 500 000 Ед в сутки внутри-венно или внутримышечно каждые 3 часа от 10 до 62дней совместно с гепарином. Через три месяца послезавершения лечения у 14 (70%) из 20 пациентов отсут-ствовали признаки инфекции. Стало понятно, что ИЭможет быть излечимым заболеванием. Однако отмеча-лись и случаи неконтролируемой инфекции, не отве-чающей на лечение антибактериальными препаратами.Появились гипотезы о возможности прямого вмеша-тельства на сердце и удаления очага инфекции, но кон-цепция невмешательства была сильнее, она опираласьна возможный высокий риск летальных исходов упациентов с лихорадкой и сердечной недостаточностью.Эндрю Дж. Волос и соавт. из университета Дюка пер-выми поняли, что удаление инфицированного клапанаи замена его клапанным протезом должны уменьшитьпризнаки сердечной недостаточности и нормализоватьтемпературу тела. В 1963 году 45-летнему инженеру сИЭ аортального клапана, вызванным клебсиеллой ибезуспешно леченным колицимином и канамицином, снарастающими признаками сердечной недостаточно-сти, провели первое в мире протезирование клапана.Это был также первый случай, когда вегетацию и пер-форацию створки увидели in vivo. Авторы посчиталирезультат успешным: в послеоперационном периодеуменьшились симптомы сердечной недостаточности ивсе культуры крови были отрицательными в течение 15месяцев наблюдения после операции. В 1965 году былопроведено первое протезирование митрального клапанау больного с активным инфекционным процессом.

Важным этапом изучения инфекционного эндокар-дита стало открытие метода прижизненной визуализа-ции вегетаций – в 1970-х годах Харви Фейгенбаум(“Father of Echocardiography”) собрал серию наблюде-ний, в которой обращалось внимание на визуализациювегетаций при эхокардиографии в М-режиме. В 1980году Д. Стюарт и соавт. из университета Дюка доложи-ли о том, что у 54% пациентов с ИЭ удалось выявитьвегетации при эхокардиографии.

Многие авторы пытались разработать критерии диаг-ностики ИЭ. В 80-х годах были предложены критерииBeth Israel или критерии фон Рейна, основанные наклинической картине, однако они не учитывали резуль-таты эхокардиографии. Еще одним недостатком данныхкритериев была возможность установления диагнозаопределенного ИЭ только на основании патологоанато-мического вскрытия. Получалось, что врачи лечилипациентов только с возможным и вероятным диагно-зом.

В 1990-х годах университет Дюка сделал огромныйвклад в развитие знаний об ИЭ. В 1994 году ДэвидДюрак и соавт. из университета Дюка систематизирова-ли и обобщили данные об ИЭ, в том числе собствен-ные, и заменили патологоанатомический критерийобнаружения вегетации на эхокардиографический, чтолегло в основу новой классификации. Авторы выделилиопределенный, возможный и отвергнутый диагноз ИЭ.При этом определенный диагноз можно было устано-вить при жизни пациента. Университетом Дюка былиразработаны критерии диагностики с использованиеммодификации Дюрака и принципа Томаса ДукеттаДжонсона (1899-1954 гг.), который предложил разде-лять критерии на большие и малые. Таким образом,эхокардиография и культура крови имели одинаковыйвес в диагностике ИЭ и служили большими критерия-ми. Это привело к увеличению чувствительности диаг-ностики. Два больших критерия или один большойкритерий и три малых давали основания уже для опре-деленного диагноза ИЭ, а не вероятного, как прииспользовании критериев фон Рейна.

В XX веке основными возбудителями ИЭ былистрептококки и стафилококки, к концу столетия воз-росла доля стафилококков, что отражало распростране-ние внутривенной наркомании и увеличение числаВИЧ-инфицированных пациентов. При дальнейшемизучении спектра возбудителей ИЭ была выделенагруппа грамотрицательных бактерий, названнаяНАСЕК (аббревиатура по первым буквам следующихмикроорганизмов Haemophilus aphrophilus, Actinobacillusactinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenellacorrodens, Kingella kingae), а также Bartonella spp., Coxiellaburnetii. Историческая связь ревматизма и ИЭ к концустолетия потеряла свою актуальность из-за достаточнонизкой частоты ревматической болезни сердца. Однакоожидаемого снижения распространенности эндокарди-та с уменьшением числа случаев ревматизма не про-изошло, а в конце XX века на первый план вышлидругие этиологические факторы. К концу столетия уве-личилась частота грибкового эндокардита в послеопера-ционном периоде, у внутривенных наркоманов ипациентов с иммунодефицитом.

