ˇ ˙ ˝ ˛ ˇ ˆ ˇ ˘lgdrc.tbzmed.ac.ir/uploads/19/CMS/user/file/36... · Methods: Azithromycin...

Pharmaceutical Sciences, 2011, Vol.16, No 4, Page 211-220 211-220 ،4، شماره 16دوره 1389علوم داروئي،

سه با محلول داروين در مقايسيترومايآز سوسپانسيون هاينانو يكروبياثر ضد م يبررس 5،2پروين ذاكري ميالني ،4قباد محمدي ،3،2فرزانه لطفي پور ،2،1*هادي وليزاده، 1مرتضي اژدرزاده

مركز 3. دانشكده داروسازي دانشگاه علوم پزشكي تبريز، تبريز، ايران2. مركز تحقيقات نانوتكنولوژي داروئي دانشگاه علوم پزشكي تبريز، تبريز، ايران1

مركز تحقيقات 5. ، ايراندانشكده داروسازي دانشگاه علوم پزشكي كرمانشاه ، كرمانشاه4. تحقيقات كاربردي دارويي دانشگاه علوم پزشكي تبريز، تبريز، ايران

.دانشگاه علوم پزشكي تبريز، تبريز، ايرانبيماري هاي گوارش و كبد،

20/7/89: ، تاريخ پذيرش 11/3/89: تاريخ دريافت

Study of anti-microbial effects of Azithromycin nanosuspensions in comparison with

drug solution

Azhdarzadeh M.1, Valizadeh H.*1,2, Lotfipour F.2,3, Mohammadi G.4, Zakeri-Milani P.2,5

1 Reserch Center for Pharmaceutical Nanotechnology, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran. 2 Faculty of

Pharmacy, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran. 3Drug Applied Research Center, Tabriz University of Medical

Sciences, Tabriz, Iran. 4Faculty of Pharmacy, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran. 5 Liver and

Gastrointestinal Diseases Research Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran.

Received: 1 June 2010, Accepted: 12 Oct. 2010

Objectives: Azithromycin is a new macrolide antibiotic with better activity against gram negative bacteria compared to Erythromycin. The purpose of this research was to prepare azithromycin nanosuspension using Poly (lactic-co-glycolic acid) or Eudragit RS 100 polymer and compare the effectiveness of nanosuspensions with drug solutions. Methods: Azithromycin nanosuspension was prepared by Modified Quasi Emulsion Solvent Diffusion (MQESD) method. Drug and polymer were dissolved in a water miscible solvent such as aceton. The resulting solution was added to aqueous phase containing two percent of PVA 95000, under homogenization. Nanosuspensions were obtained by migration of solvent from inner to aqueous phase. The microbial culture method was used to compare the effectiveness of nanosuspensions with drug solution. Staphylococcus aureus ATCC 6538 was used in this study. The inhibition zone diameter of azithromycin was determined by diffusion method in agar medium. The obtained inhibition zone diameters for nanosuspensions were compared to those of azithromycin solution. Results: The values pertaining toinhibition zone diameters of nanosuspensions in comparison with those of drug solution were significantly higher, that indicating improved antibacterial activity of the developed formulations (P<0.01). The increased potency of formulated nanosuspensions is perhaps related to some physicochemical properties of nanosuspensions like modified surface characteristics, increased drug adsorption and uptake as well as lower drug degradation. Conclusion: Our results indicate that the potency of nanosuspensions is much more than that of drug solution in the same concentration. Key Words: Nanosuspension, Poly (lactic-co-glycolic acid), Eudragit RS 100, Modified Quasi Emulsion Solvent Diffusion

هدف .آزيترومايسين از ماكروليد هاي جديد است كه در مقايسه با اريترومايسين اثر بيشتري روي باكتري هاي گرم منفي دارد :نه و هدفيزم

ژيت ادرا و )PLGA(گليكوليك اسيد مايسين توسط پليمر پلي الكتيك كوآزيترو سوسپانسيون هاياز اين بررسي، فرموالسيون و تهيه نانو100RS آزيترومايسين با سوسپانسيون هاينانو :روش ها .نسبت به محلول دارو مي باشد سوسپانسيونبررسي ميزان اثربخشي نانوودارو و پليمر در حالل مشترك استون حل شده و به فاز . تهيه شدند Modified Quasi Emulsion Solvent Diffusion )(MQESDروش

د كه با انتقال حالل از ييك شبه امولسيون تشكيل گردب ين ترتيبد .ديآبي حاوي امولسيون كننده در حال همزدن زير هموژنايزر افزوده گرددر مقايسه با محلول پانسيون هاسوسبراي بررسي فعاليت ضد باكتريائي نانو. دارو بدست آمد يحاو سوسپانسيونفاز داخلي به فاز آبي نانو

قطر هاله هاي عدم . استفاده شد 6538ATCC در اين روش از باكتري استافيلوكوكوس اورئوس. دارو از روش كشت ميكروبي استفاده شدبا استفاده از روش ديفوزيون در محيط كشت جامد با قطر هاله هاي عدم رشد محلول ون يآزيترومايسين در حالت نانوسوسپانس رشد معني داري افزايشسه با محلول دارو يدر مقا سوسپانسيونقطر هاله عدم رشد نانو :افته هاي .ديسه گردين در غلظت معادل مقايسيترومايآز مانند بهبود خصوصيات سطحي، افزايش تجمع سوسپانسيوناين افزايش فعاليت مي تواند با بهبود خصوصيات فيزيكوشيميائي نانو .افته بودي

ن ـير اـانگيج بـينتا :يرـيجه گينت .اشدـ، افزايش نفوذ نانوذرات به داخل سلول و كاهش تخريب دارو در ارتباط بنانوذرات در سطح سلول .باشد يشتر ميب يدار يمعادل به طور معن يسه با محلول دارو در غلظت هايدر مقا سوسپانسيوننانو يباشد كه اثربخش يم

RS100 ، Modified Quasi Emulsion Solvent Diffusionادراژيت پلي الكتيك كو گليكوليك اسيد، ،سوسپانسيوننانو: يديكل واژه هاي دانشكده داروسازي دانشگاه علوم پزشكي دانشيار، هادي وليزاده، : نويسنده مسئول*

0411- 3344798: ، نمابر0411- 3392649: تلفن. تبريز

Email: [email protected]

*Corresponding Author: Hadi Valizadeh, Associate Professor,

Faculty of Pharmacy, Tabriz University of medical sciences,

Tabriz, Iran. Email: [email protected]

Tel: +98-411-3392649; Fax: +98-411-3344798

212 و همكاران اژدرزادهمرتضي علوم دارويي

مقدمه -1

به طور كلي سيستم هاي جديد دارورساني نظير نانو ذرات زيادي بر مطالعات . سبب بهبود اثر بخشي داروها شده اند

