第六章 主要组织相溶性抗原复合体

Major Histocompatibility Antigen

Complex，MHC

MHC

H-2 复合体 HLA 复合体

小鼠 H-2 分子 人类 HLA 分子

主要组织相溶性抗原系统引起急而强的器官移植排斥反应

编码主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为主要组织相溶性复合体（ MHC）。 编码人类白细胞抗原系统的基因复合体称为人类白细胞抗原复合体（ HLA）。编码小鼠主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为 H-2 复合体。

MHC 是 免 疫 系 统 三 种 主 要 抗 原 识 别 分 子 之 一 （ 即 TCR、 BCR、MHC）

一、 MHC 分子的基本结构与组织分布Stucture and Cellular Distribution of MHC Molecules

MHC 分子分类 MHC-Ⅰ分子：由 MHC-Ⅰ区基因编码 MHC-Ⅱ分子 ：由 MHC-Ⅱ区基因编码 MHC-Ⅲ 分子：由 MHC-Ⅲ区基因编码

各类 MHC 分子又有经典 MHC 分子和非经典MHC 分子之分。前者有明显的多态性。

6-1 MHC 分子的基本结构与组织分布

MHC 分子的基本结构

MHC-I MHC- II

2

1

m

1

肽结合单位

Ig 样单位

跨膜单位

COOH

COOH

1

2

1

NH2

NH2NH2

NH2

COOH

COOH

MHC 分 子 胞 外 区 的 三 维 结 构

（一）、 MHC 分子的结构( 均为跨膜结构 )

MHC-Ⅰ 分子结构 MHC-Ⅱ 分子结构

组成： 由 α 链和 β2-m 组成。 由 α 链和 β 链组成 β2-m非MHC 编码结构域： α 链有 3 个结构域 α、 β 链各有 2 个结构域 （ α1、 α2、 α3 ） （ α1、 α2和 β1、 β2

抗原结合槽 由 α1、 α2 构成 由 α1和 β1 共同构成

MHC 分子的功能单位

• 1 、抗原肽结合单位：与抗原肽结合的部位，也就是被 TCR 识别的部位。

• 2、 Ig 样单位：与 CD4 分子或 CD8 分子结合的部位。

• 3 、跨膜单位：由连接肽、穿膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。

6-1 MHC 分子的基本结构与组织分布

MHC 分子的基本结构

MHC-I MHC- II

2

1

m

1

肽结合单位

Ig 样单位

跨膜单位

（二）、 MHC 分子的组织分布

表 6-1 人MHC-I 与MHC-I I 分子的组成与结构MHC-I MHC-II

肽链 2m

分子量（kDa）

分子式 2m （）

胞外区结构域 、、 m 、 、

肽结合单位

CD4/CD8结合部位

HLA编码基因座 A、B、C DRA、DPA、DQA DRB、DPB、DQB

组织分布 所有有核细胞 巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化 T细胞

二、    人MHC 基因的结构与多样性

Structure and Polymorphism of Human MHC

6-2 人MHC 基因的结构

Class II Class III Class I

DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F

RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR

B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A

Class II Class III

Class I第六对 染色体

二、    人MHC 基因的结构与多样性Structure and Polymorphism of Human MHC

HLA 复合体位于第六对染色体的短臂上

Ⅰ 区：靠近端粒，总长度为 200 万个碱基对，大约 50 个基因座位。编码 HLA- Ⅰ分子Ⅱ 区：靠近丝粒，总长度为 80 万个碱基对，大约 34 个基 因座位。编码 HLA- Ⅱ分子

