Neoplasie della linea mieloide

- Malattie mieloproliferative croniche- Sindromi mielodisplastiche- Leucemia acuta mieloide

Origine quasi sempre da cellula staminalepluripotente

Neoplasie della linea mieloide

Eziologia: più spesso sconosciuta; in alcuni casisecondarie a esposizione a mutageni (radiazioniionizzanti, farmaci citostatici, benzene e altri aromatici).

Incidenza: complessivamente rare (1-2% dei tumori),frequenza aumenta con l’ età.

Patogenesi: una o più alterazioni genetiche(alterazioni cromosomiche, mutazioni puntiformi sugeni regolanti la proliferazione) a carico di celulastaminale

vantaggio proliferativo espansione clonaleIl quadro ematologico dipende dalla capacitàdifferenziativa del clone mutato

Mielopr.

Cron.

Sindr.Mielodispl.

Leuc. Ac.

mieloide

NEOPLASIE MIELOIDI

Differenziazione

normale

differenziazione

differenziazione

Malattie mieloproliferativecroniche

La capacità differenziativa del clone espanso èmantenuta:All’ aumento della cellularità del midollocorrisponde aumento delle cellule mature delsangue

Sindromi mielodisplastiche

La capacità differenziativa del clone espanso èpiù o meno ridotta:cellularità del midollo spesso aumentata macon alterata maturazione e possibile aumentodei mieloblasti (< 20%);riduzione nel sangue di eritrociti e/o granulocitie/o piastrine

Leucemia acuta mieloideLa capacità differenziativa del clone espanso èmolto ridotta e assente:

accumulo di blasti nel midollo ( >20%) e spessoanche nel sangue;

progressiva riduzione delle cellule mature nelsangue (anemia, granulocitopenia,piastrinopenia)

Può essere l’ evoluzione finale di malattiamieloproliferativa cronica o di sindromemielodisplastica

Cellule staminali

espansione

Emopoiesi monoclonale,espansione dei progenitori,iperproduzione cellule mature,instabilità genetica

Alterazionegenetica

Ulteriorealterazionegenetica

Leucemia acuta mieloide

Malattie mieloproliferative croniche

Malattie mieloproliferative croniche

Leucemia mieloide cronica: iperproduzione di granulociti+/- piastrineMielofibrosi con metaplasia mieloide: iperproduzione digranulociti +/- piastrine (fase iniziale)Policitemia vera: iperproduzione di eritrociti, piastrine,granulocitiTrombocitemia essenziale: iperproduzione di piastrine

Tipiche dell’ età adulta: età mediana 55 – 65 anni

Policitemia veraAlterazioni citogenetiche molto rare (20 q-)Ipersensibilità dei progenitori del clone mutato aderitropoietina ed altre citochine (IL3, SCF).

Aumento della massa eritrocitaria per iperproduzione:aumento progressivo Hb fino a valore > 20 g/dl ed Htfino a > 60%; spesso anche piastrinosi moderata (400-800.000 /ul e lieve leucocitosi (10-20.000/ul) conneutrofilia. Non cellule immature circolanti.Raramente lieve splenomegalia. Cellularità midollareaumentata, fibrosi scarsa o assente.

Nelle fasi avanzate (oltre 5-10 anni) tendenza a fibrosimidollare e riduzione della cellularità (evoluzione inmielofibrosi secondaria). 2 - 10% evoluzione in LAM.

Policitemia vera

Sintomi e segni: conseguenti all’ iperviscosità ematica:vertigini, cefalea, dispnea da sforzo; rossore cutaneo,ipertensione;prurito dopo il bagno;alto rischio di incidenti vascolari: infarto miocardico, ictustrombotico, trombosi venosa profonda.

In fasi avanzate possibili sintomi di citopenia (anemia)

Policitemia veraDIAGNOSI

Escludere una eritrocitosi secondariaCriteri maggiori: massa eritrocitaria aumentata, normale saturazione di O2 dell’ Hb, splenomegalia

Criteri minori: piastrinosi, leucocitosi, aumento fosfatasialcalina leucocitaria, aumento vitamina B12 sierica.Richiesti 3 criteri maggiori o 2 maggiori + 2 minori.