روي نانو ذرات آنتي بيوتيك هاي مختلف انجام شده كه ثابت مي كند سوسپانسيون حاوي اين ذرات اثر ضد

ر ـاگ). 1-5(د ـود نشان مي دهـي بهتري از خـميكروبآنتي بيوتيكها به صورت ذرات نانو فرموله شوند نفوذ به

ر ضد ميكروبي آنها ـو اث) 6(ر ـت ي مناسبـبافت عفونموجب B نانو ذرات آمفوتريسين). 7( مي گردد ربيشت

نانو ذرات ). 8( كاهش نفروتوكسيسيته اين دارو شده استتر از خود دارو ونال موثرـان سالمـي سيلين در درمـآمپ

نتايج يك پژوهش نشان مي دهد كه نانو ). 9( اندبوده ذرات تهيه شده از سيپروفلوكساسين در مهار عفونت

، )10( ستني موثرتر از خود دارو بوده اماكروفاژهاي انساهمچنين نانو ذرات حاوي آمپي سيلين اثر بسيار خوبي بر روي عفونت ليستريوزيس ايجاد شده در موش هاي بدون

).11( ستتيموس داشته ا

آزيترومايسين از ماكروليد هاي جديد است كه ساختاري اريترومايسين اثر در مقايسه با . مشابه با اريترومايسين دارد

اين دارو . بيشتري روي باكتري هاي گرم منفي داردي روي باكتري هاي گرم مثبت و ـهمچنين اثر خوب

آزيترومايسين همچنين فراهمي . عفونت هاي ادراي داردعمر هزيستي خوبي داشته و ضريب توزيع باال و نيم

طوالني آن باعث شده كه مصرف يك بار در روز اين دارو اين ). 12(مان عفونت هاي ميكروبي كافي باشد در در

خصوصيات منحصر به فرد آزيترومايسين باعث شده كه امروزه به عنوان يك آنتي بيوتيك مناسب در درمان عفونت هاي مختلف مورد توجه خاص پزشكان قرار

و ـه در زمينه نانـاز مجموع تحقيقات انجام گرفت. گيردن بر مي آيد كه اين نانو ذرات آنتي بيوتيكهاي مختلف چني

ذرات نفوذ بهتري در سلول هاي فاگوسيت كننده انساني داشته و بنابراين در درمان اين عفونت ها مي توانند موثرتر

.)6،13(از خود آنتي بيوتيك خالص باشند هدف از اين پژوهش، فرموالسيون و تهيه ي

آزيترومايسين و بررسي ميزان اثربخشي سوسپانسيوننانو .اين دارو مي باشد محلولنسبت به سوسپانسيوننانو

مواد و روش ها -2 سوسپانسيونه نانويته :2- 1

استفاده MQESDاز روش سوسپانسيونه نانوـجهت تهيورت كه فاز داخلي شامل ـدين صـب). 13(شد

) 50:50( PLGAو پليمر )، هندElder( آزيترومايسين)Boehringer Ingelheim100 و يا ادراژيت )، آلمانRS )Rohm pharmaدي كلرومتان،استون(و حالل )، آلمان ،

اين ي از ـخلوطا مـار تقطير و يـآب مقطر دو ب ،ولـاتان . )1جدول شماره ( بود )، آلمانMerck( )حالل ها

PVAدرصد 2ميلي ليتر محلول 40فاز خارجي هم شامل )Acrosبراي تهيه فاز داخلي دارو و . در آب بود) ، بلژيك

پليمر در داخل لوله آزمايش ريخته و سپس حالل ها طبق اضافه شد و سپس مخلوط 1مقادير نوشته شده در جدول

Liarreاز 35Ultrasonic(در داخل اولتراسون حاصله ي قطرهـاز داخلـد و فوـل شـا حـد تـرار داده شـق ) ايتاليا

زـوژنايـر دستگاه همـه فاز خارجي زيـقطره توسط سرنگ ب TYPE:silent Crusher M) ، HEIDOLPHبا )، آلمان

5وژنيزاسيون ــمدت هم. اضافه گرديد rpm 13000 دورسپس نمونه ها جهت خروج حالل . ددقيقه در نظر گرفته ش

ــاه اي آزمايشگـساعت در دم 12دت ـه مــفاز داخلي ببعد از تهيه نانوذرات . به هم زده شدند) سانتيگراددرجه 20(

Beckman Avanti( با سانتريفوژTM

j-25ا ـب )، آمريكاg21000 د از شستشو ليوفيليزهـو بعد ـشوب داده ـرس )Chrixt Alpha 1-4نمونه ها براي . ندگرديد )، آلمان

pH اـد بـي در سديم هيدروكسايـايش ميكروبـآزمفرموالسيون نانوذرات 1در جدول . شدند پراكنده 5/8رابرـب

.مختلف تهيه شده آورده شده است تعيين اندازه و مورفولوژي نانوذرات: 2- 2

ي نانوسوسپانسيون هاي تهيه شده از براي تعيين اندازه Laser diffraction particle size analyzerدستگاه

)Shimadzu,SALD-2101بدين . استفاده شد) ، ژاپننانوسوسپانسيون ليوفيليزه شده را در آب مقطر صورت كه

پراكنده كرده و سپس اندازه ي ذرات توسط دستگاه تعيين . شد كه در بخش نتايج اندازه ي ذرات آورده شده است

همچنين مورفولوژي نانوسوسپانسيون توسط ميكروسكوپ تعيين شد كه تصاوير نانوسوسپانسيون ها ) SEM(الكتروني

با توجه به اينكه در . ا آورده شده استدر بخش يافته هترين اندازه ي مناسب 3Fو 2Fو 1Fاي ـفرموالسيون ه

ذره اي حاصل شد، در مطالعات كشت ميكروبي از اين .فرموالسيون ها استفاده شد

آزمايش ميكروبي: 2- 3 فعال سازي باكتريها: 2- 3- 1

در آزمايش از باكتري استافيلوكوكوس اورئوس 6538ATCC ) ،سازمان پژوهش هاي علمي و صنعتي

213 بررسي اثر ضد ميكروبي نانوسوسپانسيون هاي آزيترومايسين علوم دارويي

باكتري ليوفيليزه براساس پروتكل الحاقي . استفاده شد) ايرانپژوهشكده بيوتكنولوژي مركز تحقيقات علمي و (سازنده

ابتدا به منظور نگهداري و . فعال گرديد) صنعتي ايران% 20استفاده هاي بعدي از باكتري فعال شده، استوك حاوي

باكتري . نگهداري گرديد -20در فريزر گليسرول تهيه و ، HIMEDIA(فعال مجددا در محيط نوترينت براث

ساعت قبل از انجام 24(كشت داده شد ) هندوستانو سپس از كلني هاي رشد يافته اينوكولوم ) آزمايش