Ⅲ 区：位于Ⅰ区与Ⅱ区之间，总长度为 220 万个碱基对， 大约 23 个基因座编码 HLA- Ⅲ分子

HLA 分子

DRB1 具有明显的多态性

经典 HLA- II 基因座： HLA -DR ， HLA -DP ， HLA -DQ

HLA-II 类分子：

经典 HLA-Ⅰ 基因座： HLA -A ， HLA -B ， HLA –C。

非经典 HLA-Ⅰ 基因座： HLA -E ， HLA -G

HLA-I 类分子：

经典 HLA-Ⅰ 基因又称 MHC-Ia 基因，具有明显的多态性非经典 HLA-Ⅰ 基因又称 MHC-Ib 基因 ，多态性有限

非经典 HLA- II 基因座： HLA-DN， HLA-DM（ DO ）、

LAM2、 LMP7 TAP1、 TAP2

复等位基因座 复等位基因个数 HLA-A 59

HLA-B 118

HLA-C 36

HLA-DRB1 168

HLADPB1 73

HLADQB1 30

HLADQA1 19

HLADPA1 8

表 6-2 HLA基因的分类、命名及编码产物类别 家族 基因座 复等位基因 编码产物

第I区

Ia 类

Ib类

A

B

C

E

G

A*0101-- A*8001 （已发现 59个复等位基因）

B*0702 -- B*8201 （已发现 118个复等位基因）

C*0102 -- C*1702 （已发现 36个复等位基因）

E*0101 -- E*0104 （共 4个复等位基因）

G*0101 -- G*0104 （共 4个复等位基因）

HLA-A 链

HLA-B 链

HLA-C 链

HLA-E 链

HLA-G 链

第I I区

DR

DP

DQ

DM

DRA

DRB1

DRB3

DRB4

DRB5

DPA1

DPB1

DQA1

DQB1

DMA

DMB

A1 （无多态性）

B1*0101 – B1*1605 （已发现 160余个复等位基因）

B3*0101 – B1*0301 （已发现 7个复等位基因）

B4*0101 – B1*01011（已发现 5个复等位基因）

B5*0101 – B1*0203 （已发现 5个复等位基因）

A1*0103 – A1*0401 （已发现 6个复等位基因）

B1*0101 – B1*6501 （已发现 73个复等位基因）

A1*0101 – A1*0601 （已发现 19个复等位基因）

B1*0201 – B1*0611 （已发现 30个复等位基因）

（无多态性）

（无多态性）

HLA DR 链

HLA DR 链

HLA DR 链

HLA DR 链

HLA DR 链

HLA DP 链

HLA DP 链

HLADQ 链

HLA DQ 链

HLADM 链

HLADM 链

HLA 基因的多态性

一个基因座上有多个等位基因，对于某一个基因座，每一个体最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。不同的个体所表现的基因型不同。

多态性是指一个群体中的不同个体，所表现的基因型的差异。

（是群体的概念）。

HLA-II 类分子的多肽性

12

10

8

6

4

2

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

氨基酸序列

氨基酸残基变异数

HLA 基因的多态性的特点1 、经典 HLA 基因的复等位基因数众多。

2 、各复等位基因出现的频率相近

3 、不同复等位基因的差异明显。

HLA-DRB 复等位基因之间的差异主要集中在编码HLA-Ⅱ 分子的 β1 结构域（ HLA-Ⅱ 分子的抗原结合槽）的基因。

HLA-Ia 类复等位基因之间的差异主要集中在编码HLA-I 分子的 α1、 α2 结构域 （ HLA-I 分子的抗原结合槽）的基因。

MHC 的遗传规律

1、MHC 基因以共显性方式遗传2、MHC 基因连锁不平衡 3 、单元型遗传：单元型是指同一染色体上

不同座位复等位基因的特定组合。 由于 MHC 连锁不平衡， MHC 紧密连锁的

基因（特定组合的基因）是整段遗传的。

HLA基因的遗传规律

端粒 着丝粒 端粒

1 2 3 X 1' 2' 3' Y 1 1' 2 2'