В 1997 году в США American Heart Association выпу-стила первые рекомендации по антибактериальномулечению ИЭ. В 1998 году в Великобритании рабочаягруппа Британской ассоциации микробиологов опубли-ковала национальные рекомендации по антибактери-альному лечению эндокардита. В том же году

81






европейская рабочая группа по ИЭ общества внут -ренних болезней и клинической фармакологии выпу-стила рекомендации по антибактериальному ихирургическому лечению эндокардита.

Наряду с успехами в лечении ИЭ с конца XX векасильно возросла устойчивость к антибактериальнымпрепаратам, что вызвало беспокойство в медицинскомсообществе по всему миру. Для борьбы с угрозой пов -семестной резистентности к антибактериальным пре -паратам в “постантибактериальную эру” мироваяфармацевтическая промышленность стала производитьвсе новые и новые препараты, включая карбапенемы(имипенем, меропенем и эртапенем), оксазолидиноны(линезолид) и противогрибковые препараты (вори -ко назол), которые продлевали антимикробный эффектдо тех пор, пока вновь не вставала проблема устойчиво-сти.

Эндокардит в России

В России о язвенном эндокардите у больных сепсисомвпервые заговорил И.Н. Вирхов (1856 г.), который ужетогда рассматривал это заболевание как первичное.К. Ро зенбаху (1878 г.), а несколько позже В.К. Высо -ковичу (1879 г.) удалось воспроизвести ИЭ в экспери-менте [4].

Затяжной септический эндокардит впервые диагно-стировали и описали В.И. Ильинский, М. Шах-Паро -нианц (1864 г.), которые были ассистентами клиникигоспитальной терапии Московского университета,руководимой профессором И.В. Варвинским. Онивпервые выделили две клинико-анатомические формы– первичный и вторичный ИЭ [5].

Большой вклад в описание эндокардита как само-стоятельной нозологической формы болезни внесА.П. Ланговой (1884 г.), который описал четыре случаязаболевания, в трех из которых был зарегистрирован“переход” острого течения в затяжное. Спустя годА.Н. Остроумов и А.П. Ланговой (1885 г.) доказали, чтопо патогенезу эндокардит не имеет ничего общего сревматизмом [6].

Дальнейшее изучение ИЭ связано с именамиЕ.И. Марцинковского, который в работе на тему: “Обэтиологии и патологической анатомии острого эндо-кардита” впервые представил данные о том, что эндо-кардит не имеет специфического возбудителя иразвивается при “заражении организма различнымибактериями” (1896 г.), и Т.Г. Лукина, ученикаА.А. Остроумова, впервые описавшего геморрагии вконъюн ктиву глаз (симптом Лукина) в статье “Яз -венный злокачественный эндокардит” (1909 г.) [4,7].

Значительный вклад в изучение эндокардита в пер-вой половине XX столетия внесли С.С. Зимницкий(1926 г.), Г.М. Зорохович (1926 г.), К.Ф. Флеров(1926 г.), А.С. Позов (1926 г.), Д.О. Крылов (1928 г.),А.Н. Рубель (1929 г.), Н.К. Горяев (1935 г.) [4,5,7].

В годы Великой Отечественной войны и послевоен-ные годы отмечалось резкое увеличение заболеваемостиэндокардитом, что привело к росту смертности до