.مك فارلند تهيه گرديد 5/0باكتريايي تهيه سري غلظت هاي آزيترومايسين: 2- 3- 2

محلول ) 1: (نمونه استفاده شد 4م شده از در آزمايش انجانمونه ( 5/8برابر pHآزيترومايسين در سديم هيدروكسايد با

محلول آزيترومايسين و پليمر در سديم ) 2( )كنترلسوسپانسيون نانوذرات ) 3( 5/8برابر pHهيدروكسايد با

حاوي نسبت هاي 5/8ر براب pH در سديم هيدروكسايد بانانوذرات فاقد ) 4(آزيترومايسين به پليمر 3:1و 2:1و 1:1

براي انجام . 5/8برابر pHدارو در سديم هيدروكسايد با آزمايش از نمونه هاي اشاره شده ابتدا استوك تهيه شد و

غلظت ها براي . سپس به سري غلظت ها اضافه گرديدآزمايش طوري انتخاب شدند كه محدوده غلظتي موثر براي

براي تهيه ). 14(در برگرفته شود اورئوس استافيلوكوكوس . سري غلظت ها از روش رقيق سازي متوالي استفاده شد

آماده سازي محيط هاي كشت حاوي : 2- 3- 3 باكتري و اضافه كردن آزيترومايسين

Antibiotic assay Medium براي انجام آزمايشات از . اليه بودند 2پليت هاي تهيه شده حاوي محيط . استفاده شد

اليه زيرين براساس دستورالعمل نوشته شده بر روي 10برچسب تهيه شد و سپس توسط سديم هيدروكسايد

و بعد از اينكه ) 15(تنظيم شد 5/8آن در حدود pHموالر توسط اتوكالو استريل شدند به پليت ها اضافه گرديد و

سپس اليه بااليي با غلظتي برابر با نصف نوشته شده بر تهيه شد و بعد از اينكه از اتوكالو درآورده روي برچسب

درجه سانتيگراد رسيد از 45شدند، وقتي دمايشان به حدود اينوكولوم باكتريايي به محيط هاي كشت اضافه شد به

گرديد و سپس به 106طوري كه غلظت باكتري ها برابر با بعد از سرد شدن محيط ها توسط . پليت ها اضافه گرديد

5براي هر پليت . (ها در پليت ها ايجاد شدسيلندر چاهك در مرحله ي بعد از سري غلظت هاي تهيه شده از ) چاهك

ميكروليتر به چاهك ها 100نمونه ي گفته شده به ميزان 4درجه 35ساعت در 24اضافه گرديد و سپس به مدت

در نهايت قطر هاله ي عدم رشد سانتيگراد انكوبه گرديد ودر اين آزمايش از . اهك ها ثبت گرديدبراي هر كدام از چاوي محيط كشت ـ، يعني پليت ح)رشد(پليت كنترل مثبت

اوي محيط ـي پليت حـي، يعنـو باكتري و پليت كنترل منفدام از آزمايشات ـر كـه. دـدون باكتري استفاده شـكشت ب

.بار تكرار شدند 3 روش هاي آماري: 2- 4د از ـدم رشـه ي عـر هالــراي نشان دادن قطـب

mean±SD ج ــه ي نتايـت مقايسـد و جهـاده شـاستفول ـا محلــاي مختلف بـون هــوالسيـل از فرمـحاص ز ــاليـآن ي ازـن گروهـج بيـايسين و همچنين نتايـرومـآزيت

SPSS: ANOVA one way استفاده گرديد. نتايج -3توزيع اندازه ذره اي نانوسوسپانسيون هاي - 3- 1

شدهتهيه

230الي 100اندازه ذره اي نانوسوسپانسيون تهيه شده بين . اندازه ذره اي آورده شده است 2نانومتر بود كه در جدول

همچنين براساس تصاوير ميكروسكوپ الكتروني در شكل .دمشاهده مي شود كه نانوذرات كروي مي باشن 2

فرموالسيون نانوذرات استفاده شده .1جدول

فاز داخلي فاز خارجي

نسبت دارو به

فرموالسيون پليمرPVA 2% (ml)

)mg(پليمر )mg(دارو

)ml(حالل

استون اتانول آب PLGA اودراژيت

40 0 25 25 0 0 5/2 1 : 1 F1 40 0 50 25 0 0 5/2 2 : 1 F2

40 0 75 25 0 0 5/2 3 :1 F3

40 75 0 25 2/0 5/1 5/0 3 : 1 F4

40 75 0 25 2/0 1 1 3 : 1 F5

40 66 0 34 0 5/0 5/1 2 : 1 F6

40 66 0 34 0 0 5/1 2 : 1 F7


3و 2، 1ميانگين اندازه ي ذره اي فرموالسيون هاي . 2جدول

فرموالسيون )nm(ميانگين اندازه ي ذره اي a )36 (5±231 AZI:PLGA (F1)1:1 a )28 (7±202 AZI:PLGA (F2)1:2 a )21 (4±185 AZI:PLGA (F3)1:3

a Polidispersity.

1Fنمودار توزيع اندازه ذره اي فرموالسيون .1شكل

نتايج حاصل از بررسي شكل ذره اي: 3- 2ا بر روي ـه هـي اندازه ذره اي ابتدا نمونـراي بررسـب

جهت هدايت پذيري . ديسك هاي آلومينيومي قرار گرفتندا اليه ـه ها بـي، سطح نمونـاي نارسانايـچنين نمونه ه

روم توسط دستگاه پاشش طال ـد انگستـنازكي از طال در ح)Gold Sputtering ( و در حضور پالسماي آرگون پوشش

سپس عكسبرداري از سطح آنها توسط دستگاه . داده شد .كوپ الكتروني صورت گرفتاسكن ميكروس

برابر 40با بزرگنمايي 1Fآزيترومايسين فرموالسيون حاوي تصوير ميكروسكوپ الكتروني نانوذرات .2شكل

Q 0 (%) q0(%)

Normalized Particle Amount

Particle Diameter ( m)µµµµ

0.01 0.050.1 0.5 1 5 10 50 100 500 1000 500010000

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


نتايج حاصل از بررسي قطر هاله عدم رشد :3- 3، پليت هاي مربوط به قطر هاله عدم رشد در 3در شكل

و نمونه محلول آزيترومايسين )الفشكل ( 1Fفرموالسيون نتايج قطر هاله عدم رشد . آورده شده است) ب شكل(

. بود 1Fمشابه فرموالسيون 3Fو 2Fفرموالسيون هاي همانطور كه مشاهده مي شود در غلظت هاي برابر

بزرگتري نسبت به قطر هاله عدم رشد سوسپانسيوننانو .دمحلول دارو دار

محلول آزيترومايسين با غلظت هاي ) ب( 1Fفرموالسيون سوسپانسيوننانو) الف( حاوي Antibiotic assayپليت كشت استافيلوكوكوس اورئوس در محيط .3شكل