Attualmente importanti: dosaggio eritropoietina sierica(ridotta o ai limiti inferiori di norma), coltura in vitroprogenitori eritroidi (crescita BFU-E senza aggiunta dieritropoietina)

Policitemia veraPROGNOSI E TERAPIA

Sopravvivenza mediana 19 anni (più breve nei pazienti> 60 anni).Causa di morte più frequente: complicanze vascolariLAM più frequente nei pazienti che richiedono terapiacitostatica.

Trattamento principale è il salasso: ottenere Ht < 45% ;anti-aggreganti piastrinici se piastrinosi e/o precedentitrombosi.Chemioterapia citostatica (idrossiurea, pipobromano)indicata se piastrinosi + età >60 o altri rischi tromboticio insufficiente controllo dell’ eritrocitosi con salassi.Trattamento sperimentale: interferone alfa

Trombocitemia essenzialeAlterazioni cromosomiche molto rare.Espansione prevalente dei progenitori megacariocitari.Nel sangue piatrinosi > 600.000/ul, a volte molto elevata, >1.500.000/ ul;raramente lieve leucocitosi con neutrofilia, quasi mai celluleimmature circolanti.Midollo osseo normo-ipercellulare, con netto aumento deimegacariociti, spesso iperploidi

Dopo circa 10 anni possibile evoluzione in mielofibrosisecondaria, raramente (1-5 % dei casi ) in LAM

Trombocitemia essenziale

Sintomi: spesso paziente asintomatico (riscontrocasuale); a volte sintomi di alterazioni del microcircolo:vertigini, acufeni, cefalea, parestesie alle estremità.Frequenti le complicanze vascolari trombotiche: infartomiocardio, ictus trombotico.Raramente diatesi emorragica.

Diagnosi: escludere le piastrinosi secondarie (valutaresideremia, VES, cercare eventuali sintomi di neoplasie);escludere altre malattie mieloproliferative croniche:biopsia ossea, indagine molecolare per ricerca BCR/ABL.

Trombocitemia essenziale

PROGNOSI E TERAPIASopravvivenza mediana circa 20 anniCausa di morte più frequente: incidenti vascolari

Terapia anti-aggregante piastrinica se non vi è diatesiemorragica;citostatici (idrossiurea) se piastrine > 1.000.000 /ul o >700.000 /ul e età > 60 anni o altri rischi vascolari;interferone alfa: idem se < 60 anni

Mielofibrosi con metaplasia mieloidePossibile anomalie citogenetiche non specifiche (+8, 20q-,13q-).Espansione progenitori mieloidi e megacariocitariEmopoiesi extra- midollare (milza e fegato)Megacariocitopoiesi in parte inefficaceLisi intramidollare di megacariociti

Liberazione fattori di crescita per fibroblasti ed endotelio(PDGF, VEGF)

Progressiva fibrosi midollare e aumento emopoiesi extra-midollare: con il tempo citopenia ed epato/splenomegaliaingravescente

Mielofibrosi con metaplasia mieloide

Fase iniziale: frequente leucocitosi, raramentepiastrinosi; Hb normale o lievemente ridotta;splenomegalia lieve/moderata.Paziente asintomatico o lievi sintomi di splenomegalia;raramente sintomi infiammatori (febbre, artralgie,sudorazioni)

Fase avanzata : anemia, piastrinopenia +/- leucopenia;splenomegalia imponente, sintomatica (dolori addominali,difficoltà all’ alimentazione).Sintomi di anemia e di splenomegalia, deperimento,complicanze infettive ed emorragiche.Evoluzione in LAM in circa il 20% dei casi

Mielofibrosi con metaplasia mieloide

DIAGNOSISospetto per leucocitosi e/o splenomegalia.