78-92%. В это время на страницах периодической меди-цинской литературы развернулась дискуссия междуГ.Ф. Лангом и Б.А. Черногубовым (1941 г.) по вопросупатогенеза затяжного варианта септического эндокар-дита. Академик Г.Ф. Ланг считал это заболевание эво-лютивной формой ревматизма, а Б.А. Черногубов –отдельной нозологической формой, которая развивает-ся на неповрежденных клапанах [7]. В декабре 1948 годадискуссия между учеными нашла свое разрешение наМосковской областной клинической конференции, гдеполучило признание учение Б.А. Черногубова. Послепубликаций работ автора о различии в поражении кла-панов сердца при эндокардите и ревматизме с его кон-цепцией согласились Г.Ф. Ланг, М.А. Скворцов,Э.М. Гельштейн, Е.М. Тареев, А.Н. Мясников и другиевидные отечественные клиницисты. В 1949 году на 12-мсъезде терапевтов СССР было предложено пониматьпод затяжным септическим эндокардитом стрептокок-ковый первичный эндокардит с длительным течением иназывать его “болезнью Черногубова” [7]. Впос лед -ствии А.А. Демин характеризовал затяжной септиче-ский эндокардит как стрептококковый первичныйэндокардит с длительным течением и преобладаниемиммунопатологических проявлений. Название “болезниЧерногубова” в дальнейшей практике не прижилось.

Открытие пенициллина ознаменовало начало новогоэтапа в изучении заболевания. В России первый совет-ский пенициллин был получен З.В. Ермольевой в 1942году. Наступление эры антибиотиков давало надежду наразрешение трудных проблем в лечении болезни, одна-ко стали появляться штаммы бактерий, резистентные кантибиотикам, изменилась реактивность организма,возникла новая проблема множественной лекарствен-ной резистентности. Большой вклад в разработкувопросов диагностики и лечения эндокардита внеслиН.Н. Стражеско, С.А. Гиляревский, И.В. Давыдовский,В.Т. Талалаев, Б.А. Черногубов, А.И. Струков,Е.М. Тареев, А.А. Демин [4-6]. Вплоть до 80-х годов XXвека в отечественной медицине болезнь носила назва-ние бактериального эндокардита. Другой особенностьюизучения бактериального эндокардита являлось созда-ние усовершенствованных клинических критериевдиагностики (Т.Л. Виноградова в 1996 г. и В.П. Тюринв 2001 г.) Связано это, с одной стороны, с историческисложившимся в отечественной медицине тщательнымвниманием к клинической картине болезни, а, с другойстороны, со слабой материально-технической базой –ограниченной возможностью проведения эхокардиогра-фии в широкой клинической практике и отсутствиемчувствительных микробиологических сред. Следующийэтап изучения ИЭ в России связан с периодом активно-го внедрения и усовершенствования эхокардиографии идругих методов визуализации, развитием кардиохирур-гии и альтернативных хирургических методов лечения.Все это позволило эффективно лечить самые тяжелыеформы ИЭ. Этому посвящены работы Ю.Л. Шевченко,В.И. Францева, В.Т. Селиваненко, Г.И. Цукермана,Г.Г. Хубулава, Г.М. Соловьева, С.А. Матвеева,

82






Ю.Л. Кон стантинова, Н.Н. Шихвердиева, И.М. Чере -панина и многих других [4,8]. Наиболее интенсивнолечение больных ИЭ, в том числе хирургическое, тра-диционно развивалось в Москве и Ленинграде, а в вос-точной части СССР – в Новосибирске, в клиникеА.А. Демина и Ал.А. Демина совместно с кардиохирур-гами НИИ патологии кровообращения Е.Н. Мешал -кина. Здесь же были впервые изучены нарушениясистемы гемостаза при ИЭ (А.С. Мильто) и новая дляпостсоветского пространства, быстро и широко распро-странившаяся форма ИЭ – эндокардит инъекционныхнар команов (А.А. Демин, В.П. Дробышева, О.Ю. Вель -тер).

Несмотря на достижения в диагностике и лечении,ИЭ по-прежнему характеризуется частым развитиемтяжелых осложнений и высокой летальностью, в связис чем дальнейшее изучение этого заболевания остаетсяактуальным. Для улучшения результатов лечения ИЭнеобходима “командная” работа врачей различных спе-циальностей: терапевтов, кардиологов, кардиохирургов,инфекционистов, микробиологов, специалистов функ-циональной диагностики, рентгенологов. Активноизучаются новые формы и проявления болезни,изменения иммунитета, поражение почек при ИЭ, воз-можности эхокардиографии, радионуклидного исследо-вания в диагностике заболевания, эффективностьэкстракорпоральной гемокоррекции, новых методовмолекулярной диагностики, включая молекулярно-био-логические. Разрабатываются принципы и алгоритмыантибактериальной терапии и профилактики.