)g/mlµ :(1 ( 50غلظت )19/0غلظت ) 9( 39/0غلظت ) 8( 78/0غلظت) 7( 56/1غلظت ) 6( 12/3غلظت ) 5( 25/6غلظت ) 4( 5/12غلظت ) 3( 25غلظت ) 2

048/0غلظت ) 11( 095/0غلظت ) 10(

ا��

ب

216

ر با سهها سوسپانسيوننيز انجام شد كه اين نمونه ها

Conc.(µg/ml)

12

25/6

12/3

د رش

دم عاله هطر

ق)

mm

(

نمونه براي هر كدام ازسوسپانسيونبراي نانو همچنين آزمايش

نيز انجام شد كه اين نمونه ها

آزيترومايسين در پليت استافيلوكوكوس اورئوس

Conc.(µg/ml) (J) Formulation

5/12

25

12

0

5

10

15

20

25

30

١٢

د رش

دم عاله هطر

ق)

mm

(

براي هر كدام از آزمايشهمچنين آزمايش

نيز انجام شد كه اين نمونه ها و پليمر خالص دارو .فاقد قطر هاله ي عدم رشد بودند


آناليز آماري قطر هاله عدم رشد نانوسوسپانسيون ها در مقايسه با محلول دارو در غلظت برابر

(J) Formulation

F1

F2

F3

F1

F2

F3

F1

F2

F3

*.

١٢/�٠٠ �/٢�٠

آزمايش .آورده شده استهمچنين آزمايش. تكرار شده است

و پليمر خالص دارو فاقد داروفاقد قطر هاله ي عدم رشد بودند



Mean Difference (I

- 36667/7

- 66667/7

- 56667/7

- 83333/7

- 93333/7

- 76667/7

- 83333/7

- 56667/7

- 63333/7*. The mean difference is significant at

٣/١٢٠ ١µg/ml(

و همكاران اژدرزادهمرتضي

نمونه

آورده شده استتكرار شده است

فاقد داروفاقد قطر هاله ي عدم رشد بودند

آزيترومايسين در پليت استافيلوكوكوس اورئوس )محلول( و نمونه كنترل


Mean Difference (I-J) Std

36667*

66667*

56667*

83333*

93333*

76667*

83333*

56667*

63333*

The mean difference is significant at †.Standard Error

١/��٠ ٠/٧٨٠g/ml(غلظت آزيترومايسين

استافيلوكوكوس اورئوس

مرتضي

و سوسپانسيون

نمونه و سوسپانسيوناورئوساستافيلوكوكوس

و نمونه كنترل سوسپانسيونقطر هاله ي عدم رشد نانو


Std. Error†

13123/0 0

13123/0 0

13123/0 0

14142/0 0

14142/0 0

14142/0 0

09718/0 0

09718/0 0

09718/0 0The mean difference is significant at 0.05 level

Standard Error

٧٨٠ ٠/٣٩٠ ٠غلظت آزيترومايسين

استافيلوكوكوس اورئوس

سوسپانسيونقطر هاله ي عدم رشد نانو

سوسپانسيوننانو قطر هاله ي عدم رشداستافيلوكوكوس براي آزيترومايسين

قطر هاله ي عدم رشد نانو

آناليز آماري قطر هاله عدم رشد نانوسوسپانسيون ها در مقايسه با محلول دارو در غلظت برابر .3جدول

Sig.

95%

Lower

000/0 -7

000/0 -8

000/0 -8

000/0 - /8

000/0 - /8

000/0 - /8

000/0 - /8

000/0 - /7

000/0 - /7 level.

٠/١٩٠ ٠/٠٩�

قطر هاله ي عدم رشد نانو محلول آزيترومايسين

قطر هاله ي عدم رشدآزيترومايسين )

قطر هاله ي عدم رشد نانو . 4شكل

جدول

95% Confidence Interval

Lower Bound Upper Bound

825/7

125/8

025/8

3273/

4273/

2606/

1728/

9061/

9728/

٠٩�

ن �� ٣

ن �� ٢

ن �� ١

��ل

علوم دارويي

قطر هاله ي عدم رشد نانو :3- 4محلول آزيترومايسين

قطر هاله ي عدم رشد 4شكل ر د) محلول(كنترل

Confidence Interval

Upper Bound

9083/6-

2083/7-

- 1083/7

- 3394/7

- 4394/7

- 2727/7

- 4939/7

- 2272/7

- 2939/7

ن ��

ن ��

ن ��


4محلول آزيترومايسين

دكنترل


بحث -4 ذراتمكانيسم تشكيل نانو :4- 1

استفاده MQESDاز روش سوسپانسيونبراي تهيه ي نانومطابق اين روش ابتدا آزيترومايسين و پليمر در ). 13(شد

يك حالل مشترك كه با فاز آبي اختالط پذير است مانند 2استون حل و سپس به فاز خارجي كه شامل آب حاوي

13000نايزر با دور بود، قطره قطره زير هموژ PVAدرصد ط پذير ا آب اختالـا توجه به اينكه استون بـب. دـاضافه ش

مي باشد شروع به ديفوزيون به فاز آبي مي كند كه براي وسپانسيون توسط مگنت به هم زده افزايش اين ديفوزيون س

با خروج استون، پليمر كه خاصيت تشكيل فيلم دارد . دششروع به رسوب مي كند و در حين رسوب ذرات دارو را ه نيز در برمي گيرد و تشكيل ذره را مي دهد و با توجه ب

اينكه دارو و پليمر قبالً در استون حل شده بودند و به فرم مولكولي در آمده بودند ذرات تشكيل شده در محدوده نانو

و آب در مرحله بعد حالل استون .قرار خواهند گرفتموجود PVAهمچنين . نددشتوسط ليوفيليزاسيون خارج

در فاز آبي مانع از ادغام نانوذرات تشكيل شده در فاز آب مي شود و در نتيجه نانوذرات تشكيل شده در فاز آبي پايدار

).16(خواهند بود

بررسي نحوه اثربخشي نانوذرات در مقايسه با :2-4 آزيترومايسين محلول

دراژيت ا و )PLGA )50:50تهيه نانوذرات از پليمرهاي در100RS استفاده شد كه اندازه ذره اي نانوذرات حاوي

PLGA در صورتي . نانومتر بود 100-230در محدوده يبه طور 100RSدراژيت اندازه ذره اي نانوذرات حاوي ا كه

نانومتر بود كه بنا به اندازه 300- 700متوسط در محدوده ي در PLGAاوي ـح ونـسوسپانسيذره اي مناسب نانو