Esame dello striscio di sangue periferico: presenzadi precursori granulocitari (mieloblasti- metamielociti,blasti < 5% ) ed eritroidi (eritroblasti); presenza dieritrociti a lacrima (dacriociti)

Aspirato midollare: quasi sempre “punctio sicca”

Biopsia ossea: cellularità e fibrosi di grado variabilesecondo lo stadio, iperplasia megacariocitaria condisplasia.

Biologia molecolare: escludere presenza di BCR/ABL

Mielofibrosi con metaplasia mieloidePROGNOSI

Sopravvivenza mediana 4 - 5 anni, ma molto variabile:2-3 anni se anemia (Hb < 10 g/dl) o sintomi infiammatorio GB > 30.000 /ul o blasti circolanti >3%> 10 anni se nessuno dei fattori prognostici negativi

TERAPIAFase iniziale: idrossiurea se leucocitosi, piastrinosi osplenomegalia.

Fase avanzata: trasfusioni, androgeni, eventualesplenectomia o radioterapia splenica.

Terapie sperimentali: trapianto di midollo,eritropoietina ricombinante

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)PATOGENESI

-Nel 90 % dei casi presente traslocazionecromosomica t (9;22): cromosoma Filadelfia(Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL.

- Sul cromosoma 22 formazione di gene ibridoBCR/ABL, che codifica per proteina di fusioneBCR/ABL con spiccata attività tirosino-chinasica.

-

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICAPATOGENESI

- In 5% dei casi fusione genica BCR/ABLsenza riscontro citogenetico del cromosomaPh1 (casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessamalattia, prognosi e risposta terapeutica.

- Solo 5% dei casi è BCR/ABL negativo:LMC atipiche, molto rare e a prognosipeggiore.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICAPATOGENESI

-La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforiladiversi substrati, riproducendo gli effetti di unastimolazione continua con fattori di crescita.

-vantaggio proliferativo della cellula staminalemutata e della sua progenie e instabilitàgenetica che predispone a ulteriori mutazioni.

-L’ acquisizione di ulteriori mutazioni porta all’evoluzione a leucemia acuta.

PATOGENESI LMC

9 q 22 q

abl bcr

22 q

bcr/ablabl/bcr

9 q

ininfluente\

Tirosino-chinasi

PATOGENESI LMC

Chinasi BCR/ABL

fosforilazione

Attivazione ras

stimoloproliferativo

Effettoanti-apoptotico

Ridottaadesività astroma

Perditasensibilità ainibitoriproliferazione

Instabilitàgenetica

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:STORIA NATURALE

Fase cronica: 4 anni (1 - >10).

-Leucocitosi: 20 - 100.000 / µl nei casi a diagnosioccasionale, 100 - > 400.000 nei casi sintomatici,con neutrofilia;

-frequente basofilia e costante presenza diprecursori granulocitari (promielociti –metamielociti, blasti 1 –5% nei casi coniperleucocitosi).

-Frequente piastrinosi moderata (400.000 –1.000.000/ µl), raramente iperpiastrinosi (>1.000.000/ µl) e leucocitosi minima.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:STORIA NATURALE

Fase cronica- Eritrociti nella norma o lieve anemia.

- Splenomegalia frequente, che correla con l’ entità dellaleucocitosi.

-Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasiagranulocitopoietica, normale maturazione (blasti < 5%),aumento dei megacariociti; fibrosi assente o scarsa.

- Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento,sudorazioni, tensione o dolori addominali dasplenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:STORIA NATURALE

Fase accelerata-Durata 6 – 12 mesi; può anche mancare nei casi atrasformazione acuta.

-Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del cariotipo.

-Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica: aumentocellule immature nel sangue e nel midollo, spesso anemia,piastrinopenia o piastrinosi, incremento della basofilia.

-Frequente incremento della splenomegalia, indipendentedalla leucocitosi.

-Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori: astenia,sudorazioni, febbre, dolori ossei.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:STORIA NATURALE

Fase blastica-Sopravvivenza di pochi mesi.

-Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (duecromosomi Ph1, +8, inversione del 17).

-Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide nel 70%,linfoide nel 30% dei casi): leucocitosi con blasti midollario periferici > 20%, anemia, piastrinopenia,granulocitopenia. Frequente epato-splenomegalia, a volteadenopatie.

- Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali persplenomegalia, febbre, dimagrimento, infezioni e diatesiemorragica. Morte di solito per infezioni o emorragia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:DIAGNOSI

-Sospettata per leucocitosi con neutrofilia(soprattutto se GB > 20.000 / µl) e presenza dicellule immature circolanti ± piastrinosi.

- Conferma mediante esame citogenetico su sanguemidollare e/o ricerca dell’ RNA del gene ibridoBCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico.

- Se la citogenetica non evidenzia il cromosomaPh1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC,eseguire ricerca BCR/ABL.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:PROGNOSI

Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - > 10),secondo fattori prognostici. La valutazione più usata(“score” di Sokal) considera fattori negativi:

splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età.

3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 – 6anni), rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 –4 anni), alto rischio (20 – 25%, sopravviv. mediana 2 anni).

Basso rischio ha anche più probabilità di rispostacitogenetica alle moderne terapie.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:PROGNOSI

- Con moderne terapie (trapianto di midollo allogenico,interferone α, inibitore della tirosino-chinasi BCR/ABL)fondamentale la risposta citogenetica maggiore:riduzione > del 65% o scomparsa delle cellule concromosoma Ph1 dal midollo osseo.

- Se scomparsa del cromosoma Ph1, sopravvivenza a 10anni del 70 – 90%.

- Importante monitorare la risposta alle terapie con esamicitogenetici periodici (ogni 6-12 mesi).

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:TERAPIA

Chemioterapia tradizionale (idrossiurea, busulfano)

- effetto solo palliativo, può normalizzare i valori diGB e piastrine, ma non induce regressione del cloneneoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni;

Indicazioni attuali:

- trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi;

- terapia per pazienti molto anziani;

- palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:TERAPIA

Trapianto di midollo allogenico- Può guarire circa il 60% dei pazienti in fasecronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1e dell’ RNA di BCR/ABL) se < 45 anni e condonatore famigliare HLA compatibile.

- Mortalità da trapianto circa 20%.

- Recidive circa 20% (in parte recuperabili coninfusione di linfociti del donatore).

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:TERAPIA

Trapianto di midollo allogenico- Aumento mortalità se età > 45 anni o donatorenon famigliare o malattia in fase accelerata ocronica da più di 1-2 anni.

- Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatoreconsanguineo HLA identico e durata malattia < 1anno.

- Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata;quasi sempre inefficace in fase blastica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:TERAPIA

Interferone αα ±± citosina arabinoside- Risposte citogenetiche maggiori: 20 – 50 %,risposte complete 10 – 30 % ;

- risposte complete durature solo nei casi a bassorischio. Possibili guarigioni ?

- Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattuttodagli anziani: astenia, mialgie, depressione, febbre,complicanze autoimmuni.

- Inefficace in fase accelerata o blastica.

STI 571 (imatinib)- Inibisce l’ attività tirosino-chinasi dellaproteina di fusione BCR/ABL, bloccando sito dilegame con ATP.

- Arresto proliferativo e induzione di apoptosinelle cellule di LMC.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:TERAPIA

MECCANISMO DI AZIONE DISTI-571

Bcr/abl Bcr/ablATP

P

substratofosforilato

Bcr/ablBcr/abl

STI571

substrato nonfosforilato

ATP

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:TERAPIA

STI 571 (imatinib)-Altamente efficace in fase cronica: 50-70%risposte citogenetiche complete. Non notieffetti a lungo termine, perché esperienzaancora recente.

- Efficacia moderata in fase accelerata (30 – 40%risposte citogenetiche maggiori).