В изучение ИЭ на современном этапе внесли боль-шой вклад работы отечественных и зарубежных врачей:М.И. Теодори, Е.Е. Гогина, А.В. Сумарокова,А.А. Демина, Л.В. Козловской, Н.А. Мухина, В.П. Тю -ри на, Ал.А. Демина, В.П. Дробышевой, Т.Л. Вино -градовой, И.П. Татарченко, О.А. Белокриницкой,O.М. Буткевича, Б.Я. Барта, М.А. Гуревича,С.Л. Дземешкевича, P.M. Муратова, И.И. Скопина,C.F. Reyn, B.S):1–112. . Levy, R.D. Arbeit, G. Friedland,C.S):1–112. . Crum packer, D.T. Durack, A.S):1–112. . Lukes, D.K. Bright,A.S):1–112. . Dajani, K.A. Taubert, L. Weinstein, G. Goodman,G.Habib и многих других.

Эндокардит в XXI веке

XXI век ознаменовался развитием микробиологическихи визуализирующих методов диагностики ИЭ. В 2000году результаты нескольких исследований привели кобновлению критериев Дюка. Дженнифер С. Ли (про-фессор педиатрического факультета университетаДюка) с коллегами выпустили обновленные критериидиагностики. В 2002 году в Великобритании Беверли С.Миллар добавила к критериям диагностики молекуляр-но-биологические методы. В своем исследовании онаиспользовала метод полимеразной цепной реакции(ПЦР) путем амплификации специального универсаль-ного локуса гена бактерий (16S):1–112. rRNA) и грибов (18S):1–112. ,28S):1–112. , 5.8S):1–112. rRNA) с последующим секвенированием для

выявления возможного микробного агента в культурекрови 47 больных и ткани клапана 30 пациентов с подо-зрением на ИЭ. Результаты показали, что у всех паци-ентов с определенным или возможным ИЭ результатыПЦР были положительными, даже у тех из них, чьякультура крови или материал клапана были культуроне-гативными. У пациентов с неподтвержденным ИЭрезультат ПЦР был отрицательным, за исключениемодного пациента с бактериемией из другого источникаи 5 пациентов, образцы крови которых были загрязне-ны. Был сделан вывод о том, что молекулярные методывыявления этиологического агента ИЭ могут быть болееспецифичными, позволяя быстрее диагностироватьболезнь и назначить этиотропное лечение. В связи сэтим обсуждалось включение ПЦР в критерии диагно-стики Дюка [10]. В России исследование крови итканей клапанов у больных ИЭ молекулярно-биологи-ческими методами с 2012 года проводится в терапевти-ческой клинике акад. В.С. Моисеева.

В последние десятилетия появились отдельныесообщения о новых микроорганизмах, способныхвызывать ИЭ, таких как Finegoldia spр., Gemella spp.,Abiotrophia defectiva, Tropheryma whipplei и Coxiella bur-netii. В 2004 году появились публикации о том, чточастой причиной культуронегативного ИЭ у пациентовс факторами риска (неблагоприятные условия жизни,алкоголизм, пороки сердца и держание дома кошек)являются бактерии рода Bartonella (Bartonella quintana –у алкоголиков и Bartonella henselae – у хозяев кошек).Диагноз устанавливали только на основании ПЦР. Всвоих публикациях авторы настоятельно подчеркивалинеобходимость внесения молекулярных методов в кри-терии диагностики Дюка в качестве большого критерия[11]. В 2003 году появились данные о большой ценно-сти в диагностике ИЭ серологических тестов, особеннопри идентификации таких возбудителей, как Bartonellaspp., Coxiella spp. (лихорадка-Ку), Chlamydia spp.,Mycoplasma spp., Legionella spp., Brucella spp. и грибы[13,14]. В 2007 году были опубликованы сообщения отом, что некоторые возбудители (Tropheryma whipplei,Bartonella quintana и Streptococcus gallolyticus) могут бытьвыделены только методом ПЦР [12]. В 2009 году вышластатья о еще одном перспективном методе прямойидентификации возбудителя в крови – матрично-акти-вированной лазерной десорбции/ионизации (МАЛДИ)[15]. В 2015 году был описан случай ИЭ, вызванногоMycoplasma hominis. У 74-летней пациентки диагноз былподтвержден результатами ПЦР и гистологическогоисследования ткани клапана сердца. До этого в литера-туре было описано всего 8 случаев ИЭ, обусловленногомикоплазмой [17]. В этом же году был описан первыйслучай ИЭ протезированного клапана, вызванногоCorynebacterium kroppenstedtii [18].