سوسپانسيونميكروبي از اين نانو ضدتعيين فعاليت يشآزما .استفاده شد تعيين فعاليت ضد باكتريائي در روش آگار در آزمايش

برابر 16براي باكتري استافيلوكوكوس اورئوس )4شكل (اين كه در )>01/0p(افزايش اثربخشي مشاهده گرديد

براي مقايسه اثربخشي، قطر هاله ي عدم رشد برابري روشاز فرم نانوذره و محلول در نظر گرفته شد و سپس غلظت

.اين قطر هاله عدم رشدها با هم مقايسه گرديد داليل افزايش قدرت اثربخشي نانوذرات :4- 2- 1

در مورد داليل افزايش قدرت افزايش اثربخشي نانوذرات ش شده است كه به بعضي از مكانيسم هاي متعددي گزار

البته با توجه به اينكه . اين مكانيسم ها اشاره مي شود فناوري نانو علمي نوپا مي باشد تمامي مكانيسم هاي

.باشدمي مشخص ن افزايش اثربخشي نانوذرات

مشخص شده است كه )17،18(براساس تحقيقات اخير مي توانند بر روي سطح PLGAنانوذرات حاوي پليمر

البته در . استافيلوكوكوس اورئوس جذب سطحي شوندداشته باشد، با توجه ) ادراژيت(صورتي كه پليمر بار مثبت

به اينكه اكثر باكتري ها داراي بار سطحي منفي مي باشند جذب . ميزان اين جذب سطحي به مراتب بيشتر خواهد شد

تواند به علت سطحي نانوذرات بر روي باكتري ها ميبنابراين بسته به ويژگيهاي . جاذبه الكتروستاتيك باشد

ساختاري ديواره ي سلولي باكتري مورد نظر، نانوذرات داده و مي توانند با باكتري مورد نظر واكنش PLGAحاوي

و متعاقباً رهش دارو از جذب سطحي باكتري گرديدهنفوذ دارو نانوذرات منجر به افزايش غلظت دارو و در نتيجه

به داخل باكتري و افزايش غلظت و فعاليت ضد باكتريائي ). 19(آن گردد

به علت اندازه ي زير ميكروني نانوذرات، اين ذرات به راحتي به داخل بافت ها نفوذ مي كنند كه اين امر منجر به رسيدن ماده ي دارويي به ميزان مناسب به محل هدف در

مقايسه با ميكروذرات بدن مي شود، پس نانوذرات درداخل سلولي به مراتب بيشتري دارند و ) uptake(برداشت

در صورتي كه ،مي توانند از اليه زير مخاطي نفوذ كنندبنابراين در . ميكروذرات در اليه ي اپيتليال باقي مي مانند

صورت استفاده به صورت درون تني باز هم اثربخشي ).20(نانوذرات مي تواند افزايش يابد

نيز مي توان گفت كه دارو توسط در مورد آزادسازي داروديفوزيون از ماتريكس پليمري آزاد مي شود و يا ماتريكس

ود و دارو آزاد مي شود كه ـپليمري دگراده مي شه تركيب كوپليمر و وزن ـدگراداسيون پلي مر بستگي ب

.)21،22(ي آن دارد ـمولكولPVA رايج ترين امولسيفايري است كه براي تهيه ي

استفاده مي شود زيرا باعث تشكيل ذرات PLGAنانوذرات يكنواخت و ريزتر مي شود و همچنين توزيع مجدد ذرات

ه ـي كـالبته در صورت. دـر مي كنـي راحت تـرا در محيط آب PVA آن را تحت در سطح نانوذرات باقي بماند برداشت

زيادي در سطح آن PVAنانوذراتي كه . دهد تاثير قرار ميباقي بماند، هيدروفيل تر شده و برداشت سلولي در آنها

بنابراين ويژگيهاي فيزيكي و برداشت . كاهش مي يابدباقي مانده، PVAنانوذرات را نيز مي توان با تنظيم مقدار

از ويژگيهاي ديگري كه نانوذرات دارند اين ).23(بهينه كرد ي دارو مي شوند كه ـل اختصاصـباعث تحوي است كه

تحويل دارو به بخش ها يا ارگانل هاي داخل سلولي مخصوص مي تواند منجر به افزايش فراهمي زيستي ماده


ي ـه كاهش عوارض جانبـر بـدارويي شود كه اين امر منجر ـي تـالبته براي اختصاص. رددـمي گ ر نيزـورد نظـداروي م

توان از ليگاندهاي مخصوصي ل دارو ميـكردن تحوياستفاده كرد كه باعث تمايل بيشتر نانوذره به بافت خاص

هاي سرطاني اهميت شود كه اين مورد براي درمان بيماري ). 20(بيشتري دارد

برداشت ذرات مي تواند توسط پروسه هاي مختلفي مانند تور فاگوسيتوز، پينوسيتوز و يا اندوسيتوز با واسطه ي رسپ

ذرات نيز بسته به خصوصيات نانو. )24،25(بگيرد صورت ساختاري و سطحي كه دارند توسط يكي از پروسه هاي زير

بعد از اينكه ذرات وارد فاگوزوم يا . وارد سلول مي شوند اندوزوم شدند، بخش ليزوزومال به اين بخشها چسبيده و

ارگانل . تشكيل فاگوليزوزوم و يا اندوليزوزوم را مي دهدومال يكي از ارگانل هاي داخل سلولي است كه به ليزوز

علت دارا بودن آنزيم هاي مختلف مسئول تخريب مواد وارد . شده توسط فاگوزوم و اندوزوم مي باشد

بنابراين بديهي است كه هر چه ذره اي زودتر از اندوليزوزوم و يا فاگوليزوزوم فرار كند، ميزان تخريب آن

مورد داروهايي كه در محيط كمتر خواهد بود خصوصاً در ). 26-28(دار مي باشند ـاسيدي ناپاي

تحقيقات انجام شده بيانگر آن است كه نانوذرات مي توانند فرار نانوذرات . )20، 29( راحت تر از اين بخش ها فرار كند

از اين بخش ها و ورود به سيتوپالسم، باعث كاهش ميزان بخش تخريب نانوذره و افزايش غلظت دارو در

همچنين نانوذره اي كه وارد ). 28(سيتوپالسمي خواهد شد بخش سيتوپالسمي مي شود مي تواند به عنوان منبع داخل

البته توانايي . سلولي براي آزاد سازي پيوسته ي دارو باشدنانوذرات براي فرار از بخش اندوليزوزومال بستگي به بار

به ). 28(دارد سطحي نانوذرات و ويژگيهاي سطحي آنها 5/7برابر pHطوري كه نانوذراتي كه بار سطحي منفي در

در محيط اسيدي اندوزوم بار 4-5برابر pHدارند و در pHسطحي كاتيوني پيدا مي كنند نسبت به نانوذراتي كه در