I III II

复 合 体

卵细胞 精细胞

体细胞

6 号对染色体

内含子

外显子 1

内含子 内含子

外显子 2 外显子 3

初次翻译

mRNA

多肽（编码产物）

基因座 1

基因座 2

基因座 3

基因座 1 上的复等位基因 复等位基因 1* 01

复等位基因 1* 02

基因座 1 基因座 2 基因座 3

复等位基因 1* 01

复等位基因 1* 01

复等位基因 2* 01

复等位基因 2* 02

复等位基因 3* 02

复等位基因 3* 01

单倍体 1

单倍体 2

复 等 位 基 因 结 构 示 意 图

3 3' X Y

基因座 n

基因座 1

基因座 2

基因座 3

基因座 n

外显子 n

复等位基因 1* n

HLA-DR 基 因 单 倍 体

HLA － DR8HLA － DR8 DRB1*

08 DRB1*

08 DRADRA

DRB 9

HLA － DR1HLA － DR1 DRB1*01 ， 10 DRB1*01 ， 10 DRADRA

DRB 9

DRB 6

HLA － DR51HLA － DR51 DRB1*15 ， 16 DRB1*15 ， 16 DRADRA

DRB 9

DRB 6DRB 6 DRB 5DRB 5

HLA － DR52HLA － DR52 DRB1*

03 ， 11 － 14 DRB1*

03 ， 11 － 14 DRADRA

DRB 9

DRB 2DRB 2 DRB 3DRB 3

HLA － DR53HLA － DR53 DRB1*

04 ， 07 ， 09 DRB1*

04 ， 07 ， 09 DRADRADRB 7DRB 7 DRB 4DRB 4

DRB 9

DRB 8DRB 8

HLA-DR 基因家族包括一个 DRA 和 2-5 个 DRB 基因座，不同 DRB 基因座在同一染色体上的组合形成 HLA-DR单倍型。DRB1 、 DRB3 、 DRB4 和 DRB5 是功能基因， DRB9 是一个基因片段， DRB2 ， DRB6 ， DRB7 ， DRB8 为假基因（ pseudogene ）。