В новом столетии достижения в области технологийвизуализации значительно повлияли на повседневнуюпрактику врачей в диагностике ИЭ: появилась чрес -пищеводная эхокардиография, трехмерная эхокар -диография, послойная компьютерная томография,

83






магнитно-резонансная томография, позитронно-эмис-сионная томография и радионуклидное сканирование.В 2004, 2009 годах Европейское общество кардиологоввыпускало рекомендации по профилактике, диагности-ке и лечению инфекционного эндокардита. Последняяобновленная версия вышла в 2015 году.

Эндокардит у известных людей

Австрийский дирижер Густав Малер (1860-1911 гг.),страдавший хронической ревматической болезньюсердца с поражением митрального клапана, осенью1910 года перенес несколько тяжелых ангин. С февраля1911 года у него появилась лихорадка, однако он про-должал давать концерты. После обращения к одному изсамых влиятельных венских врачей Е. Либману, Малерубыло проведено бактериологическое исследованиекультуры крови, и обнаружен зеленящий стрептококк.Пациенту были назначены пробиотики. Самочувствиеего улучшилось, однако в начале мая 1911 года в кровивновь обнаружили возбудителя. Болезнь стала прогрес-сировать и осложнилась септическими эмболиями вразные органы. 18 мая 1911 года Малер скончался [18,19].

Отторино Респиги (1879–1936 гг.) – итальянскийкомпозитор, умер в возрасте 57 лет от ИЭ. Первыесимптомы заболевания в виде сильной слабости уРеспиги появились еще в конце 1935 года, когда онработал над оперой “Лукреция”. В январе 1936 года вкрови был выделен зеленящий стрептококк. Для лече-ния композитора из Берлина были доставлены сульфа-ниламиды, но лечение оказалось неэффективным [20].

Один из самых известных поэтов Шотландии РобертБернс (1759–1796 гг.) также страдал ИЭ. Он умер виюле 1796 года в возрасте 37 лет. Некоторые историкиутверждают, что в подростковом возрасте Бернс работална юго-западе Шотландии на ферме своего отца и тамзаболел ангиной, которая позже привела к острой рев-матической лихорадке, которая стала предрасполагаю-щим фактором для развития ИЭ. Бернса осматривалУильям Максвелл (1760–1834 гг.), который описалсимптомы как подагру и советовал принимать солевыеванны и катание на лошади, что, очевидно, еще большеусугубило болезнь. Определенный вклад в развитиеболезни могло внести злоупотребление алкоголем [21].

Самым известным врачом, умершим от ИЭ, былАлоис Альцгеймер (1864–1915 гг.), который стал изве-стен своей статьей “Unusual disease of the cerebral cortex”(“неизвестное заболевание коры головного мозга”).Болезнь была названа в честь Альцгеймера его учителемв Мюнхенской медицинской школе Эмилем Кре пе -лином. Альцгеймер был также со-основателем и соизда-телем журнала “Zeitschrift f ür die gesamte Neurologie undPsychiatrie”. Последней занимаемой должностьюАльцгеймера стала должность профессора психиатрии вуниверситете Бреслау (сейчас Вроцлав, Польша), накоторой он провел последние 3 года своей жизни.Перенеся тяжелую простуду в возрасте 51 года, он умер

от ИЭ [22]. Орвилл Гибсон (1856–1918 гг.), известный произво-

дитель гитар, стал еще одним музыкантом, которыйумер от ИЭ. Гибсон получил патент на производствосвоей собственной конструкции гитары и основал кор-порацию “Gibson Guitar Company”. В 1902 году у негоначались проблемы со здоровьем, как с физическим,так и психическим, и до 1911 года он находился в госу-дарственной больнице Святого Лаврентия вНью-Йорке. В августе 1916 года Гибсон был госпитали-зирован в психиатрический центр, где и умер 21 августа1918 года от ИЭ [23].

Рудольф Валентино (1895-1926 гг.), известный актернемого кино, также страдал ИЭ и умер в возрасте 31года [24].