در محيط اسيدي اندوزومال بار سطحي منفي 4-5برابر خود را حفظ مي كنند، بيشتر تمايل به فرار از بخش

بنابراين مي توان با تنظيم بار سطحي . اندوزومال را دارندنانوذره كاري كرد كه نانوذره به ليزوزوم يا سيتوپالسم تمايل

در مورد مكانيسمي كه نانوذراتي از اين بخشها . دـداشته باشفرار مي كنند، تصور بر اين است كه نانوذرات با ديواره ي

علت كاتيونيزه شدن شايد به(وزيكولي سلول واكنش داده و اين امر منجر به ناپايداري ديواره شده ) در داخل وزيكول

).20(و نانوذره به داخل بخش سيتوپالسمي فرار مي كند زايش پايداري ـوذرات، باعث افـري نانـبكارگي همچنين

در داخل خود آنتي بيوتيك مي گردد، زيرا نانوذرات دارو رادگراداسيون آنتي بيوتيك توسط ع ـرده و مانـمحبوس ك

اي ـي و متابوليت هـي و عوامل محيطـآنزيم هاي باكتريايي مي گردد كه اين امر نيز باعث افزايش غلظت ـباكترياي

. نتيجه افزايش قدرت اثربخشي دارو مي گردد دارو و دربا توجه به اينكه متابوليت هاي توليد شده توسط باكتري ها

مي شود و ماكروليدها از جمله باعث اسيدي شدن محيط )30،31(آزيترومايسين در محيط اسيدي تخريب مي شوند

بنابراين نانوذرات مي توانند باعث محافظت آزيترومايسين از محيط اسيدي و در نتيجه كاهش تخريب دارو و بنابراين

). 4(افزايش غلظت و اثربخشي دارو گردند مي توان به از جمله ي مشكالت درماني داروهاي رايج

نفوذپذيري كم از ديواره ي سلولي، دسترسي كم دارو به محل اثرش در داخل سلول، دگراداسيون دارو در بخش هاي

). 32-35(مخصوصي از سلول و يا سميت دارو اشاره كرد ي ـل مشكالتـي شامـاي داخل سلولـا عفونت هـمبارزه ب

جلوگيري از اتصال فاگوليزوزوم، مقاومت : نندمي باشد مابه حمله آنزيم هاي ليزوزومال، فرار از فاگوزوم داخل سيتوپالسم، تركيبات اكسيژنه و مقاومت در برابر

بنابراين ارگانيسم هاي پاتوژن داخل . ماكروفاژهاي ميزبانكتريوم توبركلوزيس، سلولي اختياري مانند سالمونال، مايكوبا

س و پاتوژن داخل سلولي اجباري مانند ورتوبروسال آب. لژيونال پنوموفيال يكي از مشكالت اساسي درماني مي باشد

ز هايي كه ذكر شد بسياري ا اما نانوذرات با توجه به ويژگيخصوصاً افزايش مشكالت داروهاي رايج را ندارند

نفوذپذيري و فرار از بخش فاگوليزوزوم و يا اندوليزوزوم و ورت ـد و طحال در صـكب تغليظ نانوذرات درهمچنين

ي براي ـا را كانديد مناسبـاستفاده ي درون تني اين حامل هه از مشكالت اساسي ـي كـان عفونت هاي داخل سلولـدرم

. )6،20(درماني مي باشند قرار داده است يريجه گينت -5

انجام شده مشخص شد كه فرم نانوذره ي براساس آزمايشبرابر نسبت به محلول فرم رايج دارويي آن 16آزيترومايسين

كه اين .)>01/0p(فعاليت ضد باكتريائي بيشتري دارد افزايش فعاليت ضد باكتريائي مي تواند به علت بهبود

ي نانوذرات، افزايش نفوذپذيري ـخصوصيات فيزيكوشيميايه دارو كه داراي ـر نسبت بـي تر پليمـه علت ماهيت خنثـب

ذب سطحي دارو و در ـد، افزايش جـي باشـبار منفي مه افزايش ـر بـه منجـه رهش دارو از نانوذرات كـنتيج

غلظت دارو در سلول مي شود و كاهش تخريب دارو در .فرم نانوذرات باشد

219

References:

1. Fattal E., Youssef M

Treatment of experimental salmonellosis in mice with

ampicillin-bound

Chemother., 1989

2. Jaeghere F.D

controlled drug delivery

Sons, New York,

3. O'Hara P., Hickey A

containing rifampicin for the treatment of tuberculosis:

manufacture and

955-961.

4. Turos E., Reddy S

Sampath C., Jang A

polyacrylate nanosuspension

lactam antibiotics against MRS,

Chemistry Letters,

5. Ramteke S.

based ora sustained release nanop

system, Ind. J. Pharm. Sci

6. Pinto-Alphandary H

Targeted delivery of antibiotics using liposomes and

nanosuspension

Journal of Antimicrobial

7. Samuel U., Guggenbichler J

related infections: the potential of a new n

impregnated catheter,

Antimicrobial Agents

8. Tiyaboonchai W

characterization of amphotericin B

sulfate nanosuspension

149.

9. Torchilin V

Drug Delivery Reviews,

10. Fawaz F

Ciprofloxacin loaded polyisobutylcyanoacrylate

nanosuspension

antimicrobial activity,

11. Youssef M

Sauzie`res J.

nanosuspension

Listeria monocytogenes

Antimicrob Agents Chemother

12. Stephan C

azithromycin: new macrolids antibiotics,

Pharmacy, 1992

13. Pignatello R

A., Puglisi G

ophthalmic controlled delivery of ibuprofen,

Sciences, 2002

14. Physician´s Desk reference

ed.Thompson PDR¸ Mont Va

15. The United State Pharmacopeia

Rockville¸ United State Pharmacopeia Convention Inc

2008, 1476-1478

16. Mohammadi

Lotfipour F., Adibkia

Kiafar F., Nokhodchi

PLGA nanosuspension

and antibacterial

and Surfaces B: Biointerfaces

References:

, Youssef M., Couvreur P


bound nanosuspension

1989, 33: 1540–

D., Doelker E., Gurny R

controlled drug delivery, E.Mathiowitz Ed.

Sons, New York, 1999, 641.

, Hickey A.J. Respirable PLGA microspheres


manufacture and characterization, Pharm.