一、   MHC 分子的抗原肽结合单位

Peptide-Binding Unit of MHC Molecules

（一）、 MHC 分子的抗原肽结合槽

肽槽是接纳抗原肽的部位 肽槽结构：侧壁为相反走向的两组 α 螺旋。 底部是一组 8 个折叠的 β 片层。 凹槽：肽槽中凹陷的部位。

凹槽是 MHC 分子与抗原肽的氨基酸残基高亲和力结合的部位。此时，氨基酸残基称为铆钉残基，凹槽称为铆钉位。

肽槽

螺旋

肽槽

MHC-I 分子

MHC-II 分子

NH2

NH2

COOH（衔接 2）

COOH （衔接 2）

螺旋

螺旋

螺旋

COOH

（衔接 3）

NH2

MHC-Ⅰ 分子与 MHC-Ⅱ 分子的肽槽比较

MHC-Ⅰ 分子的肽槽 MHC-Ⅱ 分子的肽槽

组成 α1、 α2 结构域 α1、 β1 结构域

形状 两端呈封闭状 两端呈敞开状

接纳氨基酸

残基数 8~10 个 12~17 个

肽槽内凹槽数 5~6 个，较深。 4 个，较浅。

•3 、铆钉残基与铆钉位之间的亲和力大于排斥力。

（二）、抗原肽

MHC 分子所结合的抗原肽有特定的氨基酸序列称为抗原肽基序（ motif）

抗原肽与 MHC 分子结合的条件•1 、抗原肽必须与 MHC 分子的肽槽结构互补（相互吻

合）•2 、肽链上的铆钉残基嵌入 MHC 分子的铆钉位中形成

稳定的氢键和疏水键

P1

P2

P3

P6

P7 P9A

B

C

D E

F

P1

P2P3 P6

P7P9

P4 P5

P8

NH3

＋

COO－

A B D C E F

结 合 抗 原 肽

MHC-I

NH2 抗原肽

凹槽 铆钉侧链

MHC-II 分子MHC-II 分子

6-4 抗原肽

C00H

（三）、 MHC 分子作为抗原肽受体

• 3、MHC 分子能够与具有相同基序的多种抗原 肽结合。（特异性不高）

MHC 分子作为抗原肽受体的特点：

•1、MHC 分子在细胞膜上的表达依赖于所结合 的抗原肽。（ I 内， II 外）

•2、MHC 分子与抗原肽结合后将从一而终

四、    蛋白质抗原的处理和递呈Processing and Presentation of protein Antigens

• 蛋白质抗原： 内源性抗原：在细胞内合成的抗原 外源性抗原：来自细胞外的抗原

（一）、内源性抗原递呈途径

3 、 内源性抗原的递呈：

处理过程：抗原通过蛋白酶体时被酶降解成抗原肽

处理场所：细胞内的蛋白酶复合体（ proteasome ）

简称蛋白 酶体。

2 、 内源性抗原的处理： 肿瘤细胞合成的蛋白质。

胞浆变性衰老的蛋白质。

细胞内合成的微生物（病毒）蛋白质。

1 、 内源性抗原的来源：

（ 1 ）、具有一定基序的多肽通过转肽蛋白 （ transporters associated with antigen processing ，

TAP ）进入内质网。

（ 2 ）、内质网中的 MHC- αⅠ 链和 β2m 与具

有一定基序的抗原肽（ 8~10 个氨基酸）

结合成稳定的抗原肽 / MHC-Ⅰ 分子 构象。

（ 3 ）、抗原肽 / MHC-Ⅰ 经高尔基体转运至细胞

表面。

TAP

MHC－ I分子的合成

MHC－I， ß2m 和抗原肽的组装

运输至膜表面

短肽

内源性蛋白

细 胞 核

CD8 T 细胞

APC

B7

CD28

12

3

4

MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径

MHC-I

CD8 TCR

抗原肽

蛋白酶体

MHC-I 抗原抗原递呈途径

（ class I antigen presentation pathway）

（二）、外源性抗原递呈途径

1 、外源性抗原的来源：来自细胞外的抗原（ 细菌）

3 、外源性抗原的递呈：恒定链起决定性作用。

处理场所：溶酶体（ lysosome ） 胞内小体（ endosome）处理过程：抗原在酸性环境中被蛋白酶水解成 抗原肽。

2 、 外 源 性 抗 原 的 处理：

（ 1 ）、 MHC- /Ⅱ 恒定链复合体在内质网形成 阻止内质网中的内源性抗原肽占据肽槽。

（ 4 ）、抗原肽 /MHC-Ⅱ 复合体 形成并运送至细胞表面 胞内小体与溶酶体融合成为吞噬溶酶体。

在吞噬溶酶体的酸性环境下 CLIP/ MHC- Ⅱ 解离。

抗原肽（ 12~17 氨基酸）与 MHC-Ⅱ 结合成为抗原肽 /MHC-Ⅱ 复合体 。

然后被吞噬溶酶体运送至细胞表面。

（ 3）、恒定链提供 MHC-Ⅱ 分子进入胞内小体的信号肽。

（ 2 ）、MHC- /Ⅱ 恒定链复合体向胞内小体运输过程形成

MHC-Ⅱ / CLIP 。 恒定链的 C 端被降解成为 CLIP （ class -associated invariant Ⅱ

chain peptide， CLIP）。

细 胞 核

CD4 T 细胞

APC

B7

CD28

5

MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径

MHC-II 分子的合成

, 链和不变链的运输

运输至膜表4

3

2

溶酶体

吞噬体

CD4 TCR抗原肽

1

MHC-II 抗原递呈途径

（ class II antigen presentation pathway）

（三）、递呈脂类抗原的 CD1 分子

• CD1 分子家族： CD1a、 CD1b、 CD1c、 CD1d和 CD1e 。 主要表达于 APC 细胞表面。• CD1 分子的抗原结合槽深而窄，只适于递

呈脂类和糖脂类抗原。• 接纳 CD1 分子递呈抗原的细胞有： αβT 细胞， γδT 细胞和 NK T 细胞。

小 结1、MHC- Ⅰ 分子与 MHC-Ⅱ 分子比较

MHC- MHC- Ⅰ Ⅱ

分布 几乎所有的有核细胞表面 APC 细胞和活化 T 细胞表面

组成 由 α 链（ α1、 α2、 α3 ） 由 α 链（ α1、 α2、）

和 β2m 链组成 和 β 链（ β1、 β2 ）组成 肽槽 α1、 α2 结构域 α1、 β1 结构域

结合抗原 内源性抗原 外源性抗原

抗原肽 7~9 个氨基酸 12~17 个氨基酸

抗原处理 蛋白酶复合体 溶酶体和胞内小体

2、MHC- Ⅰ 分子与 MHC-Ⅱ 分子的主要功能是加工处理抗原，为 αβT 细胞递呈抗原肽， CD1 分子为 αβT 细胞 γδT 细胞和 NK T 细胞递呈脂类和糖脂类抗原。

3、MHC 基因以共显性方式遗传。最显著的特点是具有广泛的多态性。 HLA-A、 HLA-B、 HLA-DRB1 的多态性非常显著。

4 、人类 HLA 遗传是单元型遗传的。