Двадцать лет назад эндокардит стал причиной смер-ти Джона Гласкока (1951–1997 гг.), бас-гитариста рок-группы Jethro Tull. У Гласкока был абсцесс в полостирта, который, вероятно, и стал входными воротами дляинфекции. ИЭ в возрасте 5 лет перенес Брайн Литтрел,солист группы Backstreet Boys (у него был врожденныйдефект межжелудочковой перегородки). У молодогоамериканского актера Себастьяна Хитзига ИЭ развилсяпосле использования зубочистки, контаминированнойS. aureus [24].

1. Grinberg M, S):1–112. olimene MC. Historical aspects of infective endocarditis. Rev AssocMed Bras 2011;57(2):228-33

2. Laennec R. De l'auscultation mediate ou Traite du diagnostic des maladies despoumons et du coeur 1819;2:334.

3. http://www.themitralvalve.org/mitralvalve.4. Николаевский Е.Н., Калабашкин А.Ф. Инфекционный эндокардит на рубе-

же тысячелетий: эволюция клинической картины и течения. Самарскиймедицинский журнал 2004;1-2:22-4.

5. Резник И.И. Инфекционный эндокардит за четверть века: клинико-морфо-логическая эволюция, лечебная тактика, прогнозирование: Автореф. дис. …докт. мед. наук. Екатеринбург, 2002, 47 с.

6. Насонова В.А. Ревматическая лихорадка в ХХ веке. Тер архив 1998;9:41-4.7. Ланг Г.Ф. Инфекционный эндокардит. Болезни системы кровообращения.

Руководство для врачей. М.: Медгиз, 1957:297-32.8. Шевченко Ю.Л., Хубулава Г.Г., Шихвердиев Н.Н. и др. Инфекционный

эндокардит как хирургическая проблема в России. Вестник хирургии им.И.И. Грекова 2003;2:12-7.

9. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012;1:12-15.

10. Millar B, Moore J, Mallon P, Xu J, et al. Molecular diagnosis of infective endo-carditis a new Duke's criterion. S):1–112. cand J Infect Dis 2008;33:673–80.

11. Todd S):1–112. , Xu J, Millar BC, et al. Culture-negative Bartonella endocarditis in apatient with renal failure: the value of molecular methods in diagnosis. Br JBiomed S):1–112. ci 2004;61(4):190-3.

12. Marín M, Mu ñoz P, S):1–112. ánchez M, et al. Molecular diagnosis of infective endo-carditis by real-time broad-range polymerase chain reaction (PCR) and sequenc-ing directly from heart valve tissue. Medicine (Baltimore) 2007;86(4):195-202.

13. Li JS):1–112. , S):1–112. exton DJ, Mick N, et al. Proposed modifications to the Duke criteria forthe diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30(4):633-8.

14. Fournier PE, Casalta JP, Habib G, et al. Modification of the diagnostic criteriaproposed by the Duke Endocarditis S):1–112. ervice to permit improved diagnosis of Qfever endocarditis. Am J Med 1996;100(6):629-33.

15. S):1–112. cola B, Raoult D. Direct identification of bacteria in positive blood culture bot-tles by matrix-assisted laser desorption ionisation time-of-flight mass spectrome-try. PLoS):1–112. One 2009;4:11-8041.

16. Gagneux-Brunon A, Grattard F, Morel J, et al. Mycoplasma hominis, a rare buttrue cause of infective endocarditis. J Clin Microbiol 2015;53(9):3068-71.

17. Hagemann JB, Essig A, Herrmann M, et al. Early prosthetic valve endocarditiscaused by Corynebacterium kroppenstedtii. Int J Med Microbiol 2015;15:1438-4221.

18. Contrepois A Towards a history of infective endocarditis. Med Hist 1996;40:25–54.

19. Rietschel ET. Immortal music and deadly septicemia: death of famous composersby bacterial blood poisoning. Endotoxin Newsletter 2000;10:4–5.

20. http://www.robertburns.org/encyclopedia/DeathofBurns.278.shtml.21. http://www.asmt.org/Aloisbio.htm.22. http://www.siminoff.net/pages/gibson_background.html.23. http://www.geocities.com/~rudyfan/rv-chron4.htm.24. http://tinpan.fortunecity.com/tigerlilies/234/article026.html.

84






КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И...

Documents

Transcript of КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И...