, Reddy S., Greenhalgh K

, Jang A., Dickey S

nanosuspension

lactam antibiotics against MRS,

Chemistry Letters, 2007, 17:

S., Maheshwari R

based ora sustained release nanop

Ind. J. Pharm. Sci., 2006

Alphandary H., Andremont A


nanosuspensions: research and applications

Journal of Antimicrobial Agents

, Guggenbichler J


impregnated catheter,

Antimicrobial Agents, 2004,

Tiyaboonchai W., Limpeancho

characterization of amphotericin B

nanosuspensions, Int. J. Pharm

Torchilin V.P. Multifunctional nanocarriers,

Drug Delivery Reviews, 2006

Fawaz F., Bonini F., Maugein J


nanosuspensions: pharmacokinetics and

antimicrobial activity, Int. J. Phar

Youssef M., Fattal E., Alonso M

, Tancre`de C

nanosuspension-bound ampicillin in the treatment of

Listeria monocytogenes infection in athymic nude mice,

Antimicrob Agents Chemother

Stephan C., Larry H., Rodvold K. Clarithromycin and

ycin: new macrolids antibiotics,

1992, 11: 137-152

Pignatello R., Bucolo C., Ferrara P., Maltese A., Puleo

G. Eudragit RS

ontrolled delivery of ibuprofen,

2002, 16: 53-61.

Physician´s Desk reference

ed.Thompson PDR¸ Mont Va

The United State Pharmacopeia


1478.

Mohammadi G., Valizadeh

, Adibkia K., Milani

, Nokhodchi A. Development of azithromycin

nanosuspensions: physicochemical characterization

and antibacterial effect against Salmonella typhi,

and Surfaces B: Biointerfaces

, Couvreur P.,


nanosuspensions, Antimicrob

–3.

, Gurny R. In: Encyclopedia of

E.Mathiowitz Ed.

J. Respirable PLGA microspheres


characterization, Pharm.

, Greenhalgh K., Ramaraju P

, Dickey S., Lim D. Penicillin

nanosuspensions: Restoring the activity of b

lactam antibiotics against MRS, Bioorganic & Medicinal

3468-3472.

, Maheshwari R.B., Jain N.K. Clarithromycin

based ora sustained release nanoparticulate drug delivery

2006, 68: 479-484

Andremont A., Couvreur P.


and applications

Agents, 2000, 13: 155

, Guggenbichler J.P. Prevention of catheter


International Journal of

, 23: 75- 78.

, Limpeanchob N. Formulation and

characterization of amphotericin B–chitosan

Int. J. Pharm., 2008

Multifunctional nanocarriers,

2006, 58: 1532–1555

, Maugein J., Lagueny A


s: pharmacokinetics and

Pharm., 1998, 168

, Alonso M.J., Roblot

, Tancre`de C., et al. Effectiveness of

bound ampicillin in the treatment of

infection in athymic nude mice,

Antimicrob Agents Chemother, 1998, 32: 1204

, Rodvold K. Clarithromycin and

ycin: new macrolids antibiotics,

152.

., Bucolo C., Ferrara P., Maltese A., Puleo

Eudragit RS100 nanosuspensions for the

ontrolled delivery of ibuprofen,

Physician´s Desk reference. Volume

ed.Thompson PDR¸ Mont Vale NJ¸ 2007, 2583

The United State Pharmacopeia. Volume


Valizadeh H., Barzegar

, Milani M., Azhdarzade

Development of azithromycin

s: physicochemical characterization

effect against Salmonella typhi,

and Surfaces B: Biointerfaces, 2010, 80: 34-

بررسي اثر ضد ميكروبي نانوسوسپانسيون هاي آزيترومايسين

, Andremont A


s, Antimicrob. Agents

Encyclopedia of

E.Mathiowitz Ed. John Wiley &



Res., 2000, 17

, Ramaraju P.

Penicillin-bound

s: Restoring the activity of b

Bioorganic & Medicinal

. Clarithromycin

articulate drug delivery

484.

., Couvreur P.


and applications, International

155–168.

P. Prevention of catheter

related infections: the potential of a new nano-silver


. Formulation and

chitosan–dextran

2008, 329: 142

Multifunctional nanocarriers, Advanced

1555.

, Lagueny A.M.


s: pharmacokinetics and in vitro

168: 255-259.

, Roblot-Treupel L.

, et al. Effectiveness of



1204-1207.


ycin: new macrolids antibiotics, Clinical


nanosuspensions for the

ontrolled delivery of ibuprofen, Eur. J. Pharm.

Volume 1¸ 61

2583-2586

Volume 2¸ 31st ed


, Barzegar-Jalali M.

, Azhdarzadeh M.

Development of azithromycin


effect against Salmonella typhi, Colloids

-39.


Andremont A.


Agents

Encyclopedia of

John Wiley &



17:

.,

bound

s: Restoring the activity of b-

Bioorganic & Medicinal

. Clarithromycin

articulate drug delivery

., Couvreur P.


International

P. Prevention of catheter-

silver


. Formulation and

dextran

142-

Advanced

M.


in vitro

.,

, et al. Effectiveness of




Clinical


nanosuspensions for the

Eur. J. Pharm.

61st

ed.

Rockville¸ United State Pharmacopeia Convention Inc,

M.,

M.,

Development of azithromycin-


Colloids

17.

sciences

Redwood

18.

Augustyns K

or Eudragit ((R))/PLGA

Staphylococcus

349:

19.

D.R

(lactic

Molecular Pharmaceutics,

20.

nanosuspension

tissue,

347.

21.

biocompatibili

Drug Deliv. Re

22.

vitro degradation and dissolution behaviours of

microspheres prepared by three

polyesters,

23.

Residual polyvinyl alcohol associated with poly (

lactide

properties and cellular uptake,

82: 105

24.

Microparticulate uptake mechanisms of in

models of th

2001

25.

smooth muscle cell proliferation using

poly (ethylene oxide)

J. Biomed. Mater. Res

26. Wagner E

M.L. Influenza virus hemagglutinin HA

fusogenic peptides

polylysine

gene

Academy of Sciences

89: 7934

27.

Wagner E. The influence of endosome

on gene transfer using synthetic virus

systems

28.

Labhasetwar V

lactide

drug and gene deliver,

29.

Therapeutic potential of nanoparticulate systems

macrophage targeting

30.

azithromycin,

Disease Clinics of North America,

31.

Spiller R

and metronidazole in gastric juice: relevance to the


Martin´s physical pharmacy and pharm

sciences, 5 th ed. Lippincott Williams and wilkins,

Redwood, 2006, 533

Dillen K., Bridts C

Augustyns K., Stevens W


Staphylococcus and Pseudomonas

: 234-240.

Xu P., Gullotti E

R., Hasan T., et al.

lactic-co-glycolic Acid)

Molecular Pharmaceutics,

Panyam J.

nanosuspensions for drug and ge

tissue, Advanced Drug Delivery Reviews,

.

Anderson J.M

biocompatibility of PLA and PLGA

Drug Deliv. Re., 1997

Lin S.Y., Chen K



polyesters, J. Microencapsul

Sahoo S.K., Panyam J


lactide-co-glycolide)

properties and cellular uptake,

105–114.

Foster K.A


models of the respiratory epithelium,

2001, 53: 57–66.