- Beneficio solo temporaneo (2-3 mesi) in faseblastica

TERAPIA LMC IN FASE BLASTICA

-Terapia come per leucemie acute, ma scarsirisultati:

- se blasti di tipo linfoide (30% dei casi), 70%di risposte complete a chemioterapia (2a fasecronica) ma durata di pochi mesi;

- se trasformazione in leucemia acuta mieloide30% risposte complete e di breve durata conchemioterapia intensiva o con STI571;

- qualche possibilità di lunga sopravvivenzasolo se trapianto allogenico in 2a fase cronica.

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Emopatie neoplastiche tipiche dell’anzianoEmopatie neoplastiche tipiche dell’anziano

• Incidendenza globale 3-12/10• Incidendenza globale 3-12/105 5 /anno/anno

• molto rare prima di 40 anni (< 1 /10• molto rare prima di 40 anni (< 1 /1055/anno)/anno)

• circa 30/10• circa 30/1055/anno dopo 70 anni/anno dopo 70 anni

• incidenza apparentemente in aumento• incidenza apparentemente in aumento

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE

PATOGENESI (2)PATOGENESI (2)

• Emopoiesi monoclonale • Emopoiesi monoclonale • aumento cellularità midollare (80% casi) • aumento cellularità midollare (80% casi) • aumento apoptosi intramidollare • aumento apoptosi intramidollare • aumento cellule immature • aumento cellule immature

⇓⇓⇓⇓ •• citopenia periferica ingravescente citopenia periferica ingravescente •• evoluzione in LAM evoluzione in LAM

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE

QUADRO CLINICO (1)QUADRO CLINICO (1)

ANEMIA: astenia, dispnea da sforzo,ANEMIA: astenia, dispnea da sforzo,cardiopatiacardiopatia

GRANULOCITOPENIA E DEFICIT DIGRANULOCITOPENIA E DEFICIT DIFUNZIONALITA’ DEI GRANULOCITI: infezioniFUNZIONALITA’ DEI GRANULOCITI: infezioniricorrentiricorrenti

PIASTRINOPENIA E PIASTRINOPATIA:PIASTRINOPENIA E PIASTRINOPATIA:diatesi emorragicadiatesi emorragica

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE

CAUSE DI MORTE :CAUSE DI MORTE :

• Infezioni• Infezioni

• emorragie • emorragie

• cardiopatie per anemia ed emosiderosi trasfusionale • cardiopatie per anemia ed emosiderosi trasfusionale

. evoluzione in LAM: 10 - 70 % dei casi . evoluzione in LAM: 10 - 70 % dei casi

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE

DIAGNOSIDIAGNOSI

• Morfologia sangue periferico e midollare

• Citogenetica

• Test molecolare per clonalità emopoiesi (genipolimorfici su cromosoma x)

• Colture in vitro CFU-GM e BFU-E

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE

PROGNOSIPROGNOSI

Sempre infausta (tranne alcuni casi trattati conSempre infausta (tranne alcuni casi trattati contrapianto di midollotrapianto di midollo allogenico allogenico))

Sopravvivenza molto variabile, da pochi mesi aSopravvivenza molto variabile, da pochi mesi aoltre 10-15 annioltre 10-15 anni

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE

PROGNOSIPROGNOSI

Fattori prognostici principaliFattori prognostici principali::•• blasti blasti midollari midollari

• citogenetica• citogenetica

•• citopenia citopenia sangue periferico sangue periferico

• esposizione a • esposizione a citostaticicitostatici, radiazioni, solventi, radiazioni, solventi

• età• età

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE

TERAPIATERAPIA

•• Terapia di supporto (trasfusioni,Terapia di supporto (trasfusioni, Desferal Desferal,,antibiotici)antibiotici)

•• chemioterapia anti-AMLchemioterapia anti-AML

•• trapianto trapianto allogenico allogenico di cellule di cellule staminalistaminali

•• eritropoietinaeritropoietina

•• terapie sperimentali (differenzianti,terapie sperimentali (differenzianti,immunosoppressoriimmunosoppressori, autotrapianto di cellule, autotrapianto di cellulestaminalistaminali))

SINDROMI MIELODISPLASTICHESINDROMI MIELODISPLASTICHE