Suh H., Jeong B


poly (ethylene oxide)

J. Biomed. Mater. Res

Wagner E., Plank C

L. Influenza virus hemagglutinin HA

fusogenic peptides

polylysine-DNA complexes: toward a synthetic virus

gene-transfer vehicle

Academy of Sciences

7934–7938.

Plank C., Oberhauser B



systems, J. Biol. Chem

Panyam J., Zhou W

Labhasetwar V. Rapid endo

lactide-co-glycolide)

drug and gene deliver,

Chellat F.,


macrophage targeting

Zuckerman J

azithromycin, clarithromycin, telithromycin,


Erah P.O., Goddard A

Spiller R.C. The stability of amoxycillin, clarithromycin



ed. Lippincott Williams and wilkins,

533-585.

, Bridts C., van d., Cos P

, Stevens W., Ludwig A. Adhesion of PLGA


and Pseudomonas

, Gullotti E., Tong L., Highley C

, et al. Intracellular Drug Delivery by

glycolic Acid) Nanosuspension

Molecular Pharmaceutics, 2009, 6

., Labhasetwar

s for drug and ge

Advanced Drug Delivery Reviews,

M., Shive M

ty of PLA and PLGA

1997, 28: 5–24.

, Chen K.S., Teng H



J. Microencapsul., 2000

, Panyam J., Prabha S


glycolide) nanosuspension

properties and cellular uptake, J. Control. Release

A., Yazdanian M


e respiratory epithelium,

, Jeong B., Rathi R., Kim S


poly (ethylene oxide)-poly (lactide/glycolide) nanospheres,

J. Biomed. Mater. Res., 1998, 42:

, Plank C., Zatloukal K

L. Influenza virus hemagglutinin HA

fusogenic peptides augment gene transfer by transferrin

DNA complexes: toward a synthetic virus

transfer vehicle, Proceedings of the National

Academy of Sciences of the United States of America

, Oberhauser B., Mechtler K



Chem., 1994, 269

, Zhou W.Z., Prabha S

. Rapid endo-lysosomal escape of poly (

glycolide) nanosuspension

drug and gene deliver, FASEB J.,

, Merhi Y., Moreau A


macrophage targeting, Biomaterials

Zuckerman J.M. Macrolides and ketolides:

clarithromycin, telithromycin,


, Goddard A.F., Barrett D

stability of amoxycillin, clarithromycin




, Cos P., Vandervoort J

, Ludwig A. Adhesion of PLGA

or Eudragit ((R))/PLGA nanosuspension

and Pseudomonas, Int. J.Pharm

, Highley C.H.B

Intracellular Drug Delivery by

Nanosuspensions, Revisited

6: 190-201.

, Labhasetwar V. Biodegradable

s for drug and gene delivery to cells and

Advanced Drug Delivery Reviews, 2002

, Shive M.S. Biodegradation and

ty of PLA and PLGA microspheres,

, Teng H.H., Li M.J. (


microspheres prepared by three low molecular weight

2000, 17: 577–586

, Prabha S., Labhasetwar V.


nanosuspensions affects their physical

J. Control. Release

Yazdanian M., Audus K

Microparticulate uptake mechanisms of in-vitro cell culture

e respiratory epithelium, J. Pharm. Pharmacol

, Kim S.W. Regulation of

smooth muscle cell proliferation using paclitaxel

lactide/glycolide) nanospheres,

: 331–338.

, Zatloukal K., Cotten M

L. Influenza virus hemagglutinin HA-2 N

augment gene transfer by transferrin

DNA complexes: toward a synthetic virus

Proceedings of the National

of the United States of America

, Mechtler K., Koch C

Wagner E. The influence of endosome-disruptive peptides

on gene transfer using synthetic virus-like gene transfer

269: 12918–12924

, Prabha S., Sahoo S

lysosomal escape of poly (

nanosuspensions: implica

2002, 16: 1217

Moreau A., Yahia


Biomaterials, 2005, 26: 7260

M. Macrolides and ketolides:

clarithromycin, telithromycin,

Disease Clinics of North America, 2004, 18: 621

, Barrett D.A., Shaw P




Martin´s physical pharmacy and pharmaceutical


, Vandervoort J.,

, Ludwig A. Adhesion of PLGA

nanosuspensions to

Pharm., 2008,

B., Errabelli

Intracellular Drug Delivery by Poly

s, Revisited,

Biodegradable

ne delivery to cells and

2002, 55: 329-

S. Biodegradation and

microspheres, Adv.

. (2000). In


low molecular weight

586.

, Labhasetwar V.

Residual polyvinyl alcohol associated with poly ( -

s affects their physical

J. Control. Release, 2002,

, Audus K.L.

vitro cell culture

J. Pharm. Pharmacol.,

W. Regulation of

paclitaxel-loaded

lactide/glycolide) nanospheres,

, Cotten M., Birnstiel

N-terminal

augment gene transfer by transferrin-

DNA complexes: toward a synthetic virus-like

Proceedings of the National

of the United States of America, 1992,

, Koch C.,

disruptive peptides

like gene transfer

12924.

, Sahoo S.K.,

lysosomal escape of poly (dl-

s: implications for

1217–1226.

Yahia L’H.

Therapeutic potential of nanoparticulate systems for

7260-7275.

M. Macrolides and ketolides:

Infectious

621-649.

, Shaw P.N.,




treatment of Helicobacter pylori infection, Journal of

Antimicrobial Chemotherapy, 1997, 39: 5-12.

32. Tachibana R., Harashima H., Shono M., Azumano M.,

Niwa M., Futaki S., Kiwada H. Intracellular regulation of

macromolecules using pH-sensitive liposomes and nuclear

localization signal: Qualitative and quantitative evaluation

of intracellular trafficking, Biochem. Biophys. Res.

Comm., 1998, 251: 538–544.

33. Wattiaux R., Laurent N., Conninck S.W., Jadot M.

Endosomes, lysosomes: their implications in gene transfer,

Adv. Drug Del. Rev., 2000, 41: 201–208.

34. Sibley L.D., Andrews N.W. Cell invasion by un-

palatable parasites, Traffic, 2000, 1: 100–106.

35. Lappalainen K., Jaaskelainen I., Syrjanen K., Urtti A.,

Syrjanen S. Comparison of cell proliferation and toxicity

assays using two cationic liposomes, Pharm. Res., 1994,

11: 27–113.

ˇ ˙ ˝ ˛ ˇ ˆ ˇ ˘lgdrc.tbzmed.ac.ir/uploads/19/CMS/user/file/36... · Methods: Azithromycin...

Documents

Transcript of ˇ ˙ ˝ ˛ ˇ ˆ ˇ ˘lgdrc.tbzmed.ac.ir/uploads/19/CMS/user/file/36... · Methods: Azithromycin...